Voriconazole hameln

4.1. Wskazania do stosowania

Worykonazol, lek przeciwgrzybiczy o szerokim spektrum działania z grupy triazoli jest wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych i dzieci w wieku 2 lat i starszych w: Leczeniu inwazyjnej aspergilozy. Leczeniu kandydemii u pacjentów bez towarzyszącej neutropenii. Leczeniu ciężkich, opornych na flukonazol zakażeń inwazyjnych Candida (w tym C. krusei). Leczeniu ciężkich zakażeń grzybiczych wywołanych przez Scedosporium spp. i Fusarium spp. Worykonazol należy stosować przede wszystkim u pacjentów z postępującymi, mogącymi zagrażać życiu zakażeniami. Profilaktyce inwazyjnych zakażeń grzybiczych u pacjentów wysokiego ryzyka po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych (HSCT, ang. Hematopoietic Stem Cell Transplantation).

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia należy monitorować i w razie konieczności, korygować je przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia worykonazolem (patrz punkt 4.4). Zaleca się, aby Voriconazole hameln był podawany z maksymalną szybkością 3 mg/kg mc./godzinę przez 1 do 3 godzin. Leczenie Dorośli Terapię należy rozpocząć podaniem w określonym schemacie dawki nasycającej, podawanej dożylnie lub doustnie, w celu osiągnięcia w pierwszym dniu leczenia stężeń leku w osoczu zbliżonych do wartości stężenia w stanie stacjonarnym. Ze względu na dużą biodostępność doustnej postaci leku (96 %; patrz punkt 5.2), możliwa jest zmiana pomiędzy dożylną a doustną drogą podania leku, gdy jest to klinicznie wskazane. Szczegółowe informacje o zalecanym dawkowaniu podane są w poniższej tabeli: Doustnie Dożylnie

Dawka nasycająca (pierwsze 24 godziny) Dawka podtrzymująca (po pierwszych 24 godzinach)

Pacjenci o masie ciała 40 kg i powyżej*

Pacjenci o masie ciała poniżej 40 kg*

6 mg/kg mc. co 12 godzin

400 mg co 12 godzin

200 mg co 12 godzin

4 mg/kg mc. dwa razy na dobę

200 mg dwa razy na dobę

100 mg dwa razy na dobę

* Dotyczy również pacjentów w wieku 15 lat i starszych. Czas trwania leczenia Czas trwania leczenia powinien być uzależniony od odpowiedzi klinicznej i mikologicznej oraz być możliwie najkrótszy. W celu prowadzenia długotrwałego leczenia worykonazolem, przekraczającego 180 dni (6 miesięcy) należy przeprowadzić dokładną ocenę stosunku korzyści do ryzyka (patrz punkty

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

i 5.1). Dane kliniczne służące do ustalenia bezpieczeństwa hydroksypropylobetadeksu podawanego dożylnie podczas długotrwałego leczenia są ograniczone (patrz punkt 5.2). Dostosowanie dawkowania (dorośli) Jeśli pacjent nie toleruje dożylnej dawki 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę, to dawkę należy zmniejszyć do 3 mg/kg mc. dwa razy na dobę. Jeżeli odpowiedź pacjenta na leczenie jest niewystarczająca, można zwiększyć doustną dawkę podtrzymującą do 300 mg dwa razy na dobę. U pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg dawka doustna może być zwiększona do 150 mg dwa razy na dobę. Jeśli pacjent nie toleruje leczenia zwiększoną dawką, dawkę doustną należy zmniejszać stopniowo o 50 mg, aż do osiągnięcia dawki podtrzymującej 200 mg dwa razy na dobę (lub 100 mg dwa razy na dobę u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg). W przypadku profilaktycznego stosowania, patrz niżej.

Dzieci (w wieku od 2 do < 12 lat) i młodzież o małej masie ciała (w wieku od 12 do 14 lat o masie ciała < 50 kg) Dawkowanie worykonazolu u młodzieży powinno być takie samo jak u dzieci, gdyż ich metabolizm worykonazolu jest bardziej podobny do metabolizmu dzieci niż dorosłych. Zalecany schemat dawkowania jest następujący: Dożylnie Dawka nasycająca (pierwsze 24 godziny) Dawka podtrzymująca (po pierwszych 24 godzinach)

9 mg/kg mc. co 12 godzin

Doustnie Niezalecane

9 mg/kg mc. dwa razy na dobę (maksymalna dawka 350 mg dwa razy na dobę) Uwaga: Powyższy schemat dawkowania ustalono na podstawie farmakokinetycznej analizy populacyjnej przeprowadzonej u 112 dzieci z niedoborem odporności w wieku od 2 do < 12 lat i 26 osobowej grupie młodzieży z niedoborem odporności w wieku od 12 do < 17 lat. 8 mg/kg mc. dwa razy na dobę

Zaleca się rozpoczęcie terapii w schemacie dożylnym. Schemat dawkowania doustnego należy rozważyć jedynie w przypadku, gdy nastąpiła istotna klinicznie poprawa. Należy uwzględnić to, że w tej populacji dawka dożylna 8 mg/kg mc. zapewnia około dwukrotnie większą ekspozycję niż dawka 9 mg/kg mc. podana doustnie. Pozostałe podgrupy młodzieży (w wieku od 12 do 14 lat i o masie ciała ≥ 50 kg; w wieku od 15 do 17 lat niezależnie od masy ciała) Worykonazol powinien być dawkowany jak u dorosłych. Dostosowanie dawki [dzieci (w wieku od 2 do < 12 lat) i młodzież o małej masie ciała (w wieku od 12 do 14 lat o masie ciała < 50 kg)] W przypadku niewystarczającej odpowiedzi pacjenta na leczenie, dawkę dożylną można zwiększać stopniowo o 1 mg/kg mc. Jeśli pacjent nie toleruje leczenia, dawkę dożylną należy redukować stopniowo o 1 mg/kg mc. Stosowanie u dzieci w wieku od 2 do < 12 lat z niewydolnością wątroby lub nerek nie było badane (patrz punkty 4.8 i 5.2). Stosowanie profilaktyczne u dorosłych i dzieci Stosowanie profilaktyczne należy rozpocząć w dniu przeszczepienia i może trwać do 100 dni po przeszczepieniu. Czas trwania stosowania profilaktycznego powinien być możliwie najkrótszy oraz uzależniony od ryzyka rozwoju inwazyjnego zakażenia grzybiczego (IFI, ang. Invasive fungal infection), określonego przez neutropenię lub immunosupresję. Jedynie w przypadku utrzymywania się immunosupresji lub choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD, ang. Graft versus host disease), stosowanie profilaktyczne można kontynuować do 180 dni po przeszczepieniu (patrz punkt 5.1). Dawkowanie Zalecany schemat dawkowania podczas stosowania profilaktycznego jest taki sam, jak dla leczenia w odpowiednich grupach wiekowych. Patrz tabele leczenia powyżej. Czas trwania stosowania profilaktycznego Nie przeprowadzono odpowiednich badań klinicznych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania worykonazolu dłużej niż przez 180 dni.

W celu stosowania worykonazolu profilaktycznie dłużej niż przez 180 dni (6 miesięcy) należy przeprowadzić dokładną ocenę stosunku korzyści do ryzyka (patrz punkty 4.4 i 5.1). Dane kliniczne służące do ustalenia bezpieczeństwa hydroksypropylobetadeksu podawanego dożylnie podczas długotrwałego leczenia są ograniczone (patrz punkt 5.2). Poniższe instrukcje dotyczą stosowania zarówno w przypadku leczenia jak i stosowania profilaktycznego Dostosowanie dawki Podczas stosowania profilaktycznego nie zaleca się dostosowywania dawki w przypadku braku skuteczności lub wystąpienia działań niepożądanych związanych z leczeniem. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych związanych z leczeniem należy rozważyć przerwanie stosowania worykonazolu i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych (patrz punkty 4.4 i 4.8). Dostosowanie dawki w przypadku jednoczesnego podawania Ryfabutyna lub fenytoina mogą być stosowane jednocześnie z worykonazolem w przypadku, gdy dożylna dawka podtrzymująca worykonazolu zostanie zwiększona do 5 mg/kg mc. dwa razy na dobę, patrz punkty 4.4 i 4.5. Efawirenz może być stosowany jednocześnie z worykonazolem w przypadku, gdy dawka podtrzymująca worykonazolu zostanie zwiększona do 400 mg podawanych co 12 godzin, a dawka efawirenzu zostanie zmniejszona o 50 %, tj. do 300 mg raz na dobę. Po zakończeniu leczenia worykonazolem, należy powrócić do początkowego dawkowania efawirenzu (patrz punkty 4.4 i 4.5). Osoby w podeszłym wieku Nie ma potrzeby dostosowywania dawki leku u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 50 mL/min) występuje kumulacja substancji pomocniczej postaci dożylnej leku, hydroksypropylobetadesu. U pacjentów tych powinno stosować się doustną postać leku, chyba że ocena ryzyka i korzyści uzasadnia podanie dożylnej postaci worykonazolu. U takich pacjentów należy ściśle kontrolować stężenia kreatyniny w surowicy krwi, a w przypadku ich zwiększenia należy rozważyć zmianę leczenia z postaci dożylnej na doustną (patrz punkt 5.2). Nie zaleca się stosowania u pacjentów nie poddawanych hemodializie. Worykonazol jest hemodializowany z klirensem 121 mL/min. Czterogodzinna hemodializa nie usuwa wystarczającej ilości worykonazolu, aby potrzebne było dostosowanie dawki leku. Substancja pomocnicza postaci dożylnej, hydroksypropylobetadeks, jest hemodializowana z klirensem 37,5 ± 24 mL/min. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów otrzymujących worykonazol z łagodną do umiarkowanej marskością wątroby (ChildPugh A i B), zaleca się podanie standardowej dawki nasycającej worykonazolu. Należy natomiast zmniejszyć o połowę dawkę podtrzymującą (patrz punkt 5.2). Nie badano worykonazolu u pacjentów z ciężką przewlekłą marskością wątroby (Child-Pugh C). Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania worykonazolu u pacjentów z nieprawidłowymi wynikami testów czynności wątroby (aktywność aminotransferazy asparaginianowej [AspAT], aminotransferazy alaninowej [AlAT], fosfatazy zasadowej [ALP] lub stężenie bilirubiny całkowitej ponad pięciokrotnie przekraczające wartości górnej granicy normy).

Podanie worykonazolu wiązało się ze zwiększeniem wartości testów czynności wątroby oraz z klinicznymi objawami uszkodzenia wątroby, takimi jak żółtaczka. U pacjentów z ciężkim uszkodzeniem wątroby, lek ten należy stosować tylko wówczas, kiedy korzyść przeważa potencjalne ryzyko. Pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy monitorować ze względu na toksyczność leku (patrz punkt 4.8). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności worykonazolu u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Dostępne dane opisano w punktach 4.8 i 5.1, jednakże na ich podstawie nie można określić żadnych zaleceń dotyczących dawkowania. Dane kliniczne służące do ustalenia bezpieczeństwa hydroksypropylobetadeksu podawanego dożylnie w obrębie populacji dzieci i młodzieży są ograniczone. Sposób podawania Voriconazole hameln wymaga rekonstytucji oraz rozcieńczenia (sposób przygotowania-patrz punkt 6.6) przed podaniem w postaci infuzji dożylnej. Nie wstrzykiwać w formie bolusa. 4.3

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Produkty lecznicze wchodzące w interakcje, wymienione w niniejszym punkcie oraz w punkcie 4.5, należy traktować jako wskazówkę orientacyjną, a nie jako wyczerpujący wykaz wszystkich możliwych produktów leczniczych, których stosowanie może być przeciwwskazane. Jednoczesne podawanie worykonazolu jest przeciwskazane w przypadku produktów leczniczych, których metabolizm jest w dużym stopniu zależny od substratów CYP3A4 i w przypadku których zwiększone stężenie w osoczu wiąże się z ciężkimi i (lub) zagrażającymi życiu reakcjami (patrz punkt 4.5):

Terfenadyna Astemizol Cyzapryd Pimozyd Lurazydon Chinidyna Iwabradyna Alkaloidy sporyszu (np. ergotamina, dihydroergotamina) Syrolimus Naloksegol Tolwaptan Finerenon Eplerenon Woklosporyna Wenetoklaks: Jednoczesne podawanie jest przeciwwskazane na początku stosowania oraz w fazie dostosowania.

Jednoczesne podawanie worykonazolu jest przeciwwskazane w przypadku stosowania produktów leczniczych, które indukują CYP3A4 i znacząco zmniejszają stężenie worykonazolu w osoczu:

Jednoczesne podawanie z ryfampicyną, karbamazepiną, długo działającymi barbituranami np. fenobarbitalem lub zielem dziurawca (patrz punkt 4.5).

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Worykonazol hamuje aktywność izoenzymów cytochromu P450: CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4, przez które jest metabolizowany. Inhibitory lub induktory tych izoenzymów mogą odpowiednio zwiększać lub zmniejszać stężenie worykonazolu w osoczu. Worykonazol może ponadto zwiększać w osoczu stężenia leków metabolizowanych przez te izoenzymy CYP450, w szczególności w przypadku substancji metabolizowanych przez CYP3A4, ponieważ worykonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4, chociaż wzrost wartości AUC zależy od substratu (patrz tabela poniżej). Jeżeli nie wyszczególniono inaczej, to badania interakcji między lekami były przeprowadzane u zdrowych dorosłych pacjentów płci męskiej, u których uzyskiwano stan stacjonarny podając doustnie 200 mg worykonazolu dwa razy na dobę. Wyniki tych badań mają odniesienie do innych populacji, a także do innych dróg podania leku. Worykonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują leki mogące wydłużać odstęp QTc. W przypadku, gdy istnieje potencjalne ryzyko zwiększenia przez worykonazol stężenia w osoczu leków metabolizowanych przez izoenzymy CYP3A4 (niektóre leki przeciwhistami-nowe, chinidyna, cyzapryd, pimozyd i iwabradyna), jednoczesne stosowanie tych leków worykonazo-lem jest przeciwwskazane (patrz poniżej i patrz punkt 4.3). Tabela interakcji Interakcje pomiędzy worykonazolem oraz innymi produktami leczniczymi zostały zamieszczone w poniższej tabeli (raz na dobę „QD”, dwa razy na dobę „BID”, trzy razy na dobę „TID”, częstość nieokreślona „ND”) i uszeregowane według grup terapeutycznych. Kierunek strzałek dla każdego z parametrów farmakokinetycznych wyznaczono wykorzystując średnią geometryczną (przy 90% przedziale ufności), parametry zawarte w przedziale 80 – 125 % oznaczono (↔), poniżej (↓) lub powyżej (↑). Gwiazdką (*) oznaczono interakcje dwustronne. Wartości AUCτ, AUCt i AUC0-∞ przedstawiają pole pod krzywą pomiędzy poszczegól -nymi dawkami, odpowiednio od czasu zero do czasu, gdy można było wykonać pomiar i od czasu zero do nieskończoności. Produkty lecznicze wymienione w tabeli należy traktować jako wskazówkę orientacyjną, a nie jako wyczerpujący wykaz wszystkich możliwych produktów leczniczych, które są przeciwwskazane lub mogą wchodzić w interakcje z worykonazolem. Produkt leczniczy

Zmiany średniej geometrycznej wskutek interakcji (%) Leki zobojętniające sok żołądkowy Cymetydyna (400 mg BID) Worykonazol Cmax  18% [nieswoisty inhibitor CYP450; Worykonazol AUC  23% zwiększa pH soku żołądkowego] Omeprazol (40 mg QD)* Omeprazol Cmax  116% [inhibitor CYP2C19; substrat Omeprazol AUC  280% CYP2C19 i CYP3A4] Worykonazol Cmax  15% Worykonazol AUC  41% Worykonazol może również hamować działanie innych inhibitorów pompy protonowej będących substratami CYP2C19, co może powodować zwiększenie stężenia tych produktów leczniczych w osoczu.

Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania

Nie ma konieczności dostosowywania dawki. Nie zaleca się dostosowywania dawki worykonazolu. Zaleca się, aby rozpoczynając leczenie worykonazolem u pacjentów przyjmujących już omeprazol w dawkach 40 mg lub większych, zmniejszyć dawkę omeprazolu o połowę.

Produkt leczniczy

Ranitydyna (150 mg BID) [zwiększa pH soku żołądkowego] Leki przeciwarytmiczne Digoksyna (0,25 mg QD) [substrat P-gp] Chinidyna [substrat CYP3A4]

Leki przeciwbakteryjne Flukloksacylina [induktor CYP450]

Zmiany średniej geometrycznej wskutek interakcji (%) Worykonazol Cmax i AUC ↔

Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania

Digoksyna Cmax ↔ Digoksyna AUC ↔ Mimo że tego nie badano, zwiększone stężenie chinidyny w osoczu może prowadzić do wydłużenia odstępu QTc oraz rzadkich przypadków wielokształtnego częstoskurczu komorowego typu torsades de pointes.

Nie ma konieczności dostosowywania dawki. Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)

Zgłaszano znaczne zmniejszenie stężenia worykonazolu w osoczu.

Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania worykonazolu i flukloksacyliny, pacjenta należy monitorować pod kątem potencjalnej utraty skuteczności worykonazolu (np. poprzez terapeutyczne monitorowanie leku); może być konieczne zwiększenie dawki worykonazolu. Nie ma konieczności dostosowywania dawki.

Antybiotyki makrolidowe Azytromycyna (500 mg QD)

Worykonazol Cmax i AUC ↔

Erytromycyna (1 g BID) [inhibitor CYP3A4]

Worykonazol Cmax i AUC ↔ Nie wiadomo, jaki wpływ worykonazol wywiera na erytromycynę lub azytromycynę.

Nie ma konieczności dostosowywania dawki.

Produkt leczniczy

Zmiany średniej geometrycznej wskutek interakcji (%)

Ryfabutyna [silny induktor CYP450]

Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania

Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i ryfabutyny, chyba że korzyści Worykonazol Cmax  69% 300 mg QD przewyższają ryzyko. Worykonazol AUC  78% Dawkę podtrzymującą 300 mg QD (stosowane W porównaniu z worykonazolem w worykonazolu można jednocześnie z worykonazolem dawce 200 mg BID: zwiększyć do 5 mg/kg mc. w dawce 350 mg BID)* dożylnie BID lub z 200 mg do Worykonazol Cmax  4% 350 mg doustnie BID (ze Worykonazol AUC  32% 100 mg do 200 mg doustnie BID u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) (patrz punkt 4.2). 300 mg QD (stosowane Podczas jednoczesnego Ryfabutyna Cmax 195% jednocześnie z worykonazolem stosowania ryfabutyny i Ryfabutyna AUC  331% w dawce 400 mg BID)* worykonazolu zaleca się W porównaniu z worykonazolem uważne kontrolowanie pełnej w dawce 200 mg BID: morfologii krwi i Worykonazol Cmax  104% monitorowanie działań Worykonazol AUC  87% niepożądanych ryfabutyny (np. zapalenia błony naczyniowej oka). Ryfampicyna (600 mg QD) Przeciwwskazane (patrz punkt Worykonazol Cmax  93% [silny induktor CYP450] 4.3) Worykonazol AUC  96% Leki przeciwnowotworowe Glasdegib Mimo że tego nie badano, Jeśli nie można uniknąć [substrat CYP3A4] worykonazol prawdopodobnie jednoczesnego stosowania, będzie zwiększał stężenie zaleca się monitorowanie glasdegibu w osoczu, jak również pacjenta poprzez częste ryzyko wydłużenia odstępu QTc. wykonywanie EKG (patrz punkt 4.4). Tretynoina Mimo że tego nie badano, Podczas leczenia [substrat CYP3A4] worykonazol może zwiększać worykonazolem i po jego stężenie tretynoiny, jak również zakończeniu zaleca się ryzyko wystąpienia działań dostosowanie dawki tretynoiny. niepożądanych (rzekomego guza mózgu, hiperkalcemii). Inhibitory kinazy tyrozynowej Mimo że tego nie badano, Jeżeli nie można uniknąć (w tym między innymi: worykonazol może zwiększać jednoczesnego stosowania, aksytynib, bosutynib, w osoczu stężenie inhibitorów zaleca się zmniejszenie dawki kabozantynib, cerytynib, kinazy tyrozynowej inhibitora kinazy tyrozynowej i kobimetynib, dabrafenib, metabolizowanych przez ścisłą obserwację kliniczną dasatynib, nilotynib, sunitynib, CYP3A4. (patrz punkt 4.4). ibrutynib, rybocyklib) [substraty CYP3A4]

Produkt leczniczy

Wenetoklaks [substrat CYP3A]

Alkaloidy barwinka różyczkowego (w tym między innymi: winkrystyna i winblastyna) [substraty CYP3A4]

Zmiany średniej Zalecenia dotyczące geometrycznej wskutek jednoczesnego stosowania interakcji (%) Mimo że tego nie badano, Jednoczesne stosowanie worykonazol może znacząco worykonazolu jest zwiększać stężenie wenetoklaksu w przeciwwskazane na początku osoczu. leczenia i w fazie stopniowego zwiększania dawki wenetoklaksu (patrz punkt 4.3). Podczas stałego dobowego dawkowania konieczne jest zmniejszenie dawki wenetoklaksu, zgodnie z zaleceniami podanymi w drukach informacyjnych wenetoklaksu; zaleca się ścisłe monitorowanie pacjenta pod kątem objawów toksyczności. Mimo że tego nie badano, Należy rozważyć zmniejszenie worykonazol może zwiększać dawki alkaloidów barwinka stężenie alkaloidów barwinka różyczkowego. różyczkowego w osoczu, powodując neurotoksyczność.

Leki przeciwzakrzepowe Warfaryna (pojedyncza dawka Maksymalne wydłużenie czasu 30 mg stosowana jednocześnie protrombinowego było w z worykonazolem w dawce przybliżeniu dwukrotne. 300 mg BID) [substrat CYP2C9] Inne kumaryny stosowane doustnie (w tym między innymi: fenprokumon, acenokumarol) [substraty CYP2C9 i CYP3A4] Leki przeciwdrgawkowe Karbamazepina i długo działające barbiturany (w tym między innymi: fenobarbital, mefobarbital) [silne induktory CYP450]

Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenie kumaryn w osoczu, co może powodować wydłużenie czasu protrombinowego. Mimo że tego nie badano, karbamazepina i długo działające barbiturany mogą znacząco zmniejszać stężenie worykonazolu w osoczu.

Zaleca się ścisłe monitorowanie czasu protrombinowego lub przeprowadzanie innych odpowiednich badań krzepliwości krwi i, w razie potrzeby, dostosowanie dawki leków przeciwzakrzepowych.

Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)

Produkt leczniczy

Zmiany średniej geometrycznej wskutek interakcji (%)

Fenytoina [substrat CYP2C9 i silny induktor CYP450] 300 mg QD

Worykonazol Cmax  49% Worykonazol AUC  69%

300 mg QD (stosowane Fenytoina Cmax  67% jednocześnie z worykonazolem Fenytoina AUC  81% w dawce 400 mg BID)* W porównaniu z worykonazolem w dawce 200 mg BID: Worykonazol Cmax  34% Worykonazol AUC  39%

Leki przeciwcukrzycowe Pochodne sulfonylomocznika (w tym między innymi: tolbutamid, glipizyd, gliburyd) [substraty CYP2C9]

Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenie pochodnych sulfonylomocznika w osoczu i powodować hipoglikemię.

Leki przeciwgrzybicze Flukonazol (200 mg QD) Worykonazol Cmax  57% [inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i Worykonazol AUC  79% CYP3A4] Flukonazol Cmax ND Flukonazol AUC ND

Leki przeciwhistaminowe Astemizol [substrat CYP3A4]

Terfenadyna [substrat CYP3A4]

Mimo że tego nie badano, zwiększone stężenie astemizolu w osoczu może prowadzić do wydłużenia odstępu QTc oraz rzadkich przypadków wielokształtnego częstoskurczu komorowego typu torsades de pointes. Mimo że tego nie badano, zwiększone stężenie terfenadyny w osoczu może prowadzić do wydłużenia odstępu QTc oraz rzadkich przypadków wielokształtnego częstoskurczu komorowego typu torsades de pointes.

Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i fenytoiny, chyba że korzyści przewyższają ryzyko. Zaleca się uważne monitorowanie stężenia fenytoiny w osoczu. Fenytoinę można stosować jednocześnie z worykonazolem, jeśli dawka podtrzymująca worykonazolu zostanie zwiększona do 5 mg/kg mc. dożylnie BID lub z 200 mg do 400 mg doustnie BID (od 100 mg do 200 mg doustnie BID u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) (patrz punkt 4.2). Zaleca się uważne monitorowanie stężenia glukozy we krwi. Należy rozważyć zmniejszenie dawki pochodnych sulfonylomocznika. Nie ustalono zmniejszonej dawki i (lub) częstości stosowania worykonazolu i flukonazolu, które eliminowałyby to działanie. Zaleca się monitorowanie pacjenta pod kątem działań niepożądanych worykonazolu, jeśli jest on stosowany sekwencyjnie po flukonazolu. Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)

Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)

Produkt leczniczy

Zmiany średniej Zalecenia dotyczące geometrycznej wskutek jednoczesnego stosowania interakcji (%) Leki przeciwretrowirusowe stosowane w leczeniu zakażeń wirusem HIV Indynawir Cmax ↔ Indynawir (800 mg TID) Nie ma konieczności dostosowywania dawki. [inhibitor i substrat CYP3A4] Indynawir AUC ↔ Worykonazol Cmax ↔ Worykonazol AUC ↔ Rytonawir (inhibitor proteazy) [silny induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4] Duża dawka (400 mg BID)

Rytonawir Cmax i AUC ↔ Worykonazol Cmax  66% Worykonazol AUC  82%

Mała dawka (100 mg BID)*

Rytonawir Cmax  25% Rytonawir AUC  13% Worykonazol Cmax  24% Worykonazol AUC  39%

Inne inhibitory proteazy HIV (w tym między innymi: sakwinawir, amprenawir i nelfinawir)* [substraty i inhibitory CYP3A4]

Jednoczesne stosowanie worykonazolu i dużych dawek rytonawiru (400 mg i więcej BID) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i rytonawiru w małej dawce (100 mg BID), chyba że ocena stosunku korzyści do ryzyka dla pacjenta uzasadnia stosowanie worykonazolu.

Nie przebadano klinicznie. Badania Zaleca się uważne in vitro wykazały, że worykonazol monitorowanie pod względem może hamować metabolism występowania jakiejkolwiek inhibitorów proteazy HIV oraz że toksyczności leków i (lub) metabolizm worykonazolu może braku skuteczności ich być hamowany przez inhibitory działania. Może również proteazy HIV. zaistnieć konieczność dostosowania dawki.

Efawirenz (nienukleozydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy (NNTRI)) [induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4] Efawirenz 400 mg QD, stosowany jednocześnie z worykonazolem 200 mg BID*

Efawirenz 300 mg QD, stosowany jednocześnie z worykonazolem 400 mg BID*

Efawirenz Cmax  38% Efawirenz AUC  44% Worykonazol Cmax  61% Worykonazol AUC  77% W porównaniu z efawirenzem 600 mg QD: Efawirenz Cmax ↔ Efawirenz AUC  17% W porównaniu z worykonazolem w dawce 200 mg BID: Worykonazol Cmax  23% Worykonazol AUC  7%

Stosowanie worykonazolu w standardowych dawkach z efawirenzem w dawkach 400 mg QD lub większych jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Worykonazol można stosować jednocześnie z efawirenzem jeśli dawka podtrzymująca worykonazolu zostanie zwiększona do 400 mg BID, a dawka efawirenzu zmniejszona do 300 mg QD. Po zaprzestaniu leczenia worykonazolem należy powrócić do wyjściowego dawkowania efawirenzu (patrz

Produkt leczniczy

Zmiany średniej geometrycznej wskutek interakcji (%)

Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania punkty 4.2 i 4.4).

Inne nienukleozydowe Nie przebadano klinicznie. Badania Zaleca się uważne inhibitory odwrotnej in vitro wykazały, że metabolism monitorowanie pod względem transkryptazy (NNRTI, ang. worykonazolu może być hamowany występowania jakiejkolwiek non-nucleoside reverse przez NNRTI oraz że worykonazol toksyczności leków i (lub) transcriptase inhibitor) (w tym może hamować metabolizm braku skuteczności ich między innymi: delawirdyna, NNRTI. Ustalenia dotyczące działania. Może również newirapina)* wpływu efawirenzu na zaistnieć konieczność [substraty i inhibitory CYP3A4 worykonazol sugerują, że NNRTI dostosowania dawki. lub induktory CYP450] może indukować metabolism worykonazolu. Leki przeciwpsychotyczne Lurazydon [substrat CYP3A4]

Pimozyd [substrat CYP3A4]

Leki przeciwwirusowe Letermowir [induktor CYP2C9 i CYP2C19]

Mimo że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie lurazydonu w osoczu.

Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)

Mimo że tego nie badano, zwiększone stężenie pimozydu w osoczu może prowadzić do wydłużenia odstępu QTc oraz rzadkich przypadków wielokształtnego częstoskurczu komorowego typu torsades de pointes.

Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)

Worykonazol Cmax ↓ 39% Worykonazol AUC0-12 ↓ 44% Worykonazol C12 ↓ 51%

Jeżeli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania worykonazolu z letermowirem, pacjenta należy monitorować pod kątem utraty skuteczności worykonazolu.

Benzodiazepiny [substraty CYP3A4] W opublikowanych wynikach Midazolam (pojedyncza dawka 0,05 mg/kg mc., i.v.) niezależnego badania klinicznego, Midazolam AUC0-  3,7-krotnie Midazolam (pojedyncza dawka 7,5 mg, doustnie)

W opublikowanych wynikach niezależnego badania klinicznego: Midazolam Cmax  3,8-krotnie Midazolam AUC0-  10,3-krotnie

Inne benzodiazepiny (w tym Mimo że tego nie badano, między innymi: triazolam, worykonazol może zwiększać w alprazolam) osoczu stężenie innych benzodiazepin metabolizowanych przez CYP3A4 i prowadzić do wydłużenia działania uspokajającego.

Należy rozważyć zmniejszenie dawki benzodiazepin.

Produkt leczniczy

Zmiany średniej Zalecenia dotyczące geometrycznej wskutek jednoczesnego stosowania interakcji (%) Leki stosowane w chorobach sercowo-naczyniowych Iwabradyna Mimo że tego nie badano, Przeciwwskazane (patrz punkt [substraty CYP3A4] zwiększone stężenie iwabradyny w 4.3) osoczu może prowadzić do wydłużenia odstępu QTc oraz rzadkich przypadków wielokształtnego częstoskurczu komorowego typu torsades de pointes. Potencjatory mukowiscydozowego przezbłonowego regulatora przewodnictwa Iwakaftor Mimo że tego nie badano, Zaleca się zmniejszenie dawki [substrat CYP3A4] worykonazol może zwiększać iwakaftoru. stężenie iwakaftoru w osoczu, co stwarza ryzyko nasilenia działań niepożądanych. Pochodne sporyszu Alkaloidy sporyszu (w tym Mimo że tego nie badano, Przeciwwskazane (patrz punkt między innymi: ergotamina i worykonazol może zwiększać 4.3) dihydroergotamina) stężenie alkaloidów sporyszu w [substraty CYP3A4] osoczu i prowadzić do ergotyzmu. Leki stosowane w leczeniu zaburzeń motoryki przewodu pokarmowego Cyzapryd Mimo że tego nie badano, Przeciwwskazane (patrz punkt [substrat CYP3A4] zwiększone stężenie cyzaprydu w 4.3) osoczu może prowadzić do wydłużenia odstępu QTc oraz rzadkich przypadków wielokształtnego częstoskurczu komorowego typu torsades de pointes. Produkty ziołowe Ziele dziurawca zwyczajnego W opublikowanych wynikach Przeciwwskazane (patrz punkt [induktor CYP450; induktor niezależnego badania klinicznego: 4.3) P-gp] Worykonazol AUC0-  59% 300 mg TID (stosowane jednocześnie z worykonazolem w pojedynczej dawce 400 mg)

Produkt leczniczy

Zmiany średniej geometrycznej wskutek interakcji (%)

Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania

Cyklosporyna (u stabilnych biorców przeszczepu nerki poddanych regularnej terapii cyklosporyną)

Cyklosporyna Cmax  13% Cyklosporyna AUC  70%

Zaleca się, aby rozpoczynając leczenie worykonazolem u pacjentów już przyjmujących cyklosporynę, zmniejszyć dawkę cyklosporyny o połowę, po czym monitorować jej stężenie w osoczu. Zwiększone stężenie cyklosporyny jest wiązane z nefrotoksycznością. Po zakończeniu leczenia worykonazolem stężenie cyklosporyny musi być uważnie monitorowane, a jej dawka zwiększona w razie potrzeby.

Ewerolimus [również substrat P-gp]

Mimo że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie ewerolimusu w osoczu.

Syrolimus (pojedyncza dawka 2 mg)

W opublikowanych wynikach niezależnego badania klinicznego: Syrolimus Cmax  6,6-krotnie Syrolimus AUC0-  11-krotnie

Leki immunosupresyjne [substraty CYP3A4]

Takrolimus (pojedyncza dawka Takrolimus Cmax  117% 0,1 mg/kg mc.) Takrolimus AUCt  221%

Woklosporyna

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania worykonazolu i ewerolimusu, ponieważ oczekuje się, że worykonazol będzie znacząco zwiększał stężenie ewerolimusu (patrz punkt 4.4). Jednoczesne stosowanie worykonazolu i syrolimusu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Zaleca się, aby rozpoczynając leczenie worykonazolem u pacjentów już przyjmujących takrolimus, zmniejszyć do jednej trzeciej dawkę takrolimusu i uważnie monitorować jego stężenie. Zwiększone stężenie takrolimusu jest wiązane z nefrotoksycznością. Po zakończeniu leczenia worykonazolem stężenie takrolimusu musi być uważnie monitorowane, a jego dawka zwiększona w razie potrzeby.

Mimo że tego nie badano, Przeciwwskazane (patrz punkt worykonazol może znacząco 4.3) zwiększać stężenie woklosporyny w osoczu.

Produkt leczniczy

Zmiany średniej geometrycznej wskutek interakcji (%) Kwas mykofenolowy Cmax ↔ Kwas mykofenolowy AUCt ↔

Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania

Kwas mykofenolowy (dawka Nie ma konieczności pojedyncza 1 g) dostosowywania dawki. [substrat UDPglukuronylotransferazy] Leki obniżające stężenie lipidów / inhibitory reduktazy HMG-CoA Statyny (np. lowastatyna) Mimo że tego nie badano, Jeśli nie można uniknąć worykonazol prawdopodobnie jednoczesnego stosowania [substraty CYP3A4] zwiększa w osoczu stężenie statyn worykonazolu i statyn metabolizowanych przez CYP3A4, metabolizowanych przez co może prowadzić do CYP3A4, należy rozważyć rabdomiolizy. zmniejszenie dawki statyny. Niesteroidowi selektywni antagoniści receptora mineralokortykoidowego Finerenon Mimo że tego nie badano, Przeciwwskazane (patrz punkt [substrat CYP3A4] worykonazol może znacząco 4.3) zwiększać stężenie finerenonu w osoczu. Eplerenon Mimo że tego nie badano, Przeciwwskazane (patrz punkt [substrat CYP3A4] worykonazol może znacząco 4.3) zwiększać stężenie eplerenonu w osoczu. Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) [substraty CYP2C9] Zaleca się częste S-ibuprofen Cmax  20% monitorowanie pod kątem Ibuprofen (pojedyncza dawka S-ibuprofen AUC0-  100% działań niepożądanych i 400 mg) toksyczności, związanych ze stosowaniem NLPZ. Może Diklofenak (pojedyncza dawka Diklofenak Cmax  114% zaistnieć konieczność 50 mg) zmniejszenia dawki NLPZ. Diklofenak AUC0-  78% Opioidy Opiaty długo działające W opublikowanych wynikach Należy rozważyć zmniejszenie [substraty CYP3A4] niezależnego badania klinicznego: dawki oksykodonu i innych długo działających opiatów Oksykodon Cmax  1,7-krotnie Oksykodon (pojedyncza dawka Oksykodon AUC0-  3,6-krotnie metabolizowanych przez 10 mg) CYP3A4 (np. hydrokodonu). Może zaistnieć konieczność częstego monitorowania pacjenta pod kątem działań niepożądanych, związanych ze stosowaniem opiatów. Metadon (32–100 mg QD) R-metadon (aktywny) Cmax  31% Zaleca się częste [substrat CYP3A4] monitorowanie pacjenta pod R-metadon (aktywny) AUC  kątem działań niepożądanych, 47% w tym wydłużenia odstępu S-metadon Cmax  65% QTc, i toksyczności S-metadon AUC  103% związanych ze stosowaniem metadonu. Może zaistnieć konieczność zmniejszenia dawki metadonu.

Produkt leczniczy

Zmiany średniej geometrycznej wskutek interakcji (%)

Opiaty krótko działające [substraty CYP3A4] Alfentanyl (pojedyncza dawka W opublikowanych wynikach 20 μg/kg mc. w skojarzeniu z niezależnego badania klinicznego: naloksonem) Alfentanyl AUC0-  6-krotnie Fentanyl (pojedyncza dawka 5 g/kg mc.)

W opublikowanych wynikach niezależnego badania klinicznego: Fentanyl AUC0-  1,34-krotnie

Antagoniści receptorów opioidowych Naloksegol Mimo że tego nie badano, [substrat CYP3A4] worykonazol może znacząco zwiększać stężenie naloksegolu w osoczu. Doustne środki antykoncepcyjne Doustne środki Etynyloestradiol Cmax  36% antykoncepcyjne* Etynyloestradiol AUC  61% [substrat CYP3A4; inhibitor Noretysteron Cmax  15% CYP2C19] Noretysteron AUC  53% Noretysteron / etynyloestradiol Worykonazol C  14% max (1 mg / 0,035 mg QD) Worykonazol AUC  46% Steroidy Kortykosteroidy Prednizolon (pojedyncza dawka Prednizolon Cmax  11% 60 mg) Prednizolon AUC0-  34% [substrat CYP3A4]

Antagoniści receptora wazopresyny Tolwaptan Mimo że tego nie badano, [substrat CYP3A] worykonazol może znacząco zwiększać stężenie tolwaptanu w osoczu.

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania Należy rozważyć zmniejszenie dawki alfentanylu, fentanylu i innych krótko działających opiatów o strukturze podobnej do alfentanylu i metabolizowanych przez CYP3A4 (np. sufentanylu). Zaleca się rozszerzone i częste monitorowanie pod kątem depresji oddechowej i innych działań niepożądanych, związanych ze stosowaniem opiatów. Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)

Oprócz monitorowania pacjenta pod kątem działań niepożądanych worykonazolu zaleca się również monitorowanie pod kątem niepożądanych działań doustnych środków antykoncepcyjnych. Nie ma konieczności dostosowywania dawki. Pacjentów długotrwale leczonych worykonazolem i kortykosteroidami (w tym kortykosteroidami wziewnymi, np. budezonidem, i kortykosteroidami donosowymi) należy uważnie monitorować pod kątem zaburzeń czynności kory nadnerczy zarówno podczas leczenia, jak i po zaprzestaniu stosowania worykonazolu (patrz punkt 4.4). Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania worykonazolu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczne działanie na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko stosowania leku u ludzi nie jest ustalone. Worykonazolu nie wolno stosować podczas ciąży, chyba że korzyść dla matki wyraźnie przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą zawsze stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia worykonazolem. Karmienie piersią Nie badano przenikania worykonazolu do mleka ludzkiego. Karmienie piersią musi być przerwane w chwili rozpoczęcia terapii worykonazolem. Płodność W badaniach na zwierzętach, przeprowadzonych u samców i samic szczurów nie wykazano szkodliwego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Worykonazol wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Może powodować przejściowe i odwracalne zaburzenia widzenia, w tym: niewyraźne widzenie, zmienioną/zwiększoną percepcję wzrokową i (lub) światłowstręt. W razie wystąpienia któregokolwiek z tych objawów pacjent powinien unikać wykonywania potencjalnie ryzykownych czynności, takich jak prowadzenie pojazdów czy obsługiwanie maszyn.

4.8. Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Profil bezpieczeństwa worykonazolu u dorosłych oparty jest na zintegrowanej bazie danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku u ponad 2 000 pacjentów (w tym 1 603 dorosłych pacjentów w badaniach działania leczniczego) i dodatkowo u 270 dorosłych pacjentów w badaniach dotyczących stosowania profilaktycznego . Stanowi to bardzo zróżnicowaną populację obejmującą pacjentów z nowotworami złośliwymi układu krwiotwórczego, pacjentów zakażonych wirusem HIV z kandydozą przełyku i opornymi zakażeniami grzybiczymi, pacjentów z kandydemią i aspergilozą bez równoczesnej neutropenii i zdrowych ochotników. Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi były: zaburzenia widzenia, gorączka, wysypka, wymioty, nudności, biegunka, ból głowy, obrzęki obwodowe, nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby, zespół zaburzeń oddechowych i ból brzucha. Nasilenie tych działań niepożądanych było przeważnie łagodne do umiarkowanego. Nie obserwowano klinicznie istotnych różnic, analizując dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania w zależności od wieku, rasy i płci. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Ze względu na to, że większość badań miało charakter otwarty, w poniższej tabeli podano wszystkie rodzaje działań niepożądanych i ich kategorie częstości występowania u 1 873 dorosłych pacjentów w badaniach działania leczniczego (1 603) oraz badaniach dotyczących stosowania profilaktycznego (270), grupując je według układów i narządów.

Częstość występowania przedstawiono w sposób następujący: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych worykonazolem: Klasyfikacja układów i narządów

Bardzo często (≥ 1/10)

Często (≥ 1/100 do < 1/10)

Niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100)

Zakażenia i infestacje pasożytnicze

zapalenie zatok

rzekomobłoniaste zapalenie okrężnicy

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)

rak kolczystokomórkowy skóry (w tym rak kolczystokomórkowy skóry in situ lub choroba Bowena)*,**

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

agranulocytoza1, pancytopenia, małopłytkowość2, leukopenia, niedokrwistość

Rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 0 00)

niewydolność szpiku kostnego, limfadenopatia, eozynofilia

rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe

Zaburzenia układu immunologicznego

nadwrażliwość

reakcja anafilaktycz na

Zaburzenia endokrynologiczne

niedoczynność nadnerczy, niedoczynność tarczycy

Nadczynność tarczycy

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zaburzenia psychiczne

obrzęk obwodowy

hipoglikemia, hipokaliemia, hiponatremia depresja, omamy, lęk, bezsenność, pobudzenie, uczucie splątania

Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)

Klasyfikacja układów i narządów

Bardzo często (≥ 1/10)

Często (≥ 1/100 do < 1/10)

Niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100)

Rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 0 00)

Zaburzenia układu nerwowego

ból głowy

drgawki, omdlenie, drżenie, wzmożone napięcie mięśniowe3, parestezje, senność, zawroty głowy

obrzęk mózgu, encefalopatia4, zaburzenia pozapiramidowe5, neuropatia obwodowa, ataksja, niedoczulica, zaburzenia smaku

Encefalopatia wątrobowa, zespół Guillain Barre, oczopląs

Zaburzenia oka

zaburzenia widzenia6

krwotok do siatkówki

choroby nerwu wzrokowego7, tarcza zastoinowa8, napady przymusowego patrzenia z rotacją gałek ocznych, diplopia, zapalenie twardówki, zapalenie brzegów powiek

zanik nerwu wzrokowego, zmętnienie rogówki

Zaburzenia ucha i błędnika

niedosłuch, zawroty głowy, szum w uszach

Zaburzenia serca

arytmia nadkomorowa, tachykardia, bradykardia

migotanie komór, dodatkowe skurcze komorowe, tachykardia komorowa, wydłużenie odstępu QTc w EKG, tachykardia nadkomorowa

Zaburzenia naczyniowe

Niedociśnienie, zapalenie żył

zakrzepowe zapalenie żył, zapalenie naczyń limfatycznych

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

zespół zaburzeń oddechowych9

ostry zespół zaburzeń oddechowych, obrzęk płuc

torsades de pointes, całkowity blok przedsionkowokomorowy, blok odnogi pęczka Hisa, rytm węzłowy

Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)

Klasyfikacja układów i narządów

Bardzo często (≥ 1/10)

Często (≥ 1/100 do < 1/10)

Niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100)

Zaburzenia żołądka i jelit

biegunka, wymioty, bóle brzucha, nudności

zapalenie warg, niestrawność, zaparcia, zapalenie dziąseł

zapalenie otrzewnej, zapalenie trzustki, opuchnięty język, zapalenie dwunastnicy, zapalenie żołądka i jelit, zapalenie języka

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Nieprawidło -we wyniki testów czynności wątroby

żółtaczka, żółtaczka cholestatyczna,zapalenie wątroby10

niewydolność wątroby, powiększenie wątroby, zapalenie pęcherzyka żółciowego, kamica żółciowa

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

wysypka

złuszczające zapalenie skóry, łysienie, wysypka plamistogrudkowa, świąd, rumień, fototoksyczność **

zespół StevensaJohnsona8, plamica, pokrzywka, alergiczne zapalenie skóry, wysypka grudkowa, wysypka, plamista, egzema

ból pleców

zapalenie stawów, zapalenie okostnej *,**

Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej

Rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 0 00)

Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)

toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka , osutka polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS)8, obrzęk naczynioruchowy, rogowacenie słoneczne*, pseudoporfiria, rumień wielopostaciowy, łuszczyca, wysypka polekowa

toczeń rumieniowaty skórny*, piegi*, plamy soczewicowate*

Klasyfikacja układów i narządów

Bardzo często (≥ 1/10)

Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Badania diagnostyczne

gorączka

Często (≥ 1/100 do < 1/10)

Niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100)

ostra niewydolność nerek, krwiomocz

martwica kanalików nerkowych, białkomocz, zapalenie nerek

ból w klatce piersiowej, obrzęk twarzy11, osłabienie, dreszcze

reakcja w miejscu wlewu, choroby grypopodobne

Rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 0 00)

Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)

zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi

zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie stężenia cholesterolu we krwi *Działania niepożądane zaobserwowane po wprowadzeniu produktu do obrotu **Kategoria częstości występowania oparta jest na badaniu obserwacyjnym, w którym wykorzystano dane rzeczywiste pochodzące z wtórnych źródeł danych ze Szwecji W tym gorączka neutropeniczna i neutropenia. W tym immunologiczna plamica małopłytkowa. W tym sztywność karku i tężyczka. W tym encefalopatia niedotlenieniowo-niedokrwienna i encefalopatia metaboliczna.

4.9. Przedawkowanie

W badaniach klinicznych wystąpiły 3 przypadki omyłkowego przedawkowania. Wszystkie dotyczyły dzieci, które otrzymały maksymalnie pięciokrotną zalecaną dożylną dawkę worykonazolu. Zgłoszono jeden przypadek 10- minutowego światłowstrętu. Nie istnieje znane antidotum na worykonazol. Worykonazol jest hemodializowany z klirensem 121 mL/min. Substancja pomocnicza postaci dożylnej (SBECD) jest hemodializowana z klirensem 37,5 ± 24 mL/min. W przypadku przedawkowania hemodializa może być pomocna w usuwaniu worykonazolu i SBECD z organizmu.