Voriconazol Polpharma

4.1. Wskazania do stosowania

Produkt Voriconazol Polpharma, lek przeciwgrzybiczy o szerokim spektrum działania z grupy triazoli jest wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych i dzieci w wieku od 2 lat w: Leczeniu inwazyjnej aspergilozy. Leczeniu kandydemii u pacjentów bez towarzyszącej neutropenii. Leczeniu ciężkich, opornych na flukonazol zakażeń inwazyjnych Candida (w tym C. krusei). Leczeniu ciężkich zakażeń grzybiczych wywołanych przez Scedosporium spp. i Fusarium spp. Produkt Voriconazol Polpharma należy stosować przede wszystkim u pacjentów z postępującymi, mogącymi zagrażać życiu zakażeniami. Profilaktyce inwazyjnych zakażeń grzybiczych u pacjentów wysokiego ryzyka po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych (HSCT, ang. Hematopoietic Stem Cell Transplantation).

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie Zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia należy monitorować i w razie potrzeby korygować przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia worykonazolem (patrz punkt 4.4). Z uwagi na to, że produkt Voriconazol Polpharma nie jest dostępny w postaci tabletek powlekanych 50 mg oraz proszku do sporządzania zawiesiny doustnej, w przypadku konieczności zastosowania dawek takich jak np. 50 mg, 100 mg, 150 mg, 300 mg czy 350 mg lub zawiesiny doustnej należy przepisać inny produkt zawierający worykonazol dostępny na rynku. Worykonazol jest dostępny na rynku także jako proszek do sporządzania roztworu do infuzji w dawce 200 mg.

Leczenie Dorośli Terapię należy rozpocząć podaniem worykonazolu w określonym schemacie dawki nasycającej, podawanego dożylnie lub doustnie, w celu osiągnięcia w pierwszym dniu leczenia stężeń leku w osoczu zbliżonych do wartości stężenia w stanie stacjonarnym. Ze względu na dużą biodostępność doustnej postaci leku (96%; patrz punkt 5.2), możliwa jest zmiana pomiędzy dożylną a doustną drogą podania leku, gdy jest to klinicznie wskazane. Szczegółowe informacje o zalecanym dawkowaniu podane są w poniższej tabeli: Dożylnie

Doustnie Pacjenci o masie ciała Pacjenci o masie ciała 40 kg i większej* poniżej 40 kg*

Dawka nasycająca - schemat (pierwsze 24 godziny)

6 mg/kg mc. co 12 godzin

400 mg co 12 godzin

200 mg co 12 godzin

Dawka podtrzymująca (po pierwszych 24 godzinach)

4 mg/kg mc. dwa razy na dobę

200 mg dwa razy na dobę

100 mg dwa razy na dobę

* Dotyczy również pacjentów w wieku 15 lat i starszych Czas trwania leczenia Czas trwania leczenia powinien być uzależniony od odpowiedzi klinicznej i mikologicznej oraz być możliwie najkrótszy. W celu prowadzenia długotrwałego leczenia worykonazolem, przekraczającego 180 dni (6 miesięcy) należy przeprowadzić dokładną ocenę stosunku korzyści do ryzyka (patrz punkty

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

i 5.1). Dostosowanie dawkowania (Dorośli) Jeśli odpowiedź pacjenta na leczenie jest niewystarczająca, można zwiększyć doustną dawkę podtrzymującą do 300 mg dwa razy na dobę. U pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg dawka doustna może być zwiększona do 150 mg dwa razy na dobę. Jeśli pacjent nie toleruje leczenia zwiększoną dawką, dawkę doustną należy zmniejszać stopniowo o 50 mg aż do osiągnięcia dawki podtrzymującej 200 mg dwa razy na dobę (lub 100 mg dwa razy na dobę u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg). W przypadku profilaktycznego stosowania produktu Voriconazol Polpharma, patrz niżej. Dzieci (w wieku od 2 do <12 lat) i młodzież o małej masie ciała (w wieku od 12 do 14 lat o masie ciała <50 kg) Dawkowanie worykonazolu u młodzieży powinno być takie samo jak u dzieci, gdyż ich metabolizm jest bardziej podobny do metabolizmu dzieci niż dorosłych. Zalecany schemat dawkowania jest następujący: Dawka nasycająca - schemat (pierwsze 24 godziny) Dawka podtrzymująca (po pierwszych 24 godzinach)

Dożylnie 9 mg/kg mc. co 12 godzin

Doustnie Niezalecane

8 mg/kg mc. dwa razy na dobę

9 mg/kg mc. dwa razy na dobę (maksymalna dawka 350 mg dwa razy na dobę)

Uwaga: Powyższy schemat dawkowania ustalono na podstawie farmakokinetycznej analizy populacyjnej przeprowadzonej u 112 dzieci z niedoborem odporności w wieku od 2 do <12 lat i 26-osobowej grupie młodzieży w wieku od 12 do <17 lat. Zaleca się rozpoczęcie terapii drogą dożylną. Schemat dawkowania doustnego należy rozważyć jedynie w przypadku, gdy nastąpiła istotna klinicznie poprawa. Tabletki należy podać tylko wtedy, gdy dziecko jest w stanie połknąć tabletki. Należy uwzględnić to, że w tej populacji dawka dożylna 8 mg/kg mc. zapewnia około dwukrotnie większą ekspozycję niż dawka 9 mg/kg mc. podana doustnie. Zalecenia dotyczące dawkowania doustnego u dzieci określono na podstawie badań, w których podawano worykonazol w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej. Biorównoważność proszku do sporządzania zawiesiny doustnej i tabletek nie była badana u dzieci. Ponieważ czas pasażu żołądkowo-jelitowego u dzieci jest prawdopodobnie krótszy, mogą występować różnice we wchłanianiu tabletek u dzieci w stosunku do pacjentów dorosłych. Z tego względu u dzieci od 2 do <12 lat zaleca się stosowanie zawiesiny doustnej. Pozostałe podgrupy młodzieży (w wieku od 12 do 14 lat i o masie ciała ≥50 kg; w wieku od 15 do 17 lat niezależnie od masy ciała) Worykonazol powinien być dawkowany jak u dorosłych. Dostosowanie dawki [dzieci (w wieku od 2 do <12 lat) i młodzież o małej masie ciała (w wieku od 12 do 14 lat o masie ciała <50 kg)] W przypadku niewystarczającej odpowiedzi pacjenta na leczenie, dawkę można zwiększać stopniowo o 1 mg/kg mc. (lub stopniowo o 50 mg w przypadku, gdy jako dawkę początkową zastosowano maksymalną dawkę doustną wynoszącą 350 mg). Jeśli pacjent nie toleruje leczenia, dawkę należy zmniejszać stopniowo o 1 mg/kg mc. (lub stopniowo o 50 mg w przypadku, gdy jako dawkę początkową zastosowano maksymalną dawkę doustną wynoszącą 350 mg). Stosowanie u dzieci w wieku od 2 do <12 lat z niewydolnością wątroby lub nerek nie było badane (patrz punkty 4.8 i 5.2). Stosowanie profilaktyczne u dorosłych i dzieci Stosowanie profilaktyczne należy rozpocząć w dniu przeszczepienia i może trwać do 100 dni po przeszczepieniu. Czas trwania stosowania profilaktycznego powinien być możliwie najkrótszy oraz uzależniony od ryzyka rozwoju inwazyjnego zakażenia grzybiczego (IFI, ang. Invasive fungal infection), określonego przez neutropenię lub immunosupresję. Jedynie w przypadku utrzymywania się immunosupresji lub choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD, ang. Graft versus host disease), stosowanie profilaktyczne można kontynuować do 180 dni po przeszczepieniu (patrz punkt 5.1). Dawkowanie Zalecany schemat dawkowania przy profilaktyce jest taki sam, jak dla leczenia w odpowiednich grupach wiekowych. Patrz tabele leczenia powyżej. Czas trwania profilaktyki Nie przeprowadzono odpowiednich badań klinicznych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania worykonazolu dłużej niż przez 180 dni. W celu stosowania worykonazolu profilaktycznie dłużej niż przez 180 dni (6 miesięcy) należy przeprowadzić dokładną ocenę stosunku korzyści do ryzyka (patrz punkty 4.4 i 5.1). Poniższe instrukcje dotyczą stosowania zarówno w przypadku leczenia jak i profilaktycznie Dostosowanie dawki Podczas stosowania profilaktycznie nie zaleca się dostosowywania dawki w przypadku braku skuteczności lub wystąpienia działań niepożądanych związanych z leczeniem. W przypadku

wystąpienia działań niepożądanych związanych z leczeniem należy rozważyć przerwanie stosowania worykonazolu i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych (patrz punkty 4.4 i 4.8). Dostosowanie dawki w przypadku jednoczesnego podawania z innymi produktami leczniczymi Fenytoina może być stosowana jednocześnie z worykonazolem w przypadku, gdy doustna dawka podtrzymująca worykonazolu zostanie zwiększona z 200 mg do 400 mg, dwa razy na dobę (ze 100 mg do 200 mg doustnie, dwa razy na dobę w przypadku pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg), patrz punkty 4.4 i 4.5. Jeśli jest to możliwe, należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i ryfabutyny. Jednak jeśli stosowanie ich jednocześnie jest bezwzględnie konieczne, doustną dawkę podtrzymującą worykonazolu można zwiększyć z 200 mg do 350 mg, dwa razy na dobę (ze 100 mg do 200 mg doustnie, dwa razy na dobę w przypadku pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg), patrz punkty 4.4 i 4.5. Efawirenz może być stosowany jednocześnie z worykonazolem w przypadku, gdy dawka podtrzymująca worykonazolu zostanie zwiększona do 400 mg podawanych co 12 godzin, a dawka efawirenzu zostanie zmniejszona o 50%, tj. do 300 mg raz na dobę. Po zakończeniu leczenia worykonazolem, należy powrócić do początkowego dawkowania efawirenzu (patrz punkty 4.4 i 4.5). Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczna zmiana dawki leku u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Farmakokinetyka worykonazolu po podaniu doustnym nie zmienia się u osób z zaburzeniami czynności nerek. Nie ma więc potrzeby zmiany doustnego dawkowania u pacjentów z łagodnymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Worykonazol jest hemodializowany z klirensem 121 ml/min. Czterogodzinna hemodializa nie usuwa takiej ilości worykonazolu, aby potrzebna była zmiana dawki leku. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów, otrzymujących worykonazol, z łagodną lub umiarkowanie zaawansowaną marskością wątroby (Child-Pugh A i B) zaleca się podanie standardowej dawki nasycającej, natomiast dawkę podtrzymującą należy zmniejszyć o połowę (patrz punkt 5.2). Nie badano worykonazolu u pacjentów z ciężką przewlekłą marskością wątroby (Child-Pugh C). Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania worykonazolu u pacjentów z nieprawidłowymi wynikami testów czynności wątroby (aktywność aminotransferazy asparaginianowej [AspAT], aminotransferazy alaninowej [AlAT], fosfatazy zasadowej [ALP] lub stężenie bilirubiny całkowitej ponad pięciokrotnie przekraczające wartości górnej granicy normy). Podanie worykonazolu wiązało się ze zwiększeniem wartości testów czynności wątroby oraz klinicznymi objawami uszkodzenia wątroby, takimi jak żółtaczka. U pacjentów z ciężkim uszkodzeniem wątroby, produkt ten należy stosować tylko wówczas, kiedy korzyść przewyższa potencjalne ryzyko. Pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy monitorować ze względu na toksyczność produktu (patrz punkt 4.8). Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności worykonazolu u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Dostępne dane opisano w punktach 4.8 i 5.1, jednakże na ich podstawie nie można ustalić żadnych zaleceń dotyczących dawkowania.

Sposób podawania Tabletki powlekane Voriconazol Polpharma należy przyjmować co najmniej godzinę przed posiłkiem lub godzinę po posiłku. Tabletkę powlekaną należy połykać w całości. Tabletki powlekanej nie należy dzielić. 4.3

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne podawanie z substratami CYP3A4, terfenadyną, astemizolem, cyzaprydem, pimozydem, chinidyną lub iwabradyną, ponieważ zwiększone stężenie tych leków w osoczu może prowadzić do wydłużenia odstępu QTc oraz, rzadko, do występowania zaburzeń rytmu typu torsades de pointes (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie z ryfampicyną, karbamazepiną, fenobarbitalem lub zielem dziurawca, gdyż moga one znacząco zmniejszać stężenie worykonazolu w osoczu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie standardowej dawki worykonazolu z efawirenzem w dawce 400 mg raz na dobę lub większej jest przeciwwskazane, ponieważ efawirenz znacząco zmniejsza stężenie worykonazolu w osoczu u zdrowych ochotników, gdy jest stosowany w takich dawkach. Worykonazol również znacząco zwiększa stężenie efawirenzu w osoczu (patrz punkt 4.5, informacje o małych dawkach patrz punkt 4.4). Jednoczesne podawanie z rytonawirem w dużej dawce (400 mg dwa razy na dobę lub większej), ponieważ rytonawir znacząco zmniejsza stężenie worykonazolu w osoczu u zdrowych ochotników, gdy jest stosowany w takiej dawce (patrz punkt 4.5, informacje o małych dawkach - patrz punkt 4.4). Jednoczesne podawanie alkaloidów sporyszu (ergotaminy, dihydroergotaminy), które są substratami CYP3A4 ze względu na to, że zwiększone stężenie tych leków w osoczu może prowadzić do zatrucia alkaloidami sporyszu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie z syrolimusem, ponieważ może to znacząco zwiększać jego stężenie w osoczu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie worykonazolu z naloksegolem, substratem CYP3A4, ponieważ zwiększone stężenie naloksegolu w osoczu może wywołać objawy odstawienia opioidów (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie worykonazolu z tolwaptanem, ponieważ silne inhibitory CYP3A4, takie jak worykonazol, znacząco zwiększają stężenie tolwaptanu w osoczu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie worykonazolu z lurazydonem, ponieważ znaczne zwiększenie ekspozycji na lurazydon może powodować ciężkie działania niepożądane (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie z wenetoklaksem na początku jego stosowania oraz w fazie dostosowania dawki wenetoklaksu, ponieważ worykonazol może znacząco zwiększać stężenie wenetoklaksu w osoczu i zwiększać ryzyko zespołu rozpadu guza (patrz punkt 4.5). 4.4

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Nadwrażliwość Należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania worykonazolu u pacjentów z nadwrażliwością na inne azole (patrz także punkt 4.8). Zaburzenia sercowo - naczyniowe Stosowanie worykonazolu wiązało się z wydłużeniem odstępu QTc. W rzadkich przypadkach dochodziło do wystąpienia zaburzeń rytmu typu torsades de pointes u pacjentów przyjmujących

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Worykonazol hamuje aktywność izoenzymów cytochromu P450: CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4, przez które jest metabolizowany. Inhibitory lub induktory tych izoenzymów mogą odpowiednio

zwiększać lub zmniejszać stężenie worykonazolu w osoczu. Worykonazol może ponadto zwiększać w osoczu stężenia leków metabolizowanych przez izoenzymy CYP450, w szczególności w przypadku substancji metabolizowanych przez CYP3A4, ponieważ worykonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4, chociaż zwiększenie AUC jest zależne od substratu (patrz tabela poniżej). Jeżeli nie wyszczególniono, że jest inaczej, to badania interakcji między lekami były przeprowadzane u zdrowych dorosłych pacjentów płci męskiej, u których uzyskiwano stan stacjonarny podając doustnie 200 mg worykonazolu dwa razy na dobę. Wyniki tych badań mają odniesienie do innych populacji, a także do innych dróg podania leku. Worykonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują leki mogące wydłużać odstęp QTc. W przypadku, gdy istnieje potencjalne ryzyko zwiększenia przez worykonazol stężenia w osoczu leków metabolizowanych przez izoenzymy CYP3A4 (niektóre leki przeciwhistaminowe, chinidyna, cyzapryd, pimozyd i iwabradyna), jednoczesne stosowanie tych leków z worykonazolem jest przeciwwskazane (patrz poniżej i patrz punkt 4.3). Tabela interakcji Interakcje pomiędzy worykonazolem oraz innymi produktami leczniczymi zostały zamieszczone w poniższej tabeli (raz na dobę „QD”, dwa razy na dobę „BID”, trzy razy na dobę „TID”, częstość nieokreślona „ND”). Kierunek strzałek dla każdego z parametrów farmakokinetycznych wyznaczono wykorzystując średnią geometryczną (przy 90% przedziale ufności), parametry zawarte w przedziale 80-125% oznaczono (↔), poniżej (↓) lub powyżej (↑). Gwiazdką (*) oznaczono interakcje dwustronne. Wartości AUCτ, AUCt i AUC0-∞ przedstawiają pole pod krzywą pomiędzy poszczególnymi dawkami, odpowiednio od czasu zero do czasu, gdy można było wykonać pomiar i od czasu zero do nieskończoności. Interakcje przedstawione w tabeli uszeregowano w kolejności zgodnej z systemem klasyfikacji ATC: Produkt leczniczy [Mechanizm interakcji] Cymetydyna (400 mg BID) [niespecyficzny inhibitor CYP450, zwiększający pH w żołądku] Ranitydyna (150 mg BID) [zwiększa pH żołądka] Omeprazol (40 mg QD)* [inhibitor CYP2C19; substrat CYP2C19 i CYP3A4]

Interakcje Zmiana wartości średniej geometrycznej (%) Worykonazol Cmax ↑ 18% Worykonazol AUCτ ↑ 23%

Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania

Worykonazol Cmax i AUCτ ↔

Zmiana dawki nie jest konieczna. Nie zaleca się zmiany dawkowania worykonazolu.

Omeprazol Cmax ↑ 116% Omeprazol AUCτ ↑ 280% Worykonazol Cmax ↑ 15% Worykonazol AUCτ ↑ 41% Worykonazol może także hamować metabolizm innych inhibitorów pompy protonowej, które są substratami CYP2C19, oraz powodować zwiększenie ich stężenia w osoczu.

Zmiana dawki nie jest konieczna.

U pacjentów leczonych omeprazolem w dawce 40 mg lub większej, u których rozpoczyna się terapię worykonazolem, zaleca się zmniejszenie dawki omeprazolu o połowę.

Cyzapryd [substrat CYP3A4]

Naloksegol [substrat CYP3A4] Pochodne sulfonylomocznika (np. tolbutamid, glipizyd, glibenklamid) [substraty CYP2C9] Leki przeciwzakrzepowe Warfaryna (pojedyncza dawka 30 mg, stosowana jednocześnie z 300 mg BID worykonazolu) [substrat CYP2C9] Inne doustne leki przeciwzakrzepowe (fenprokumon, acenokumarol) [substraty CYP2C9 i CYP3A4] Digoksyna (0,25 mg QD) [substrat P-gp]

Mimo że tego nie badano, zwiększone stężenia tego leku w osoczu mogą prowadzić do wydłużenia odstępu QTc i rzadko do wystąpienia zaburzeń typu torsades de pointes. Mimo że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie naloksegolu w osoczu. Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie pochodnych sulfonylomocznika i powodować hipoglikemię.

Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)

Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) Zaleca się uważne kontrolowanie stężenia glukozy we krwi. Należy rozważyć zmniejszenie dawki sulfonylomocznika.

Około dwukrotne maksymalne Zaleca się dokładne wydłużenie czasu protrombinowego. monitorowanie czasu protrombinowego lub innych testów krzepnięcia, oraz modyfikację dawki leków przeciwzakrzepowych. Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenia pochodnych kumaryny w osoczu i powodować wydłużenie czasu protrombinowego. Digoksyna Cmax ↔ Digoksyna AUCτ ↔

Zmiana dawki nie jest konieczna.

Chinidyna [substrat CYP3A4]

Mimo że tego nie badano, zwiększone stężenia tego leku w osoczu mogą prowadzić do wydłużenia odstępu QTc i rzadko do wystąpienia zaburzeń typu torsades de pointes.

Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)

Iwabradyna [substrat CYP3A4]

Mimo że tego nie badano, zwiększone stężenia tego leku w osoczu mogą prowadzić do wydłużenia odstępu QTc i rzadko do wystąpienia zaburzeń typu torsades de pointes.

Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)

Tolwaptan [substrat CYP3A]

Mimo że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie tolwaptanu w osoczu.

Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)

Statyny (np. lowastatyna) [substrat CYP3A4]

Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie statyn metabolizowanych przez CYP3A4, co może prowadzić do rabdomiolizy.

Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania worykonazolu i statyn metabolizowanych przez CYP3A4, należy rozważyć zmniejszenie dawki statyny.

Flukloksacylina [induktor CYP450]

Zgłaszano przypadki znacznego zmniejszenia stężenia worykonazolu w osoczu.

Antybiotyki makrolidowe Erytromycyna (1 g BID) [inhibitor CYP3A4]

Worykonazol Cmax i AUCτ ↔

Azytromycyna (500 mg QD)

Worykonazol Cmax i AUCτ ↔

Flukonazol (200 mg QD) [inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4]

Worykonazol Cmax ↑ 57% Worykonazol AUCτ ↑ 79% Flukonazol Cmax ND Flukonazol AUCτ ND

Jeżeli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania worykonazolu z flukloksacyliną, należy obserwować, czy worykonazol nie utracił skuteczności u pacjenta (np. monitorując terapeutyczne działanie leku); konieczne może być zwiększenie dawki worykonazolu. Zmiana dawki nie jest konieczna.

Wpływ worykonazolu na erytromycynę lub azytromycynę jest nieznany.

Ryfabutyna [silny induktor CYP450] 300 mg QD

Worykonazol Cmax ↓ 69% Worykonazol AUCτ ↓ 78%

300 mg QD (jednoczesne stosowanie z worykonazolem 350 mg BID)*

W porównaniu do worykonazolu 200 mg BID, Worykonazol Cmax ↓ 4% Worykonazol AUCτ ↓ 32%

300 mg QD (jednoczesne stosowanie z worykonazolem 400 mg BID)*

Ryfabutyna Cmax ↑ 195% Ryfabutyna AUCτ ↑ 331% W porównaniu do worykonazolu 200 mg BID, Worykonazol Cmax ↑ 104% Worykonazol AUCτ ↑ 87%

Ryfampicyna (600 mg QD) [silny induktor CYP450]

Worykonazol Cmax ↓ 93% Worykonazol AUCτ ↓ 96%

Nie ustalono zmniejszonej dawki i (lub) częstości stosowania worykonazolu i flukonazolu, która może eliminować ten efekt. Monitorowanie związanych z worykonazolem działań niepożądanych jest zalecane jedynie w przypadku, gdy worykonazol jest stosowany po flukonazolu. Należy unikać jednoczesnego stosowania ryfabutyny i worykonazolu, chyba że korzyści przewyższają ryzyko. Podtrzymująca dawka worykonazolu może zostać zwiększona do 5 mg/kg mc. dożylnie BID lub dawka doustna z 200 mg na 350 mg BID (100 mg do 200 mg BID u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) (patrz punkt 4.2). Zaleca się ścisłe monitorowanie parametrów krwi oraz działań niepożądanych ryfabutyny (np. zapalenie błony naczyniowej oka) podczas jednoczesnego podawania ryfabutyny i worykonazolu. Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)

Rytonawir (inhibitor proteazy) [silny induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4] Duża dawka (400 mg BID)

Rytonawir Cmax ↓ AUCτ ↔ Worykonazol Cmax ↓ 66% Worykonazol AUCτ ↓ 82%

Jednoczesne stosowanie worykonazolu i dużych dawek rytonawiru (400 mg lub powyżej BID) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Mała dawka (100 mg BID)*

Rytonawir Cmax ↓ 25% Rytonawir AUCτ ↓ 13% Worykonazol Cmax ↓ 24% Worykonazol AUCτ ↓ 39%

Indynawir (800 mg TID) [inhibitor i substrat CYP3A4]

Indynawir Cmax ↔ Indynawir AUCτ ↔ Worykonazol Cmax ↔ Worykonazol AUCτ ↔ Nie przebadano klinicznie. Badania in vitro wykazały, że worykonazol może hamować metabolizm inhibitorów proteazy HIV oraz że metabolizm worykonazolu może być hamowany przez inhibitory proteazy HIV.

Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i małych dawek rytonawiru (100 mg BID), chyba że stosunek korzyści do ryzyka uzasadnia zastosowanie worykonazolu. Zmiana dawki nie jest konieczna.

Inne inhibitory proteazy HIV (np. sakwinawir, amprenawir i nelfinawir)* [substraty i inhibitory CYP3A4] Efawirenz (nienukleotydowy inhibitor odwrotnej transktryptazy) [induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4] Efawirenz 400 mg QD, stosowany jednocześnie z worykonazolem 200 mg BID*

Efawirenz 300 mg QD, stosowany jednocześnie z worykonazolem 400 mg BID*

Zaleca się uważne kontrolowanie pod względem występowania jakiejkolwiek toksyczności leków i (lub) utraty ich skuteczności działania oraz konieczności dostosowania dawki.

Efawirenz Cmax ↑ 38% Efawirenz AUCτ ↑44% Worykonazol Cmax ↓ 61% Worykonazol AUCτ ↓ 77%

Stosowanie dawki standardowej worykonazolu z dawką efawirenzu w dawce 400 mg QD lub większej jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

W porównaniu do efawirenzu 600 mg QD, Efawirenz Cmax ↔ Efawirenz AUCτ ↑ 17%

Worykonazol może być stosowany jednocześnie z efawirenzem w przypadku, gdy dawka podtrzymująca worykonazolu jest zwiększona do 400 mg BID, a dawka efawirenzu jest zmniejszona do 300 mg QD. Po zakończeniu leczenia worykonazolem należy przywrócić dawkę

W porównaniu do worykonazolu 200 mg BID, Worykonazol Cmax ↑ 23% Worykonazol AUCτ ↓ 7%

początkową efawirenzu (patrz punkty 4.2 i 4.4). Inne nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTIs, ang. Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors) (np. delawirdyna, newirapina) [substraty CYP3A4; inhibitory lub induktory CYP450] Letermowir [induktor CYP2C9 i CYP2C19]

Nie badano klinicznie. Badania in vitro wykazały, że metabolizm worykonazolu może być hamowany przez NNRTI oraz że worykonazol może hamować metabolizm NNRTI. Doniesienia dotyczące wpływu efawirenzu na worykonazol pozwalają przypuszczać, że NNRTI mogą indukować metabolizm worykonazolu. Worykonazol Cmax ↓ 39% Worykonazol AUC0-12 ↓ 44% Worykonazol C12 ↓ 51%

Inhibitory kinazy tyrozynowej (np. aksytynib, bosutynib, kabozantynib, cerytynib, kobimetynib, dabrafenib, dazatynib, nilotynib, sunitynib, ibrutynib, rybocyklib) [substraty CYP3A4] Doustne środki antykoncepcyjne* [substraty CYP3A4; inhibitory CYP2C19] Noretysteron / Etynyloestradiol (1 mg/0,035 mg QD) Alkaloidy Vinca (np. winkrystyna i winblastyna) [substraty CYP3A4] Tretynoina [substrat CYP3A4]

Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenia inhibitorów kinazy tyrozynowej w osoczu, metabolizowanych przez CYP3A4.

Zaleca się uważne kontrolowanie pod względem występowania jakiejkolwiek toksyczności leków i (lub) utraty ich skuteczności działania oraz konieczności zmiany dawki.

Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania worykonazolu z letermowirem, pacjenta należy monitorować pod kątem utraty skuteczności worykonazolu. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych produktów, zaleca się zmniejszenie dawki inhibitora kinazy tyrozynowej (patrz punkt 4.4).

Etynyloestradiol Cmax ↑ 36% Etynyloestradiol AUCτ ↑ 61% Noretysteron Cmax ↑ 15% Noretysteron AUCτ ↑ 53% Worykonazol Cmax ↑ 14% Worykonazol AUCτ ↑ 46%

Zaleca się kontrolowanie reakcji niepożądanych związanych ze stosowaniem doustnych środków antykoncepcyjnych i worykonazolu.

Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie alkaloidów Vinca i prowadzić do neurotoksyczności. Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenie tretynoiny oraz ryzyko reakcji niepożądanych (rzekomego guza mózgu, hiperkalcemii).

Należy rozważyć zmniejszenie dawki alkaloidów Vinca.

Glasdegib [substrat CYP3A4]

Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenie glasdegibu w osoczu oraz ryzyko wydłużenia odstępu QTc.

Wenetoklaks [substrat CYP3A]

Mimo że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie wenetoklaksu w osoczu.

Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych produktów, zaleca się częste monitorowanie EKG (patrz punkt 4.4). Jednoczesne stosowanie worykonazolu jest przeciwskazane w czasie rozpoczynania leczenia i w fazie dostosowania dawki wenetoklaksu (patrz punkt 4.3). Konieczne jest

Podczas leczenia worykonazolem i po jego zakończeniu zaleca się dostosowanie dawki tretynoiny.

zmniejszenie dawki wenetoklaksu, zgodnie z zaleceniami zawartymi w drukach informacyjnych wenetoklaksu, podczas stałego, dobowego dawkowania. Zaleca się ścisłe monitorowanie pacjentów pod kątem wystąpienia objawów toksyczności.

Leki immunosupresyjne [substraty CYP3A4] Cyklosporyna (u stabilnych biorców przeszczepu nerki przyjmujących cyklosporynę długotrwale)

Cyklosporyna Cmax ↑ 13% Cyklosporyna AUCτ ↑ 70%

U pacjentów leczonych cyklosporyną, rozpoczynających leczenie worykonazolem zalecane jest zmniejszenie dawki cyklosporyny o połowę i kontrolowanie jej stężenia w osoczu. Zwiększone stężenia cyklosporyny wiązano z jej nefrotoksycznością. Po zakończeniu terapii worykonazolem stężenia cyklosporyny należy bardzo dokładnie kontrolować, a jej dawkę zwiększyć w razie konieczności.

Ewerolimus [również substrat P-gp]

Mimo, że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie ewerolimusu w osoczu.

Nie zaleca się stosowania worykonazolu jednocześnie z ewerolimusem, gdyż oczekuje się, że wiorykonazol będzie znacząco zwiększał stężenie ewerolimusu (patrz punkt 4.4).

Syrolimus (pojedyncza dawka 2 mg)

Opublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych Syrolimus Cmax ↑ 6,6-krotnie Syrolimus AUC0-∞ ↑ 11-krotnie

Jednoczesne stosowanie worykonazolu i syrolimusu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Takrolimus (pojedyncza dawka 0,1 mg/kg mc.)

Takrolimus Cmax ↑ 117% Takrolimus AUCτ ↑ 221%

U pacjentów leczonych takrolimusem, rozpoczynających terapię worykonazolem zaleca się zmniejszenie do jednej trzeciej dawki takrolimusu i bardzo dokładne kontrolowanie jego stężenia. Zwiększenie stężenia takrolimusu wiązano z jego

Kwas mykofenolowy (dawka pojedyncza 1 g) [substrat UDPglukuronylotransferazy]

Kwas mykofenolowy Cmax ↔ Kwas mykofenolowy AUCτ ↔

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) [substrat CYP2C9] Ibuprofen (pojedyncza dawka 400 mg)

S-Ibuprofen Cmax ↑ 20% S-Ibuprofen AUC0-∞ ↑ 100%

Diklofenak (pojedyncza dawka 50 mg)

Diklofenak Cmax ↑ 114% Diklofenak AUC0-∞ ↑ 78%

Krótkodziałające opioidy [substraty CYP3A4] Alfentanyl (pojedyncza dawka 20 µg/kg mc. z jednoczesnym zastosowaniem naloksonu)

Opublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych. Alfentanyl AUC0-∞ ↑ 6-krotnie

Fentanyl (pojedyncza dawka 5 µg/kg mc.)

Opublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych. Fentanyl AUC0-∞ ↑ 1,34-krotnie

Długodziałające opioidy [substraty CYP3A4] Oksykodon (pojedyncza dawka 10 mg)

Opublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych. Oksykodon Cmax ↑ 1,7-krotnie Oksykodon AUC0-∞ ↑ 3,6-krotnie

Alkaloidy sporyszu (np. ergotamina i dihydroergotamina) [substraty CYP3A4]

Mimo, że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenie alkaloidów sporyszu w osoczu i prowadzić do zatrucia tymi lekami.

nefrotoksycznością. Po zakończeniu leczenia worykonazolem stężenia takrolimusu należy bardzo dokładnie kontrolować, a jego dawkę zwiększyć w razie konieczności. Zmiana dawki nie jest konieczna.

Zaleca się częste kontrolowanie reakcji niepożądanych i toksyczności związanej ze stosowaniem niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Może być konieczne zmniejszenie dawki niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Należy rozważyć zmniejszenie dawki alfentanylu, fentanylu oraz innych krótko działających opioidów o strukturze podobnej do alfentanylu i metabolizowanych przez CYP3A4 (np. sufentanyl). Zaleca się szersze oraz częste kontrolowanie pacjentów pod kątem zapaści oddechowej oraz innych związanych z opioidami działań niepożądanych. Należy rozważyć zmniejszenie dawki oksykodonu oraz innych długo działających opioidów metabolizowanych przez CYP3A4 (np. hydrokodon). Zaleca się częste kontrolowanie działań niepożądanych związanych ze stosowaniem opioidów. Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)

Fenytoina [substrat CYP2C9 i silny induktor CYP450] 300 mg QD

Worykonazol Cmax ↓ 49% Worykonazol AUCτ↓ 69%

300 mg QD (jednoczesne stosowanie z worykonazolem 400 mg BID)*

Fenytoina Cmax ↑ 67% Fenytoina AUCτ ↑ 81% W porównaniu do worykonazolu 200 mg BID, Worykonazol Cmax ↑ 34% Worykonazol AUCτ ↑ 39%

Karbamazepina i długo działające barbiturany (np. fenobarbital, mefobarbital) [silne induktory CYP450]

Mimo że tego nie badano, karbamazepina i długo działające barbiturany prawdopodobnie zmniejszają w sposób istotny stężenie worykonazolu w osoczu.

Benzodiazepiny [substraty CYP3A4] Midazolam (pojedyncza dawka 0,05 mg/kg mc., i.v.)

W opublikowanych wynikach niezależnego badania klinicznego midazolam AUC0-∞ ↑ 3,7-krotność

Midazolam (pojedyncza dawka 7,5 mg, doustnie)

W opublikowanych wynikach niezależnego badania klinicznego midazolam Cmax ↑ 3,8-krotność midazolam AUC0-∞ ↑ 10,3-krotność

Inne benzodiazepiny (np. triazolam, alprazolam)

Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie innych benzodiazepin metabolizowanych przez CYP3A4 i prowadzić do wydłużonego działania nasennego. Mimo że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie lurazydonu w osoczu.

Lurazydon [substrat CYP3A4]

Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i fenytoiny, chyba że korzyści przewyższają ryzyko. Zaleca się ścisłe monitorowanie stężenia w osoczu. Fenytoina może być stosowana jednocześnie z worykonazolem, jeśli podtrzymująca dawka dożylna worykonazolu zostanie zwiększona do 5 mg/kg mc. BID lub dawka doustna z 200 mg na 400 mg BID, (100 mg do 200 mg BID u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) (patrz punkt 4.2). Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)

Zaleca się rozważenie zmniejszenia dawki benzodiazepin.

Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)

Pimozyd [substrat CYP3A4]

Ziele dziurawca [induktor CYP450; induktor P-gp] 300 mg TID (jednoczesne stosowanie z worykonazolem 400 mg w pojedynczej dawce) Astemizol, terfenadyna [substraty CYP3A4]

Iwakaftor [substrat CYP3A4]

Metadon (32-100 mg QD) [substrat CYP3A4]

Mimo że tego nie badano, zwiększone stężenia tego leku w osoczu mogą prowadzić do wydłużenia odstępu QTc i rzadko do wystąpienia zaburzeń typu torsades de pointes.

Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)

Opublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych. Worykonazol AUC0-∞ ↓ 59% Mimo że tego nie badano, zwiększone stężenia tych leków w osoczu mogą prowadzić do wydłużenia odstępu QTc i rzadko do wystąpienia zaburzeń typu torsades de pointes. Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenie iwakaftoru w osoczu, stwarzając ryzyko nasilenia reakcji niepożądanych.

Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)

R-metadon (aktywny) Cmax ↑ 31% R-metadon (aktywny) AUCτ ↑ 47% S-metadon Cmax ↑ 65% S-metadon AUCτ ↑ 103%

Zaleca się częste kontrolowanie reakcji niepożądanych oraz toksyczności związanej ze stosowaniem metadonu, w tym wydłużenia odstępu QTc. Konieczne może być zmniejszenie dawki metadonu.

Prednizolon Cmax ↑ 11% Prednizolon AUC0-∞ ↑ 34%

Zmiana dawki nie jest konieczna.

Kortykosteroidy Prednizolon (pojedyncza dawka 60 mg) [substrat CYP3A4]

Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)

Zaleca się zmniejszenie dawki iwakaftoru.

Pacjentów długotrwale leczonych worykonazolem i kortykosteroidami (w tym kortykosteroidami wziewnymi, np. budezonidem, i kortykosteroidami donosowymi) należy uważnie monitorować pod kątem zaburzeń czynności kory nadnerczy zarówno podczas leczenia, jak i po odstawieniu worykonazolu (patrz punkt 4.4).

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania worykonazolu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczne działanie na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko stosowania leku u ludzi jest nieznane. Produktu leczniczego Voriconazol Polpharma nie wolno stosować podczas ciąży, chyba że korzyść dla matki wyraźnie przeważa potencjalne ryzyko dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą zawsze stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia. Karmienie piersią Nie badano przenikania worykonazolu do mleka matki. Karmienie piersią należy przerwać w chwili rozpoczęcia terapii produktem leczniczym Voriconazol Polpharma. Płodność W badaniach na zwierzętach, przeprowadzonych u samców i samic szczurów nie wykazano szkodliwego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Worykonazol wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Może powodować przemijające i odwracalne zaburzenia widzenia, w tym: niewyraźne widzenie, zmienioną/zwiększoną percepcję wzrokową i (lub) światłowstręt. W razie wystąpienia któregokolwiek z tych objawów pacjent powinien unikać wykonywania potencjalnie ryzykownych czynności, takich jak prowadzenie pojazdów czy obsługiwanie maszyn.

4.8. Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Profil bezpieczeństwa worykonazolu u dorosłych oparty jest na zintegrowanej bazie danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku u ponad 2000 pacjentów (w tym 1603 dorosłych pacjentów w badaniach działania leczniczego) i dodatkowo u 270 dorosłych pacjentów w badaniach dotyczących profilaktyki. Stanowi to bardzo zróżnicowaną populację obejmującą pacjentów z nowotworami złośliwymi układu krwiotwórczego, pacjentów zakażonych wirusem HIV z kandydozą przełyku i opornymi zakażeniami grzybiczymi, pacjentów z kandydemią i aspergilozą bez równoczesnej neutropenii i zdrowych ochotników. Najczęściej obserwowanymi zdarzeniami niepożądanymi były: zaburzenia widzenia, gorączka, wysypka, wymioty, nudności, biegunka, ból głowy, obrzęki obwodowe, nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby, zespół zaburzeń oddechowych i ból brzucha. Ciężkość tych reakcji niepożądanych była przeważnie łagodna lub umiarkowana. Nie obserwowano klinicznie istotnych różnic, analizując dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania w zależności od wieku, rasy i płci. Reakcje niepożądane zamieszczone w tabeli Ze względu na to, że większość badań miało charakter otwarty, w poniższej tabeli podano wszystkie rodzaje zdarzeń niepożądanych, wraz z kategoriami częstości występowania u 1873 dorosłych pacjentów stanowiących łączną grupę z badań działania leczniczego (1603) oraz badań dotyczących profilaktyki (270), grupując je według układów i narządów.

Częstość występowania przedstawiono w sposób następujący: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych worykonazolem: Klasyfikacja układów i narządów

Bardzo często (≥1/10)

Często (≥1/100 do <1/10)

Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100)

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)

zapalenie zatok

rzekomobłoniaste zapalenie okrężnicy

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

agranulocytoza1, pancytopenia, małopłytkowość2, leukopenia, niedokrwistość

Zaburzenia układu immunologicznego Zaburzenia endokrynologiczne Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zaburzenia psychiczne

obrzęk obwodowy

hipoglikemia, hipokaliemia, hiponatremia depresja, omamy, lęk, bezsenność, pobudzenie, uczucie splątania

Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000)

niewydolność szpiku kostnego, limfadenopatia, eozynofilia

rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczy niowe

nadwrażliwość

reakcja rzekomoanafilaktyczna

niedoczynność nadnerczy, niedoczynność tarczycy

nadczynność tarczycy

Nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych)

rak kolczystokomórkowy skóry (w tym rak kolczystokom órkowy skóry in situ lub choroba Bowena)*

Zaburzenia układu nerwowego

ból głowy

drgawki, omdlenie, drżenie, wzmożone napięcie mięśniowe3, parestezje, senność, zawroty głowy

Zaburzenia oka

zaburzenia widzenia6

krwotok do siatkówki

Zaburzenia ucha i błędnika Zaburzenia serca

arytmia nadkomorowa, tachykardia, bradykardia

Zaburzenia naczyniowe

niedociśnienie, zapalenie żył

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

zespół zaburzeń oddechowych9

zespół ostrej niewydolności oddechowej, obrzęk płuc

obrzęk mózgu, encefalopatia4, zaburzenia pozapiramidowe

4.9. Przedawkowanie

W badaniach klinicznych wystąpiły 3 przypadki omyłkowego przedawkowania. Wszystkie dotyczyły dzieci, które otrzymały maksymalnie pięciokrotną zalecaną dożylną dawkę worykonazolu. Zgłoszono jeden przypadek 10-minutowego światłowstrętu. Nie istnieje znane antidotum na worykonazol. Worykonazol jest hemodializowany z klirensem 121 ml/min. W przypadku przedawkowania hemodializa może być pomocna w usuwaniu worykonazolu z organizmu.