Voriconazole Genoptim

4.1. Wskazania do stosowania

Worykonazol to lek przeciwgrzybiczy o szerokim spektrum działania z grupy triazoli wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych i dzieci w wieku od 2 lat w: Leczeniu inwazyjnej aspergilozy. Leczeniu kandydemii u pacjentów bez towarzyszącej neutropenii. Leczeniu ciężkich, opornych na flukonazol zakażeń inwazyjnych Candida (w tym C. krusei). Leczeniu ciężkich zakażeń grzybiczych wywołanych przez Scedosporium spp. i Fusarium spp. Voriconazole Genoptim należy stosować przede wszystkim u pacjentów z postępującymi, mogącymi zagrażać życiu zakażeniami. Profilaktyce inwazyjnych zakażeń grzybiczych u pacjentów wysokiego ryzyka po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych (HSCT, ang. Hematopoietic Stem Cell Transplantation).

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia należy monitorować i w razie potrzeby korygować przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia worykonazolem (patrz punkt 4.4). Zaleca się, aby Voriconazole Genoptim był podawany z maksymalną szybkością 3 mg/kg mc. na godzinę przez 1 do 3 godzin. Worykonazol jest również dostępny w postaci tabletek powlekanych 50 mg i 200 mg. Leczenie Dorośli Terapię należy rozpocząć podaniem w określonym schemacie dawki nasycającej, podawanej dożylnie lub doustnie, w celu osiągnięcia w pierwszym dniu leczenia stężeń leku w osoczu zbliżonych do wartości stężenia w stanie stacjonarnym. Ze względu na dużą biodostępność doustnej postaci leku (96%; patrz punkt 5.2), możliwa jest zmiana pomiędzy dożylną a doustną drogą podania leku, gdy jest to klinicznie wskazane. Szczegółowe informacje o zalecanym dawkowaniu podane są w poniższej tabeli: Dożylnie

Doustnie Pacjenci o masie ciała Pacjenci o masie ciała 40 kg i większej* poniżej 40 kg*

Dawka nasycająca 6 mg/kg mc. co 400 mg co 12 godzin (pierwsze 24 godziny) 12 godzin Dawka podtrzymująca 4 mg/kg mc. dwa 200 mg dwa razy na (po pierwszych 24 razy dobę godzinach) na dobę * Dotyczy również pacjentów w wieku 15 lat i starszych.

200 mg co 12 godzin 100 mg dwa razy na dobę

Czas trwania leczenia Czas trwania leczenia powinien być uzależniony od odpowiedzi klinicznej i mikologicznej oraz być możliwie najkrótszy. W celu prowadzenia długotrwałego leczenia worykonazolem przekraczającego 180 dni (6 miesięcy) należy przeprowadzić dokładną ocenę stosunku korzyści do ryzyka (patrz punkty

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

i 5.1). Dane kliniczne służące do ustalenia bezpieczeństwa hydroksypropylobetadeksu podawanego dożylnie podczas długotrwałego leczenia są ograniczone (patrz punkt 5.2). Dostosowanie dawki (dorośli) Jeśli pacjent nie toleruje dożylnej dawki 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę, to dawka ta powinna być zmniejszona do 3 mg/kg mc. dwa razy na dobę. Jeśli odpowiedź pacjenta na leczenie jest niewystarczająca, można zwiększyć doustną dawkę podtrzymującą do 300 mg dwa razy na dobę. U pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg dawka doustna może być zwiększona do 150 mg dwa razy na dobę. Jeśli pacjent nie toleruje leczenia zwiększoną dawką, dawkę doustną należy zmniejszać stopniowo o 50 mg, aż do osiągnięcia dawki podtrzymującej 200 mg dwa razy na dobę (lub 100 mg dwa razy na dobę u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg). W przypadku stosowania profilaktycznego, patrz niżej. Dzieci (w wieku od 2 do < 12 lat) i młodzież o małej masie ciała (w wieku od 12 do 14 lat o masie ciała <50 kg) Dawkowanie worykonazolu u młodzieży powinno być takie samo jak u dzieci, gdyż ich metabolizm jest bardziej podobny do metabolizmu dzieci niż dorosłych.

Zalecany schemat dawkowania jest następujący:

Dawka nasycająca (pierwsze 24 godziny) Dawka podtrzymująca (po pierwszych 24 godzinach)

Dożylnie

Doustnie

9 mg/kg mc. co 12 godzin

Niezalecane

9 mg/kg mc. dwa razy na dobę (maksymalna dawka 350 mg dwa razy na dobę) Uwaga: Powyższy schemat dawkowania ustalono na podstawie farmakokinetycznej analizy populacyjnej przeprowadzonej u 112 dzieci z niedoborem odporności w wieku od 2 do < 12 lat i 26-osobowej grupie młodzieży w wieku od 12 do < 17 lat. 8 mg/kg mc. dwa razy na dobę

Zaleca się rozpoczęcie terapii drogą dożylną. Schemat dawkowania doustnego należy rozważyć jedynie w przypadku, gdy nastąpiła istotna klinicznie poprawa. Należy uwzględnić to, że w tej populacji dawka dożylna 8 mg/kg mc. zapewnia około dwukrotnie większą ekspozycję niż dawka 9 mg/kg mc. podana doustnie. Pozostałe podgrupy młodzieży (w wieku od 12 do 14 lat i o masie ciała > 50 kg; w wieku od 15 do 17 lat niezależnie od masy ciała) Worykonazol powinien być dawkowany jak u dorosłych. Dostosowanie dawki [dzieci (w wieku od 2 do < 12 lat) i młodzież o małej masie ciała (w wieku od 12 do 14 lat o masie ciała < 50 k g ) ] W przypadku niewystarczającej odpowiedzi pacjenta na leczenie, dawkę dożylną można zwiększać stopniowo o 1 mg/kg mc. Jeśli pacjent nie toleruje leczenia, dawkę dożylną należy redukować stopniowo o 1 mg/kg mc. Stosowanie u dzieci w wieku od 2 do < 12 lat z niewydolnością wątroby lub nerek nie było badane (patrz punkty 4.8 i 5.2). Stosowanie profilaktyczne u dorosłych i dzieci Stosowanie profilaktyczne należy rozpocząć w dniu przeszczepienia i może trwać do 100 dni po przeszczepieniu. Czas trwania stosowania profilaktycznego powinien być możliwie najkrótszy oraz uzależniony od ryzyka rozwoju inwazyjnego zakażenia grzybiczego (IFI, ang. Invasive fungal infection), określonego przez neutropenię lub immunosupresję. Jedynie w przypadku utrzymywania się immunosupresji lub choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD, ang. Graft versus host disease), stosowanie profilaktyczne można kontynuować do 180 dni po przeszczepieniu (patrz punkt 5.1). Dawkowanie Zalecany schemat dawkowania przy profilaktyce jest taki sam, jak dla leczenia w odpowiednich grupach wiekowych. Patrz tabele leczenia powyżej. Czas trwania profilaktyki Nie przeprowadzono odpowiednich badań klinicznych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania worykonazolu dłużej niż przez 180 dni. W celu stosowania worykonazolu profilaktycznie dłużej niż przez 180 dni (6 miesięcy) należy przeprowadzić dokładną ocenę stosunku korzyści do ryzyka (patrz punkty 4.4 i 5.1). Dane kliniczne służące do ustalenia bezpieczeństwa hydroksypropylobetadeksu podawanego dożylnie podczas długotrwałego leczenia są ograniczone (patrz punkt 5.2). Poniższe instrukcje dotyczą stosowania zarówno w przypadku leczenia jak i profilaktycznie

Dostosowanie dawki Podczas stosowania profilaktycznie nie zaleca się dostosowywania dawki w przypadku braku skuteczności lub wystąpienia działań niepożądanych związanych z leczeniem. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych związanych z leczeniem należy rozważyć przerwanie stosowania worykonazolu i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych (patrz punkty 4.4 i 4.8). Dostosowanie dawki w przypadku jednoczesnego podawania Ryfabutyna lub fenytoina mogą być stosowane jednocześnie z worykonazolem w przypadku, gdy dożylna dawka podtrzymująca worykonazolu zostanie zwiększona do 5 mg/kg mc. dwa razy na dobę, patrz punkty 4.4 i 4.5. Efawirenz może być stosowany jednocześnie z worykonazolem w przypadku, gdy dawka podtrzymująca worykonazolu zostanie zwiększona do 400 mg podawanych co 12 godzin, a dawka efawirenzu zostanie zmniejszona o 50%, tj. do 300 mg raz na dobę. Po zakończeniu leczenia worykonazolem, należy powrócić do początkowego dawkowania efawirenzu (patrz punkty 4.4 i 4.5). Osoby w podeszłym wieku Nie ma potrzeby dostosowywania dawki leku u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 50 ml/min) występuje kumulacja substancji pomocniczej postaci dożylnej leku, hydroksypropylobetadeksu. U pacjentów tych powinno stosować się doustną postać leku, chyba że ocena ryzyka i korzyści uzasadnia podanie dożylnej postaci worykonazolu. U takich pacjentów należy ściśle kontrolować stężenia kreatyniny w surowicy, a w przypadku ich zwiększenia należy rozważyć zmian leczenia z postaci dożylnej na doustne (patrz punkt 5.2). Worykonazol jest hemodializowany z klirensem 121 ml/min. Czterogodzinna hemodializa nie usuwa takiej ilości worykonazolu, aby potrzebne było dostosowanie dawki leku. Substancja pomocnicza postaci dożylnej, hydroksypropylobetadeks, jest hemodializowana z klirensem 37,5 ± 24 ml/min. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z miernie lub umiarkowanie zaawansowaną marskością wątroby (Child-Pugh A i B), otrzymujących worykonazol, zaleca się podanie standardowej dawki nasycającej worykonazolu. Nie badano worykonazolu u pacjentów z ciężką przewlekłą marskością wątroby (Child-Pugh C). Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania worykonazolu u pacjentów z nieprawidłowymi wynikami testów czynności wątroby (aktywność aminotransferazy asparaginianowej [AspAT], aminotransferazy alaninowej [AlAT], fosfatazy zasadowej [ALP] lub stężenie bilirubiny całkowitej ponad pięciokrotnie przekraczające wartości górnej granicy normy). Podanie worykonazolu wiązało się ze zwiększeniem wartości testów czynności wątroby oraz z klinicznymi objawami uszkodzenia wątroby, takimi jak żółtaczka. U pacjentów z ciężkim uszkodzeniem wątroby, lek ten należy stosować tylko wówczas, kiedy korzyść przeważa potencjalne ryzyko. Pacjentów z ciężkim zaburzeniami czynności wątroby należy monitorować ze względu na toksyczność leku (patrz punkt 4.8). Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności worykonazolu u pacjentów w wieku poniżej 2 lat. Dostępne dane opisano w punktach 4.8 i 5.1, jednakże na ich podstawie nie można ustalić żadnych zaleceń dotyczących dawkowania. Dane kliniczne służące do ustalenia bezpieczeństwa hydroksypropylobetadeksu podawanego dożylnie w obrębie populacji pediatrycznej są ograniczone.

Sposób podawania Voriconazole Genoptim wymaga rekonstytucji oraz rozcieńczenia (patrz punkt 6.6) przed podaniem w postaci infuzji dożylnej. Nie należy podawać jako bolus. 4.3

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne podawanie worykonazolu jest przeciwwskazane z produktami leczniczymi, których metabolizm w dużym stopniu zależy od CYP3A4 i dla których podwyższone stężenie w osoczu wiąże się z poważnymi i/lub zagrażającymi życiu reakcjami (patrz punkt 4.5):

• terfenadyna, astemizol,
• cyzapryd,
• pimozyd, lurazydon,
• chinidyna,
• iwabradyna,
• alkaloidy sporyszu (np. ergotamina, dihydroergotamina),
• syrolimus,
• naloksegol,
• tolwaptan,
• finerenon,
• wenetoklaks: jednoczesne stosowanie przeciwwskazane na początku leczenia i podczas fazy dostosowywania dawki wenetoklaksu. Jednoczesne podawanie worykonazolu jest przeciwwskazane w przypadku produktów leczniczych, które indukują CYP3A4 i znacząco obniżają stężenie worykonazolu w osoczu:
• Jednoczesne podanie z ryfampicyną, karbamazepiną, długo działającymi barbituranami np. fenobarbitalem i zielem dziurawca (patrz punkt 4.5).
• Efawirenz: Jednoczesne podawanie standardowej dawki worykonazolu z efawirenzem w dawce 400 mg raz na dobę lub większej jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.5). Informacje na temat jednoczesnego stosowania worykonazolu i niższych dawek efawirenzu znajdują się w punkcie 4.4.
• Rytonawir: Jednoczesne podawanie z rytonawirem w dużej dawce (400 mg dwa razy na dobę lub większej) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.5). Informacje dotyczące jednoczesnego stosowania z niższymi dawkami rytonawiru znajdują się w punkcie 4.4. 4.4

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Nadwrażliwość Należy zachować szczególną ostrożność przy przepisywaniu worykonazolu pacjentom z nadwrażliwością na inne azole (patrz także punkt 4.8). Czas trwania terapii Czas trwania leczenia postacią dożylną nie powinien być dłuższy niż 6 miesięcy (patrz punkt 5.3) Zaburzenia sercowo-naczyniowe Stosowanie worykonazolu wiązało się z wydłużeniem odstępu QTc. W rzadkich przypadkach dochodziło do wystąpienia zaburzeń rytmu typu torsades de pointes u pacjentów przyjmujących worykonazol, obciążonych czynnikami ryzyka, takimi jak: wcześniejsza chemioterapia

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Worykonazol hamuje aktywność izoenzymów cytochromu P450: CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4, przez które jest metabolizowany. Inhibitory lub induktory tych izoenzymów mogą odpowiednio zwiększać lub zmniejszać stężenie worykonazolu w osoczu. Worykonazol może ponadto zwiększać w osoczu stężenia leków metabolizowanych przez izoenzymy CYP450, w szczególności w przypadku substancji metabolizowanych przez CYP3A4, ponieważ worykonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4, chociaż zwiększenie AUC jest zależne od substratu (patrz tabela poniżej). Jeżeli nie wyszczególniono inaczej, to badania interakcji między lekami były przeprowadzane u zdrowych dorosłych pacjentów płci męskiej, u których uzyskiwano stan stacjonarny podając doustnie 200 mg worykonazolu dwa razy na dobę. Wyniki tych badań mają odniesienie do innych populacji, a także do innych dróg podania leku. Worykonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują leki mogące wydłużać odstęp QTc. W przypadku, gdy istnieje potencjalne ryzyko zwiększenia przez worykonazol stężenia w osoczu leków metabolizowanych przez izoenzymy CYP3A4 (niektóre leki przeciwhistaminowe, chinidyna, cyzapryd, pimozyd i iwabradyna), jednoczesne stosowanie tych leków z worykonazolem jest przeciwwskazane (patrz poniżej i patrz punkt 4.3). Tabela interakcji Interakcje pomiędzy worykonazolem oraz innymi produktami leczniczymi zostały zamieszczone w poniższej tabeli (raz na dobę „QD”, dwa razy na dobę „BID”, trzy razy na dobę „TID”, częstość nieokreślona „ND”) i uporządkowane według klasy terapeutycznej. Kierunek strzałek dla każdego z parametrów farmakokinetycznych wyznaczono wykorzystując średnią geometryczną (przy 90% przedziale ufności), parametry zawarte w przedziale 80-125% oznaczono (↔), poniżej (↓) lub powyżej (↑). Gwiazdką (*) oznaczono interakcje dwustronne. Wartości AUCτ, AUCt i AUC0-∞ przedstawiają pole pod krzywą pomiędzy poszczególnymi dawkami, odpowiednio od czasu zero do czasu, gdy można było wykonać pomiar i od czasu zero do nieskończoności.

Produkt leczniczy

Zmiany średniej geometrycznej wskutek interakcji (%) Leki zobojętniające sok żołądkowy

Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania

Cymetydyna (400 mg BID) [nieswoisty inhibitor CYP450; zwiększa pH soku żołądkowego]

Worykonazol Cmax  18% Worykonazol AUC  23%

Nie ma konieczności dostosowywania dawki.

Omeprazol (40 mg QD)* [inhibitor CYP2C19; substrat CYP2C19 i CYP3A4]

Omeprazol Cmax  116% Omeprazol AUC  280% Worykonazol Cmax  15% Worykonazol AUC  41%

Nie zaleca się dostosowywania dawki worykonazolu. Zaleca się, aby rozpoczynając leczenie worykonazolem u pacjentów przyjmujących już omeprazol w dawkach 40 mg lub większych, zmniejszyć dawkę omeprazolu o połowę.

Ranitydyna (150 mg BID) [zwiększa pH soku żołądkowego] Leki przeciwarytmiczne Digoksyna (0,25 mg QD) [substrat P-gp] Chinidyna [substrat CYP3A4]

Leki przeciwbakteryjne Flukloksacylina [induktor CYP450]

Worykonazol może również hamować działanie innych inhibitorów pompy protonowej będących substratami CYP2C19, co może powodować zwiększenie stężenia tych produktów leczniczych w osoczu. Worykonazol Cmax i AUC ↔

Digoksyna Cmax ↔ Digoksyna AUC ↔ Mimo że tego nie badano, zwiększone stężenie chinidyny w osoczu może prowadzić do wydłużenia odstępu QTc oraz rzadkich przypadków wielokształtnego częstoskurczu komorowego typu torsades de pointes.

Nie ma konieczności dostosowywania dawki. Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)

Zgłaszano znaczne zmniejszenie stężenia worykonazolu w osoczu.

Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania worykonazolu i flukloksacyliny, pacjenta należy monitorować pod kątem potencjalnej utraty skuteczności worykonazolu (np. poprzez terapeutyczne monitorowanie leku); może być konieczne zwiększenie dawki worykonazolu. Nie ma konieczności dostosowywania dawki.

Antybiotyki makrolidowe Azytromycyna (500 mg

Worykonazol Cmax i AUC ↔

QD)

Worykonazol Cmax i AUC ↔ Nie wiadomo, jaki wpływ worykonazol wywiera na erytromycynę lub azytromycynę.

Erytromycyna (1 g BID) [inhibitor CYP3A4]

Nie ma konieczności dostosowywania dawki.

Ryfabutyna [silny induktor CYP450] 300 mg QD

Worykonazol Cmax  69% Worykonazol AUC  78%

300 mg QD (stosowane jednocześnie z worykonazolem w dawce 350 mg BID)*

W porównaniu z worykonazolem w dawce 200 mg BID: Worykonazol Cmax  4% Worykonazol AUC  32%

300 mg QD (stosowane jednocześnie z worykonazolem w dawce 400 mg BID)*

Ryfampicyna (600 mg QD) [silny induktor CYP450]

Ryfabutyna Cmax 195% Ryfabutyna AUC  331% W porównaniu z worykonazolem w dawce 200 mg BID: Worykonazol Cmax  104% Worykonazol AUC  87%

Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i ryfabutyny, chyba że korzyści przewyższają ryzyko. Dawkę podtrzymującą worykonazolu można zwiększyć do 5 mg/kg mc. dożylnie BID lub z 200 mg do 350 mg doustnie BID (ze 100 mg do 200 mg doustnie BID u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) (patrz punkt 4.2). Podczas jednoczesnego stosowania ryfabutyny i worykonazolu zaleca się uważne kontrolowanie pełnej morfologii krwi i monitorowanie działań niepożądanych ryfabutyny (np. zapalenia błony naczyniowej oka).

Worykonazol Cmax  93% Worykonazol AUC  96%

Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)

Mimo że tego nie badano, worykonazol prawdopodobnie będzie zwiększał stężenie glasdegibu w osoczu, jak również ryzyko wydłużenia odstępu QTc. Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenie tretynoiny, jak również ryzyko wystąpienia działań niepożądanych (rzekomego guza mózgu, hiperkalcemii). Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie inhibitorów kinazy tyrozynowej metabolizowanych przez CYP3A4.

Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, zaleca się monitorowanie pacjenta poprzez częste wykonywanie EKG (patrz punkt 4.4).

Leki przeciwnowotworowe

Glasdegib [substrat CYP3A4]

Tretynoina [substrat CYP3A4]

Inhibitory kinazy tyrozynowej (w tym między innymi: aksytynib, bosutynib, kabozantynib, cerytynib, kobimetynib, dabrafenib, dasatynib, nilotynib, sunitynib, ibrutynib, rybocyklib) [substraty CYP3A4]

Podczas leczenia worykonazolem i po jego zakończeniu zaleca się dostosowanie dawki tretynoiny.

Jeżeli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, zaleca się zmniejszenie dawki inhibitora kinazy tyrozynowej i ścisłą obserwację kliniczną (patrz punkt 4.4).

Wenetoklaks [substrat CYP3A]

Mimo że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie wenetoklaksu w osoczu.

Jednoczesne stosowanie worykonazolu jest przeciwwskazane na początku leczenia i w fazie stopniowego zwiększania dawki wenetoklaksu (patrz punkt 4.3). Podczas stałego dobowego dawkowania konieczne jest zmniejszenie dawki wenetoklaksu, zgodnie z zaleceniami podanymi w drukach informacyjnych wenetoklaksu; zaleca się ścisłe monitorowanie pacjenta pod kątem objawów toksyczności.

Alkaloidy barwinka różyczkowego (w tym między innymi: winkrystyna i winblastyna) [substraty CYP3A4] Leki przeciwzakrzepowe Warfaryna (pojedyncza dawka 30 mg stosowana jednocześnie z worykonazolem w dawce 300 mg BID) [substrat CYP2C9]

Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenie alkaloidów barwinka różyczkowego w osoczu, powodując neurotoksyczność.

Należy rozważyć zmniejszenie dawki alkaloidów barwinka różyczkowego.

Maksymalne wydłużenie czasu protrombinowego było w przybliżeniu dwukrotne.

Zaleca się ścisłe monitorowanie czasu protrombinowego lub przeprowadzanie innych odpowiednich badań krzepliwości krwi i, w razie potrzeby, dostosowanie dawki leków przeciwzakrzepowych.

Inne kumaryny stosowane doustnie (w tym między innymi: fenprokumon, acenokumarol) [substraty CYP2C9 i CYP3A4] Leki przeciwdrgawkowe Karbamazepina i długo działające barbiturany (w tym między innymi: fenobarbital, mefobarbital) [silne induktory CYP450]

Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenie kumaryn w osoczu, co może powodować wydłużenie czasu protrombinowego. Mimo że tego nie badano, karbamazepina i długo działające barbiturany mogą znacząco zmniejszać stężenie worykonazolu w osoczu.

Fenytoina [substrat CYP2C9 i silny induktor CYP450] 300 mg QD

Worykonazol Cmax  49% Worykonazol AUC  69%

300 mg QD (stosowane jednocześnie z worykonazolem w dawce 400 mg BID)*

Fenytoina Cmax  67% Fenytoina AUC  81% W porównaniu z worykonazolem w dawce 200 mg BID: Worykonazol Cmax  34% Worykonazol AUC  39%

Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)

Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i fenytoiny, chyba że korzyści przewyższają ryzyko. Zaleca się uważne monitorowanie stężenia fenytoiny w osoczu. Fenytoinę można stosować jednocześnie z worykonazolem, jeśli dawka podtrzymująca worykonazolu zostanie zwiększona do 5 mg/kg mc. dożylnie BID lub z 200 mg do 400 mg doustnie BID (od 100 mg do 200 mg doustnie BID u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) (patrz punkt 4.2).

Leki przeciwcukrzycowe Pochodne sulfonylomocznika (w tym między innymi: tolbutamid, glipizyd, gliburyd) [substraty CYP2C9] Leki przeciwgrzybicze Flukonazol (200 mg QD) [inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4]

Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenie pochodnych sulfonylomocznika w osoczu i powodować hipoglikemię.

Zaleca się uważne monitorowanie stężenia glukozy we krwi. Należy rozważyć zmniejszenie dawki pochodnych sulfonylomocznika.

Worykonazol Cmax  57% Worykonazol AUC  79% Flukonazol Cmax ND Flukonazol AUC ND

Nie ustalono zmniejszonej dawki i (lub) częstości stosowania worykonazolu i flukonazolu, które eliminowałyby to działanie. Zaleca się monitorowanie pacjenta pod kątem działań niepożądanych worykonazolu, jeśli jest on stosowany sekwencyjnie po flukonazolu.

Leki przeciwhistaminowe Astemizol [substrat CYP3A4]

Mimo że tego nie badano, Przeciwwskazane (patrz punkt zwiększone stężenie 4.3) astemizolu w osoczu może prowadzić do wydłużenia odstępu QTc oraz rzadkich przypadków wielokształtnego częstoskurczu komorowego typu torsades de pointes. Terfenadyna Mimo że tego nie badano, Przeciwwskazane (patrz punkt [substrat CYP3A4] zwiększone stężenie 4.3) terfenadyny w osoczu może prowadzić do wydłużenia odstępu QTc oraz rzadkich przypadków wielokształtnego częstoskurczu komorowego typu torsades de pointes. Leki przeciwretrowirusowe stosowane w leczeniu zakażeń wirusem HIV Indynawir (800 mg TID) [inhibitor i substrat CYP3A4]

Indynawir Cmax ↔ Indynawir AUC ↔ Worykonazol Cmax ↔ Worykonazol AUC ↔

Nie ma konieczności dostosowywania dawki.

Rytonawir (inhibitor proteazy) [silny induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4] Duża dawka (400 mg BID)

Rytonawir Cmax i AUC ↔ Worykonazol Cmax  66% Worykonazol AUC  82%

Jednoczesne stosowanie worykonazolu i dużych dawek rytonawiru (400 mg i więcej BID) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Mała dawka (100 mg BID)*

Rytonawir Cmax  25% Rytonawir AUC  13% Worykonazol Cmax  24% Worykonazol AUC  39%

Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i rytonawiru w małej dawce (100 mg BID), chyba że ocena stosunku korzyści do ryzyka dla pacjenta uzasadnia stosowanie worykonazolu.

Nie przebadano klinicznie. Badania in vitro wykazały, że worykonazol może hamować metabolizm inhibitorów proteazy HIV oraz że metabolizm worykonazolu może być hamowany przez inhibitory proteazy HIV.

Zaleca się uważne monitorowanie pod względem występowania jakiejkolwiek toksyczności leków i (lub) braku skuteczności ich działania. Może również zaistnieć konieczność dostosowania dawki.

Inne inhibitory proteazy HIV (w tym między innymi: sakwinawir, amprenawir i nelfinawir)* [substraty i inhibitory CYP3A4]

Stosowanie worykonazolu w standardowych dawkach z efawirenzem w dawkach 400 mg QD lub większych jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Efawirenz (nienukleozydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy) [induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4]

Efawirenz 400 mg QD, stosowany jednocześnie z worykonazolem 200 mg BID*

Efawirenz 300 mg QD, stosowany jednocześnie z worykonazolem 400 mg BID*

Efawirenz Cmax  38% Efawirenz AUC  44% Worykonazol Cmax  61% Worykonazol AUC  77% W porównaniu z efawirenzem 600 mg QD: Efawirenz Cmax ↔ Efawirenz AUC  17%

Worykonazol można stosować jednocześnie z efawirenzem jeśli dawka podtrzymująca worykonazolu zostanie zwiększona do 400 mg BID, a dawka efawirenzu zmniejszona do 300 mg QD. Po zaprzestaniu leczenia worykonazolem należy powrócić do wyjściowego dawkowania efawirenzu (patrz punkty 4.2 i 4.4).

W porównaniu z worykonazolem w dawce 200 mg BID: Worykonazol Cmax  23% Worykonazol AUC  7%

Inne nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTI, ang. non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor) (w tym między innymi: delawirdyna, newirapina)* [substraty i inhibitory CYP3A4 lub induktory CYP450] Leki przeciwpsychotyczne Lurazydon [substrat CYP3A4] Pimozyd [substrat CYP3A4]

Leki przeciwwirusowe Letermowir [induktor CYP2C9 i CYP2C19] Benzodiazepiny [substraty CYP3A4] Midazolam (pojedyncza dawka 0,05 mg/kg mc., i.v.) Midazolam (pojedyncza dawka 7,5 mg, doustnie)

Nie przebadano klinicznie. Badania in vitro wykazały, że metabolizm worykonazolu może być hamowany przez NNRTI oraz że worykonazol może hamować metabolizm NNRTI. Ustalenia dotyczące wpływu efawirenzu na worykonazol sugerują, że NNRTI może indukować metabolizm worykonazolu.

Zaleca się uważne monitorowanie pod względem występowania jakiejkolwiek toksyczności leków i (lub) braku skuteczności ich działania. Może również zaistnieć konieczność dostosowania dawki.

Mimo że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie lurazydonu w osoczu. Mimo że tego nie badano, zwiększone stężenie pimozydu w osoczu może prowadzić do wydłużenia odstępu QTc oraz rzadkich przypadków wielokształtnego częstoskurczu komorowego typu torsades de pointes.

Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)

Worykonazol Cmax ↓ 39% Worykonazol AUC0-12 ↓ 44% Worykonazol C12 ↓ 51%

Jeżeli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania worykonazolu z letermowirem, pacjenta należy monitorować pod kątem utraty skuteczności worykonazolu.

W opublikowanych wynikach niezależnego badania klinicznego, Midazolam AUC0-  3,7krotnie

Należy rozważyć zmniejszenie dawki benzodiazepin.

Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)

W opublikowanych wynikach niezależnego badania klinicznego: Midazolam Cmax  3,8-krotnie Midazolam AUC0-  10,3krotnie

Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie innych benzodiazepin metabolizowanych przez CYP3A4 i prowadzić do wydłużenia działania uspokajającego. Leki stosowane w chorobach sercowo-naczyniowych Inne benzodiazepiny (w tym między innymi: triazolam, alprazolam)

Iwabradyna [substraty CYP3A4]

Mimo że tego nie badano, Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) zwiększone stężenie iwabradyny w osoczu może prowadzić do wydłużenia odstępu QTc oraz rzadkich przypadków wielokształtnego częstoskurczu komorowego typu torsades de pointes. Potencjatory mukowiscydozowego przezbłonowego regulatora przewodnictwa Iwakaftor Mimo że tego nie badano, Zaleca się zmniejszenie dawki iwakaftoru. [substrat CYP3A4] worykonazol może zwiększać stężenie iwakaftoru w osoczu, co stwarza ryzyko nasilenia działań niepożądanych. Pochodne sporyszu Alkaloidy sporyszu (w Mimo że tego nie badano, Przeciwwskazane (patrz punkt tym między innymi: worykonazol może zwiększać 4.3) ergotamina i stężenie alkaloidów sporyszu w osoczu i prowadzić dihydroergotamina) do ergotyzmu. [substraty CYP3A4] Leki stosowane w leczeniu zaburzeń motoryki przewodu pokarmowego Cyzapryd Mimo że tego nie badano, Przeciwwskazane (patrz punkt [substrat CYP3A4] zwiększone stężenie cyzaprydu 4.3) w osoczu może prowadzić do wydłużenia odstępu QTc oraz rzadkich przypadków wielokształtnego częstoskurczu komorowego typu torsades de pointes. Produkty ziołowe Ziele dziurawca W opublikowanych wynikach Przeciwwskazane (patrz punkt zwyczajnego [induktor niezależnego badania 4.3) CYP450; induktor P-gp] klinicznego: 300 mg TID (stosowane Worykonazol AUC0-  59% jednocześnie z worykonazolem w pojedynczej dawce 400 mg)

Leki immunosupresyjne [substraty CYP3A4] Cyklosporyna (u stabilnych Cyklosporyna Cmax  13% biorców przeszczepu nerki Cyklosporyna AUC  70% poddanych regularnej terapii cyklosporyną)

Ewerolimus [również substrat P-gp]

Syrolimus (pojedyncza dawka 2 mg)

Takrolimus (pojedyncza dawka 0,1 mg/kg mc.)

Mimo że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie ewerolimusu w osoczu.

W opublikowanych wynikach niezależnego badania klinicznego: Syrolimus Cmax  6,6-krotnie Syrolimus AUC0-  11-krotnie Takrolimus Cmax  117% Takrolimus AUCt  221%

Zaleca się, aby rozpoczynając leczenie worykonazolem u pacjentów już przyjmujących cyklosporynę, zmniejszyć dawkę cyklosporyny o połowę, po czym monitorować jej stężenie w osoczu. Zwiększone stężenie cyklosporyny jest wiązane z nefrotoksycznością. Po zakończeniu leczenia worykonazolem stężenie cyklosporyny musi być uważnie monitorowane, a jej dawka zwiększona w razie potrzeby. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania worykonazolu i ewerolimusu, ponieważ oczekuje się, że worykonazol będzie znacząco zwiększał stężenie ewerolimusu (patrz punkt 4.4). Jednoczesne stosowanie worykonazolu i syrolimusu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Zaleca się, aby rozpoczynając leczenie worykonazolem u pacjentów już przyjmujących takrolimus, zmniejszyć do jednej trzeciej dawkę takrolimusu i uważnie monitorować jego stężenie. Zwiększone stężenie takrolimusu jest wiązane z nefrotoksycznością. Po zakończeniu leczenia worykonazolem stężenie takrolimusu musi być uważnie monitorowane, a jego dawka zwiększona w razie potrzeby.

Kwas mykofenolowy (dawka Kwas mykofenolowy Cmax ↔ Nie ma konieczności pojedyncza 1 g) dostosowywania dawki. Kwas mykofenolowy AUCt ↔ [substrat UDPglukuronylotransferazy] Leki obniżające stężenie lipidów / inhibitory reduktazy HMG-CoA Statyny (np. lowastatyna) Mimo że tego nie badano, Jeśli nie można uniknąć [substraty CYP3A4] worykonazol prawdopodobnie jednoczesnego stosowania zwiększa w osoczu stężenie statyn worykonazolu i statyn metabolizowanych przez CYP3A4, metabolizowanych przez co może prowadzić do CYP3A4, należy rozważyć zmniejszenie dawki statyny. rabdomiolizy.

Niesteroidowi selektywni antagoniści receptora mineralokortykoidowego Finerenon Mimo że tego nie badano, Przeciwwskazane (patrz [substrat CYP3A4] worykonazol może znacząco punkt 4.3) zwiększać stężenie finerenonu w osoczu. Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) [substraty CYP2C9] Zaleca się częste monitorowanie pod S-ibuprofen Cmax  20% kątem działań niepożądanych i Ibuprofen (pojedyncza dawka S-ibuprofen AUC0-  100% toksyczności, związanych ze 400 mg) stosowaniem NLPZ. Może zaistnieć konieczność zmniejszenia dawki Diklofenak (pojedyncza NLPZ. Diklofenak Cmax  114% dawka 50 mg) Diklofenak AUC0-  78% Opioidy Opiaty długo działające W opublikowanych wynikach Należy rozważyć zmniejszenie dawki [substraty CYP3A4] niezależnego badania klinicznego: oksykodonu i innych długo działających opiatów Oksykodon Cmax  1,7-krotnie Oksykodon (pojedyncza Oksykodon AUC0-  3,6-krotnie metabolizowanych przez CYP3A4 dawka 10 mg) (np. hydrokodonu). Może zaistnieć konieczność częstego monitorowania pacjenta pod kątem działań niepożądanych, związanych ze stosowaniem opiatów. Metadon (32–100 mg QD) [substrat CYP3A4]

R-metadon (aktywny) Cmax  31% R-metadon (aktywny) AUC  47% S-metadon Cmax  65% S-metadon AUC  103%

Opiaty krótko działające [substraty CYP3A4] Alfentanyl (pojedyncza dawka 20 μg/kg mc. w skojarzeniu z naloksonem) Fentanyl (pojedyncza dawka 5 g/kg mc.)

W opublikowanych wynikach niezależnego badania klinicznego: Alfentanyl AUC0-  6-krotnie W opublikowanych wynikach niezależnego badania klinicznego: Fentanyl AUC0-  1,34-krotnie

Antagoniści receptorów opioidowych Naloksegol Mimo że tego nie badano, [substrat CYP3A4] worykonazol może znacząco zwiększać stężenie naloksegolu w osoczu.

Zaleca się częste monitorowanie pacjenta pod kątem działań niepożądanych, w tym wydłużenia odstępu QTc, i toksyczności związanych ze stosowaniem metadonu. Może zaistnieć konieczność zmniejszenia dawki metadonu. Należy rozważyć zmniejszenie dawki alfentanylu, fentanylu i innych krótko działających opiatów o strukturze podobnej do alfentanylu i metabolizowanych przez CYP3A4 (np. sufentanylu). Zaleca się rozszerzone i częste monitorowanie pod kątem depresji oddechowej i innych działań niepożądanych, związanych ze stosowaniem opiatów.

Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)

Doustne środki antykoncepcyjne Doustne środki Etynyloestradiol Cmax  36% antykoncepcyjne* Etynyloestradiol AUC  61% [substrat CYP3A4; inhibitor Noretysteron Cmax  15% CYP2C19] Noretysteron AUC  53% Noretysteron / Worykonazol Cmax  14% etynyloestradiol (1 mg / Worykonazol AUC  46% 0,035 mg QD)

Oprócz monitorowania pacjenta pod kątem działań niepożądanych worykonazolu zaleca się również monitorowanie pod kątem niepożądanych działań doustnych środków antykoncepcyjnych.

Steroidy Kortykosteroidy Prednizolon (pojedyncza dawka 60 mg) [substrat CYP3A4]

Prednizolon Cmax  11% Prednizolon AUC0-  34%

Antagoniści receptora wazopresyny Tolwaptan Mimo że tego nie badano, [substrat CYP3A] worykonazol może znacząco zwiększać stężenie tolwaptanu w osoczu.

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie ma konieczności dostosowywania dawki. Pacjentów długotrwale leczonych worykonazolem i kortykosteroidami (w tym kortykosteroidami wziewnymi, np. budezonidem, i kortykosteroidami donosowymi) należy uważnie monitorować pod kątem zaburzeń czynności kory nadnerczy zarówno podczas leczenia, jak i po zaprzestaniu stosowania worykonazolu (patrz punkt 4.4). Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania worykonazolu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczne działanie na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko stosowania leku u ludzi nie jest ustalone. Worykonazolu nie wolno stosować podczas ciąży, chyba że korzyść dla matki wyraźnie przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą zawsze stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia. Karmienie piersią Nie badano wydzielania worykonazolu do mleka matki. Karmienie piersią musi być przerwane w chwili rozpoczęcia leczenia worykonazolem. Płodność W badaniach na zwierzętach, przeprowadzonych u samców i samic szczurów nie wykazano

szkodliwego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Worykonazol wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Może powodować przejściowe i odwracalne zaburzenia widzenia, w tym: niewyraźne widzenie, zmienioną/zwiększoną percepcję wzrokową i (lub) światłowstręt. W razie wystąpienia któregokolwiek z tych objawów pacjent powinien unikać wykonywania potencjalnie ryzykownych czynności, takich jak prowadzenie pojazdów czy obsługiwanie maszyn.

4.8. Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Profil bezpieczeństwa worykonazolu u dorosłych oparty jest na zintegrowanej bazie danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku u ponad 2000 pacjentów (w tym 1603 dorosłych pacjentów w badaniach działania leczniczego) i dodatkowo u 270 dorosłych pacjentów w badaniach dotyczących profilaktyki). Stanowi to bardzo zróżnicowaną populację obejmującą pacjentów z nowotworami złośliwymi układu krwiotwórczego, pacjentów zakażonych wirusem HIV z kandydozą przełyku i opornymi zakażeniami grzybiczymi, pacjentów z kandydemią i aspergilozą bez równoczesnej neutropenii i zdrowych ochotników. Najczęściej obserwowanymi zdarzeniami niepożądanymi były: zaburzenia widzenia, gorączka, wysypka, wymioty, nudności, biegunka, ból głowy, obrzęki obwodowe, nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby, zespół zaburzeń oddechowych i ból brzucha. Nasilenie tych reakcji niepożądanych było przeważnie łagodne do umiarkowanego. Nie obserwowano klinicznie istotnych różnic, analizując dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania w zależności od wieku, rasy i płci. Reakcje niepożądane zamieszczone w tabeli Ze względu na to, że większość badań miało charakter otwarty, w poniższej tabeli podano wszystkie rodzaje zdarzeń niepożądanych, wraz z kategoriami częstości występowania u 1873 dorosłych pacjentów stanowiących łączną grupę z badań działania leczniczego (1603) oraz badań dotyczących profilaktyki (270), grupując je według układów, narządów i częstości występowania. Częstość występowania przedstawiono w sposób następujący: Bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); Niezbyt często (≥ 1/1000 do <1/100); Rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); Bardzo rzadko (< 1/10 000); Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych worykonazolem: Klasyfikacja układów i narządów

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Bardzo często (≥ 1/10)

Często (≥ 1/100 do Niezbyt często < 1/10) (≥ 1/1 000 do < 1/100)

zapalenie zatok

Rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000)

Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych)

rzekomobłoniaste zapalenie okrężnicy

Klasyfikacja układów i narządów

Bardzo często (≥ 1/10)

Często (≥ 1/100 do Niezbyt często < 1/10) (≥ 1/1 000 do < 1/100)

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)

rak kolczystokomórkowy skóry (w tym rak kolczystokomórkowy skóry in situ lub choroba Bowena)*, **

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

agranulocytoza1, pancytopenia, małopłytkowość2, leukopenia, niedokrwistość

Zaburzenia układu immunologicznego Zaburzenia endokrynologiczne

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zaburzenia psychiczne Zaburzenia układu nerwowego

ból głowy

Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych)

*

niewydolność szpiku kostnego, limfadenopatia, eozynofilia

rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczy -niowe

nadwrażliwość

reakcja anafilaktyczna nadczynność tarczycy

niedoczynność nadnerczy, niedoczynność tarczycy obrzęk obwodowy

Rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000)

hipoglikemia, hipokaliemia, hiponatremia depresja, omamy, lęk, bezsenność, pobudzenie, uczucie splątania drgawki, omdlenie, obrzęk mózgu, encefalopatia drżenie, wzmożone encefalopatia4, wątrobowa, zespół zaburzenia napięcie Guillaina-Barrego, pozapiramidowe5, oczopląs mięśniowe3, parestezje, senność, neuropatia obwodowa, ataksja, zawroty głowy niedoczulica, zaburzenia smaku

Klasyfikacja układów i narządów

Bardzo często (≥ 1/10)

Często (≥ 1/100 do Niezbyt często < 1/10) (≥ 1/1 000 do < 1/100)

Zaburzenia oka

upośledzenie widzenia6

krwotok do siatkówki

Zaburzenia ucha i błędnika

Rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000)

Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych)

choroby nerwu zanik nerwu wzrokowego7,tarcza wzrokowego, zastoinowa8, napady zmętnienie rogówki przymusowego patrzenia z rotacją gałek ocznych, diplopia, zapalenie twardówki, zapalenie brzegów powiek niedosłuch, zawroty głowy, szum w uszach

Zaburzenia serca

arytmia nadkomorowa, tachykardia, bradykardia

migotanie komór, torsades de pointes, dodatkowe skurcze całkowity blok komorowe, przedsionkowotachykardia komorowy, blok komorowa, odnogi pęczka Hisa, wydłużenie odstępu rytm węzłowy QTc w EKG, tachykardia nadkomorowa

Zaburzenia naczyniowe

niedociśnienie, zapalenie żył

zakrzepowe zapalenie żył, zapalenie naczyń limfatycznych

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

zespół zaburzeń ostry zespół oddechowych 9 zaburzeń oddechowych, obrzęk płuc

Zaburzenia żołądka i jelit

biegunka, wymioty, bóle brzucha, nudności

zapalenie warg, niestrawność, zaparcia, zapalenie dziąseł

zapalenie otrzewnej, zapalenie trzustki, opuchnięty język, zapalenie dwunastnicy, zapalenie żołądka i jelit, zapalenie języka

Klasyfikacja układów i narządów

Bardzo często (≥ 1/10)

Często (≥ 1/100 do Niezbyt często < 1/10) (≥ 1/1 000 do < 1/100)

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby

żółtaczka, żółtaczka cholestatyczna, zapalenie wątroby10

złuszczające zespół Stevensazapalenie skóry, Johnsona8, łysienie, wysypka plamica, plamisto-grudkowa, pokrzywka, świąd, rumień, alergiczne zapalenie skóry zapalenie skóry, fototoksyczne** wysypka grudkowa, wysypka plamista, egzema

Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej

ból pleców

Zapalenie stawów, zapalenie okostnej*,**

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

ostra niewydolność nerek, krwiomocz

martwica cewek nerkowych, białkomocz, zapalenie nerek

ból w klatce piersiowej, obrzęk twarzy11, osłabienie, dreszcze

reakcja w miejscu wlewu, objawy grypopodobne

gorączka

Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych)

niewydolność wątroby, powiększenie wątroby, zapalenie pęcherzyka żółciowego, kamica żółciowa

Zaburzenia skóry i wysypka tkanki podskórnej

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000)

toksycznotoczeń rumieniowaty martwicze skórny*, piegi*, oddzielanie się naskórka , osutka plamy soczewicowate* polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS)8, obrzęk naczynioruchowy, rogowacenie słoneczne*, pseudoporfiria, rumień wielopostaciowy, łuszczyca, w ysypka polekowa zapalenie okostnej*

Klasyfikacja układów i narządów

Badania diagnostyczne

Bardzo często (≥ 1/10)

Często (≥ 1/100 do Niezbyt często < 1/10) (≥ 1/1 000 do < 1/100)

Rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000)

Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych)

zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi

zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie stężenia cholesterolu we krwi *Działania niepożądane zaobserwowane po wprowadzeniu produktu do obrotu ** Kategoria częstości występowania oparta jest na badaniu obserwacyjnym, w którym wykorzystano dane rzeczywiste pochodzące z wtórnych źródeł danych w Szwecji. 1 W tym gorączka neutropeniczna i neutropenia. 2 W tym immunologiczna plamica małopłytkowa. 3 W tym sztywność karku i tężyczka. 4 W tym encefalopatia niedotlenieniowo-niedokrwienna i encefalopatia metaboliczna. 5 W tym akatyzja i parkinsonizm. 6 Patrz ustęp „Upośledzenie widzenia” w punkcie 4.8. 7 Przedłużone zapalenie nerwu wzrokowego zgłaszano po wprowadzeniu produktu do obrotu. Patrz punkt 4.4. 8 Patrz punkt 4.4. 9 W tym duszność i duszność wysiłkowa. 10 W tym polekowe uszkodzenie wątroby, toksyczne zapalenie wątroby, uszkodzenie komórek wątroby i hepatotoksyczność. W tym obrzęk okołooczodołowy, obrzęk warg i obrzęk jamy ustnej. Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia widzenia W badaniach klinicznych zaburzenia widzenia (w tym nieostre widzenie, światłowstręt, widzenie na zielono, chromatopsja, brak widzenia barw, widzenie na niebiesko, zaburzenia oka, widzenie z poświatą, ślepota nocna, wrażenie drgania obrazu, błyski, migoczące mroczki, zmniejszenie ostrości widzenia, jasne widzenie, ubytek pola widzenia, męty w ciele szklistym i widzenie na żółto) związane ze stosowaniem worykonazolu występują bardzo często. Zaburzenia wzroku są przemijające i w pełni odwracalne, w większości ustępują samoistnie w ciągu 60 minut, nie obserwowano istotnych klinicznie, długoterminowych zaburzeń widzenia. Nasilenie objawów zmniejsza się z podaniem kolejnych dawek. Zaburzenia widzenia mają zwykle charakter łagodny. Rzadko powodowały przerwanie terapii i nie wiązały się z nimi długotrwałe następstwa. Zaburzenia widzenia mogą być związanej z dużymi stężeniami worykonazolu w osoczu i (lub) większymi dawkami. Mechanizm działania jest nieznany, jednak miejsce działania znajduje się najprawdopodobniej w siatkówce. W przeprowadzonym na zdrowych ochotnikach badaniu oceniającym wpływ worykonazolu na czynność siatkówki, worykonazol powodował spadek amplitudy fali elektroretinogramu (ERG). Badanie ERG dokonuje pomiaru impulsów elektrycznych w siatkówce. Zmiany ERG nie pogłębiały się podczas 29-dniowego leczenia worykonazolem i były w pełni odwracalne po odstawieniu leku. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano zdarzenia niepożądane - przedłużone zaburzenia widzenia (patrz punkt 4.4).

Reakcje skórne W badaniach klinicznych reakcje skórne u pacjentów leczonych worykonazolem były bardzo częste, jednak z reguły dotyczyło to pacjentów z inną ciężką chorobą podstawową i otrzymujących równocześnie liczne dodatkowe produkty lecznicze. Wysypka w większości przypadków była łagodna lub umiarkowanie nasilona. Podczas leczenia worykonazolem występowały ciężkie skórne reakcje niepożądane (SCAR), w tym: zespół Stevensa-Johnsona (ZSJ) (niezbyt często), toksyczne martwicze oddzielenie się naskórka (TEN) (rzadko), osutka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS) (rzadko) i rumień wielopostaciowy (rzadko) (patrz punkt 4.4). W przypadku wystąpienia wysypki pacjent powinien być dokładnie monitorowany i w razie nasilenia zmian terapia worykonazolem powinna być przerwana. Obserwowano także reakcje nadwrażliwości na światło, w tym reakcje takie jak piegi, plamy soczewicowate, rogowacenie słoneczne zwłaszcza podczas długotrwałej terapii (patrz punkt 4.4). Zgłaszano przypadki raka kolczystokomórkowego skóry (w tym raka kolczystokomórkowego skóry in situ lub choroby Bowena) u pacjentów leczonych przez długi czas worykonazolem; mechanizm prowadzący do występowania tego nowotworu nie został ustalony (patrz punkt 4.4). Testy czynności wątroby W badaniach klinicznych ogólna częstość występowania zwiększenia aktywności aminotransferaz > 3 x wartości górnej granicy normy (niekoniecznie określanych jako zdarzenia niepożądane) u pacjentów otrzymujących worykonazol, zarówno w badaniach działania leczniczego, jak i dotyczących profilaktyki, wyniosła 18,0% (319/1768 pacjentów) u dorosłych oraz 25,8% (73/283) u dzieci i młodzieży. Nieprawidłowości wyników testów czynności wątroby mogą być związane ze zwiększonym stężeniem leku w osoczu i (lub) dużymi dawkami. Większość nieprawidłowych wyników testów czynności wątroby ustępowała podczas terapii, w części przypadków bez konieczności dostosowania dawki leku, w innych zaś po zmniejszeniu dawek aż do odstawienia leku włącznie. Stosowanie worykonazolu u pacjentów z inną, ciężką chorobą podstawową było związane z występowaniem poważnego uszkodzenia wątroby. Były to przypadki żółtaczki, zapalenia wątroby i niewydolności wątroby prowadzącej do śmierci (patrz punkt 4.4). Reakcje związane z infuzja dożylną U zdrowych osób podczas podawania dożylnej postaci worykonazolu występowały reakcje typu anafilaktoidalnego, takie jak: uderzenia gorąca, gorączka, pocenie się, tachykardia, uczucie ucisku w klatce piersiowej, duszność, omdlenia, nudności, świąd i wysypka. Objawy te występowały bezpośrednio po rozpoczęciu wlewu (patrz także punkt 4.4). Profilaktyka W otwartym, porównawczym, wieloośrodkowym badaniu porównywano działanie worykonazolu i itrakonazolu, stosowanych w ramach profilaktyki pierwotnej u dorosłych i młodzieży po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych bez uprzednio potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego. Trwałe odstawienie worykonazolu z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych zgłoszono u 39,3% pacjentów w porównaniu z 39,6% pacjentów z grupy otrzymującej itrakonazol. W wyniku zgłoszonych w trakcie leczenia działań niepożądanych, dotyczących wątroby, badany lek trwale odstawiono w przypadku 50 pacjentów (21,4%) leczonych worykonazolem i 18 pacjentów (7,1%) leczonych itrakonazolem. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania worykonazolu było badane u 288 dzieci w wieku od 2 do < 12 lat (169) oraz od 12 do < 18 lat (119), otrzymujących worykonazol w badaniach dotyczących profilaktyki (183) oraz działania leczniczego (105). Bezpieczeństwo stosowania worykonazolu było badane w dodatkowej grupie 158 dzieci w wieku od 2 do < 12 lat w programach leku ostatniej szansy (ang.

„compassionate use”). Ogólnie profil bezpieczeństwa worykonazolu w populacji dzieci był podobny jak u dorosłych. Natomiast w badaniach klinicznych odnotowano tendencję do częstszego występowania zwiększenia aktywności aminotransferaz zgłaszanych jako zdarzenia niepożądane u dzieci i młodzieży niż u dorosłych pacjentów (14,2% u dzieci i młodzieży w porównaniu do 5,3% u dorosłych). Dane uzyskane po wprowadzeniu leku do obrotu sugerują, że reakcja skórna (zwłaszcza rumień) może częściej występować u dzieci niż u osób dorosłych. U 22 pacjentów w wieku poniżej 2 lat, którzy otrzymywali worykonazol w ramach programu ostatniej szansy („compassionate use”), odnotowano następujące działania niepożądane: reakcje nadwrażliwości na światło (1), zaburzenia rytmu serca (1), zapalenie trzustki (1), zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi (1), zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (1), wysypkę (1) i obrzęk tarczy nerwu wzrokowego (1). Nie można wykluczyć, że wystąpiły one w związku ze stosowaniem worykonazolu. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano wystąpienie zapalenia trzustki u dzieci. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

W badaniach klinicznych wystąpiły 3 przypadki omyłkowego przedawkowania. Wszystkie dotyczyły dzieci, które otrzymały maksymalnie pięciokrotną zalecaną dożylną dawkę worykonazolu. Zgłoszono jeden przypadek 10-minutowego światłowstrętu. Nie istnieje znane antidotum na worykonazol. Worykonazol jest hemodializowany z klirensem 121 ml/min. Substancja pomocnicza postaci dożylnej (hydroksypropylobetadeks) jest hemodializowana z klirensem 37,5 ± 24 ml/min. W przypadku przedawkowania hemodializa może być pomocna w usuwaniu worykonazolu i hydroksypropylobetadeksu z organizmu.