Voriconazole Fosun Pharma

4.1. Wskazania do stosowania

Voriconazole Fosun Pharma, 200 mg to produkt leczniczy przeciwgrzybiczy o szerokim spektrum działania z grupy triazoli, który jest wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych i dzieci w wieku od 2 lat w:  Leczeniu inwazyjnej aspergilozy.  Leczeniu kandydemii u pacjentów bez towarzyszącej neutropenii.  Leczeniu ciężkich, opornych na flukonazol zakażeń inwazyjnych Candida (w tym C. krusei).  Leczeniu ciężkich zakażeń grzybiczych wywołanych przez Scedosporium spp. i Fusarium spp.  Voriconazole Fosun Pharma, 200 mg należy stosować przede wszystkim u pacjentów z postępującymi, mogącymi zagrażać życiu zakażeniami.  Profilaktyce inwazyjnych zakażeń grzybiczych u biorców allogenicznego przeszczepu krwiotwórczych komórek macierzystych wysokiego ryzyka (HSCT, ang. Hematopoietic stem cell transplant).

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie Zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia należy monitorować i w razie potrzeby, korygować je przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia worykonazolem (patrz punkt 4.4). Zaleca się, aby produkt leczniczy Voriconazole Fosun Pharma, 200 mg był podawany z maksymalną szybkością 3 mg/kg mc./godzinę przez 1 do 3 godzin.

Leczenie Dorośli Terapię należy rozpocząć podaniem w określonym schemacie dawki nasycającej produktu leczniczego Voriconazole Fosun Pharma, 200 mg w celu osiągnięcia w pierwszym dniu leczenia stężeń leku w osoczu zbliżonych do wartości stężenia w stanie stacjonarnym. Szczegółowe informacje o zalecanym dawkowaniu podane są w poniższej tabeli: 6 mg/kg mc. co 12 godzin Dawka nasycająca - schemat (pierwsze 24 godziny) 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę Dawka podtrzymująca (po pierwszych 24 godzinach) *Dotyczy również pacjentów w wieku 15 lat i starszych Czas trwania leczenia Czas trwania leczenia powinien być uzależniony od odpowiedzi klinicznej i mikologicznej oraz być możliwie najkrótszy. W celu prowadzenia długotrwałego leczenia worykonazolem przekraczającego 180 dni (6 miesięcy) należy przeprowadzić dokładną ocenę stosunku korzyści do ryzyka (patrz punkty

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

i 5.1). Dostosowanie dawkowania (dorośli) Jeśli pacjent nie toleruje dawki dożylnej 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę, to dawkę należy zmniejszyć do 3 mg/kg mc. dwa razy na dobę. W przypadku stosowania profilaktycznego, patrz niżej. Dzieci (w wieku od 2 do < 12 lat) i młodzież o małej masie ciała (w wieku od 12 do 14 lat o masie ciała < 50 kg) Dawkowanie worykonazolu u młodzieży powinno być takie samo jak u dzieci, gdyż ich metabolizm worykonazolu jest bardziej podobny do metabolizmu dzieci niż dorosłych. Zalecany schemat dawkowania jest następujący: 9 mg/kg mc. co 12 godzin Dawka nasycająca - schemat (pierwsze 24 godziny) 8 mg/kg mc. dwa razy na dobę Dawka podtrzymująca (po pierwszych 24 godzinach) Uwaga: Powyższy schemat dawkowania ustalono na podstawie farmakokinetycznej analizy populacyjnej przeprowadzonej u 112 dzieci z niedoborem odporności w wieku od 2 do < 12 lat i 26osobowej grupie młodzieży z niedoborem odporności w wieku od 12 do < 17 lat. Zaleca się rozpoczęcie terapii w schemacie dożylnym. Schemat doustny należy rozważyć jedynie w przypadku, gdy nastąpiła istotna klinicznie poprawa. Należy uwzględnić to, że dawka dożylna 8 mg/kg mc. zapewnia około dwukrotnie większą ekspozycję niż dawka 9 mg/kg mc. podana doustnie. Pozostałe grupy młodzieży (w wieku od 12 do 14 lat i o masie ciała ≥ 50 kg; w wieku od 15 do 17 lat niezależnie od masy ciała) Worykonazol powinien być dawkowany jak u dorosłych. Dostosowanie dawki [dzieci (w wieku od 2 do < 12 lat) i młodzież o małej masie ciała (w wieku od 12 do 14 lat o masie ciała < 50 kg)] W przypadku niewystarczającej odpowiedzi na leczenie pacjenta, dawkę dożylną można zwiększać stopniowo o 1 mg/kg mc. Jeśli pacjent nie toleruje leczenia, dawkę dożylną należy redukować stopniowo o 1 mg/kg mc.

Stosowanie u dzieci w wieku od 2 do < 12 lat z niewydolnością wątroby lub nerek nie było badane (patrz punkty 4.8 i 5.2). Stosowanie profilaktyczne u dorosłych i dzieci Stosowanie profilaktyczne należy rozpocząć w dniu przeszczepienia i może trwać do 100 dni po przeszczepieniu. Czas trwania stosowania profilaktycznego powinien być możliwie najkrótszy oraz uzależniony od ryzyka rozwoju inwazyjnego zakażenia grzybiczego (IFI, ang. Invasive fungal infection), określonego przez neutropenię lub immunosupresję. Jedynie w przypadku utrzymywania się immunosupresji lub choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD, ang. Graft versus host disease), stosowanie profilaktyczne można kontynuować do 180 dni po przeszczepieniu (patrz punkt 5.1). Dawkowanie Zalecany schemat dawkowania podczas stosowania profilaktycznego jest taki sam, jak dla leczenia w odpowiednich grupach wiekowych. Patrz tabele leczenia powyżej. Czas trwania stosowania profilaktycznego Nie przeprowadzono odpowiednich badań klinicznych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania worykonazolu w okresie dłuższym niż przez 180 dni. W celu stosowania worykonazolu profilaktycznie dłużej niż przez 180 dni (6 miesięcy) należy przeprowadzić dokładną ocenę stosunku korzyści do ryzyka (patrz punkty 4.4 i 5.1). Poniższe instrukcje dotyczą stosowania zarówno w przypadku leczenia jak i stosowania profilaktycznego Dostosowanie dawki Podczas stosowania profilaktycznego nie zaleca się dostosowywania dawki w przypadku braku skuteczności lub wystąpienia działań niepożądanych związanych z leczeniem. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych związanych z leczeniem należy rozważyć przerwanie stosowania worykonazolu i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych (patrz punkty 4.4 i 4.8). Dostosowanie dawki w przypadku jednoczesnego podawania Ryfabutyna lub fenytoina mogą być stosowane jednocześnie z worykonazolem w przypadku, gdy dożylna dawka podtrzymująca worykonazolu zostanie zwiększona do 5 mg/kg mc. dwa razy na dobę, (patrz punkty 4.4 i 4.5). Efawirenz może być stosowany jednocześnie z worykonazolem w przypadku, gdy dawka podtrzymująca worykonazolu zostanie zwiększona do 400 mg podawanych co 12 godzin, a dawka efawirenzu zostanie zmniejszona o 50%, tj. do 300 mg raz na dobę. Po zakończeniu leczenia worykonazolem, należy powrócić do początkowego dawkowania efawirenzu (patrz punkty 4.4 i 4.5). Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma potrzeby dostosowywania dawki leku u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 50 ml/min) występuje kumulacja substancji pomocniczej postaci dożylnej leku, sulfobutylobetadeksu. U pacjentów tych powinno stosować się doustną postać leku, chyba że ocena ryzyka i korzyści uzasadnia podanie dożylnej postaci worykonazolu. U takich pacjentów należy ściśle kontrolować stężenia kreatyniny w surowicy krwi, a w przypadku ich zwiększenia należy rozważyć zmianę leczenia z postaci dożylnej na doustną (patrz punkt 5.2).

Worykonazol jest hemodializowany z klirensem 121 ml/min. Czterogodzinna hemodializa nie usuwa wystarczającej ilości worykonazolu, aby potrzebne było dostosowanie dawki leku. Substancja pomocnicza postaci dożylnej, sulfobutylobetadeks, jest hemodializowana z klirensem 55 ml/min. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów otrzymujących worykonazol, z łagodną do umiarkowanej marskością wątroby (ChildPugh A i B) zaleca się podanie standardowej dawki nasycającej worykonazolu. Należy natomiast zmniejszyć o połowę dawkę podtrzymującą (patrz punkt 5.2). Nie badano worykonazolu u pacjentów z ciężką przewlekłą marskością wątroby (Child-Pugh C). Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Voriconazole Fosun Pharma, 200 mg u pacjentów z nieprawidłowymi wynikami testów czynności wątroby (aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AspAT), aminotransferazy alaninowej (AlAT), fosfatazy zasadowej lub stężenie bilirubiny całkowitej ponad pięciokrotnie przekraczające wartości górnej granicy normy). Podanie worykonazolu wiązało się ze zwiększeniem wartości parametrów czynności wątroby oraz klinicznymi objawami uszkodzenia wątroby, takimi jak żółtaczka. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, lek ten należy stosować tylko wówczas, kiedy korzyść przeważa nad potencjalnym ryzykiem. Pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy monitorować ze względu na toksyczność leku (patrz punkt 4.8). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Voriconazole Fosun Pharma, 200 mg u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Dostępne dane opisano w punktach 4.8 i 5.1, jednakże na ich podstawie nie można określić żadnych zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Voriconazole Fosun Pharma, 200 mg wymaga rekonstytucji oraz rozcieńczenia (patrz punkt 6.6) przed podaniem w postaci infuzji dożylnej. Nie wstrzykiwać w formie bolusa. 4.3

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne podawanie z substratami CYP3A4, terfenadyną, astemizolem, cyzaprydem, pimozydem, chinidyną czy iwabradyną, ponieważ zwiększone stężenie tych leków w osoczu może prowadzić do wydłużenia odstępu QTc oraz, rzadko, do występowania zaburzeń rytmu typu torsades de pointes (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie z ryfampicyną, karbamazepiną czy fenobarbitalem, może znacząco zmniejszać stężenie worykonazolu w osoczu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie standardowej dawki worykonazolu z efawirenzem w dawce 400 mg raz na dobę lub większej jest przeciwwskazane, ponieważ efawirenz znacząco zmniejsza stężenie worykonazolu w osoczu u zdrowych ochotników, gdy jest stosowany w takich dawkach. Worykonazol również znacząco zwiększa stężenie efawirenzu w osoczu (patrz punkt 4.5, informacje o małych dawkach patrz punkt 4.4). Jednoczesne podawanie z rytonawirem w dużej dawce (400 mg dwa razy na dobę lub większej), ponieważ rytonawir znacząco zmniejsza stężenie worykonazolu w osoczu u zdrowych ochotników, gdy jest stosowany w takiej dawce (patrz punkt 4.5, informacje o małych dawkach patrz punkt 4.4).

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Worykonazol hamuje aktywność izoenzymów cytochromu P450: CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4, przez które jest metabolizowany. Inhibitory lub induktory tych izoenzymów mogą odpowiednio zwiększać lub zmniejszać stężenie worykonazolu w osoczu. Worykonazol może ponadto zwiększać w osoczu stężenia leków metabolizowanych przez te izoenzymy CYP450 w szczególności dla leków metabolizowanych przez CYP3A4 będących jego inhibitorami, chociaż wzrost wartości AUC zależy od substratu (patrz tabela poniżej). Jeżeli nie wyszczególniono inaczej, to badania interakcji między lekami były przeprowadzane u zdrowych dorosłych pacjentów płci męskiej, u których uzyskiwano stan stacjonarny podając doustnie 200 mg worykonazolu dwa razy na dobę. Wyniki tych badań mają odniesienie do innych populacji, a także do innych dróg podania leku. Worykonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują leki mogące wydłużać odstęp QTc. W przypadku, gdy istnieje potencjalne ryzyko zwiększenia przez worykonazol stężenia w osoczu leków metabolizowanych przez izoenzymy CYP3A4 (niektóre leki przeciwhistaminowe, chinidyna, cyzapryd, pimozyd oraz iwabradyna), jednoczesne stosowanie tych leków z worykonazolem jest przeciwwskazane (patrz poniżej i patrz punkt 4.3). Tabela interakcji Interakcje pomiędzy worykonazolem oraz innymi produktami leczniczymi zostały zamieszczone w poniższej tabeli (raz na dobę „QD”, dwa razy na dobę „BID”, trzy razy na dobę „TID”, częstość nieokreślona „ND”). Kierunek strzałek dla każdego z parametrów farmakokinetycznych wyznaczono wykorzystując średnią geometryczną (przy 90% przedziale ufności), parametry zawarte w przedziale 80-125% oznaczono (↔), poniżej (↓) lub powyżej (↑). Gwiazdką (*) oznaczono interakcje dwustronne. Wartości AUCτ, AUCt i AUC0-∞ przedstawiają pole pod krzywą pomiędzy poszczególnymi dawkami, odpowiednio od czasu zero do czasu, gdy można było wykonać pomiar i od czasu zero do nieskończoności. Interakcje przedstawione w tabeli uszeregowano w następującej kolejności: przeciwwskazania, interakcje wymagające zmiany dawkowania, interakcje wymagające monitorowania funkcji

klinicznych i (lub) biologicznych, oraz interakcje, które nie mają istotnego znaczenia farmakokinetycznego, ale mogące mieć znaczenie kliniczne z punktu widzenia terapii. Produkt leczniczy [Mechanizm interakcji] Astemizol, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, terfenadyna i iwabradyna [substraty CYP3A4]

Karbamazepina i długo działające barbiturany (np. fenobarbital, mefobarbital) [silne induktory CYP450]

Interakcje Zmiana wartości średniej geometrycznej (%) Mimo, że tego nie badano, zwiększone stężenia tych leków w osoczu mogą prowadzić do wydłużenia odstępu QTc i występowania zaburzeń typu torsades de pointes.

Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania

Mimo, że tego nie badano, karbamazepina i długo działające barbiturany prawdopodobnie zmniejszają w sposób istotny stężenie worykonazolu w osoczu.

Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)

Efawirenz (nienukleotydowy inhibitor odwrotnej transktryptazy) [induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4] Efawirenz 400 mg QD, stosowany jednocześnie z worykonazolem 200 mg BID*

Efawirenz Cmax ↑38% Efawirenz AUC τ ↑44% Worykonazol Cmax ↓61% Worykonazol AUC τ ↓77% W porównaniu do efawirenzu 600 mg QD, Efawirenz Cmax ↔ Efawirenz AUC τ ↑17%

Efawirenz 300 mg QD, stosowany jednocześnie z worykonazolem 400 mg BID*

Alkaloidy sporyszu (np. ergotamina i dihydroergotamina) [substraty CYP3A4]

W porównaniu do efawirenzu 200 mg BID, Worykonazol Cmax ↑23% Worykonazol AUC τ ↓7%

Mimo, że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenie alkaloidów sporyszu w osoczu i prowadzić do zatrucia tymi lekami.

Ryfabutyna [silny induktor CYP450] 300 mg QD

Worykonazol Cmax ↓69% Worykonazol AUC τ ↓78%

300 mg QD (jednoczesne stosowanie

W porównaniu do

Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)

Stosowanie dawki standardowej worykonazolu z dawką efawirenzu (400 mg QD lub wyższa jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Worykonazol może być stosowany jednocześnie z efawirenzem w przypadku, gdy dawka podtrzymująca worykonazolu jest zwiększona do 400 mg BID, a dawka efawirenzu jest zmniejszona do 300 mg QD. Po zakończeniu leczenia worykonazolem dawka początkowa efawirenzu powinna być przywrócona (patrz punkt 4.2 i 4.4). Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)

Należy unikać jednoczesnego stosowania ryfabutyny i worykonazolu, chyba że korzyści przewyższają ryzyko. Dawka podtrzymująca worykonazolu może zostać zwiększona do

z worykonazolem 350 mg BID)*

worykonazolu 200 mg BID, Worykonazol Cmax ↓4% Worykonazol AUC τ ↓32%

300 mg QD (jednoczesne stosowanie z worykonazolem 400 mg BID)*

Ryfabutyna Cmax ↑195% Ryfabutyna AUC τ ↑331% W porównaniu do worykonazolu 200 mg BID, Worykonazol Cmax ↑104% Worykonazol AUC τ ↑87%

5 mg/kg mc. dożylnie BID lub dawka doustna z 200 mg na 350 mg BID (100 mg do 200 mg BID u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) (patrz punkt 4.2). Zaleca się ścisłe monitorowanie parametrów krwi oraz działań niepożądanych związanych ze stosowaniem ryfabutyny (np. zapalenie błony naczyniowej oka) podczas jednoczesnego podawania ryfabutyny i worykonazolu.

Ryfampicyna (600 mg QD) [silny induktor CYP450]

Worykonazol Cmax ↓93% Worykonazol AUC τ ↓96%

Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)

Rytonawir (inhibitor proteazy) [silny induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4]

Jednoczesne stosowanie worykonazolu i dużych dawek rytonawiru (400 mg lub powyżej BID) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Duża dawka (400 mg BID)

Rytonawir Cmax AUC τ ↔ Worykonazol Cmax ↓66% Worykonazol AUCτ ↓82%

Mała dawka (100 mg BID)*

Rytonawir Cmax ↓25% Rytonawir AUCτ ↓13% Worykonazol Cmax ↓24% Worykonazol AUCτ ↓39%

Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i małych dawek rytonawiru (100 mg BID), chyba że stosunek korzyści do ryzyka uzasadnia zastosowanie worykonazolu.

Ziele dziurawca [induktor CYP450; induktor P- gp] 300 mg TID (jednoczesne stosowanie z worykonazolem 400 mg w pojedynczej dawce)

Opublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych. Worykonazol AUC0-∞ ↓59%

Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)

Wenetoklaks [substrat CYP3A4]

Mimo, że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie wenetoklaksu w osoczu.

Jednoczesne stosowanie worykonazolu i wenetoklasku jest przeciwwskazane w momencie rozpoczęcia leczenia oraz podczas dostosowywania dawki wenetoklaksu (patrz punkt 4.3). Należy zmniejszyć ustaloną dawkę dobową wenetoklaksu oraz dokładnie monitorować pacjentów pod kątem wystąpienia oznak toksyczności związanej ze stosowaniem wenetoklaksu.

Ewerolimus [substrat CYP3A4, substrat P-gp]

Mimo, że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie ewerolimusu w osoczu.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania worykonazolu z ewerolimusem, ponieważ można się spodziewać, że worykonazol zwiększy w sposób istotny stężenie ewerolimusu (patrz punkt 4.4).

Naloksegol [substrat CYP3A4]

Mimo, że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie naloksegolu w osoczu.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania worykonazolu z naloksegolem, ponieważ nie ma wystarczających danych pozwalających na zalecanie odpowiedniego dawkowania naloksegolu w takiej sytuacji (patrz punkt 4.4).

Flukonazol (200 mg QD) [inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4]

Worykonazol Cmax ↑57% Worykonazol AUCτ ↑79% Flukonazol Cmax ND Flukonazol AUCτ ND

Nie ustalono zmniejszonej dawki i (lub) częstości stosowania worykonazolu i flukonazolu, która może eliminować ten efekt. Monitorowanie związanych z worykonazolem działań niepożądanych jest zalecane jedynie w przypadku, gdy worykonazol jest stosowany po flukonazolu.

Fenytoina [substrat CYP2C9 i silny induktor CYP450] 300 mg QD

Worykonazol Cmax ↓49% Worykonazol AUC τ ↑69%

300 mg QD (jednoczesne stosowanie z worykonazolem 400 mg BID)*

Fenytoina Cmax ↑67% Fenytoina AUC τ ↑81% W porównaniu do worykonazolu 200 mg BID, Worykonazol Cmax ↑34% Worykonazol AUC τ ↑39%

Letermowir [induktor CYP2C i CYP2C19]

Worykonazol Cmax ↓39% Worykonazol AUC0-12 ↓44% Worykonazol C12 ↓51%

Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i fenytoiny, chyba że korzyści przewyższają ryzyko. Zaleca się ścisłe monitorowanie stężenia fenytoinyw osoczu. Fenytoina może być stosowana jednocześnie z worykonazolem, jeśli podtrzymująca dawka dożylna worykonazolu zostanie zwiększona do 5 mg/kg mc. BID lub dawka doustna z 200 mg na 400 mg BID, (100 mg do 200 mg BID u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) (patrz punkt 4.2). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania worykonazolu i letermowiru, należy monitorować utratę skuteczności worykonazolu.

Leki przeciwzakrzepowe Warfaryna (pojedyncza dawka 30 mg, stosowana jednocześnie z 300 mg BID worykonazolu) [substrat CYP2C9]

Maksymalne wydłużenie czasu protrombinowego było 2-krotne.

Inne doustne leki przeciwzakrzepowe (fenprokumon, acenokumarol) [substraty CYP2C9 i CYP3A4]

Mimo, że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenia pochodnych kumaryny w osoczu i powodować wydłużenie czasu protrombinowego.

Zaleca się dokładne monitorowanie czasu protrombinowego lub innych testów krzepnięcia, oraz dostosowanie dawki leków przeciwzakrzepowych.

Iwakaftor [substrat CYP3A4]

Mimo, że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenie iwakaftoru w osoczu lub ryzyko nasilenia działań niepożądanych.

Zaleca się zmniejszenie dawki iwakaftoru.

Benzodiazepiny (np. midazolam, triazolam, alprazolam) [substraty CYP3A4]

Mimo, że tego klinicznie nie badano, worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie benzodiazepin metabolizowanych przez CYP3A4 i prowadzić do wydłużonego działania nasennego.

Zaleca się rozważenie zmniejszenia dawki benzodiazepin.

Tolwaptan [substrat CYP3A4]

Mimo, że tego klinicznie nie badano, worykonazol może zwiększać stężenie tolwaptanu w osoczu.

Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania worykonazolu i tolwaptanu, zalecane jest zmniejszenie dawki tolwaptanu

Opublikowane wyniki niezależnych badań. Syrolimus Cmax ↑6.6-krotnie Syrolimus AUC 0-∞ ↑11-krotnie

Jednoczesne stosowanie worykonazolu i syrolimusu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Leki immunosupresyjne [substraty CYP3A4] Syrolimus (pojedyncza dawka 2 mg)

Cyklosporyna (u stabilnych biorców przeszczepu nerki przewlekle przyjmujących cyklosporynę)

Cyklosporyna Cmax ↑ 13% Cyklosporyna AUC τ ↑70%

U pacjentów leczonych cyklosporyną, rozpoczynających leczenie worykonazolem zalecane jest zmniejszenie dawki cyklosporyny o połowę i monitorowanie jej stężenia w osoczu. Zwiększone stężenia cyklosporyny wiązano z jej

nefrotoksycznością. Po zakończeniu terapii worykonazolem stężenia cyklosporyny muszą być ściśle monitorowane, a jej dawka zwiększona w razie potrzeby. Takrolimus (pojedyncza dawka 0,1 mg/kg mc.)

Takrolimus Cmax ↑117% Takrolimus AUCt ↑ 221%

Długo działające opioidy [substraty CYP3A4]

Oksykodon (pojedyncza dawka 10 mg)

Metadon (32-100 mg QD) [substratCYP3A4]

Opublikowane wyniki niezależnych badań Oksykodon Cmax ↑1.7-krotnie Oksykodon AUC 0-∞ ↑3.6-krotnie

R-metadon (aktywny) Cmax ↑31% R- metadon (aktywny) AUC τ ↑47% S- metadon Cmax ↑65% S- metadon AUC τ ↑103%

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) [substraty CYP2C9] Ibuprofen (pojedyncza dawka 400 mg)

S- Ibuprofen Cmax ↑20% S- Ibuprofen AUC 0-∞ ↑100%

Diklofenak (pojedyncza dawka 50 mg)

Diklofenak Cmax ↑114% Diklofenak AUC 0-∞ ↑78%

U pacjentów leczonych takrolimusem, rozpoczynających terapię worykonazolem zaleca się zmniejszenie do jednej trzeciej dawki takrolimusu i ścisłe monitorowanie jego stężenia. Zwiększenie stężenia takrolimusu wiązano z jego nefrotoksycznością. Po zakończeniu leczenia worykonazolem stężenia takrolimusu muszą być ściśle monitorowane, a jego dawka zwiększona w razie potrzeby. Należy rozważyć zmniejszenie dawki oksykodonu oraz innych długo działających opioidów metabolizowanych przez CYP3A4 (np. hydrokodon). Zaleca się częste monitorowanie działań niepożądanych związanych ze stosowaniem opioidów. Zaleca się częste monitorowanie reakcji niepożądanych oraz toksyczności związanej ze stosowaniem metadonu, w tym wydłużenia odstępu QT. Konieczne może być zmniejszenie dawki metadonu. Zaleca się częste monitorowanie reakcji niepożądanych i toksyczności związanej ze stosowaniem niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Może być konieczne zmniejszenie dawki niesteroidowych leków przeciwzapalnych.

Omeprazol (40 mg QD)* [inhibitor CYP2C19; substrat CYP2C19 i CYP3A4]

Omeprazol Cmax ↑116% Omeprazol AUCτ ↑280% Worykonazol Cmax ↑15% Worykonazol AUCτ ↑41% Worykonazol może także hamować metabolizm innych inhibitorów pompy protonowej, które są substratami CYP2C19, oraz powodować zwiększenie ich stężenia w osoczu.

Doustne środki antykoncepcyjne* [substrat CYP3A4; inhibitor CYP2C19] Noretysteron/etynyloestradiol (1 mg/0,035 mg QD) Krótko działające opioidy [substraty CYP3A] Alfentanyl (pojedyncza dawka 20 μg/kg mc. jednoczesnym zastosowaniem naloksonu)

Etynyloestradiol Cmax↑36% Etynyloestradiol AUCτ ↑61% Noretysteron Cmax ↑15% Noretysteron AUCτ ↑53% Worykonazol Cmax ↑14% Worykonazol AUCτ ↑46%

Opublikowane wyniki niezależnych badań. Alfentanyl AUC0-∞ ↑6-krotnie

Fentanyl (5 μg/kg single dose) Opublikowane wyniki niezależnych badań. Fentanyl AUC0-∞ ↑1.34-krotnie

Nie zaleca się zmiany dawkowania worykonazolu. U pacjentów leczonych omeprazolem w dawce 40 mg lub większej, u których rozpoczyna się terapię worykonazolem, zaleca się zmniejszenie dawki omeprazolu o połowę. Zaleca się monitorowanie reakcji niepożądanych związanych ze stosowaniem doustnych środków antykoncepcyjnych i worykonazolu. Należy rozważyć zmniejszenie dawki alfentanylu, fentanylu oraz innych krótko działających opioidów o strukturze podobnej do alfentanylu i metabolizowanych przez CYP3A4 (np. sufentanyl). Zaleca się szersze oraz częste monitorowanie pacjentów pod kątem zapaści oddechowej oraz innych związanych z opioidami działań niepożądanych.

Statyny (np. lowastatyna) [substraty CYP3A4]

Mimo, że tego nie badano, worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie statyn metabolizowanych przez CYP3A4, co może prowadzić do rabdomiolizy.

Należy rozważyć zmniejszenie dawki statyn.

Pochodne sulfonylomocznika (np. tolbutamid, glipizyd, gliburyd) [substraty CYP2C9]

Mimo, że tego nie badano, worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie pochodnych sulfonylomocznika i powodować hipoglikemię.

Zaleca się uważne monitorowanie stężenia glukozy we krwi. Należy rozważyć zmniejszenie dawki sulfonylomocznika.

Alkaloidy Vinca (np. winkrystyna i winblastyna) [substraty CYP3A4]

Mimo, że tego nie badano, worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie alkaloidów Vinca i prowadzić do neurotoksyczności.

Należy rozważyć zmniejszenie dawki alkaloidów Vinca.

Inne inhibitory proteazy HIV (np. sakwinawir, amprenawir i nelfinawir)* [substraty i inhibitory CYP3A4]

Nie przebadano klinicznie. Badania in vitro wykazały, że worykonazol może hamować metabolizm inhibitorów proteazy HIV oraz, że metabolizm worykonazolu może być hamowany przez inhibitory proteazy HIV.

Zaleca się uważne monitorowanie pod względem występowania toksyczności leków i (lub) braku ich skuteczności działania oraz konieczności dostosowania dawki.

Inne nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTIs, ang. Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors) (np. delawirdyna, newirapina)* [substraty CYP3A4; inhibitory lub induktory CYP450]

Nie przebadano klinicznie. Badania in vitro wykazały, że metabolizm worykonazolu może być hamowany przez NNRTIs oraz, że worykonazol może hamować metabolizm NNRTIs. Doniesienia dotyczące wpływu efawirenzu na worykonazol pozwalają przypuszczać, że NNRTIs mogą indukować metabolizm worykonazolu.

Zaleca się uważne monitorowanie pod względem występowania toksyczności leków i (lub) braku ich skuteczności działania oraz konieczności dostosowania dawki.

Cymetydyna (400 mg BID) [niespecyficzny inhibitor CYP450 oraz środek zwiększający pH w żołądku] Digoksyna (0,25 mg QD) [substrat P-gp] Indynawir (800 mg TID) [inhibitor i substrat CYP3A4]

Worykonazol Cmax ↑18% Worykonazol AUC τ ↑23%

Zmiana dawki nie jest konieczna.

Digoksyna Cmax ↔ Digoksyna AUC τ ↔ Indynawir C max ↔ Indynawir AUC τ ↔ Worykonazol Cmax ↔ Worykonazol AUC τ ↔

Zmiana dawki nie jest konieczna. Zmiana dawki nie jest konieczna.

Antybiotyki makrolidowe

Zmiana dawki nie jest konieczna.

Erytromycyna (1 g BID) [inhibitor CYP3A4]

Worykonazol Cmax, AUC τ ↔

Azytromycyna (500 mg QD)

Worykonazol Cmax, AUC τ ↔ Wpływ worykonazolu na erytromycynę lub azytromycynę jest nieznany.

Kwas mykofenolowy (pojedyncza dawka 1 g) [substrat UDPglukuronylotransferazy] Kortykosteroidy

Kwas mykofenolowy Cmax ↔ Kwas mykofenolowy AUCt ↔

Zmiana dawki nie jest konieczna.

Prednizolon (pojedyncza dawka 60 mg) [substrat CYP3A4]

Prednizolon Cmax ↑11% Prednizolon AUC 0-∞ ↑34%

Zmiana dawki nie jest konieczna. Pacjentów długotrwale leczonych worykonazolem i

Ranitydyna (150 mg BID) [zwiększa pH żołądka]

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Worykonazol Cmax, AUC τ ↔

kortykosteroidami (w tym kortykosteroidami wziewnymi, np. budezonidem i kortykosteroidami donosowymi) należy dokładnie monitorować pod kątem zaburzeń czynności kory nadnerczy zarówno podczas leczenia, jak i po przerwaniu stosowania worykonazolu (patrz punkt 4.4). Zmiana dawki nie jest konieczna.

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania worykonazolu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczne działanie na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko stosowania leku u ludzi nie jest ustalone. Produkt leczniczy Voriconazole Fosun Pharma, 200 mg nie wolno stosować podczas ciąży, chyba że korzyść dla matki wyraźnie przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą zawsze stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży podczas leczenia produktem leczniczym Voriconazole Fosun Pharma, 200 mg. Karmienie piersią Nie badano przenikania worykonazolu do mleka ludzkiego. Karmienie piersią musi być przerwane w chwili rozpoczęcia terapii produktem leczniczym Voriconazole Fosun Pharma, 200 mg. Płodność W badaniach na zwierzętach, przeprowadzonych u samców i samic szczurów nie wykazano szkodliwego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Voriconazole Fosun Pharma, 200 mg wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Może powodować przejściowe i odwracalne zaburzenia widzenia, w tym: niewyraźne widzenie, zmienioną/zwiększoną percepcję wzrokową i (lub) światłowstręt. W razie wystąpienia któregokolwiek z tych objawów pacjent powinien unikać wykonywania potencjalnie ryzykownych czynności, takich jak prowadzenie pojazdów czy obsługiwanie maszyn.

4.8. Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Profil bezpieczeństwa worykonazolu u dorosłych oparty jest na zintegrowanej bazie danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku u ponad 2000 pacjentów dorosłych (w tym 1603 dorosłych pacjentów w badaniach działania leczniczego) i dodatkowo 270 pacjentów dorosłych w badaniach dotyczących stosowania profilaktycznego. Stanowi to bardzo zróżnicowaną populację obejmującą pacjentów z nowotworami złośliwymi układu krwiotwórczego, pacjentów zakażonych

HIV z kandydozą przełyku i opornymi zakażeniami grzybiczymi, pacjentów z kandydemią i aspergilozą bez równoczesnej neutropenii i zdrowych ochotników. Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi były: zaburzenia widzenia, gorączka, wysypka, wymioty, nudności, biegunka, ból głowy, obrzęki obwodowe, nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby, zespół zaburzeń oddechowych i ból brzucha. Nasilenie tych działań niepożądanych było przeważnie łagodne do umiarkowanego. Nie obserwowano klinicznie istotnych różnic, analizując dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania w zależności od wieku, rasy lub płci. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Ze względu na to, że większość badań miało charakter otwarty, w poniższej tabeli podano wszystkie rodzaje działań niepożądanych i ich kategorie częstotliwości występowania u 1873 dorosłych pacjentów w badaniach działania leczniczego (1603) oraz badaniach dotyczących stosowania profilaktycznego (270), grupując je według układów, narządów i częstości występowania. Częstość występowania przedstawiono w sposób następujący: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych worykonazolem: Klasyfikacja układów i narządów

Bardzo często ≥ 1/10

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Często ≥ 1/100 do < 1/10

Niezbyt często ≥ 1/1000 do < 1/100

zapalenie zatok

rzekomobłoniaste zapalenie okrężnicy

Rzadko ≥ 1/10 000 do < 1/1000

rak kolczystokomórkowy skóry * niewydolność szpiku kostnego, lymfadenopatia, eozynofilia

rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe

Zaburzenia układu immunologicznego

nadwrażliwość

reakcja anafilaktyczna

Zaburzenia endokrynologiczne

niewydolność nadnerczy, niedoczynność tarczycy

nadczynność tarczycy

Zaburzenia metabolizmu i

Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych)

agranulocytoza1, pancytopenia, małopłytkowość2, leukopenia, niedokrwistość

obrzęk obwodowy

hipoglikemia, hipokaliemia,

odżywiania Zaburzenia psychiczne Zaburzenia układu nerwowego

ból głowy

Zaburzenia oka

zaburzenia widzenia6

hiponatremia depresja, omamy, lęk, bezsenność, pobudzenie, uczucie splątania drgawki, omdlenie, obrzęk mózgu, drżenie, wzmożone encefalopatia4, napięcie zaburzenia

4.9. Przedawkowanie

W badaniach klinicznych wystąpiły 3 przypadki omyłkowego przedawkowania. Wszystkie dotyczyły dzieci, które otrzymały maksymalnie pięciokrotną zalecaną dożylną dawkę worykonazolu. Zgłoszono jeden przypadek 10-minutowego światłowstrętu. Nie istnieje znane antidotum na worykonazol. Worykonazol jest hemodializowany z klirensem 121 ml/min. Substancja pomocnicza postaci dożylnej, sulfobutylobetadeks, jest hemodializowana z klirensem 55 ml/min. W przypadku przedawkowania hemodializa może być pomocna w usuwaniu worykonazolu i sulfobutylobetadeksu z organizmu.