Voriconazole Accordpharma

4.1. Wskazania do stosowania

Worykonazol, lek przeciwgrzybiczy z grupy triazoli o szerokim spektrum działania, jest wskazany do stosowania u osób dorosłych i dzieci w wieku od 2 lat w poniższych wskazaniach: leczenie inwazyjnej aspergilozy leczenie kandydemii u pacjentów bez towarzyszącej neutropenii leczenie ciężkich, opornych na flukonazol zakażeń inwazyjnych grzybami z rodzaju Candida (w tym C. krusei) leczenia ciężkich zakażeń grzybiczych wywołanych przez szczepy Scedosporium spp. i Fusarium spp. Produkt leczniczy Voriconazole Accordpharma należy stosować przede wszystkim u pacjentów z postępującymi, mogącymi zagrażać życiu zakażeniami. Zapobieganie inwazyjnym zakażeniom grzybiczym u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka po allogenicznym przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych (HSCT, ang. hematopoietic stem cell transplantation).

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie Przed rozpoczęciem leczenia worykonazolem oraz w jego trakcie należy monitorować i, w razie konieczności, korygować zaburzenia równowagi elektrolitowej, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia oraz hipokalcemia (patrz punkt 4.4) Zaleca się podawanie produktu leczniczego Voriconazole Accordpharma z szybkością nie większą niż 3 mg/kg mc. na godzinę w ciągu od 1 do 3 godzin. Mogą być dostępne inne dawki i postaci farmaceutyczne worykonazolu.

Leczenie Dorośli Leczenie należy rozpocząć od podania dożylnie lub doustnie dawki nasycającej produktu leczniczego Voriconazole Accordpharma w określonym schemacie dawkowania, w celu uzyskania w 1. dniu stężeń w osoczu zbliżonych do wartości stężenia w stanie stacjonarnym. W związku z dużą dostępnością biologiczną po podaniu doustnym (96%; patrz punkt 5.2) można zmienić drogę podawania z dożylnej na doustną, jeśli jest to uzasadnione ze względów klinicznych. Szczegółowe informacje na temat zaleceń dotyczących dawkowania przedstawiono w poniższej tabeli. Podanie dożylne

Podanie doustne Pacjenci o masie Pacjenci o masie ciała 40 kg ciała poniżej 40 kg* * i większej 400 mg co 12 godzin 200 mg co 12 godzin

Schemat podawania 6 mg/kg mc. co dawki nasycającej 12 godzin (w ciągu pierwszych 24 godzin) Dawka 4 mg/kg mc. dwa 200 mg dwa razy na podtrzymująca razy na dobę dobę (po pierwszych 24 godzinach) * Dotyczy to również pacjentów w wieku 15 lat i starszych.

100 mg dwa razy na dobę

Czas trwania leczenia Czas trwania leczenia powinien być możliwie jak najkrótszy i zależy od klinicznej i mikologicznej odpowiedzi pacjenta. Jeśli narażenie na produkt leczniczy Voriconazole Accordpharma jest długotrwałe, przekracza 180 dni (6 miesięcy), należy przeprowadzić dokładną ocenę stosunku korzyści do ryzyka (patrz punkty 4.4. i 5.1). Dane kliniczne umożliwiające określenie bezpieczeństwa stosowania podawanego dożylnie hydroksypropylobetadeksu w leczeniu długotrwałym są ograniczone (patrz punkt 5.2). Dostosowanie dawkowania (dorośli) Jeśli pacjent nie toleruje leczenia dożylnego w dawce 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę, dawkę należy zmniejszyć do 3 mg/kg mc. dwa razy na dobę. Jeśli odpowiedź pacjenta na leczenie jest niewystarczająca, można zwiększyć dawkę podtrzymującą podawaną doustnie do 300 mg dwa razy na dobę. U pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg dawkę podawaną doustnie można zwiększyć do 150 mg dwa razy na dobę. Jeśli pacjent nie toleruje leczenia w zwiększonych dawkach, dawkę doustną należy zmniejszać stopniowo o 50 mg, aż do osiągnięcia dawki podtrzymującej 200 mg dwa razy na dobę (lub 100 mg dwa razy na dobę u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg). W przypadku profilaktycznego stosowania produktu, patrz niżej. Dzieci (w wieku od 2 do <12 lat) oraz młodzież z małą masą ciała (od 12 do 14 lat i <50 kg) Dawkowanie worykonazolu u młodzieży powinno być takie same jak u dzieci, gdyż ich metabolizm jest bardziej podobny do metabolizmu dzieci niż dorosłych. Poniżej przedstawiono zalecany schemat dawkowania. Schemat podawania dawki nasycającej (w ciągu pierwszych 24 godzin)

Podanie dożylne 9 mg/kg mc. co 12 godzin

Podanie doustne Niezalecane

Dawka podtrzymująca (po pierwszych 24 godzinach)

8 mg/kg mc. dwa razy na dobę

9 mg/kg mc. dwa razy na dobę (maksymalna dawka 350 mg dwa razy na dobę)

Uwaga: Powyższy schemat dawkowania ustalono na podstawie farmakokinetycznej analizy populacyjnej przeprowadzonej w grupie 112 dzieci z niedoborem odporności w wieku od 2 do <12 lat oraz u 26 pacjentów z niedoborem odporności w wieku od 12 do <17 lat. Zaleca się rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym podawanym dożylnie, a podanie doustne należy rozważyć wyłącznie po uzyskaniu istotnej poprawy klinicznej. Należy zauważyć, że dożylne podanie dawki 8 mg/kg mc. zapewnia około 2-krotnie większy ogólny wpływ worykonazolu na organizm niż podana doustnie dawka 9 mg/kg mc. Pozostałe podgrupy młodzieży (w wieku od 12 do 14 lat i masie ciała ≥50 kg; w wieku od 15 do 17 lat niezależnie od masy ciała) Worykonazol należy dawkować tak jak u dorosłych. Dostosowanie dawkowania [dzieci (od 2 do <12 lat) oraz młodzież z małą masą ciała (od 12 do 14 lat i masie ciała <50 kg)] Jeśli odpowiedź pacjenta na leczenie jest niewystarczająca, dawkę dożylną można stopniowo zwiększać o 1 mg/kg mc. Jeśli pacjent nie toleruje leczenia, dawkę dożylną należy stopniowo zmniejszać o 1 mg/kg mc.. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania u dzieci w wieku od 2 do <12 lat z niewydolnością wątroby lub nerek (patrz punkty 4.8 i 5.2). Zapobieganie zakażeniom u dorosłych i dzieci Stosowanie zapobiegawcze należy rozpocząć w dniu przeszczepienia i możne trwać przez maksymalnie 100 dni. Czas stosowania zapobiegawczego powinien być możliwie najkrótszy i zależeć od ryzyka rozwoju inwazyjnego zakażenia grzybiczego (IFI, ang. invasive fungal infection), określonego przez neutropenię lub immunosupresję. Jedynie w przypadku utrzymywania się immunosupresji lub choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD, ang. graft versus host disease), stosowanie zapobiegawcze można kontynuować do 180 dni po przeszczepieniu (patrz punkt 5.1). Dawkowanie Zalecany schemat dawkowania w stosowaniu zapobiegawczym jest taki sam, jak w przypadku leczenia w odpowiednich grupach wiekowych. Należy zapoznać się z powyższymi tabelami dotyczącymi leczenia. Czas stosowania w zapobieganiu zakażeniom Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania worykonazolu w przypadku podawania przez czas dłuższy niż 180 dni nie zostały odpowiednio ocenione w badaniach klinicznych. W celu stosowania worykonazolu w zapobieganiu zakażeniom dłużej niż przez 180 dni (6 miesięcy) należy przeprowadzić dokładną ocenę stosunku korzyści do ryzyka (patrz punkty 4.4. i 5.1). Dane kliniczne umożliwiające określenie bezpieczeństwa stosowania podawanego dożylnie hydroksypropylobetadeksu w leczeniu długotrwałym są ograniczone (patrz punkt 5.2). Poniższe zalecenia dotyczą zarówno stosowania w leczeniu, jak i w zapobieganiu zakażeniom Dostosowanie dawkowania Podczas stosowania zapobiegawczego nie zaleca się modyfikacji dawki w sytuacji braku skuteczności lub wystąpienia działań niepożądanych związanych z leczeniem. Jeśli wystąpią działania niepożądane związane z leczeniem, należy rozważyć przerwanie stosowania worykonazolu i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych (patrz punkty 4.4 i 4.8).

Modyfikacja dawkowania w przypadku równoczesnego podawania z innymi lekami Ryfabutynę lub fenytoinę można podawać równocześnie z worykonazolem, jeśli dożylna dawka podtrzymująca worykonazolu zostanie zwiększona do 5 mg/kg mc. dwa razy na dobę, patrz punkty 4.4 i 4.5. Efawirenz można podawać równocześnie z worykonazolem, jeśli dawka podtrzymująca worykonazolu zostanie zwiększona do 400 mg co 12 godzin, a dawka efawirenzu zostanie zmniejszona o 50%, czyli do 300 mg raz na dobę. Po zakończeniu leczenia worykonazolem należy powrócić do początkowej dawki efawirenzu (patrz punkty 4.4 i 4.5). Osoby w podeszłym wieku Nie jest konieczna modyfikacja dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <50 ml/min) występuje kumulacja substancji pomocniczej postaci dożylnej leku — hydroksypropylobetadeksu. U tych pacjentów należy stosować doustną postać worykonazolu, chyba że ocena ryzyka i korzyści uzasadnia podanie postaci dożylnej. U takich pacjentów należy ściśle kontrolować stężenie kreatyniny w surowicy, a w przypadku jego zwiększenia należy rozważyć zmianę leczenia z postaci dożylnej worykonazolu na doustną (patrz punkt 5.2). Nie zaleca się stosowania leku u pacjentów, którzy nie są poddawani hemodializie. Worykonazol jest usuwany w trakcie hemodializy z klirensem wynoszącym 121 ml/min. Trwająca 4 godziny hemodializa nie usuwa takiej ilości worykonazolu, aby konieczna była modyfikacja dawkowania. Substancja pomocnicza postaci dożylnej leku — hydroksypropylobetadeks — ulega hemodializie z klirensem 37,5±24 ml/min. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z marskością wątroby o nasileniu lekkim lub umiarkowanym (klasa A i B w skali ChildaPugha), otrzymujących worykonazol, zaleca się stosowanie standardowego schematu podawania dawki nasycającej, jednak dawkę podtrzymującą należy zmniejszyć o połowę (patrz punkt 5.2). Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania worykonazolu u pacjentów z ciężką przewlekłą marskością wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha). Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Voriconazole Accordpharma u pacjentów z nieprawidłowymi wynikami badań czynności wątroby [aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AspAT), aminotransferazy alaninowej (AlAT), fosfatazy zasadowej (ALP) lub stężenie bilirubiny całkowitej ponad 5-krotnie przekraczające górną granicę normy]. Stosowanie worykonazolu wiązało się ze zwiększeniem wartości parametrów czynności wątroby oraz z objawami klinicznymi uszkodzenia wątroby, takimi jak żółtaczka, dlatego ten lek można podawać pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby wyłącznie w sytuacji, gdy korzyści z leczenia przeważają nad ryzykiem. Pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy ściśle kontrolować ze względu na toksyczność produktu leczniczego (patrz punkt 4.8). Dzieci i młodzież Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Voriconazole Accordpharma u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Dostępne obecnie dane przedstawiono w punktach 4.8 i 5.1, nie można jednak sformułować żadnych zaleceń dotyczących dawkowania. Dane kliniczne umożliwiające określenie bezpieczeństwa dożylnego stosowania hydroksypropylobetadeksu u dzieci i młodzieży są ograniczone.

Sposób podawania Produkt leczniczy Voriconazole Accordpharma należy rozpuścić i rozcieńczyć (patrz punkt 6.6) przed podaniem w postaci infuzji dożylnej. Produkt leczniczy nie jest przeznaczony do podawania w szybkim wstrzyknięciu (bolus).

4.3. Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne podawanie worykonazolu jest przeciwskazane w przypadku produktów leczniczych, których metabolizm jest w dużym stopniu zależny od substratów CYP3A4 i w przypadku których zwiększone stężenie w osoczu wiąże się z ciężkimi i (lub) zagrażającymi życiu reakcjami (patrz punkt 4.5):

• terfenadyna, astemizol
• cyzapryd
• pimozyd, lurazydon
• chinidyna
• iwabradyna
• alkaloidy sporyszu (np. ergotamina, dihydroergotamina)
• syrolimus
• naloksegol
• tolwaptan
• finerenon
• wenetoklaks: Jednoczesne podawanie jest przeciwwskazane na początku stosowania oraz w fazie dostosowania. Jednoczesne podawanie worykonazolu jest przeciwwskazane w przypadku stosowania produktów leczniczych, które indukują CYP3A4 i znacząco zmniejszają stężenie worykonazolu w osoczu: -

Jednoczesne stosowanie z ryfampicyną, karbamazepiną, długo działającymi barbituranami np. fenobarbitalem i zielem dziurawca (patrz punkt 4.5).

Efawirenz: Jednoczesne stosowanie standardowych dawek worykonazolu z efawirenzem w dawce 400 mg raz na dobę lub większej jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.5). Informacje dotyczące jednoczesnego stosowania worykonazolu i mniejszych dawek efawirenzu przedstawiono w punkcie 4.4). Rytonawir: Jednoczesne stosowanie z rytonawirem w dużych dawkach (400 mg dwa razy na dobę i większych) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.5). Informacje dotyczące jednoczesnego stosowania worykonazolu i mniejszych dawek rytonawiru przedstawiono w punkcie 4.4).

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Reakcje nadwrażliwości Należy zachować ostrożność, przepisując produkt leczniczy Voriconazole Accordpharma pacjentom z nadwrażliwością na inne związki z grupy azoli (patrz punkt 4.8). Czas trwania leczenia Leczenie w postaci dożylnej nie powinno przekraczać 6 miesięcy (patrz punkt 5.3).

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Worykonazol jest metabolizowany przez izoenzymy CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4 cytochromu P450, a także hamuje ich aktywność. Inhibitory i induktory tych izoenzymów mogą odpowiednio zwiększać lub zmniejszać stężenie worykonazolu w osoczu. Worykonazol może ponadto zwiększać w osoczu stężenia substancji metabolizowanych przez te izoenzymy CYP450, w szczególności w przypadku substancji metabolizowanych przez CYP3A4, ponieważ worykonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4, chociaż zwiększenie AUC jest zależne od substratu (patrz tabela poniżej). Jeśli nie wskazano inaczej, badania dotyczące interakcji między lekami były prowadzone u zdrowych mężczyzn, u których uzyskiwano stan stacjonarny wielokrotnie podając doustnie worykonazol w dawce 200 mg dwa razy na dobę (BID). Wyniki tych badań mają odniesienie do innych populacji, a także do innych dróg podawania leku. Worykonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów przyjmujących równocześnie produkty lecznicze o znanym wpływie na wydłużenie odstępu QTc. Ponieważ istnieje również możliwość, że stosowanie worykonazolu może zwiększać stężenia w osoczu substancji metabolizowanych przez izoenzymy CYP3A4 (określonych leków przeciwhistaminowych, chinidyny, cyzaprydu, pimozydu i iwabradyny), równoczesne podawanie tych leków jest przeciwwskazane (patrz poniżej oraz punkt 4.3). Tabela interakcji W poniższej tabeli wymieniono interakcje pomiędzy worykonazolem i innymi produktami leczniczymi (dawkowanie raz na dobę oznaczono skrótem „QD”, dwa razy na dobę jako „BID”, trzy razy na dobę skrótem „TID”, a nieokreśloną częstość dawkowania jako „ND”) i uszeregowane według grup terapeutycznych. Kierunek strzałki dla każdego parametru farmakokinetycznego wyznaczono wykorzystując średnią geometryczną (przy 90% przedziale ufności), parametry zawarte w przedziale 80-125% oznaczono (↔), poniżej (↓), a powyżej (↑). Gwiazdka (*) wskazuje interakcję dwukierunkową. Wartości AUCƮ, AUCt oraz AUC0-∞ odzwierciedlają pole powierzchni pod krzywą pomiędzy kolejnymi dawkami, odpowiednio od wartości zero do czasu, gdy można było wykonać pomiar oraz od czasu zero do nieskończoności. Produkt leczniczy

Zmiany średniej geometrycznej wskutek interakcji (%) Leki zobojętniające sok żołądkowy Worykonazol Cmax ↑18% Cymetydyna (400 mg BID) [nieswoisty inhibitor CYP450; Worykonazol AUCɽ↑ 23% zwiększa pH soku żołądkowego]

Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania

Nie ma konieczności dostosowywania dawki.

Omeprazol (40 mg QD)* [inhibitor CYP2C19; substrat CYP2C19 i CYP3A4]

Ranitydyna (150 mg BID) [zwiększa pH soku żołądkowego] Leki przeciwarytmiczne Digoksyna (0,25 mg QD) [substrat P-gp] Chinidyna [substrat CYP3A4]

Leki przeciwbakteryjne Flukloksacylina [induktor CYP450]

Omeprazol Cmax ↑ 116% Omeprazol AUCɽ ↑ 280% Worykonazol Cmax ↑ 15% Worykonazol AUCɽ↑ 41% Worykonazol może również hamować działanie innych inhibitorów pompy protonowej będących substratami CYP2C19, co może powodować zwiększenie stężenia tych produktów leczniczych w osoczu. Worykonazol Cmax i AUCɽ ↔

Nie zaleca się dostosowywania dawki worykonazolu. Zaleca się, aby rozpoczynając leczenie worykonazolem u pacjentów przyjmujących już omeprazol w dawkach 40 mg lub większych, zmniejszyć dawkę omeprazolu o połowę.

Nie ma konieczności dostosowywania dawki.

Digoksyna Cmax ↔ Digoksyna AUCɽ ↔ Mimo że tego nie badano, zwiększone stężenie chinidyny w osoczu może prowadzić do wydłużenia odstępu QTc oraz rzadkich przypadków wielokształtnego częstoskurczu komorowego typu torsades de pointes.

Nie ma konieczności dostosowywania dawki. Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)

Zgłaszano znaczne zmniejszenie stężenia worykonazolu w osoczu.

Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania worykonazolu i flukloksacyliny, pacjenta należy monitorować pod kątem potencjalnej utraty skuteczności worykonazolu (np. poprzez terapeutyczne monitorowanie leku); może być konieczne zwiększenie dawki worykonazolu. Nie ma konieczności dostosowywania dawki.

Antybiotyki makrolidowe Azytromycyna (500 mg QD)

Worykonazol Cmax i AUCɽ ↔

Erytromycyna (1 g BID) [inhibitor CYP3A4]

Worykonazol Cmax i AUCɽ ↔ Nie wiadomo, jaki wpływ worykonazol wywiera na erytromycynę lub azytromycynę.

Ryfabutyna [silny induktor CYP450] 300 mg QD

Worykonazol Cmax ↓69% Worykonazol AUCɽ ↓ 78%

W porównaniu z worykonazolem w 300 mg QD (stosowane dawce 200 mg BID: jednocześnie z worykonazolem w dawce 350 mg BID)* Worykonazol Cmax ↓ 4% Worykonazol AUCɽ ↓ 32% 300 mg QD (stosowane jednocześnie z worykonazolem Ryfabutyna Cmax ↑195% w dawce 400 mg BID)* Ryfabutyna AUCɽ ↑ 331% W porównaniu z worykonazolem w dawce 200 mg BID: Worykonazol Cmax ↑104% Worykonazol AUCɽ ↑87% Worykonazol Cmax ↓93% Ryfampicyna (600 mg QD) [silny induktor CYP450] Worykonazol AUCɽ ↓ 96% Leki przeciwnowotworowe Glasdegib Mimo że tego nie badano, [substrat CYP3A4] worykonazol prawdopodobnie będzie zwiększał stężenie glasdegibu w osoczu, jak również ryzyko wydłużenia odstępu QTc.

Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i ryfabutyny, chyba że korzyści przewyższają ryzyko. Dawkę podtrzymującą worykonazolu można zwiększyć do 5 mg/kg mc. dożylnie BID lub z 200 mg do 350 mg doustnie BID (ze 100 mg do 200 mg doustnie BID u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) (patrz punkt 4.2). Podczas jednoczesnego stosowania ryfabutyny i worykonazolu zaleca się uważne kontrolowanie pełnej morfologii krwi i monitorowanie działań niepożądanych ryfabutyny (np. zapalenia błony naczyniowej oka). Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)

Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, zaleca się monitorowanie pacjenta poprzez częste wykonywanie EKG (patrz punkt 4.4). Tretynoina Mimo że tego nie badano, Podczas leczenia [substrat CYP3A4] worykonazol może zwiększać stężenie worykonazolem i po jego tretynoiny, jak również ryzyko zakończeniu zaleca się wystąpienia działań niepożądanych dostosowanie dawki tretynoiny. (rzekomego guza mózgu, hiperkalcemii). Inhibitory kinazy tyrozynowej Mimo że tego nie badano, Jeżeli nie można uniknąć (w tym między innymi: worykonazol może zwiększać w jednoczesnego stosowania, aksytynib, bosutynib, osoczu stężenie inhibitorów zaleca się zmniejszenie dawki kabozantynib, cerytynib, kinazy tyrozynowej inhibitora kinazy tyrozynowej metabolizowanych przez CYP3A4. kobimetynib, dabrafenib, i ścisłą obserwację kliniczną dasatynib, nilotynib, sunitynib, (patrz punkt 4.4). ibrutynib, rybocyklib) [substraty CYP3A4]

Wenetoklaks [substrat CYP3A]

Mimo że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie wenetoklaksu w osoczu.

Jednoczesne stosowanie worykonazolu jest przeciwwskazane na początku leczenia i w fazie stopniowego zwiększania dawki wenetoklaksu (patrz punkt 4.3). Podczas stałego dobowego dawkowania konieczne jest zmniejszenie dawki wenetoklaksu, zgodnie z zaleceniami podanymi w drukach informacyjnych wenetoklaksu; zaleca się ścisłe monitorowanie pacjenta pod kątem objawów toksyczności. Mimo że tego nie badano, Należy rozważyć zmniejszenie worykonazol może zwiększać stężenie dawki alkaloidów barwinka alkaloidów barwinka różyczkowego w różyczkowego. osoczu, powodując neurotoksyczność.

Alkaloidy barwinka różyczkowego (w tym między innymi: winkrystyna i winblastyna) [substraty CYP3A4] Leki przeciwzakrzepowe Warfaryna (pojedyncza dawka Maksymalne wydłużenie czasu 30 mg stosowana jednocześnie protrombinowego było z worykonazolem w dawce 300 w przybliżeniu dwukrotne. mg BID) [substrat CYP2C9] Inne kumaryny stosowane doustnie (w tym między innymi: fenprokumon, acenokumarol) [substraty CYP2C9 i CYP3A4] Leki przeciwdrgawkowe Karbamazepina i długo działające barbiturany (w tym między innymi: fenobarbital, mefobarbital) [silne induktory CYP450] Fenytoina [substrat CYP2C9 i silny induktor CYP450] 300 mg QD

Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenie kumaryn w osoczu, co może powodować wydłużenie czasu protrombinowego.

Zaleca się ścisłe monitorowanie czasu protrombinowego lub przeprowadzanie innych odpowiednich badań krzepliwości krwi i, w razie potrzeby, dostosowanie dawki leków przeciwzakrzepowych.

Mimo że tego nie badano, Przeciwwskazane (patrz karbamazepina i długo działające punkt 4.3) barbiturany mogą znacząco zmniejszać stężenie worykonazolu w osoczu. Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i fenytoiny, chyba że korzyści przewyższają ryzyko. Zaleca się Worykonazol Cmax ↓49% uważne monitorowanie stężenia fenytoiny w osoczu. Worykonazol AUCɽ ↓ 69%

300 mg QD (stosowane Fenytoina Cmax ↑ 67% jednocześnie z worykonazolem Fenytoina AUCɽ ↑ 81% w dawce 400 mg BID)* W porównaniu z worykonazolem w dawce 200 mg BID: Worykonazol Cmax↑ 34% Worykonazol AUCɽ ↑ 39%

Leki przeciwcukrzycowe

Fenytoinę można stosować jednocześnie z worykonazolem, jeśli dawka podtrzymująca worykonazolu zostanie zwiększona do 5 mg/kg mc. dożylnie BID lub z 200 mg do 400 mg doustnie BID (od 100 mg do 200 mg doustnie BID u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) (patrz punkt 4.2).

Pochodne sulfonylomocznika (w tym między innymi: tolbutamid, glipizyd, gliburyd) [substraty CYP2C9] Leki przeciwgrzybicze Flukonazol (200 mg QD) [inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4]

Leki przeciwhistaminowe Astemizol [substrat CYP3A4]

Terfenadyna [substrat CYP3A4]

Mimo że tego nie badano, Zaleca się uważne worykonazol może zwiększać stężenie monitorowanie stężenia glukozy pochodnych sulfonylomocznika w we krwi. Należy rozważyć osoczu zmniejszenie dawki pochodnych i powodować hipoglikemię. sulfonylomocznika. Worykonazol Cmax ↑ 57% Worykonazol AUCɽ ↑ 79% Flukonazol Cmax ND Flukonazol AUCɽ ND

Nie ustalono zmniejszonej dawki i (lub) częstości stosowania worykonazolu i flukonazolu, które eliminowałyby to działanie. Zaleca się monitorowanie pacjenta pod kątem działań niepożądanych worykonazolu, jeśli jest on stosowany sekwencyjnie po flukonazolu.

Mimo że tego nie badano, Przeciwwskazane (patrz zwiększone stężenie astemizolu w punkt 4.3) osoczu może prowadzić do wydłużenia odstępu QTc oraz rzadkich przypadków wielokształtnego częstoskurczu komorowego typu torsades de pointes. Mimo że tego nie badano, Przeciwwskazane (patrz zwiększone stężenie terfenadyny w punkt 4.3) osoczu może prowadzić do wydłużenia odstępu QTc oraz rzadkich przypadków wielokształtnego częstoskurczu komorowego typu torsades de pointes.

Leki przeciwretrowirusowe stosowane w leczeniu zakażeń wirusem HIV Indynawir (800 mg TID) Indynawir Cmax ↔ Nie ma konieczności [inhibitor i substrat CYP3A4] Indynawir AUCɽ ↔ dostosowywania dawki. Worykonazol Cmax ↔ Worykonazol AUCɽ ↔ Rytonawir (inhibitor proteazy) [silny induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4] Duża dawka (400 mg BID)

Mała dawka (100 mg BID)*

Rytonawir Cmax i AUCɽ ↔ Worykonazol Cmax ↓ 66% Worykonazol AUCɽ ↓ 82% Rytonawir Cmax ↓25% Rytonawir AUC ɽ ↓13% Worykonazol Cmax ↓24% Worykonazol AUC ɽ ↓ 39%

Jednoczesne stosowanie worykonazolu i dużych dawek rytonawiru (400 mg i więcej BID) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i rytonawiru w małej dawce (100 mg BID), chyba że ocena stosunku korzyści do ryzyka dla pacjenta uzasadnia stosowanie worykonazolu.

Inne inhibitory proteazy HIV (w tym między innymi: sakwinawir, amprenawir i nelfinawir)* [substraty i inhibitory CYP3A4] Efawirenz (nienukleozydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy) [induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4] Efawirenz 400 mg QD, stosowany jednocześnie z worykonazolem 200 mg BID*

Nie przebadano klinicznie. Badania in Zaleca się uważne vitro wykazały, że worykonazol może monitorowanie pod względem hamować metabolizm inhibitorów występowania jakiejkolwiek proteazy HIV oraz że metabolizm toksyczności leków i (lub) braku worykonazolu może skuteczności ich działania. Może być hamowany przez inhibitory również zaistnieć konieczność proteazy HIV. dostosowania dawki.

Efawirenz Cmax ↑38% Efawirenz AUCɽ ↑ 44% Worykonazol Cmax ↓61% Worykonazol AUCɽ ↓ 77%

Stosowanie worykonazolu w standardowych dawkach z efawirenzem w dawkach 400 mg QD lub większych jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

W porównaniu z efawirenzem 600 mg QD: Efawirenz Cmax ↔ Efawirenz AUCɽ ↑17% W porównaniu z worykonazolem w dawce 200 mg BID: Worykonazol Cmax ↑23% Worykonazol AUCɽ ↓ 7%

Worykonazol można stosować jednocześnie z efawirenzem jeśli dawka podtrzymująca Efawirenz 300 mg QD, worykonazolu zostanie stosowany jednocześnie zwiększona do 400 mg BID, z worykonazolem 400 mg a dawka efawirenzu zmniejszona * BID do 300 mg QD. Po zaprzestaniu leczenia worykonazolem należy powrócić do wyjściowego dawkowania efawirenzu (patrz punkty 4.2 i 4.4). Inne nienukleozydowe Nie przebadano klinicznie. Badania in Zaleca się uważne inhibitory odwrotnej vitro wykazały, że metabolizm monitorowanie pod względem transkryptazy (NNRTI, ang. worykonazolu może być hamowany występowania jakiejkolwiek non-nucleoside reverse przez NNRTI oraz że worykonazol toksyczności leków i (lub) braku transcriptase inhibitor) (w tym może hamować metabolizm NNRTI. skuteczności ich działania. Może między innymi: delawirdyna, Ustalenia dotyczące wpływu również zaistnieć konieczność newirapina)* efawirenzu na worykonazol sugerują, dostosowania dawki. [substraty i inhibitory CYP3A4 że NNRTI może indukować lub induktory CYP450] metabolizm worykonazolu. Leki przeciwpsychotyczne Lurazydon [substrat CYP3A4] Pimozyd [substrat CYP3A4]

Mimo że tego nie badano, Przeciwwskazane (patrz worykonazol może znacząco punkt 4.3) zwiększać stężenie lurazydonu w osoczu. Mimo że tego nie badano, Przeciwwskazane (patrz zwiększone stężenie pimozydu w punkt 4.3) osoczu może prowadzić do wydłużenia odstępu QTc oraz rzadkich przypadków wielokształtnego częstoskurczu komorowego typu torsades de pointes.

Leki przeciwwirusowe

Letermowir [induktor CYP2C9 i CYP2C19]

Benzodiazepiny [substraty CYP3A4] Midazolam (pojedyncza dawka 0,05 mg/kg mc., i.v.) Midazolam (pojedyncza dawka 7,5 mg, doustnie) Inne benzodiazepiny (w tym między innymi: triazolam, alprazolam)

Worykonazol Cmax ↓ 39% Worykonazol AUC0-12 ↓ 44% Worykonazol C12 ↓ 51%

W opublikowanych wynikach niezależnego badania klinicznego, Midazolam AUC0-∞ ↑ 3,7-krotnie

Jeżeli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania worykonazolu z letermowirem, pacjenta należy monitorować pod kątem utraty skuteczności worykonazolu. Należy rozważyć zmniejszenie dawki benzodiazepin.

W opublikowanych wynikach niezależnego badania klinicznego: Midazolam Cmax ↑ 3,8-krotnie Midazolam AUC 0-∞ ↑ 10,3-krotnie

Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie innych benzodiazepin metabolizowanych przez CYP3A4 i prowadzić do wydłużenia działania uspokajającego. Leki stosowane w chorobach sercowo-naczyniowych Iwabradyna Mimo że tego nie badano, Przeciwwskazane (patrz [substraty CYP3A4] zwiększone stężenie iwabradyny w punkt 4.3) osoczu może prowadzić do wydłużenia odstępu QTc oraz rzadkich przypadków wielokształtnego częstoskurczu komorowego typu torsades de pointes. Potencjatory mukowiscydozowego przezbłonowego regulatora przewodnictwa Iwakaftor Mimo że tego nie badano, Zaleca się zmniejszenie dawki [substrat CYP3A4] worykonazol może zwiększać stężenie iwakaftoru. iwakaftoru w osoczu, co stwarza ryzyko nasilenia działań niepożądanych. Pochodne sporyszu Alkaloidy sporyszu (w tym Mimo że tego nie badano, Przeciwwskazane (patrz między innymi: ergotamina worykonazol może zwiększać stężenie punkt 4.3) i dihydroergotamina) alkaloidów sporyszu w osoczu i prowadzić do [substraty CYP3A4] ergotyzmu. Leki stosowane w leczeniu zaburzeń motoryki przewodu pokarmowego Cyzapryd Mimo że tego nie badano, Przeciwwskazane (patrz [substrat CYP3A4] zwiększone stężenie cyzaprydu w punkt 4.3) osoczu może prowadzić do wydłużenia odstępu QTc oraz rzadkich przypadków wielokształtnego częstoskurczu komorowego typu torsades de pointes. Produkty ziołowe

Ziele dziurawca zwyczajnego W opublikowanych wynikach [induktor CYP450; induktor niezależnego badania klinicznego: P-gp] Worykonazol AUC0-∞ ↓ 59% 300 mg TID (stosowane jednocześnie z worykonazolem w pojedynczej dawce 400 mg) Leki immunosupresyjne [substraty CYP3A4]

Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)

Cyklosporyna (u stabilnych biorców przeszczepu nerki poddanych regularnej terapii cyklosporyną)

Cyklosporyna Cmax ↑13% Cyklosporyna AUCɽ ↑ 70%

Zaleca się, aby rozpoczynając leczenie worykonazolem u pacjentów już przyjmujących cyklosporynę, zmniejszyć dawkę cyklosporyny o połowę, po czym monitorować jej stężenie w osoczu. Zwiększone stężenie cyklosporyny jest wiązane z nefrotoksycznością. Po zakończeniu leczenia worykonazolem stężenie cyklosporyny musi być uważnie monitorowane, a jej dawka zwiększona w razie potrzeby.

Ewerolimus [również substrat P-gp]

Mimo że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie ewerolimusu w osoczu.

Syrolimus (pojedyncza dawka 2 mg)

W opublikowanych wynikach niezależnego badania klinicznego: Syrolimus Cmax ↑ 6,6-krotnie Syrolimus AUC0-∞ ↑ 11-krotnie

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania worykonazolu i ewerolimusu, ponieważ oczekuje się, że worykonazol będzie znacząco zwiększał stężenie ewerolimusu (patrz punkt 4.4).

Takrolimus (pojedyncza dawka Takrolimus C max ↑ 117% 0,1 mg/kg mc.) Takrolimus AUCt ↑ 221%

Kwas mykofenolowy (dawka Kwas mykofenolowy Cmax ↔ pojedyncza 1 g) Kwas mykofenolowy AUCt ↔ [substrat UDPglukuronylotransferazy] Leki obniżające stężenie lipidów / inhibitory reduktazy HMG-CoA

Jednoczesne stosowanie worykonazolu i syrolimusu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Zaleca się, aby rozpoczynając leczenie worykonazolem u pacjentów już przyjmujących takrolimus, zmniejszyć do jednej trzeciej dawkę takrolimusu i uważnie monitorować jego stężenie. Zwiększone stężenie takrolimusu jest wiązane z nefrotoksycznością. Po zakończeniu leczenia worykonazolem stężenie takrolimusu musi być uważnie monitorowane, a jego dawka zwiększona w razie potrzeby. Nie ma konieczności dostosowywania dawki.

Statyny (np. lowastatyna) [substraty CYP3A4]

Mimo że tego nie badano, Jeśli nie można uniknąć worykonazol prawdopodobnie jednoczesnego stosowania zwiększa w osoczu stężenie statyn worykonazolu i statyn metabolizowanych przez CYP3A4, co metabolizowanych przez może prowadzić do CYP3A4, należy rozważyć rabdomiolizy. zmniejszenie dawki statyny. Niesteroidowi selektywni antagoniści receptora mineralokortykoidowego Finerenon Mimo że tego nie badano, Przeciwwskazane (patrz [substrat CYP3A4] worykonazol może znacząco punkt 4.3) zwiększać stężenie finerenonu w osoczu. Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) [substraty CYP2C9] Zaleca się częste monitorowanie S-ibuprofen Cmax ↑ 20% pod kątem działań Ibuprofen (pojedyncza dawka S-ibuprofen AUC0-∞ ↑ 100% niepożądanych i toksyczności, 400 mg) związanych ze stosowaniem NLPZ. Może zaistnieć Diklofenak (pojedyncza dawka Diklofenak Cmax ↑114% konieczność zmniejszenia dawki 50 mg) NLPZ. Diklofenak AUC 0-∞ ↑ 78% Opioidy Opiaty długo działające W opublikowanych wynikach Należy rozważyć zmniejszenie [substraty CYP3A4] niezależnego badania klinicznego: dawki oksykodonu i innych długo działających opiatów Oksykodon Cmax ↑ 1,7-krotnie Oksykodon (pojedyncza dawka Oksykodon AUC0-∞ ↑ 3,6-krotnie metabolizowanych przez 10 mg) CYP3A4 (np. hydrokodonu). Może zaistnieć konieczność częstego monitorowania pacjenta pod kątem działań niepożądanych, związanych ze stosowaniem opiatów. Metadon (32–100 mg QD) R-metadon (aktywny) Cmax ↑ 31% R- Zaleca się częste monitorowanie [substrat CYP3A4] pacjenta pod kątem działań metadon (aktywny) AUCɽ ↑ 47% niepożądanych, w tym S-metadon Cmax ↑65% wydłużenia odstępu QTc, S-metadon AUCɽ ↑ 103% i toksyczności związanych ze stosowaniem metadonu. Może zaistnieć konieczność zmniejszenia dawki metadonu. Opiaty krótko działające Należy rozważyć zmniejszenie [substraty CYP3A4] dawki alfentanylu, fentanylu i innych krótko działających Alfentanyl (pojedyncza dawka W opublikowanych wynikach opiatów o strukturze podobnej do 20 μg/kg mc. w skojarzeniu niezależnego badania klinicznego: alfentanylu i metabolizowanych z naloksonem) przez CYP3A4 (np. sufentanylu). Alfentanyl AUC0-∞ ↑ 6-krotnie Zaleca się rozszerzone i częste monitorowanie pod kątem Fentanyl (pojedyncza dawka depresji oddechowej i innych W opublikowanych wynikach 5 µg/kg mc.) działań niepożądanych, niezależnego badania klinicznego: związanych ze stosowaniem Fentanyl AUC0-∞ ↑ 1,34-krotnie opiatów. Antagoniści receptorów opioidowych Naloksegol Mimo że tego nie badano, Przeciwwskazane (patrz [substrat CYP3A4] worykonazol może znacząco punkt 4.3) zwiększać stężenie naloksegolu w osoczu. Doustne środki antykoncepcyjne

Doustne środki antykoncepcyjne* [substrat CYP3A4; inhibitor CYP2C19] Noretysteron / etynyloestradiol (1 mg / 0,035 mg QD)

Etynyloestradiol Cmax ↑ 36% Etynyloestradiol AUCɽ ↑ 61% Noretysteron Cmax ↑15% Noretysteron AUCɽ ↑ 53% Worykonazol Cmax ↑14% Worykonazol AUCɽ ↑ 46%

Oprócz monitorowania pacjenta pod kątem działań niepożądanych worykonazolu zaleca się również monitorowanie pod kątem niepożądanych działań doustnych środków antykoncepcyjnych.

Prednizolon Cmax ↑11% Prednizolon AUC0-∞ ↑ 34%

Nie ma konieczności dostosowywania dawki.

Steroidy Kortykosteroidy Prednizolon (pojedyncza dawka 60 mg) [substrat CYP3A4]

Antagoniści receptora wazopresyny Tolwaptan Mimo że tego nie badano, [substrat CYP3A] worykonazol może znacząco zwiększać stężenie tolwaptanu w osoczu.

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Pacjentów długotrwale leczonych worykonazolem i kortykosteroidami (w tym kortykosteroidami wziewnymi, np. budezonidem, i kortykosteroidami donosowymi) należy uważnie monitorować pod kątem zaburzeń czynności kory nadnerczy zarówno podczas leczenia, jak i po zaprzestaniu stosowania worykonazolu (patrz punkt 4.4). Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Nie są dostępne wystarczające dane dotyczące stosowania produktu leczniczego Voriconazole Accordpharma u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach wykazano toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Zagrożenie dla ludzi nie jest znane. Produktu leczniczego Voriconazole Accordpharma nie należy stosować u kobiet w ciąży, chyba że potencjalne korzyści dla matki wyraźnie przewyższają ryzyko dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym Jeśli pacjentka jest w wieku rozrodczym, konieczne jest, aby w trakcie leczenia stosowała skuteczną metodę antykoncepcji. Karmienie piersią Nie badano dotychczas przenikania worykonazolu do mleka ludzkiego. W momencie rozpoczęcia leczenia produktem leczniczym Voriconazole Accordpharma należy przerwać karmienie piersią. Płodność

W badaniach prowadzonych na zwierzętach nie obserwowano negatywnego wpływu na płodność samców i samic szczura (patrz punkt 5.3).

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Voriconazole Accordpharma wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Może powodować przejściowe i odwracalne zaburzenia widzenia, w tym niewyraźne widzenie, zmienioną (wzmocnioną) percepcję wzrokową i (lub) światłowstręt. W razie wystąpienia któregokolwiek z tych objawów, pacjent powinien unikać wykonywania czynności mogących nieść zagrożenie, takich jak prowadzenie pojazdów czy obsługiwanie maszyn.

4.8. Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Profil bezpieczeństwa worykonazolu u dorosłych pacjentów opiera się na zintegrowanej bazie danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku u ponad 2000 pacjentów (w tym 1603 dorosłych pacjentów w badaniach działania leczniczego) i dodatkowo 270 dorosłych pacjentów w badaniach dotyczących zastosowania zapobiegawczego. Stanowi to bardzo zróżnicowaną populację obejmującą pacjentów z nowotworami złośliwymi układu krwiotwórczego, pacjentów zakażonych wirusem HIV z kandydozą przełyku i opornymi zakażeniami grzybiczymi, pacjentów z kandydemią lub aspergilozą bez równoczesnej neutropenii i zdrowych ochotników. Najczęściej obserwowanymi zdarzeniami niepożądanymi były zaburzenia widzenia, gorączka, wysypka, wymioty, nudności, biegunka, ból głowy, obrzęki obwodowe, nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby, niewydolność oddechowa i ból brzucha. Działania niepożądane miały zasadniczo nasilenie od lekkiego do umiarkowanego. Nie obserwowano klinicznie istotnych różnic podczas analizy danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku w zależności od wieku, rasy i płci. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Ponieważ większość badań była prowadzona metodą otwartej próby, w poniższej tabeli przedstawiono działania niepożądane występujące z dowolnej przyczyny u 1873 dorosłych w połączonych badaniach działania leczniczego (1603) i badaniach dotyczących zastosowania profilaktycznego (270), grupując je według klasyfikacji układów i narządów. Kategorie częstości występowania określono w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie z malejącym nasileniem. Działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych worykonazolem. Klasyfikacja układów i narządów Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)

Bardzo często

Często

Niezbyt często

Zapalenie zatok

Rzekomobłoniaste zapalenie okrężnicy

Rak kolczystokomórko wy skóry (w tym rak kolczystokomórko wy skóry in situ

Rzadko

Częstość nieznana

lub choroba Bowena) *,** Agranulocytoza1, pancytopenia, małopłytkowość2, leukopenia, niedokrwistość

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Zaburzenia układu immunologicznego Zaburzenia endokrynologiczne Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zaburzenia psychiczne

Obrzęk obwodowy

Zaburzenia układu Ból głowy nerwowego

Zaburzenia oka

Upośledzenie widzenia6

Zaburzenia ucha i błędnika Zaburzenia serca

Zaburzenia naczyniowe Zaburzenia układu Niewydolność oddechowego, oddechowa9 klatki piersiowej i śródpiersia

Niewydolność szpiku kostnego, limfadenopatia, eozynofilia

Rozsiane krzepnięcie wewnątrznaczyniowe

Nadwrażliwość

Reakcja rzekomoanafilaktyczna Nadczynność tarczycy

Niedoczynność nadnerczy, niedoczynność tarczycy

Hipoglikemia, hipokaliemia, hiponatremia Depresja, omamy, lęk, bezsenność, pobudzenie, uczucie splątania Drgawki, Obrzęk mózgu, Encefalopatia omdlenie, drżenie, encefalopatia4, wątrobowa, zespół wzmożone zaburzenia Guillaina-Barrégo, napięcie pozapiramidowe5, oczopląs neuropatia mięśniowe3, obwodowa, ataksja, parestezje, senność, zawroty hipoestezja, głowy zaburzenia smaku Krwotok do Zaburzenia Zanik nerwu siatkówki dotyczące nerwu wzrokowego, wzrokowego7, zmętnienie rogówki obrzęk tarczy nerwu wzrokowego8, napad przymusowego patrzenia z rotacją gałek, podwójne widzenie, zapalenie twardówki, zapalenie brzegów powiek Niedosłuch, zawroty głowy, szumy uszne Nadkomorowe Migotanie komór, Zaburzenia rytmu typu zaburzenia rytmu, ekstrasystolia torsade de pointes, tachykardia, komorowa, całkowity blok bradykardia częstoskurcz przedsionkowokomorowy, komorowy, blok odnogi wydłużenie odstępu pęczka Hisa, rytm QT w EKG, węzłowy częstoskurcz nadkomorowy Niedociśnienie, Zakrzepowe zapalenie żył zapalenie żył, zapalenie naczyń chłonnych Zespół ostrej niewydolności oddechowej, obrzęk płuc

Zaburzenia żołądka Biegunka, i jelit wymioty, ból brzucha, nudności

Zaburzenia wątroby Nieprawidłowe i dróg żółciowych wyniki badań czynności wątroby

Zaburzenia skóry Wysypka i tkanki podskórnej

Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zaburzenia ogólne Gorączka i stany w miejscu podania Badania diagnostyczne

Zapalenie warg, Zapalenie niestrawność, otrzewnej, zaparcia, zapalenie zapalenie trzustki, dziąseł obrzęk języka, zapalenie dwunastnicy, zapalenie żołądka, zapalenie języka Żółtaczka, Niewydolność żółtaczka wątroby, cholestatyczna, hepatomegalia, zapalenie zapalenie wątroby10 pęcherzyka żółciowego, kamica żółciowa Złuszczające Zespół Stevensa- Toksyczne martwicze Toczeń rumieniowaty zapalenie skóry, Johnsona8, plamica, oddzielanie się skórny*, piegi*, plamy barwnikowe łysienie, wysypka pokrzywka, naskórka8, osutka alergiczne polekowa z eozynofilią soczewicowate* plamistoi objawami układowymi grudkowa, świąd, zapalenie skóry, (DRESS)8, obrzęk wysypka rumień, objawy naczynioruchowy, fototoksyczności* grudkowa, wysypka plamista, rogowacenie * słoneczne*, wyprysk pseudoporfiria, rumień wielopostaciowy, łuszczyca, wysypka polekowa Ból pleców Zapalenie stawów, Zapalenie okostnej*,* Ostra Martwica cewek niewydolność nerkowych, nerek, krwiomocz białkomocz, zapalenie nerek Ból w klatce Reakcja w miejscu piersiowej, obrzęk wlewu, objawy twarzy11, astenia, grypopodobne dreszcze Podwyższone Podwyższone stężenie stężenie mocznika kreatyniny we we krwi, krwi podwyższone stężenie cholesterolu we krwi

Zdarzenia niepożądane zidentyfikowane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. ** Kategoria częstości występowania oparta jest na badaniu obserwacyjnym, w którym wykorzystano dane rzeczywiste pochodzące z wtórnych źródeł danych w Szwecji. W tym gorączka neutropeniczna i neutropenia. W tym immunologiczna plamica małopłytkowa. W tym sztywność karku i tężyczka. W tym encefalopatia niedotlenieniowo-niedokrwienna oraz encefalopatia metaboliczna.

4.9. Przedawkowanie

W badaniach klinicznych stwierdzono trzy przypadki przypadkowego przedawkowania. Wszystkie dotyczyły dzieci, które otrzymały nie więcej niż pięciokrotność zalecanej dożylnej dawki worykonazolu. Zaobserwowano jeden przypadek działania niepożądanego w postaci światłowstrętu utrzymującego się przez 10 minut. Nie jest znane antidotum na worykonazol. Worykonazol jest usuwany w trakcie hemodializy z klirensem wynoszącym 121 ml/min. Substancja pomocnicza postaci dożylnej, hydroksypropylobetadeks, ulega hemodializie z klirensem 37,5±24 ml/min. W przypadku przedawkowania hemodializa może wspomóc eliminację worykonazolu i hydroksypropylobetadeksu z organizmu.