Symex

4.1. Wskazania do stosowania

Eksemestan jest wskazany w leczeniu uzupełniającym u kobiet po menopauzie z inwazyjnym wczesnym rakiem piersi z obecnością receptorów estrogenowych, po 2-3 latach początkowego leczenia uzupełniającego tamoksyfenem. Eksemestan jest wskazany w leczeniu zaawansowanego raka piersi u kobiet w okresie naturalnego lub wywołanego leczeniem stanu po menopauzie, u których choroba uległa postępowi po zastosowaniu terapii przeciwestrogenowej. Nie wykazano skuteczności eksemestanu u pacjentek, u których nie wykryto receptorów estrogenowych w komórkach guza.

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie Pacjentki dorosłe i w podeszłym wieku Zalecana dawka eksemestanu to jedna tabletka 25 mg raz na dobę, najlepiej po posiłku. U pacjentek z wczesnym rakiem piersi leczenie eksemestanem należy prowadzić do ukończenia 5-letniej skojarzonej, hormonalnej terapii uzupełniającej (tamoksyfen a następnie eksemestan) lub zakończyć je wcześniej, jeżeli dojdzie do nawrotu guza. U pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi leczenie eksemestanem należy kontynuować do czasu stwierdzenia wyraźnej progresji guza. Nie są wymagane zmiany dawkowania u pacjentek z niewydolnością nerek lub wątroby (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego u dzieci i młodzieży. Sposób podawania Tabletkę należy przyjmować raz na dobę, najlepiej po posiłku.

PL/H/1002/001/IA//002/G

4.3. Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Kobiety przed menopauzą. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Eksemestanu nie należy podawać kobietom przed menopauzą. Dlatego też przed rozpoczęciem leczenia należy oznaczyć aktywność LH, FSH oraz stężenie estradiolu w surowicy, aby upewnić się, że pacjentka jest po menopauzie. Eksemestan należy stosować ostrożnie u pacjentek z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek. Eksemestan jest związkiem silnie obniżającym stężenie estrogenów, dlatego też podczas stosowania zaobserwowano u pacjentek zmniejszenie gęstości mineralnej kości (BMD, ang. Bone Mineral Density) oraz zwiększenie częstości złamań (patrz punkt 5.1). Na początku leczenia uzupełniającego eksemestanem u kobiet z osteoporozą lub z grupy dużego ryzyka wystąpienia osteoporozy, należy ocenić gęstość mineralną kości na podstawie aktualnych wytycznych klinicznych oraz doświadczenia. U pacjentek z zaawansowaną chorobą należy indywidualnie oznaczać gęstość mineralną kości. Chociaż nie są dostępne pełne dane, które potwierdzałyby wpływ leczenia eksemestanem na utratę gęstości mineralnej kości, pacjentki leczone eksemestanem należy uważnie monitorować i wdrożyć leczenie lub profilaktykę osteoporozy u pacjentek z grupy ryzyka. Przed rozpoczęciem leczenia inhibitorem aromatazy należy rozważyć przeprowadzenie rutynowego oznaczenia stężenia 25-hydroksycholekalcyferolu (witaminy D3) ze względu na dużą częstość występowania ciężkiego niedoboru u kobiet z wczesnym rakiem piersi (EBC, ang. early breast cancer). U kobiet z niedoborem witaminy D należy stosować suplementację tej witaminy. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w jednej tabletce, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Dane z badań in vitro wykazują, że produkt jest metabolizowany przez cytochrom P 450 CYP3A4 oraz aldoketoreduktazy (patrz punkt 5.2) i nie hamuje działania żadnego z głównych izoenzymów CYP. W klinicznym badaniu farmakokinetyki produktu, wybiórcze hamowanie CYP3A4 przez ketokonazol nie wywarło istotnego wpływu na farmakokinetykę eksemestanu. W badaniach interakcji z ryfampicyną, silnym induktorem izoenzymu CYP450, jej zastosowanie w dawce 600 mg na dobę razem z pojedynczą dawką 25 mg eksemestanu doprowadziło do obniżenia AUC tego ostatniego o 54%, a Cmax o 41%. Chociaż nie oceniono znaczenia klinicznego powyższej interakcji, wydaje się, iż równoczesne podawanie takich leków, jak ryfampicyna, leki przeciwdrgawkowe (np. fenytoina i karbamazepina), produkty ziołowe zawierające ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) o stwierdzonym działaniu indukującym izoenzym CYP3A4, może powodować zmniejszenie skuteczności eksemestanu. Należy zachować ostrożność stosując eksemestan równocześnie z lekami, które są metabolizowane za pośrednictwem izoenzymu CYP3A4 i mają wąski indeks terapeutyczny. Nie ma doświadczenia klinicznego z jednoczesnym stosowaniem eksemestanu i innych leków przeciwnowotworowych. Eksemestanu nie należy stosować jednocześnie z lekami zawierającymi estrogeny, ponieważ mogą osłabić jego działanie farmakologiczne.

PL/H/1002/001/IA//002/G

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących stosowania eksemestanu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W związku z tym stosowanie eksemestanu jest przeciwwskazane u kobiet w ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy eksemestan przenika do mleka ludzkiego. Eksemestanu nie należy stosować u kobiet karmiących piersią. Kobiety w okresie okołomenopauzalnym i w wieku rozrodczym Lekarz powinien przedyskutować konieczność stosowania odpowiedniej antykoncepcji u pacjentki, która może zajść w ciążę, włączając kobiety w okresie okołomenopauzalnym lub kobiety, które od niedawna są po menopauzie, do czasu całkowitego upewnienia się, że pacjentka jest po menopauzie (patrz punkty 4.3 i 4.4).

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Istnieją doniesienia o wystąpieniu senności, astenii oraz zawrotów głowy po zastosowaniu eksemestanu. Należy poinformować pacjentki, że wystąpienie tego typu objawów może zmniejszyć sprawność fizyczną i (lub) umysłową niezbędną do obsługiwania maszyn lub prowadzenia pojazdów.

4.8. Działania niepożądane

Eksemestan był ogólnie dobrze tolerowany we wszystkich badaniach klinicznych w zazwyczaj stosowanej dawce 25 mg na dobę, a występujące działania niepożądane miały nasilenie łagodne do umiarkowanego. Z powodu działań niepożądanych leczenie przerwało 7,4% pacjentek z wczesnym rakiem piersi, otrzymujących leczenie uzupełniające eksemestanem po początkowym leczeniu uzupełniającym tamoksyfenem. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi u pacjentek z wczesnym rakiem piersi były: uderzenia gorąca (22%), bóle stawów (18%) i zmęczenie (16%). Z powodu działań niepożądanych leczenie przerwało 2,8% pacjentek z populacji kobiet z zaawansowanym rakiem piersi. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi u chorych z zaawansowanym rakiem piersi były: uderzenia gorąca (14%) i nudności (12%). Większość działań niepożądanych można przypisać zmniejszeniu stężenia estrogenów (np. uderzenia gorąca). Działania niepożądane zgłaszane podczas badań klinicznych i po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego eksemestan do obrotu wymieniono poniżej wg klasyfikacji układów i narządów oraz zgodnie z częstością występowania. Częstość występowania jest zdefiniowana jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) oraz nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często Często Częstość nieznana Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często PL/H/1002/001/IA//002/G

Leukopenia(**) Trombocytopenia(**) Zmniejszenie liczby limfocytów(**) Nadwrażliwość Jadłowstręt

Zaburzenia psychiczne Bardzo często Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Często Rzadko Zaburzenia naczyniowe Bardzo często Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Często Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo często

Rzadko

Depresja, bezsenność Bóle głowy, zawroty głowy Zespół cieśni nadgarstka, parestezje Senność Uderzenia gorąca Bóle brzucha, nudności Wymioty, biegunka, zaparcia, dyspepsja Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi Zapalenie wątroby(†), zapalenie wątroby z cholestazą(†)

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często Zwiększona potliwość Często Wysypka, łysienie, pokrzywka, świąd Rzadko Ostra uogólniona osutka krostkowa(†) Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często Bóle stawów i bóle mięśniowo-szkieletowe(*) Często Osteoporoza, złamania kości Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często Ból, uczucie zmęczenia Często Obrzęki obwodowe, osłabienie (*) W tym: bóle stawowe, a rzadziej bóle kończyn, choroba zwyrodnieniowa stawów, bóle kręgosłupa, zapalenie stawów, bóle mięśniowe i sztywność stawów. (**) U pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi rzadko stwierdzano trombocytopenię i leukopenię. U około 20% pacjentek otrzymujących eksemestan sporadycznie obserwowano zmniejszenie liczby limfocytów we krwi, szczególnie nasilone u pacjentek z limfopenią występującą przed leczeniem. Średnia liczba limfocytów u tych pacjentek nie zmieniała się jednak znacząco w czasie i nie odnotowano też zwiększenia częstości współwystępujących zakażeń wirusowych. Tego typu działań nie obserwowano w badaniach z udziałem pacjentek leczonych we wczesnych stadiach rozwoju raka piersi. (†) Częstość oznaczona według reguły 3/X. W tabeli poniżej przedstawiono częstość określonych zdarzeń niepożądanych i chorób, bez względu na ich przyczyny, w badaniu wczesnego raka piersi (IES, ang. Intergroup Exemestane Study), stwierdzonych u pacjentek w trakcie leczenia i do 30 dni po jego zakończeniu. Działania niepożądane i choroby

Eksemestan (N = 2249)

Tamoksyfen (N = 2279)

Uderzenia gorąca

491 (21,8%)

457 (20,1%)

Uczucie nadmiernego zmęczenia

367 (16,3%)

344 (15,1%)

Bóle głowy

305 (13,6%)

255 (11,2%)

Bezsenność

290 (12,9%)

204 (9,0%)

Zwiększona potliwość

270 (12,0%)

242 (10,6%)

Inne ginekologiczne

235 (10,5%)

340 (14,9%)

Zawroty głowy

224 (10,0%)

200 (8,8%)

PL/H/1002/001/IA//002/G

Nudności

200 (8,9%)

208 (9,1%)

Osteoporoza

116 (5,2%)

66 (2,9%)

Krwotok z pochwy

90 (4,0%)

121 (5,3%)

Inny nowotwór pierwotny

84 (3,6%)

125 (5,3%)

Wymioty

50 (2,2%)

54 (2,4%)

Zaburzenia widzenia

45 (2,0%)

53 (2,3%)

Powikłania zakrzepowo-zatorowe

16 (0,7%)

42 (1,8%)

Złamania osteoporotyczne

14 (0,6%)

12 (0,5%)

Zawał mięśnia sercowego

13 (0,6%)

4 (0,2%)

W badaniu wczesnego raka piersi (IES) częstość występowania zdarzeń niedokrwiennych serca w grupach leczonych eksemestanem oraz tamoksyfenem wynosiła odpowiednio 4,5% vs. 4,2%. Nie zaobserwowano znaczących różnic w zakresie częstości występowania zdarzeń sercowonaczyniowych, włączając w to nadciśnienie tętnicze (9,9% vs. 8,4%), zawał mięśnia sercowego (0,6% vs. 0,2%) i niewydolność serca (1,1% vs. 0,7%). W badaniu wczesnego raka piersi (IES) terapia eksemestanem była związana z częstszym występowaniem hipercholesterolemii w porównaniu do terapii tamoksyfenem (3,7% vs. 2,1%). W oddzielnym, randomizowanym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą, obejmującym kobiety po menopauzie z wczesnym rakiem piersi z grupy niskiego ryzyka, leczone eksemestanem (N=73) lub otrzymujące placebo (N=73) przez 24 miesiące, stosowanie eksemestanu było związane ze zmniejszeniem stężenia cholesterolu HDL w osoczu wynoszącym średnio 7-9%, w porównaniu z jego zwiększeniem o 1% w grupie otrzymującej placebo. Stwierdzono również zmniejszenie stężenia apolipoproteiny A1 o 5-6% w grupie otrzymującej eksemestan, w porównaniu z jego zmniejszeniem o 0-2% w grupie otrzymującej placebo. W obu grupach wpływ na inne analizowane parametry lipidowe (cholesterol całkowity, cholesterol LDL, triglicerydy, apolipoproteina B i lipoproteina A) był bardzo podobny. Znaczenie kliniczne tych wyników nie jest wyjaśnione. W badaniu wczesnego raka piersi (IES) zaobserwowano większą częstość występowania wrzodów żołądka w grupie leczonej eksemestanem w porównaniu do grupy leczonej tamoksyfenem (odpowiednio 0,7% i < 0,1% ). Większość pacjentów otrzymujących eksemestan, u których stwierdzono wrzód żołądka, przyjmowała niesteroidowe leki przeciwzapalne lub zgłaszała wcześniej przebytą chorobę wrzodową żołądka. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

Przeprowadzono badania kliniczne eksemestanu podawanego w pojedynczej dawce do 800 mg zdrowym ochotniczkom oraz w dawce do 600 mg na dobę kobietom po menopauzie, z zaawansowanym rakiem piersi; dawkowanie to było dobrze tolerowane. Wielkość pojedynczej dawki eksemestanu, która mogłaby wywołać objawy zagrażające życiu, jest nieznana. Pojedyncza doustna dawka śmiertelna dla szczurów i psów była większa odpowiednio o 2000 i 4000 od dawki PL/H/1002/001/IA//002/G