Glandex

4.1. Wskazania do stosowania

Glandex jest przeznaczony do uzupełniającego leczenia raka piersi u kobiet po menopauzie w przypadku inwazyjnego wczesnego raka piersi, w którego komórkach wykryto obecność receptorów estrogenowych, po 2-3 latach początkowego leczenia uzupełniającego tamoksyfenem. Glandex jest przeznaczony do leczenia przypadków zaawansowanego raka piersi u kobiet w okresie naturalnego lub wywołanego leczeniem stanu po menopauzie, u których choroba uległa postępowi mimo podawania antyestrogenów. Nie wykazano skuteczności podawania eksemestanu pacjentkom, u których w komórkach guza nie wykryto receptorów estrogenowych.

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie Dorośli, również pacjentki w wieku podeszłym (powyżej 65 lat) Zaleca się podawanie produktu Glandex po jednej tabletce 25 mg raz na dobę, najlepiej po posiłku. W przypadkach wczesnych stadiów raka piersi eksemestan należy podawać przez okres od 2 do 3 lat tak, by łączny czas leczenia uzupełniającego wyniósł 5 lat, jako uzupełnienie kombinowanego sekwencyjnego leczenia hormonalnego (tamoksyfenem), bądź zakończyć leczenie wcześniej, jeżeli dojdzie do nawrotu guza. W przypadkach zaawansowanego raka piersi podawanie eksemestanu należy kontynuować do czasu stwierdzenia wyraźnej progresji guza. Niewydolność wątroby lub nerek Nie jest wymagana zmiana dawkowania u pacjentek z niewydolnością wątroby lub nerek (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież Nie zaleca się podawania eksemestanu dzieciom i młodzieży.

4.3. Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, u kobiet przed menopauzą, u kobiet w ciąży lub karmiących piersią.

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Produktu Glandex nie należy podawać kobietom przed menopauzą. Dlatego przed rozpoczęciem leczenia należy oznaczyć aktywność LH, FSH oraz estradiolu, aby upewnić się, że pacjentka jest w okresie postmenopauzalnym. Eksemestan należy stosować ostrożnie u pacjentek z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek. Eksemestan znacznie obniża aktywność estrogenów, dlatego podczas leczenia zauważono zmniejszenie gęstości mineralnej kości i zwiększoną częstość występowania przypadków złamań kości (patrz punkt 5.1). Rozpoczynając leczenie uzupełniające produktem Glandex u kobiet z osteoporozą lub należących do grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia osteoporozy, należy ocenić gęstość mineralną kości metodą densytometrii. Mimo, że nie są dostępne wystarczające dane potwierdzające związek leczenia eksemestanem i zmniejszenia gęstości mineralnej kości, należy obserwować stan układu kostnego pacjentek otrzymujących eksemestan, a w razie potrzeby u kobiet należących do grupy zwiększonego ryzyka należy rozpocząć leczenie lub profilaktykę osteoporozy. Przed rozpoczęciem leczenia eksemestanem, który jest inhibitorem aromatazy, należy rozważyć przeprowadzenie rutynowego oznaczenia stężenia 25-hydroksy-witaminy D, ze względu na dużą częstość występowania ciężkiej hipowitaminozy u kobiet z wczesnym rakiem piersi. U kobiet z niedoborem witaminy D należy zastosować suplementację witaminy D.

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Wyniki badań in vitro wykazują, że eksemestan jest metabolizowany przy udziale układu enzymów cytochromu P 450 (CYP) 3A4 oraz aldoketoreduktazy (patrz punkt 5.2), lecz równocześnie nie hamuje działania żadnego z głównych izoenzymów CYP. Wyniki klinicznych badań farmakokinetyki dowodzą, że wybiórcze hamowanie CYP 3A4 przez ketokonazol nie wywarło istotnego wpływu na farmakokinetykę eksemestanu. Oceniając interakcje eksemestanu i ryfampicyny, silnego induktora izoenzymu CYP450, wykazano, że jednorazowe podanie 600 mg ryfampicyny razem z pojedynczą dawką 25 mg eksemestanu prowadziło do obniżenia wielkości AUC eksemestanu o 54% oraz obniżenia Cmax o 41 %. Nie oceniono znaczenia klinicznego powyższej interakcji, jednak wydaje się, iż równoczesne podawanie takich leków jak ryfampicyna, leki przeciwdrgawkowe (np. fenytoina i karbamazepina), produktów ziołowych zawierających przetwory dziurawca (Hypericum perforatum) o stwierdzonym działaniu indukującym izoenzym CYP3A4, może powodować zmniejszenie skuteczności leczenia eksemestanem. Należy zachować ostrożność stosując eksemestan równocześnie z lekami, które są metabolizowane przez izoenzym CYP 3A4 i mają wąski indeks terapeutyczny. Brak klinicznej oceny jednoczesnego stosowania eksemestanu z innymi lekami przeciwnowotworowymi. Nie stosować eksemestanu jednocześnie z innymi lekami zawierającymi estrogeny, ponieważ mogą osłabić jego działanie farmakologiczne.

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Brak danych klinicznych dotyczących podawania eksemestanu u kobiet podczas ciąży. Wykazano toksyczny wpływ eksemestanu na zdolność rozrodczą zwierząt (patrz punkt 5.3). Brak oceny potencjalnego ryzyka stosowania eksemestanu u kobiet w ciąży, dlatego produktu Glandex nie należy stosować u kobiet w ciąży. Karmienie piersią Brak danych odnośnie przenikania eksemestanu do mleka kobiecego. Produktu Glandex nie należy stosować u kobiet karmiących piersią. Wpływ na płodność Stosowanie u kobiet w wieku rozrodczym lub w okresie okołomenopauzalnym Lekarz powinien ocenić zasadność zalecenia zastosowania odpowiedniej antykoncepcji u kobiet mogących zajść w ciążę włącznie z pacjentkami w okresie okołomenopauzalnym oraz u kobiet, które niedawno przestały miesiączkować, aż do czasu, gdy cykl trwale ustanie (patrz punkt 4.3 oraz 4.4).

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Podawanie eksemestanu może wywoływać senność, ospałość, astenię i zawroty głowy. Należy poinformować pacjentki, że wystąpienie tego typu objawów może upośledzać zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

4.8. Działania niepożądane

Eksemestan podawany w dawce dobowej 25 mg jest zwykle dobrze tolerowany, a działania niepożądane zgłaszane podczas badań klinicznych związane z jego podawaniem były łagodne lub umiarkowane. Z powodu wystąpienia działań niepożądanych leczenie przerwało 7,4% pacjentek z wczesnym rakiem piersi, u których prowadzono leczenie uzupełniające eksemestanem po uprzednim podawaniu tamoksifenu. Najczęstszymi zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były uderzenia gorąca (22%), bóle stawów (18%) i zmęczenie (16%). Z powodu wystąpienia działań niepożądanych leczenie przerwało 2,8% kobiet z populacji z zaawansowanym rakiem piersi. Najczęstszymi zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były uderzenia gorąca (14%) i nudności (12%). Większość działań niepożądanych można przypisać farmakologicznym skutkom obniżenia aktywności estrogenów (np. uderzenia gorąca). Częstość występowania działań niepożądanych określono zgodnie z konwencją MedDRA: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Rodzaj

Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zaburzenia układu immunologicznego

Bardzo często (≥1/10)

Często (≥1/100 do <1/10)

Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100) Leukopenia (**)

Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000) Trombocyto penia (**)

Bardzo rzadko (<1/10 000)

Cżęstość nieznana

Limfopenia (**)

Nadwrażliwość (**)

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zaburzenia psychiczne Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia naczyniowe Zaburzenia żołądka i jelit

Jadłowstręt Bezsenność

Depresja

Bóle głowy

Zespół cieśni kanału nadgarstka, parestezje, zawroty głowy

Uderzenia gorąca Nudności

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Zwiększona potliwość

Wymioty, biegunka, zaparcia, dyspepsja, bóle brzucha,

Łysienie, wysypka, pokrzywka, świąd

Senność

Zapalenie wątroby(†), cholestatyczne zapalenie wątroby(†), zwiększeni a aktywności enzymów wątrobowy ch(†), zwiększeni e stężenia bilirubiny we krwi(†), zwiększeni e aktywności fosfatazy zasadowej we krwi(†) Ostra uogólniona osutka kriostkowa( †)

Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania (*)

Bóle stawów i bóle mięśniowoszkieletowe (*)

Złamania, osteoporoza.

Uczucie nadmiernego zmęczenia

Obrzęki obwodowe, ból

Osłabienie

W tym ból stawów, a rzadziej występujące bóle kończyn, choroba zwyrodnieniowa stawów, bóle kręgosłupa, zapalenie stawów, ból mięśni i sztywność stawów.

U pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi rzadko stwierdzano trombocytopenię i leukopenię. Sporadyczne zmniejszenie ilości limfocytów we krwi odnotowano u około 20% pacjentek, szczególnie u osób z limfopenią występującą przed leczeniem, jakkolwiek średnia liczba limfocytów u tych pacjentek nie zmieniała się jednak znacząco w czasie i nie odnotowano też zwiększenia częstości (**)

współwystępujących zakażeń wirusowych. Tego typu działań nie obserwowano u pacjentek leczonych we wczesnych stadiach rozwoju raka piersi. (†)

Częstość obliczona na podstawie reguły trzech sigm 3/X

W tabeli poniżej przedstawiono częstość określonych zdarzeń niepożądanych i chorób, bez względu na ich przyczyny, w badaniu wczesnego raka piersi (Intergroup Exemestane Study - IES), stwierdzonych u pacjentek w trakcie leczenia i do 30 dni po jego zakończeniu. Działania niepożądane i choroby Uderzenia gorąca Uczucie nadmiernego zmęczenia Bóle głowy Bezsenność Zwiększona potliwość Ginekologiczne Zawroty głowy Nudności Osteoporoza Krwotok z pochwy Inny nowotwór pierwotny Wymioty Zaburzenia widzenia Powikłania zakrzepowo-zatorowe Złamania osteoporotyczne Zawał serca

Eksemestan (N = 2249)

491 (21,8%) 367 (16,3%) 305 (13,6%) 290 (12,9%) 270 (12,0%) 235 (10,5%) 224 (10,0%) 200 (8,9%) 116 (5,2%) 90 (4,0%) 84 (3,6%) 50 (2,2%) 45 (2,0%) 16 (0,7%) 14 (0,6%) 13 (0,6%)

Tamoksyfen (N = 2279)

457 (20,1%) 344 (15,1%) 255 (11,2%) 204 (9,0%) 242 (10,6%) 340 (14,9%) 200 (8,8%) 208 (9,1%) 66 (2,9%) 121 (5,3%) 125 (5,3%) 54 (2,4%) 53 (2,3%) 42 (1,8%) 12 (0,5%) 4 (0,2%)

Podczas badania IES niedokrwienne incydenty sercowe stwierdzono u 4,5% pacjentek otrzymujących eksemestan oraz u 4,2% otrzymujących tamoksifen. Nie odnotowano również różnic w częstości występowania jakichkolwiek pojedynczych incydentów sercowych włącznie z przypadkami nadciśnienia (odpowiednio 9,9% i 8,4%), zawałów mięśnia sercowego (0,6% i 0,2%) oraz niewydolności serca (1,1% i 0,7%). Podczas badania IES u pacjentek otrzymujących eksemestan zauważono więcej przypadków hipercholesterolemii w porównaniu do grupy otrzymującej tamoksifen (3,7% i 2,1%). Podczas 24-miesięcznego, oddzielnego, randomizowanego badania, z udziałem kobiet po menopauzie z wczesnymi stadiami raka piersi (N=73) wobec podwójnej ślepej próby i grupy kontrolnej otrzymującej placebo (N=73) stwierdzono obniżenie stężenia frakcji HDL cholesterolu w osoczu krwi o przeciętnie 7-9%, podczas gdy w grupie otrzymującej placebo zauważono wzrost o 1%. Ponadto u pacjentek otrzymujących eksemestan stwierdzono obniżenie o 5-6% stężenia apolipoproteiny A1 w porównaniu do 0-2% w grupie otrzymującej placebo. Wpływ na inne parametry gospodarki lipidowej (stężenie cholesterolu całkowitego, frakcji LDL cholesterolu, trójgliceridów, apolipoproteiny-B i lipoproteiny-a) był podobny w obu grupach pacjentek. Nie jest jasne znaczenie kliniczne uzyskanych wyników. Podczas badania IES odnotowano zwiększoną liczbę przypadków owrzodzeń żołądka (0,7% w grupie pacjentek otrzymujących eksemestan i <0,1% w grupie otrzymującej tamoksifen). Większość pacjentek otrzymujących eksemestan, u których stwierdzono owrzodzenie żołądka otrzymywała równocześnie niesteroidowe leki przeciwzapalne lub wcześniej zgłaszała przebytą chorobę wrzodową żołądka. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania

Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Aleje Jerozolimskie 181C, 02 - 222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: [email protected].

4.9. Przedawkowanie

Stwierdzono, że zdrowe ochotniczki dobrze tolerują jednorazowe podanie do 800 mg eksemestanu, a kobiety po menopauzie, z zaawansowanym rakiem piersi, dobrze tolerują dawki dobowe do 600 mg. Nie jest znana wielkość pojedynczej dawki eksemestanu, która mogłaby wywołać objawy zagrażające życiu. Jednorazowa doustna dawka śmiertelna eksemestanu dla szczurów i psów przekracza odpowiednio 2 000 i 4 000 razy dawkę zalecaną u ludzi w przeliczeniu mg/m2 powierzchni ciała. Brak swoistej odtrutki, w razie przedawkowania eksemestanu stosuje się leczenie objawowe (wskazane jest ogólne leczenie podtrzymujące i dokładna obserwacja pacjenta z częstym monitorowaniem podstawowych parametrów życiowych).