Voriconazole Accord

4.1. Wskazania do stosowania

Voriconazole Accord, lek przeciwgrzybiczy o szerokim spektrum działania z grupy triazoli jest wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych i dzieci w wieku 2 lat i starszych w: Leczeniu inwazyjnej aspergilozy. Leczeniu kandydemii u pacjentów bez towarzyszącej neutropenii. Leczeniu ciężkich, opornych na flukonazol zakażeń inwazyjnych Candida (w tym C. krusei). Leczeniu ciężkich zakażeń grzybiczych wywołanych przez Scedosporium spp. i Fusarium spp. Voriconazole Accord należy stosować przede wszystkim u pacjentów z postępującymi, mogącymi zagrażać życiu zakażeniami. Profilaktyce inwazyjnych zakażeń grzybiczych u pacjentów wysokiego ryzyka po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych (ang. Hematopoietic Stem Cell Transplantation, HSCT).

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie Zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia należy monitorować i w razie potrzeby korygować przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia worykonazolem (patrz punkt 4.4).

Zaleca się, aby Voriconazole Accord był podawany z maksymalną szybkością 3 mg/kg mc./godzinę przez 1 do 3 godzin. Voriconazole Accord jest również dostępny w postaci tabletek powlekanych 50 mg i 200 mg oraz proszku do sporządzania zawiesiny doustnej 40 mg/ml. Leczenie Dorośli Terapię należy rozpocząć podaniem w określonym schemacie dawki nasycającej, podawanej dożylnie lub doustnie, w celu osiągnięcia w pierwszym dniu leczenia stężeń worykonazolu w osoczu zbliżonych do wartości stężenia w stanie stacjonarnym. Ze względu na dużą biodostępność doustnej postaci leku (96%; patrz punkt 5.2), możliwa jest zmiana pomiędzy dożylną a doustną drogą podania leku, gdy jest to klinicznie wskazane. Szczegółowe informacje o zalecanym dawkowaniu podane są w poniższej tabeli: Dożylnie Dawka nasycająca (pierwsze 24 godziny) Dawka podtrzymująca (po pierwszych 24 godzinach)

Doustnie Pacjenci o masie Pacjenci o masie ciała ciała 40 kg i większej* poniżej 40 kg*

6 mg/kg mc. co 12 godzin

400 mg co 12 godzin

200 mg co 12 godzin

4 mg/kg mc. dwa razy na dobę

200 mg dwa razy na dobę

100 mg dwa razy na dobę

* Dotyczy również pacjentów w wieku 15 lat i starszych. Czas trwania leczenia Czas trwania leczenia powinien być uzależniony od odpowiedzi klinicznej i mikologicznej oraz być możliwie najkrótszy. W celu prowadzenia długotrwałego leczenia worykonazolem, przekraczającego 180 dni (6 miesięcy) należy przeprowadzić dokładną ocenę stosunku korzyści do ryzyka (patrz punkty 4.4 i 5.1). Dane kliniczne umożliwiające określenie bezpieczeństwa stosowania podawanego dożylnie hydroksypropylobetadeksu w leczeniu długotrwałym są ograniczone (patrz punkt 5.2). Dostosowanie dawki (dorośli) Jeśli pacjent nie toleruje dożylnej dawki 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę, to dawka ta powinna być zmniejszona do 3 mg/kg mc. dwa razy na dobę. Jeżeli odpowiedź pacjenta na leczenie jest niewystarczająca, można zwiększyć doustną dawkę podtrzymującą do 300 mg dwa razy na dobę. U pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg dawka doustna może być zwiększona do 150 mg dwa razy na dobę. Jeśli pacjent nie toleruje leczenia zwiększoną dawką, dawkę doustną należy zmniejszać stopniowo o 50 mg, aż do osiągnięcia dawki podtrzymującej 200 mg dwa razy na dobę (lub 100 mg dwa razy na dobę u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg). W przypadku profilaktycznego stosowania, patrz niżej. Dzieci (w wieku od 2 do < 12 lat) i młodsza młodzież o małej masie ciała (w wieku od 12 do 14 lat o masie ciała < 50 kg) Dawkowanie worykonazolu u młodszej młodzieży powinno być takie samo jak u dzieci, gdyż ich metabolizm jest bardziej podobny do metabolizmu dzieci niż dorosłych.

Zalecany schemat dawkowania jest następujący: Dożylnie Dawka nasycająca (pierwsze 24 9 mg/kg mc. co 12 godzin godziny) Dawka podtrzymująca 8 mg/kg mc. dwa razy na dobę (po pierwszych 24 godzinach)

Doustnie Niezalecane

9 mg/kg mc. dwa razy na dobę (maksymalna dawka 350 mg dwa razy na dobę) Uwaga: Powyższy schemat dawkowania ustalono na podstawie farmakokinetycznej analizy populacyjnej przeprowadzonej u 112 dzieci z niedoborem odporności w wieku od 2 do <12 lat i 26- osobowej grupie młodzieży w wieku od 12 do < 17 lat. Zaleca się rozpoczęcie terapii drogą dożylną. Schemat dawkowania doustnego należy rozważyć jedynie w przypadku, gdy nastąpiła istotna klinicznie poprawa. Należy uwzględnić to, że w tej populacji dawka dożylna 8 mg/kg mc. zapewnia około dwukrotnie większą ekspozycję niż dawka 9 mg/kg mc. podana doustnie. Pozostałe podgrupy młodzieży (w wieku od 12 do 14 lat i o masie ciała ≥50 kg; w wieku od 15 do 17 lat niezależnie od masy ciała) Worykonazol powinien być dawkowany jak u dorosłych. Dostosowanie dawki [dzieci (w wieku od 2 do < 12 lat) i młodsza młodzież o małej masie ciała (w wieku od 12 do 14 lat o masie ciała < 50 kg)] W przypadku niewystarczającej odpowiedzi pacjenta na leczenie, dawkę dożylną można zwiększać stopniowo o 1 mg/kg mc. Jeśli pacjent nie toleruje leczenia, dawkę dożylną należy redukować stopniowo o 1 mg/kg mc. Stosowanie u dzieci w wieku od 2 do < 12 lat z niewydolnością wątroby lub nerek nie było badane (patrz punkty 4.8 i 5.2). Stosowanie profilaktyczne u dorosłych i dzieci Stosowanie profilaktyczne należy rozpocząć w dniu przeszczepienia i może trwać do 100 dni po przeszczepieniu. Czas trwania stosowania profilaktycznego powinien być możliwie najkrótszy oraz uzależniony od ryzyka rozwoju inwazyjnego zakażenia grzybiczego (IFI, ang. Invasive fungal infection), określonego przez neutropenię lub immunosupresję. Jedynie w przypadku utrzymywania się immunosupresji lub choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD, ang. Graft versus host disease), stosowanie profilaktyczne można kontynuować do 180 dni po przeszczepieniu (patrz punkt 5.1). Dawkowanie Zalecany schemat dawkowania przy profilaktyce jest taki sam, jak dla leczenia w odpowiednich grupach wiekowych. Patrz tabele leczenia powyżej. Czas trwania profilaktyki Nie przeprowadzono odpowiednich badań klinicznych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania worykonazolu dłużej niż przez 180 dni. W celu stosowania worykonazolu profilaktycznie dłużej niż przez 180 dni (6 miesięcy) należy przeprowadzić dokładną ocenę stosunku korzyści do ryzyka (patrz punkty 4.4 i 5.1). Dane kliniczne umożliwiające określenie bezpieczeństwa stosowania podawanego dożylnie hydroksypropylobetadeksu w leczeniu długotrwałym są ograniczone (patrz punkt 5.2). Poniższe instrukcje dotyczą stosowania zarówno w przypadku leczenia jak i profilaktycznie Dostosowanie dawki Podczas stosowania profilaktycznie nie zaleca się dostosowywania dawki w przypadku braku skuteczności lub

wystąpienia działań niepożądanych związanych z leczeniem. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych związanych z leczeniem należy rozważyć przerwanie stosowania worykonazolu i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych (patrz punkty 4.4 i 4.8). Modyfikacja dawkowania w przypadku równoczesnego podawania z innymi lekami Ryfabutyna lub fenytoina mogą być stosowane jednocześnie z worykonazolem w przypadku, gdy dożylna dawka podtrzymująca worykonazolu zostanie zwiększona do 5 mg/kg mc. dwa razy na dobę, patrz punkty 4.4 i

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Efawirenz może być stosowany jednocześnie z worykonazolem w przypadku, gdy dawka podtrzymująca worykonazolu zostanie zwiększona do 400 mg podawanych co 12 godzin, a dawka efawirenzu zostanie zmniejszona o 50%, tj. do 300 mg raz na dobę. Po zakończeniu leczenia worykonazolem, należy powrócić do początkowego dawkowania efawirenzu (patrz punkty 4.4 i 4.5). Osoby w podeszłym wieku Nie ma potrzeby dostosowywania dawki leku u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 50 mL/min) występuje kumulacja substancji pomocniczej postaci dożylnej leku - hydroksypropylobetadeksu. U pacjentów tych powinno stosować się doustną postać leku, chyba że ocena ryzyka i korzyści uzasadnia podanie dożylnej postaci worykonazolu. U takich pacjentów należy ściśle kontrolować stężenia kreatyniny w surowicy, a w przypadku ich zwiększenia należy rozważyć zmianę leczenia z postaci dożylnej na doustną (patrz punkt 5.2). Worykonazol jest hemodializowany z klirensem 121 mL/min. Czterogodzinna hemodializa nie usuwa takiej ilości worykonazolu, aby potrzebne było dostosowanie dawki leku. Substancja pomocnicza postaci dożylnej, hydroksypropylobetadeksu, jest hemodializowana z klirensem 37,5 ± 24 mL/min. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodną do umiarkowanie zaawansowaną marskością wątroby (Child-Pugh A i B), otrzymujących worykonazol, zaleca się podanie standardowej dawki nasycającej worykonazolu. Należy natomiast zmniejszyć o połowę dawkę podtrzymującą (patrz punkt 5.2). Nie badano worykonazolu u pacjentów z ciężką przewlekłą marskością wątroby (Child-Pugh C). Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Voriconazole Accord u pacjentów z nieprawidłowymi wynikami testów czynności wątroby (aktywność aminotransferazy asparaginianowej [AspAT], aminotransferazy alaninowej [AlAT], fosfatazy zasadowej [ALP] lub stężenie bilirubiny całkowitej ponad pięciokrotnie przekraczające wartości górnej granicy normy). Podanie worykonazolu wiązało się ze zwiększeniem wartości testów czynności wątroby oraz z klinicznymi objawami uszkodzenia wątroby, takimi jak żółtaczka. U pacjentów z ciężkim uszkodzeniem wątroby, lek ten należy stosować tylko wówczas, kiedy korzyść przeważa potencjalne ryzyko. Pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy uważnie monitorować ze względu na toksyczność leku (patrz punkt 4.8). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Voriconazole Accord u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8 i 5.1, ale brak jest zaleceń dotyczących dawkowania. Dane kliniczne umożliwiające określenie bezpieczeństwa dożylnego stosowania hydroksypropylobetadeksu u

dzieci i młodzieży są ograniczone. Sposób podawania Produkt leczniczy Voriconazole Accord wymaga rozpuszczenia oraz rozcieńczenia (patrz punkt 6.6) przed podaniem w postaci infuzji dożylnej. Nie należy podawać jako bolus. 4.3

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne podawanie worykonazolu jest przeciwskazane w przypadku produktów leczniczych, których metabolizm jest w dużym stopniu zależny od substratów CYP3A4 i w przypadku których zwiększone stężenie w osoczu wiąże się z ciężkimi i (lub) zagrażającymi życiu reakcjami (patrz punkt 4.5):

terfenadyna, astemizol cyzapryd pimozyd, lurazydon chinidyna iwabradyna alkaloidy sporyszu (np. ergotamina, dihydroergotamina) syrolimus naloksegol tolwaptan finerenon wenetoklaks: Jednoczesne podawanie jest przeciwwskazane na początku stosowania oraz w fazie dostosowania.

Jednoczesne podawanie worykonazolu jest przeciwwskazane w przypadku stosowania produktów leczniczych, które indukują CYP3A4 i znacząco zmniejszają stężenie worykonazolu w osoczu:

Jednoczesne podawanie z ryfampicyną, karbamazepiną, długo działającymi barbituranami np. fenobarbitalem lub zielem dziurawca zwyczajnego (łac. Hypericum perforatum) (patrz punkt 4.5).

Efawirenz:

• Jednoczesne podawanie standardowej dawki worykonazolu z efawirenzem w dawce 400 mg raz na dobę lub większej jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.5), Informacje dotyczące jednoczesnego stosowania worykonazolu i mniejszych dawek efawirenzu, patrz punkt 4.4). Rytonawir:
• Jednoczesne podawanie z rytonawirem w dużej dawce (400 mg dwa razy na dobę lub większej), jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.5). Informacje dotyczące jednoczesnego stosowania worykonazolu i mniejszych dawek rytonawiru, patrz punkt 4.4).

4.4

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Nadwrażliwość Należy zachować szczególną ostrożność przy przepisywaniu produktu leczniczego Voriconazole Accord pacjentom z nadwrażliwością na inne azole (patrz także punkt 4.8). Czas trwania terapii

Czas trwania leczenia postacią dożylną nie powinien być dłuższy niż 6 miesięcy (patrz punkt 5.3). Zaburzenia sercowo - naczyniowe Stosowanie worykonazolu wiązało się z wydłużeniem odstępu QTc. W rzadkich przypadkach dochodziło do wystąpienia zaburzeń rytmu typu torsades de pointes u pacjentów przyjmujących worykonazol, obciążonych czynnikami ryzyka, takimi jak: wcześniejsza chemioterapia kardiotoksycznymi produktami leczniczymi, kardiomiopatia, hipokaliemia i jednoczesne przyjmowanie produktów leczniczych mogących być przyczyną wystąpienia takich zaburzeń. Worykonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów z następującymi czynnikami ryzyka, które mogą sprzyjać wystąpieniu zaburzeń rytmu serca:

• wrodzone lub nabyte wydłużenie odstępu QTc,
• kardiomiopatia, zwłaszcza z towarzyszącą niewydolnością serca,
• bradykardia zatokowa,
• objawowe arytmie,
• jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które mogą wydłużać odstęp QTc. Zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia powinny być monitorowane, i w razie potrzeby korygowane przed rozpoczęciem i podczas terapii worykonazolem (patrz punkt 4.2). U zdrowych ochotników przeprowadzono badanie, w którym określano wpływ podania pojedynczej dawki worykonazolu do 4 razy większej niż zalecona dawka dobowa, na odstęp QTc. U żadnego z uczestników nie zaobserwowano wydłużenia odstępu powyżej istotnej klinicznie wartości 500 ms (patrz punkt 5.1). Reakcje związane z infuzją dożylną Reakcje takie, głównie w postaci uderzeń gorąca i nudności, obserwowano podczas podawania dożylnej postaci worykonazolu. W zależności od nasilenia objawów należy rozważyć przerwanie leczenia (patrz punkt 4.8). Hepatotoksyczność Podczas badań klinicznych obserwowano przypadki ciężkich reakcji wątroby w czasie leczenia worykonazolem (w tym zapalenie wątroby, cholestazę i piorunującą niewydolność wątroby, ze zgonami włącznie). Przypadki uszkodzenia wątroby obserwowane były głównie u pacjentów z innymi ciężkimi chorobami (przede wszystkim z nowotworami układu krwiotwórczego). Przemijające reakcje ze strony wątroby, w tym zapalenie wątroby i żółtaczka, występowały u pacjentów nieobciążonych innymi czynnikami ryzyka. Zaburzenia czynności wątroby były najczęściej odwracalne po zaprzestaniu terapii (patrz punkt 4.8). Monitorowanie czynności wątroby Pacjenci otrzymujący produkt leczniczy Voriconazole Accord muszą być dokładnie monitorowani pod kątem hepatotoksyczności. Postępowanie kliniczne powinno obejmować ocenę laboratoryjną czynności wątroby (w szczególności testy aktywności AspAT i AlAT) na początku leczenia produktem leczniczym Voriconazole Accord oraz co najmniej raz w tygodniu w pierwszym miesiącu leczenia. Czas trwania terapii powinien być możliwie najkrótszy, jednak jeśli na podstawie oceny stosunku korzyści do ryzyka leczenie jest kontynuowane (patrz punkt 4.2), częstość badań można zmniejszyć i wykonywać je raz w miesiącu, w przypadku gdy wyniki testów czynności wątroby się nie zmieniają. W przypadku znacznego zwiększenia wartości wyników testów czynności wątroby, należy przerwać leczenie produktem leczniczym Voriconazole Accord, chyba że medyczna ocena stosunku korzyści do ryzyka dla danego pacjenta uzasadnia kontynuowanie leczenia. Monitorowanie czynności wątroby należy prowadzić zarówno u dzieci, jak i u dorosłych. Ciężkie niepożądane reakcje dermatologiczne

Fototoksyczność

Dodatkowo leczenie produktem leczniczym Voriconazole Accord związane było z występowaniem

fototoksyczności,w tym reakcji, takich jak piegi, plamy soczewicowate, rogowacenie słoneczne oraz pseudoporfiria. Istnieje potencjalnie zwiększone ryzyko wystąpienia reakcji skórnych i (lub) toksyczności skórnej podczas jednoczesnego stosowania leków fotouczulających (np. metotreksatu, itp.). Zaleca się, aby wszyscy pacjenci, w tym dzieci, byli informowani o konieczności unikania bezpośredniej ekspozycji na światło słoneczne oraz o konieczności noszenia odzieży chroniącej przed światłem słonecznym i stosowania preparatów z filtrem chroniącym przed promieniowaniem UV o dużym współczynniku ochrony (SPF) w trakcie leczenia produktem leczniczym Voriconazole Accord.

• Rak kolczystokomórkowy skóry (SCC, ang. Squamous cell carcinoma) Zgłaszano występowanie raka kolczystokomórkowego skóry (w tym raka kolczystokomórkowego skóry in situ lub choroby Bowena) u pacjentów, z których część donosiła o wcześniejszych reakcjach fototoksycznych. W przypadku wystąpienia reakcji fototoksycznej należy zasięgnąć porady wielodyscyplinarnej. Należy rozważyć przerwanie leczenia produktem Voriconazole Accord i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych, i skierować pacjenta do dermatologa. Jeśli leczenie produktem Voriconazole Accord jest kontynuowane, konieczne jest systematyczne i regularne wykonywanie badań dermatologicznych, aby umożliwić wczesne rozpoznanie i leczenie zmian przedrakowych. W przypadku stwierdzenia zmian przedrakowych lub raka kolczystokomórkowego skóry, należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego Voriconazole Accord (patrz punkt poniżej - Leczenie długotrwałe).
• Ciężkie niepożądane reakacje skórne U pacjentów leczonych worykonazolem zgłaszano ciężkie skórne reakcje niepożądane (SCAR, ang. severe cutaneous adverse reactions), które mogą zagrażać życiu lub kończyć się zgonem, w tym zespół StevensaJohnsona (ZSJ), toksyczna nekroliza naskórka (ang. toxic epidermal necrolysis, TEN) oraz osutkę polekową z eozynofilią i objawami układowymi (ang. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS). Pacjent, u którego wystąpi wysypka, powinien być ściśle kontrolowany i jeśli zmiany postępują, leczenie produktem leczniczym Voriconazole Accord należy przerwać. Działania niepożądane dotyczące nadnerczy U pacjentów otrzymujących azole, w tym worykonazol, zgłaszano odwracalne przypadki niedoczynności nadnerczy. Niedoczynność nadnerczy zgłaszano u pacjentów leczonych azolami zarówno w skojarzeniu z kortykosteroidami, jak i w monoterapii. U pacjentów otrzymujących azole bez kortykosteroidów niedoczynność nadnerczy związana jest z bezpośrednim hamowaniem steroidogenezy przez azole. U pacjentów przyjmujących kortykosteroidy hamowanie ich metabolizmu przez CYP3A4 związane ze stosowaniem worykonazolu może prowadzić do nadmiaru kortykosteroidów i supresji nadnerczy (patrz punkt 4.5). U pacjentów stosujących worykonazol w skojarzeniu z kortykosteroidami zgłaszano również przypadki zespołu Cushinga, z następczą niedoczynnością nadnerczy lub bez niej. Pacjentów długotrwale leczonych worykonazolem i kortykosteroidami (w tym wziewnymi kortykosteroidami, np. budezonidem, oraz kortykosteroidami donosowymi) należy uważnie monitorować pod kątem występowania zaburzeń czynności kory nadnerczy zarówno podczas leczenia, jak i po odstawieniu worykonazolu (patrz punkt 4.5). Pacjentów należy poinstruować, aby w przypadku objawów przedmiotowych i podmiotowych zespołu Cushinga lub niedoczynności nadnerczy niezwłocznie zwrócili się o pomoc medyczną. Leczenie długotrwałe Długotrwała ekspozycja (leczenie lub stosowanie profilaktyczne) przekraczająca 180 dni (6 miesięcy) wymaga przeprowadzenia dokładnej oceny stosunku korzyści do ryzyka, dlatego lekarze powinni rozważyć konieczność ograniczenia ekspozycji na Voriconazole Accord (patrz punkty 4.2 i 5.1). Zgłaszano występowanie raka kolczystokomórkowego skóry (w tym raka kolczystokomórkowego skóry in situ lub choroby Bowena) w trakcie długotrwałego leczenia produktem Voriconazole Accord (patrz punkt 4.8). Niezakaźne zapalenie okostnej ze zwiększonym stężeniem fluorków i zwiększoną aktywnością fosfatazy

zasadowej zaobserwowano u pacjentów po przeszczepieniach. Jeżeli u pacjenta wystąpi ból kości oraz wyniki radiologiczne będą wskazywać na zapalenie okostnej, po uzyskaniu porady wielodyscyplinarnej, należy rozważyć przerwanie leczenia produktem Voriconazole Accord (patrz punkt 4.8). Reakcje niepożądane dotyczące widzenia Zgłaszano przedłużone zdarzenia niepożądane dotyczące widzenia, w tym niewyraźne widzenie, zapalenie nerwu wzrokowego oraz tarczę zastoinową (patrz punkt 4.8). Reakcje niepożądane dotyczące czynności nerek U ciężko chorych pacjentów leczonych worykonazolem obserwowano ostre zaburzenia czynności nerek. Pacjenci leczeni worykonazolem i jednocześnie leczeni nefrotoksycznymi produktami leczniczymi mają zbieżne obciążenia, które mogą doprowadzić do pogorszenia czynności nerek (patrz punkt 4.8). Monitorowanie czynności nerek Należy monitorować czynność nerek pacjentów leczonych produktem leczniczym Voriconazole Accord, w tym prowadzić ocenę laboratoryjną ze szczególnym uwzględnieniem stężenia kreatyniny w surowicy. Monitorowanie czynności trzustki Pacjenci, w szczególności dzieci, z czynnikami ryzyka wystąpienia ostrego zapalenia trzustki (np. niedawno przebyta chemioterapia, przeszczepienie macierzystych komórek krwiotwórczych [ang. Hematopoietic Stem Cell Transplantation, HSCT]) podczas leczenia produktem leczniczym Voriconazole Accord powinni podlegać ścisłej kontroli. W takiej sytuacji klinicznej można rozważyć badanie aktywności amylazy lub lipazy w surowicy krwi. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego Voriconazole Accord u pacjentów w wieku poniżej 2 lat (patrz także punkty 4.8 i 5.1). Worykonazol jest wskazany u dzieci w wieku 2 lat lub starszych. U dzieci i młodzieży obserwowano większą częstość występowania przypadków zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych (patrz punkt 4.8). Czynność wątroby należy monitorować zarówno u dzieci, jak i u dorosłych. Biodostępność po podaniu doustnym może być zmniejszona u dzieci w wieku od 2 do <12 lat z zaburzeniami wchłaniania lub bardzo małą masą ciała w stosunku do wieku. W takim przypadku zalecane jest podawanie worykonazolu dożylnie.

• Ciężkie niepożądane reakcje dermatologiczne (w tym rak kolczystokomórkowy skóry) U dzieci i młodzieży częstość występowania reakcji fototoksycznych jest większa. Jako że odnotowano rozwój raka kolczystokomórkowego skóry, w tej grupie pacjentów uzasadnione jest stosowanie rygorystycznych środków chroniących przed promieniowaniem słonecznym. W przypadku dzieci z objawami fotostarzenia się skóry, takimi jak plamy soczewicowate lub piegi, zaleca się unikanie słońca i kontynuowanie kontroli dermatologicznych nawet po zakończeniu leczenia. Profilaktyka W przypadku wystąpienia zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem (hepatotoksyczności, ciężkich reakcji skórnych, w tym fototoksyczności i raka kolczystokomórkowego skóry, ciężkich lub przedłużonych zaburzeń widzenia oraz zapalenia okostnej) należy rozważyć przerwanie stosowania worykonazolu i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych. Fenytoina (substrat dla CYP2C9 i silny induktor CYP450) W razie jednoczesnego stosowania fenytoiny i worykonazolu konieczne jest ścisłe monitorowanie stężeń fenytoiny we krwi. Należy unikać jednoczesnego podawania obu leków, chyba że oczekiwane korzyści przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.5). Efawirenz (induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4) Jeżeli worykonazol jest podawany jednocześnie z lekiem efawirenz, należy zwiększyć dawkę worykonazolu

do 400 mg podawanych co 12 godzin, a dawkę leku efawirenz należy zmniejszyć do 300 mg na dobę (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.5). Glasdegib (substrat CYP3A4) Oczekuje się, że jednoczesne stosowanie worykonazolu będzie zwiększać stężenie glasdegibu w osoczu oraz ryzyko wydłużenia odstępu QTc (patrz punkt 4.5). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych produktów, zaleca się częste monitorowanie EKG. Inhibitory kinazy tyrozynowej (substrat CYP3A4) Oczekuje się, że jednoczesne stosowanie worykonazolu z inhibitorami kinazy tyrozynowej metabolizowanymi przez CYP3A4 zwiększy stężenie inhibitora kinazy tyrozynowej w osoczu oraz ryzyko działań niepożądanych. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych produktów, zaleca się zmniejszenie dawki inhibitora kinazy tyrozynowej i dokładną obserwację kliniczną pacjenta (patrz punkt 4.5). Ryfabutyna (silny induktor CYP450) Podczas jednoczesnego stosowania worykonazolu i ryfabutyny konieczne jest ścisłe monitorowanie morfologii krwi oraz kontrola reakcji niepożądanych związanych ze stosowaniem ryfabutyny (np. zapalenie naczyniówki). Należy unikać jednoczesnego podawania obu leków, chyba że oczekiwane korzyści przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.5). Rytonawir (silny induktor CYP450; inhibitor oraz substrat CYP3A4) Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i rytonawiru w małej dawce (100 mg dwa razy na dobę), chyba że ocena stosunku korzyści do ryzyka uzasadnia stosowanie u pacjenta worykonazolu (patrz punkty 4.3 i 4.5). Ewerolimus (substrat CYP3A4 oraz P-gp) Nie zaleca się jednoczesnego stosowania worykonazolu i ewerolimusu, ponieważ worykonazol znacznie zwiększa stężenie ewerolimusu. Obecnie nie ma wystarczających danych pozwalających na zalecanie odpowiedniego dawkowania w takiej sytuacji (patrz punkt 4.5). Metadon (substrat CYP3A4) Stężenie metadonu po jednoczesnym zastosowaniu metadonu z worykonazolem zwiększa się. Z tego względu podczas jednoczesnego stosowania metadonu i worykonazolu zaleca się częste monitorowanie reakcji niepożądanych i toksyczności związanych z przyjmowaniem metadonu, w tym wydłużenia odstępu QTc. Konieczne może być zmniejszenie dawki metadonu (patrz punkt 4.5). Krótko działające opioidy (substrat CYP3A4) Podczas jednoczesnego podawania z worykonazolem alfentanylu, fentanylu i innych krótko działających opioidów o budowie zbliżonej do alfentanylu i metabolizowanych przez CYP3A4 (np. sufentanyl), należy rozważyć zmniejszenie ich dawki (patrz punkt 4.5). Ponieważ okres półtrwania alfentanylu podczas jednoczesnego podawania z worykonazolem jest wydłużony czterokrotnie oraz, ponieważ niezależne badania kliniczne wykazały, że jednoczesne stosowanie worykonazolu i fentanylu powoduje wzrost wartości AUC0-∞ fentanylu, może być konieczne zwiększenie częstości monitorowania reakcji niepożądanych związanych z opioidami (w tym dłuższy okres monitorowania oddechu). Długo działające opioidy (substrat CYP3A4) Należy rozważyć redukcję dawki oksykodonu oraz innych długo działających opioidów metabolizowanych przez CYP3A4 (np. hydrokodon) podczas równoczesnego podawania z worykonazolem. Konieczne może być częste monitorowanie reakcji niepożądanych związanych z opioidami (patrz punkt 4.5). Flukonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4) U osób zdrowych równoczesne podawanie doustnych postaci worykonazolu oraz flukonazolu powodowało znaczące zwiększenie Cmax oraz AUCτ worykonazolu. Nie określono zmniejszonej dawki i (lub) częstości

stosowania worykonazolu i flukonazolu, mogącej wyeliminować taki efekt. Zaleca się monitorowanie reakcji niepożądanych związanych z worykonazolem, jeśli jest on stosowany po flukonazolu (patrz punkt 4.5). Substancje pomocnicze Hydroksypropylobetadeks (cyklodekstryna) Ten lek zawiera 3595,20 mg cyklodekstryn w każdej fiolce, co odpowiada 179,76 mg/mL po rekonstytucji w 20 mL, patrz punkt 2 i 6.1. Cyklodekstryny są substancjami pomocniczymi, które mogą wpływać na właściwości (takie jak toksyczność) substancji czynnej i innych leków. Podczas opracowywania i oceny bezpieczeństwa produktu leczniczego uwzględniono aspekty bezpieczeństwa cyklodekstryn. Ze względu na to, że cyklodekstryny są wydalane przez nerki, u pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej niewydolności nerek może dojść do kumulacji cyklodekstryny. 4.5

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Worykonazol hamuje aktywność izoenzymów cytochromu P450: CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4, przez które jest metabolizowany. Inhibitory lub induktory tych izoenzymów mogą odpowiednio zwiększać lub zmniejszać stężenie worykonazolu w osoczu. Worykonazol może ponadto zwiększać w osoczu stężenia leków metabolizowanych przez izoenzymy CYP450, w szczególności w przypadku substancji metabolizowanych przez CYP3A4, ponieważ worykonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4, chociaż zwiększenie AUC jest zależne od substratu (patrz tabela poniżej). Jeżeli nie wyszczególniono inaczej, to badania interakcji między lekami były przeprowadzane u zdrowych dorosłych pacjentów płci męskiej, u których uzyskiwano stan stacjonarny podając doustnie 200 mg worykonazolu dwa razy na dobę. Wyniki tych badań mają odniesienie do innych populacji, a także do innych dróg podania leku. Worykonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują leki mogące wydłużać odstęp QTc. W przypadku, gdy istnieje potencjalne ryzyko zwiększenia przez worykonazol stężenia w osoczu leków metabolizowanych przez izoenzymy CYP3A4 (niektóre leki przeciwhistaminowe, chinidyna, cyzapryd, pimozyd i iwabradyna), jednoczesne stosowanie tych leków z worykonazolem jest przeciwwskazane (patrz poniżej i patrz punkt 4.3). Tabela interakcji Interakcje pomiędzy worykonazolem oraz innymi produktami leczniczymi zostały zamieszczone w poniższej tabeli (raz na dobę „QD”, dwa razy na dobę „BID”, trzy razy na dobę „TID”, częstość nieokreślona „ND”) i uszeregowane według grup terapeutycznych. Kierunek strzałek dla każdego z parametrów farmakokinetycznych wyznaczono wykorzystując średnią geometryczną (przy 90% przedziale ufności), parametry zawarte w przedziale 80-125% oznaczono (↔), poniżej (↓) lub powyżej (↑). Gwiazdką (*) oznaczono interakcje dwustronne. Wartości AUCτ, AUCt i AUC0-∞ przedstawiają pole pod krzywą pomiędzy poszczególnymi dawkami, odpowiednio od czasu zero do czasu, gdy można było wykonać pomiar i od czasu zero do nieskończoności. Produkt leczniczy

Zmiany średniej geometrycznej wskutek interakcji (%) Leki zobojętniające sok żołądkowy Worykonazol Cmax ↑18% Cymetydyna (400 mg BID) [nieswoisty inhibitor CYP450; Worykonazol AUCɽ↑ 23% zwiększa pH soku żołądkowego]

Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania

Nie ma konieczności dostosowywania dawki.

Omeprazol (40 mg QD)* [inhibitor CYP2C19; substrat CYP2C19 i CYP3A4]

Ranitydyna (150 mg BID) [zwiększa pH soku żołądkowego] Leki przeciwarytmiczne Digoksyna (0,25 mg QD) [substrat P-gp] Chinidyna [substrat CYP3A4]

Leki przeciwbakteryjne Flukloksacylina [induktor CYP450]

Omeprazol Cmax ↑ 116% Omeprazol AUCɽ ↑ 280% Worykonazol Cmax ↑ 15% Worykonazol AUCɽ↑ 41% Worykonazol może również hamować działanie innych inhibitorów pompy protonowej będących substratami CYP2C19, co może powodować zwiększenie stężenia tych produktów leczniczych w osoczu. Worykonazol Cmax i AUCɽ ↔

Nie zaleca się dostosowywania dawki worykonazolu. Zaleca się, aby rozpoczynając leczenie worykonazolem u pacjentów przyjmujących już omeprazol w dawkach 40 mg lub większych, zmniejszyć dawkę omeprazolu o połowę.

Nie ma konieczności dostosowywania dawki.

Digoksyna Cmax ↔ Digoksyna AUCɽ ↔ Mimo że tego nie badano, zwiększone stężenie chinidyny w osoczu może prowadzić do wydłużenia odstępu QTc oraz rzadkich przypadków wielokształtnego częstoskurczu komorowego typu torsades de pointes.

Nie ma konieczności dostosowywania dawki. Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)

Zgłaszano znaczne zmniejszenie stężenia worykonazolu w osoczu.

Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania worykonazolu i flukloksacyliny, pacjenta należy monitorować pod kątem potencjalnej utraty skuteczności worykonazolu (np. poprzez terapeutyczne monitorowanie leku); może być konieczne zwiększenie dawki worykonazolu. Nie ma konieczności dostosowywania dawki.

Antybiotyki makrolidowe Azytromycyna (500 mg QD)

Worykonazol Cmax i AUCɽ ↔

Erytromycyna (1 g BID) [inhibitor CYP3A4]

Worykonazol Cmax i AUCɽ ↔ Nie wiadomo, jaki wpływ worykonazol wywiera na erytromycynę lub azytromycynę.

Ryfabutyna [silny induktor CYP450] 300 mg QD

Worykonazol Cmax ↓69% Worykonazol AUCɽ ↓ 78%

W porównaniu z worykonazolem w 300 mg QD (stosowane dawce 200 mg BID: jednocześnie z worykonazolem w dawce 350 mg BID)* Worykonazol Cmax ↓ 4% Worykonazol AUCɽ ↓ 32% 300 mg QD (stosowane jednocześnie z worykonazolem Ryfabutyna Cmax ↑195% w dawce 400 mg BID)* Ryfabutyna AUCɽ ↑ 331% W porównaniu z worykonazolem w dawce 200 mg BID: Worykonazol Cmax ↑104% Worykonazol AUCɽ ↑87% Worykonazol Cmax ↓93% Ryfampicyna (600 mg QD) [silny induktor CYP450] Worykonazol AUCɽ ↓ 96% Leki przeciwnowotworowe Glasdegib Mimo że tego nie badano, [substrat CYP3A4] worykonazol prawdopodobnie będzie zwiększał stężenie glasdegibu w osoczu, jak również ryzyko wydłużenia odstępu QTc.

Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i ryfabutyny, chyba że korzyści przewyższają ryzyko. Dawkę podtrzymującą worykonazolu można zwiększyć do 5 mg/kg mc. dożylnie BID lub z 200 mg do 350 mg doustnie BID (ze 100 mg do 200 mg doustnie BID u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) (patrz punkt 4.2). Podczas jednoczesnego stosowania ryfabutyny i worykonazolu zaleca się uważne kontrolowanie pełnej morfologii krwi i monitorowanie działań niepożądanych ryfabutyny (np. zapalenia błony naczyniowej oka). Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)

Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, zaleca się monitorowanie pacjenta poprzez częste wykonywanie EKG (patrz punkt 4.4). Tretynoina Mimo że tego nie badano, Podczas leczenia [substrat CYP3A4] worykonazol może zwiększać stężenie worykonazolem i po jego tretynoiny, jak również ryzyko zakończeniu zaleca się wystąpienia działań niepożądanych dostosowanie dawki tretynoiny. (rzekomego guza mózgu, hiperkalcemii). Inhibitory kinazy tyrozynowej Mimo że tego nie badano, Jeżeli nie można uniknąć (w tym między innymi: worykonazol może zwiększać w jednoczesnego stosowania, aksytynib, bosutynib, osoczu stężenie inhibitorów zaleca się zmniejszenie dawki kabozantynib, cerytynib, kinazy tyrozynowej inhibitora kinazy tyrozynowej metabolizowanych przez CYP3A4. kobimetynib, dabrafenib, i ścisłą obserwację kliniczną dasatynib, nilotynib, sunitynib, (patrz punkt 4.4). ibrutynib, rybocyklib) [substraty CYP3A4]

Wenetoklaks [substrat CYP3A]

Mimo że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie wenetoklaksu w osoczu.

Jednoczesne stosowanie worykonazolu jest przeciwwskazane na początku leczenia i w fazie stopniowego zwiększania dawki wenetoklaksu (patrz punkt 4.3). Podczas stałego dobowego dawkowania konieczne jest zmniejszenie dawki wenetoklaksu, zgodnie z zaleceniami podanymi w drukach informacyjnych wenetoklaksu; zaleca się ścisłe monitorowanie pacjenta pod kątem objawów toksyczności. Mimo że tego nie badano, Należy rozważyć zmniejszenie worykonazol może zwiększać stężenie dawki alkaloidów barwinka alkaloidów barwinka różyczkowego w różyczkowego. osoczu, powodując neurotoksyczność.

Alkaloidy barwinka różyczkowego (w tym między innymi: winkrystyna i winblastyna) [substraty CYP3A4] Leki przeciwzakrzepowe Warfaryna (pojedyncza dawka Maksymalne wydłużenie czasu 30 mg stosowana jednocześnie protrombinowego było z worykonazolem w dawce w przybliżeniu dwukrotne. 300 mg BID) [substrat CYP2C9] Inne kumaryny stosowane doustnie (w tym między innymi: fenprokumon, acenokumarol) [substraty CYP2C9 i CYP3A4] Leki przeciwdrgawkowe Karbamazepina i długo działające barbiturany (w tym między innymi: fenobarbital, mefobarbital) [silne induktory CYP450] Fenytoina [substrat CYP2C9 i silny induktor CYP450] 300 mg QD

Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenie kumaryn w osoczu, co może powodować wydłużenie czasu protrombinowego.

Mimo że tego nie badano, Przeciwwskazane (patrz karbamazepina i długo działające punkt 4.3) barbiturany mogą znacząco zmniejszać stężenie worykonazolu w osoczu. Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i fenytoiny, chyba że korzyści przewyższają ryzyko. Zaleca się uważne monitorowanie stężenia Worykonazol Cmax ↓49% fenytoiny w osoczu. Worykonazol AUCɽ ↓ 69%

300 mg QD (stosowane Fenytoina Cmax ↑ 67% jednocześnie z worykonazolem Fenytoina AUCɽ ↑ 81% w dawce 400 mg BID)* W porównaniu z worykonazolem w dawce 200 mg BID: Worykonazol Cmax↑ 34% Worykonazol AUCɽ ↑ 39%

Leki przeciwcukrzycowe

Zaleca się ścisłe monitorowanie czasu protrombinowego lub przeprowadzanie innych odpowiednich badań krzepliwości krwi i, w razie potrzeby, dostosowanie dawki leków przeciwzakrzepowych.

Fenytoinę można stosować jednocześnie z worykonazolem, jeśli dawka podtrzymująca worykonazolu zostanie zwiększona do 5 mg/kg mc. dożylnie BID lub z 200 mg do 400 mg doustnie BID (od 100 mg do 200 mg doustnie BID u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) (patrz punkt 4.2).

Pochodne sulfonylomocznika (w tym między innymi: tolbutamid, glipizyd, gliburyd) [substraty CYP2C9] Leki przeciwgrzybicze Flukonazol (200 mg QD) [inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4]

Leki przeciwhistaminowe Astemizol [substrat CYP3A4]

Terfenadyna [substrat CYP3A4]

Mimo że tego nie badano, Zaleca się uważne worykonazol może zwiększać stężenie monitorowanie stężenia glukozy pochodnych sulfonylomocznika w we krwi. Należy rozważyć osoczu zmniejszenie dawki pochodnych i powodować hipoglikemię. sulfonylomocznika. Worykonazol Cmax ↑ 57% Worykonazol AUCɽ ↑ 79% Flukonazol Cmax ND Flukonazol AUCɽ ND

Nie ustalono zmniejszonej dawki i (lub) częstości stosowania worykonazolu i flukonazolu, które eliminowałyby to działanie. Zaleca się monitorowanie pacjenta pod kątem działań niepożądanych worykonazolu, jeśli jest on stosowany sekwencyjnie po flukonazolu.

Mimo że tego nie badano, Przeciwwskazane (patrz zwiększone stężenie astemizolu w punkt 4.3) osoczu może prowadzić do wydłużenia odstępu QTc oraz rzadkich przypadków wielokształtnego częstoskurczu komorowego typu torsades de pointes. Mimo że tego nie badano, Przeciwwskazane (patrz zwiększone stężenie terfenadyny w punkt 4.3) osoczu może prowadzić do wydłużenia odstępu QTc oraz rzadkich przypadków wielokształtnego częstoskurczu komorowego typu torsades de pointes.

Leki przeciwretrowirusowe stosowane w leczeniu zakażeń wirusem HIV Indynawir (800 mg TID) Indynawir Cmax ↔ Nie ma konieczności [inhibitor i substrat CYP3A4] Indynawir AUCɽ ↔ dostosowywania dawki. Worykonazol Cmax ↔ Worykonazol AUCɽ ↔

Rytonawir (inhibitor proteazy) [silny induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4] Duża dawka (400 mg BID)

Mała dawka (100 mg BID)*

Inne inhibitory proteazy HIV (w tym między innymi: sakwinawir, amprenawir i nelfinawir)* [substraty i inhibitory CYP3A4] Efawirenz (nienukleozydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy) [induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4] Efawirenz 400 mg QD, stosowany jednocześnie z worykonazolem 200 mg BID*

Efawirenz 300 mg QD, stosowany jednocześnie z worykonazolem 400 mg BID*

Rytonawir Cmax i AUCɽ ↔ Worykonazol Cmax ↓ 66% Worykonazol AUCɽ ↓ 82% Rytonawir Cmax ↓25% Rytonawir AUC ɽ ↓13% Worykonazol Cmax ↓24% Worykonazol AUC ɽ ↓ 39%

Jednoczesne stosowanie worykonazolu i dużych dawek rytonawiru (400 mg i więcej BID) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i rytonawiru w małej dawce (100 mg BID), chyba że ocena stosunku korzyści do ryzyka dla pacjenta uzasadnia stosowanie worykonazolu. Nie przebadano klinicznie. Badania in Zaleca się uważne vitro wykazały, że worykonazol może monitorowanie pod względem hamować metabolizm inhibitorów występowania jakiejkolwiek proteazy HIV oraz że metabolizm toksyczności leków i (lub) braku worykonazolu może skuteczności ich działania. Może być hamowany przez inhibitory również zaistnieć konieczność proteazy HIV. dostosowania dawki.

Efawirenz Cmax ↑38% Efawirenz AUCɽ ↑ 44% Worykonazol Cmax ↓61% Worykonazol AUCɽ ↓ 77% W porównaniu z efawirenzem 600 mg QD: Efawirenz Cmax ↔ Efawirenz AUCɽ ↑17% W porównaniu z worykonazolem w dawce 200 mg BID: Worykonazol Cmax ↑23% Worykonazol AUCɽ ↓ 7%

Stosowanie worykonazolu w standardowych dawkach z efawirenzem w dawkach 400 mg QD lub większych jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Worykonazol można stosować jednocześnie z efawirenzem jeśli dawka podtrzymująca worykonazolu zostanie zwiększona do 400 mg BID, a dawka efawirenzu zmniejszona do 300 mg QD. Po zaprzestaniu leczenia worykonazolem należy powrócić do wyjściowego dawkowania efawirenzu (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Inne nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTI, ang. non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor) (w tym między innymi: delawirdyna, newirapina)* [substraty i inhibitory CYP3A4 lub induktory CYP450] Leki przeciwpsychotyczne Lurazydon [substrat CYP3A4] Pimozyd [substrat CYP3A4]

Leki przeciwwirusowe Letermowir [induktor CYP2C9 i CYP2C19]

Benzodiazepiny [substraty CYP3A4] Midazolam (pojedyncza dawka 0,05 mg/kg mc., i.v.) Midazolam (pojedyncza dawka 7,5 mg, doustnie) Inne benzodiazepiny (w tym między innymi: triazolam, alprazolam)

Nie przebadano klinicznie. Badania in Zaleca się uważne vitro wykazały, że metabolizm monitorowanie pod względem worykonazolu może być hamowany występowania jakiejkolwiek przez NNRTI oraz że worykonazol toksyczności leków i (lub) braku może hamować metabolizm NNRTI. skuteczności ich działania. Może Ustalenia dotyczące wpływu również zaistnieć konieczność efawirenzu na worykonazol sugerują, dostosowania dawki. że NNRTI może indukować metabolizm worykonazolu. Mimo że tego nie badano, Przeciwwskazane (patrz worykonazol może znacząco punkt 4.3) zwiększać stężenie lurazydonu w osoczu. Mimo że tego nie badano, Przeciwwskazane (patrz zwiększone stężenie pimozydu w punkt 4.3) osoczu może prowadzić do wydłużenia odstępu QTc oraz rzadkich przypadków wielokształtnego częstoskurczu komorowego typu torsades de pointes. Worykonazol Cmax ↓ 39% Worykonazol AUC0-12 ↓ 44% Worykonazol C12 ↓ 51%

W opublikowanych wynikach niezależnego badania klinicznego, Midazolam AUC0-∞ ↑ 3,7-krotnie W opublikowanych wynikach niezależnego badania klinicznego: Midazolam Cmax ↑ 3,8-krotnie Midazolam AUC 0-∞ ↑ 10,3-krotnie

Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie innych benzodiazepin metabolizowanych przez CYP3A4 i prowadzić do wydłużenia działania uspokajającego. Leki stosowane w chorobach sercowo-naczyniowych

Jeżeli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania worykonazolu z letermowirem, pacjenta należy monitorować pod kątem utraty skuteczności worykonazolu. Należy rozważyć zmniejszenie dawki benzodiazepin.

Iwabradyna [substraty CYP3A4]

Mimo że tego nie badano, Przeciwwskazane (patrz zwiększone stężenie iwabradyny w punkt 4.3) osoczu może prowadzić do wydłużenia odstępu QTc oraz rzadkich przypadków wielokształtnego częstoskurczu komorowego typu torsades de pointes. Potencjatory mukowiscydozowego przezbłonowego regulatora przewodnictwa Iwakaftor Mimo że tego nie badano, Zaleca się zmniejszenie dawki [substrat CYP3A4] worykonazol może zwiększać stężenie iwakaftoru. iwakaftoru w osoczu, co stwarza ryzyko nasilenia działań niepożądanych. Pochodne sporyszu Alkaloidy sporyszu (w tym Mimo że tego nie badano, Przeciwwskazane (patrz między innymi: ergotamina worykonazol może zwiększać stężenie punkt 4.3) i dihydroergotamina) alkaloidów sporyszu w osoczu i prowadzić do [substraty CYP3A4] ergotyzmu. Leki stosowane w leczeniu zaburzeń motoryki przewodu pokarmowego Cyzapryd Mimo że tego nie badano, Przeciwwskazane (patrz [substrat CYP3A4] zwiększone stężenie cyzaprydu w punkt 4.3) osoczu może prowadzić do wydłużenia odstępu QTc oraz rzadkich przypadków wielokształtnego częstoskurczu komorowego typu torsades de pointes. Produkty ziołowe Ziele dziurawca zwyczajnego W opublikowanych wynikach [induktor CYP450; induktor niezależnego badania klinicznego: P-gp] Worykonazol AUC0-∞ ↓ 59% 300 mg TID (stosowane jednocześnie z worykonazolem w pojedynczej dawce 400 mg) Leki immunosupresyjne

Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)

[substraty CYP3A4] Cyklosporyna (u stabilnych biorców przeszczepu nerki poddanych regularnej terapii cyklosporyną)

Cyklosporyna Cmax ↑13% Cyklosporyna AUCɽ ↑ 70%

Zaleca się, aby rozpoczynając leczenie worykonazolem u pacjentów już przyjmujących cyklosporynę, zmniejszyć dawkę cyklosporyny o połowę, po czym monitorować jej stężenie w osoczu. Zwiększone stężenie cyklosporyny jest wiązane z nefrotoksycznością. Po zakończeniu leczenia worykonazolem stężenie cyklosporyny musi być uważnie monitorowane, a jej dawka zwiększona w razie potrzeby.

Ewerolimus [również substrat P-gp]

Mimo że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie ewerolimusu w osoczu.

Syrolimus (pojedyncza dawka 2 mg)

W opublikowanych wynikach niezależnego badania klinicznego: Syrolimus Cmax ↑ 6,6-krotnie Syrolimus AUC0-∞ ↑ 11-krotnie

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania worykonazolu i ewerolimusu, ponieważ oczekuje się, że worykonazol będzie znacząco zwiększał stężenie ewerolimusu (patrz punkt 4.4).

Takrolimus (pojedyncza dawka Takrolimus C max ↑ 117% 0,1 mg/kg mc.) Takrolimus AUCt ↑ 221%

Jednoczesne stosowanie worykonazolu i syrolimusu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Zaleca się, aby rozpoczynając leczenie worykonazolem u pacjentów już przyjmujących takrolimus, zmniejszyć do jednej trzeciej dawkę takrolimusu i uważnie monitorować jego stężenie. Zwiększone stężenie takrolimusu jest wiązane z nefrotoksycznością. Po zakończeniu leczenia worykonazolem stężenie takrolimusu musi być uważnie monitorowane, a jego dawka zwiększona w razie potrzeby. Nie ma konieczności dostosowywania dawki.

Kwas mykofenolowy (dawka Kwas mykofenolowy Cmax ↔ pojedyncza 1 g) Kwas mykofenolowy AUCt ↔ [substrat UDPglukuronylotransferazy] Leki obniżające stężenie lipidów / inhibitory reduktazy HMG-CoA Statyny (np. lowastatyna) Mimo że tego nie badano, Jeśli nie można uniknąć [substraty CYP3A4] worykonazol prawdopodobnie jednoczesnego stosowania zwiększa w osoczu stężenie statyn worykonazolu i statyn metabolizowanych przez CYP3A4, co metabolizowanych przez może prowadzić do CYP3A4, należy rozważyć rabdomiolizy. zmniejszenie dawki statyny.

Niesteroidowi selektywni antagoniści receptora mineralokortykoidowego Finerenon Mimo że tego nie badano, Przeciwwskazane (patrz [substrat CYP3A4] worykonazol może znacząco punkt 4.3) zwiększać stężenie finerenonu w osoczu. Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) [substraty CYP2C9] Zaleca się częste monitorowanie S-ibuprofen Cmax ↑ 20% pod kątem działań Ibuprofen (pojedyncza dawka S-ibuprofen AUC0-∞ ↑ 100% niepożądanych i toksyczności, 400 mg) związanych ze stosowaniem NLPZ. Może zaistnieć Diklofenak (pojedyncza dawka Diklofenak Cmax ↑114% konieczność zmniejszenia dawki 50 mg) NLPZ. Diklofenak AUC 0-∞ ↑ 78% Opioidy Opiaty długo działające W opublikowanych wynikach Należy rozważyć zmniejszenie [substraty CYP3A4] niezależnego badania klinicznego: dawki oksykodonu i innych długo działających opiatów Oksykodon Cmax ↑ 1,7-krotnie Oksykodon (pojedyncza dawka Oksykodon AUC0-∞ ↑ 3,6-krotnie metabolizowanych przez 10 mg) CYP3A4 (np. hydrokodonu). Może zaistnieć konieczność częstego monitorowania pacjenta pod kątem działań niepożądanych, związanych ze stosowaniem opiatów. Metadon (32–100 mg QD) R-metadon (aktywny) Cmax ↑ 31% R- Zaleca się częste monitorowanie [substrat CYP3A4] pacjenta pod kątem działań metadon (aktywny) AUCɽ ↑ 47% niepożądanych, w tym S-metadon Cmax ↑65% wydłużenia odstępu QTc, S-metadon AUCɽ ↑ 103% i toksyczności związanych ze stosowaniem metadonu. Może zaistnieć konieczność zmniejszenia dawki metadonu. Opiaty krótko działające Należy rozważyć zmniejszenie [substraty CYP3A4] dawki alfentanylu, fentanylu i innych krótko działających Alfentanyl (pojedyncza dawka W opublikowanych wynikach opiatów o strukturze podobnej do 20 μg/kg mc. w skojarzeniu niezależnego badania klinicznego: alfentanylu i metabolizowanych z naloksonem) przez CYP3A4 (np. sufentanylu). Alfentanyl AUC0-∞ ↑ 6-krotnie Zaleca się rozszerzone i częste monitorowanie pod kątem Fentanyl (pojedyncza dawka depresji oddechowej i innych W opublikowanych wynikach 5 µg/kg mc.) działań niepożądanych, niezależnego badania klinicznego: związanych ze stosowaniem Fentanyl AUC0-∞ ↑ 1,34-krotnie opiatów. Antagoniści receptorów opioidowych Naloksegol Mimo że tego nie badano, Przeciwwskazane (patrz [substrat CYP3A4] worykonazol może znacząco punkt 4.3) zwiększać stężenie naloksegolu w osoczu. Doustne środki antykoncepcyjne

Doustne środki antykoncepcyjne* [substrat CYP3A4; inhibitor CYP2C19] Noretysteron / etynyloestradiol (1 mg / 0,035 mg QD)

Etynyloestradiol Cmax ↑ 36% Etynyloestradiol AUCɽ ↑ 61% Noretysteron Cmax ↑15% Noretysteron AUCɽ ↑ 53% Worykonazol Cmax ↑14% Worykonazol AUCɽ ↑ 46%

Oprócz monitorowania pacjenta pod kątem działań niepożądanych worykonazolu zaleca się również monitorowanie pod kątem niepożądanych działań doustnych środków antykoncepcyjnych.

Prednizolon Cmax ↑11% Prednizolon AUC0-∞ ↑ 34%

Nie ma konieczności dostosowywania dawki.

Steroidy Kortykosteroidy Prednizolon (pojedyncza dawka 60 mg) [substrat CYP3A4]

Antagoniści receptora wazopresyny Tolwaptan Mimo że tego nie badano, [substrat CYP3A] worykonazol może znacząco zwiększać stężenie tolwaptanu w osoczu.

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Pacjentów długotrwale leczonych worykonazolem i kortykosteroidami (w tym kortykosteroidami wziewnymi, np. budezonidem, i kortykosteroidami donosowymi) należy uważnie monitorować pod kątem zaburzeń czynności kory nadnerczy zarówno podczas leczenia, jak i po zaprzestaniu stosowania worykonazolu (patrz punkt 4.4). Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Voriconazole Accord u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczne działanie na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko stosowania leku u ludzi nie jest ustalone. Produktu leczniczego Voriconazole Accord nie wolno stosować podczas ciąży, chyba że korzyść dla matki wyraźnie przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą zawsze stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia produktem leczniczym Voriconazole Accord. Karmienie piersią Nie badano wydzielania worykonazolu do mleka ludzkiego. Karmienie piersią musi być przerwane w chwili rozpoczęcia terapii produktem leczniczym Voriconazole Accord.

Płodność W badaniach na zwierzętach, przeprowadzonych u samców i samic szczurów nie wykazano szkodliwego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Voriconazole Accord wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Może powodować przejściowe i odwracalne zaburzenia widzenia, w tym: niewyraźne widzenie, zmienioną i (lub) zwiększoną percepcję wzrokową i (lub) światłowstręt. W razie wystąpienia któregokolwiek z tych objawów pacjent powinien unikać wykonywania potencjalnie ryzykownych czynności, takich jak prowadzenie pojazdów czy obsługiwanie maszyn.

4.8. Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Profil bezpieczeństwa worykonazolu u dorosłych oparty jest na zintegrowanej bazie danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku u ponad 2000 pacjentów (w tym 1603 dorosłych pacjentów w badaniach działania leczniczego) i dodatkowo u 270 dorosłych pacjentów w badaniach dotyczących profilaktyki. Stanowi to bardzo zróżnicowaną populację obejmującą pacjentów z nowotworami złośliwymi układu krwiotwórczego, pacjentów zakażonych wirusem HIV z kandydozą przełyku i opornymi zakażeniami grzybiczymi, pacjentów z kandydemią i aspergilozą bez równoczesnej neutropenii i zdrowych ochotników. Najczęściej obserwowanymi zdarzeniami niepożądanymi były: zaburzenia widzenia, gorączka, wysypka, wymioty, nudności, biegunka, ból głowy, obrzęki obwodowe, nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby, zespół zaburzeń oddechowych i ból brzucha. Nasilenie tych reakcji niepożądanych było przeważnie łagodne do umiarkowanego. Nie obserwowano klinicznie istotnych różnic, analizując dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania w zależności od wieku, rasy i płci. Reakcje niepożądane zamieszczone w tabeli Ze względu na to, że większość badań miało charakter otwarty, w poniższej tabeli podano wszystkie rodzaje zdarzeń niepożądanych wraz z kategoriami częstości występowania u 1873 dorosłych pacjentów stanowiących łączną grupę z badań działania leczniczego (1603) oraz badań dotyczących profilaktyki (270), grupując je według układów i narządów. Częstość występowania przedstawiono w sposób następujący: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych worykonazolem:

Klasyfikacja układów i narządów

Bardzo często (≥1/10)

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)

Często (≥1/100 do <1/10)

Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100)

zapalenie zatok

rzekomobłoniaste zapalenie okrężnicy

rak kolczystokomórkowy skóry (w tym rak kolczystokomórkowy skóry in situ lub choroba Bowena)*,** agranulocytoza1, pancytopenia, małopłytkowość2, leukopenia, niedokrwistość

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Zaburzenia układu immunologicznego Zaburzenia endokrynologiczne Zaburzenia obrzęk metabolizmu obwodowy i odżywiania Zaburzenia psychiczne

Zaburzenia układu nerwowego

ból głowy

hipoglikemia, hipokaliemia, hiponatremia depresja, omamy, lęk, bezsenność, pobudzenie, uczucie splątania drgawki, omdlenie, drżenie, wzmożone napięcie mięśniowe3, parestezje, senność, zawroty głowy

Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000)

niewydolność szpiku rozsiane kostnego, wykrzepianie limfadenopatia, wewnątrzna eozynofilia czyniowe nadwrażliwość

reakcja anafilaktyczna

niedoczynność nadnerczy, niedoczynność tarczycy

nadczynność tarczycy

obrzęk mózgu, encefalopatia4, zaburzenia pozapiramidowe5, neuropatia obwodowa, ataksja, niedoczulica, zaburzenia smaku

encefalopatia wątrobowa, zespół GuillainaBarrego, oczopląs

Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)

Klasyfikacja układów i narządów

Bardzo często (≥1/10)

Często (≥1/100 do <1/10)

Zaburzenia oka

upośledzenie krwotok do widzenia6 siatkówki

Zaburzenia ucha i błędnika Zaburzenia serca

arytmia nadkomorowa, tachykardia, bradykardia

Zaburzenia naczyniowe

niedociśnienie, zapalenie żył

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zaburzenia żołądka i jelit

zespół zaburzeń oddechowych9 biegunka, wymioty, bóle brzucha, nudności

ostry zespół zaburzeń oddechowych, obrzęk płuc zapalenie warg, niestrawność, zaparcia, zapalenie dziąseł

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby

żółtaczka, żółtaczka cholestatyczna, zapalenie wątroby10

Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100)

Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000)

choroby nerwu wzrokowego7, tarcza zastoinowa8, napady przymusowego patrzenia z rotacją gałek ocznych, diplopia, zapalenie twardówki, zapalenie brzegów powiek niedosłuch, zawroty głowy, szum w uszach

zanik nerwu wzrokowego, zmętnienie rogówki

migotanie komór, dodatkowe skurcze komorowe, tachykardia komorowa, wydłużenie odstępu QTc w EKG, tachykardia nadkomorowa zakrzepowe zapalenie żył, zapalenie naczyń limfatycznych

torsades de pointes, całkowity blok przedsionkowokomorowy, blok odnogi pęczka Hisa, rytm węzłowy

zapalenie otrzewnej, zapalenie trzustki, opuchnięty język, zapalenie dwunastnicy, zapalenie żołądka i jelit, zapalenie języka niewydolność wątroby, powiększenie wątroby, zapalenie

Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)

Klasyfikacja układów i narządów

Bardzo często (≥1/10)

Często (≥1/100 do <1/10)

Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100)

Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000)

Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)

toksyczna nekroliza naskórka, osutka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS)8, obrzęk naczynioruchow y, rogowacenie słoneczne*, pseudoporfiria, rumień wielopostaciowy , łuszczyca, wysypka polekowa

toczeń rumieniowa- ty skórny*, piegi*, plamy soczewicowate*

pęcherzyka żółciowego, kamica żółciowa Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

wysypka

Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Badania diagnostyczne

gorączka

złuszczające zapalenie skóry, łysienie, wysypka plamistogrudkowa, świąd, rumień, zapalenie skóry fototoksyczne**

zespół StevensaJohnsona8, plamica, pokrzywka, alergiczne zapalenie skóry, wysypka grudkowa, wysypka plamista, egzema

ból pleców

zapalenie stawów, zapalenie okostnej*,**

ostra niewydolność nerek, krwiomocz ból w klatce piersiowej, obrzęk twarzy11, osłabienie, dreszcze zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi

martwica cewek nerkowych, białkomocz, zapalenie nerek reakcja w miejscu infuzji objawy grypopodobne

zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie stężenia cholesterolu we krwi *Działania niepożądane zaobserwowane po wprowadzeniu produktu do obrotu ** Kategoria częstości występowania oparta jest na badaniu obserwacyjnym, w którym wykorzystano dane rzeczywiste pochodzące z wtórnych źródeł danych w Szwecji. W tym gorączka neutropeniczna i neutropenia. W tym immunologiczna plamica małopłytkowa.

W tym sztywność karku i tężyczka. W tym encefalopatia niedotlenieniowo-niedokrwienna i encefalopatia metaboliczna.

4.9. Przedawkowanie

W badaniach klinicznych wystąpiły 3 przypadki omyłkowego przedawkowania. Wszystkie dotyczyły dzieci, które otrzymały maksymalnie pięciokrotną zalecaną dożylną dawkę worykonazolu. Zgłoszono jeden przypadek 10- minutowego światłowstrętu. Nie istnieje znane antidotum na worykonazol. Worykonazol jest hemodializowany z klirensem 121 mL/min. Substancja pomocnicza postaci dożylnej, hydroksypropylobetadeks, jest hemodializowana z klirensem 37,5 ± 24 mL/min. W przypadku przedawkowania hemodializa może być pomocna w usuwaniu worykonazolu i hydroksypropylobetadeksu z organizmu.