Voriconazole SaneXcel

4.1. Wskazania do stosowania

Worykonazol jest substancją przeciwgrzybiczą z grupy triazoli o szerokim spektrum działania i jest wskazany do stosowania u dorosłych i dzieci w wieku 2 lat i powyżej w poniższych wskazaniach: Leczeniu inwazyjnej aspergilozy. Leczeniu kandydemii u pacjentów bez towarzyszącej neutropenii. Leczeniu ciężkich, opornych na flukonazol zakażeń inwazyjnych Candida (w tym C. krusei). Leczeniu ciężkich zakażeń grzybiczych wywołanych przez Scedosporium spp. i Fusarium spp. Produkt leczniczy Voriconazole SaneXcel należy stosować przede wszystkim u pacjentów z postępującymi zakażeniami, mogącymi zagrażać życiu. Profilaktyce inwazyjnych zakażeń grzybiczych u biorców allogenicznego przeszczepu krwiotwórczych komórek macierzystych wysokiego ryzyka (ang. hematopoietic stem cell transplant, HSCT).

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie Zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia należy monitorować i w razie konieczności korygować przed zastosowaniem i w trakcie leczenia worykonazolem (patrz punkt 4.4). Zaleca się, aby produkt leczniczy Voriconazole SaneXcel, był podawany z maksymalną szybkością 3 mg/kg mc. na godzinę przez 1 do 3 godzin. Zaleca się monitorowanie stężenia produktu leczniczego w trakcie leczenia worykonazolem. Worykonazol jest również dostępny w postaci tabletek powlekanych w dawkach 50 mg i 200 mg. Leczenie Dorośli Terapię należy rozpocząć podaniem w określonym schemacie dawki nasycającej worykonazolu, podawanej dożylnie lub doustnie, w celu osiągnięcia w pierwszym dniu leczenia stężeń produktu leczniczego w osoczu zbliżonych do wartości stężenia w stanie stacjonarnym. Ze względu na dużą biodostępność doustnej postaci produktu leczniczego (96%; patrz punkt 5.2), możliwa jest zmiana pomiędzy dożylną a doustną drogą podania produktu leczniczego, gdy jest to klinicznie wskazane. Szczegółowe informacje o zalecanym dawkowaniu podane są w poniższej tabeli: Dożylnie

Doustnie Pacjenci o masie ciała Pacjenci o masie 40 kg i powyżej* ciała poniżej 40 kg* 400 mg co 12 godzin 200 mg co 12 godzin

Dawka nasycająca (pierwsze 6 mg/kg mc. co 12 24 godziny) godzin Dawka podtrzymująca 4 mg/kg mc. dwa 200 mg dwa razy na dobę (po pierwszych 24 godzinach) razy na dobę * Dotyczy również pacjentów w wieku 15 lat i starszych.

100 mg dwa razy na dobę

Czas trwania leczenia Czas trwania leczenia powinien być uzależniony od odpowiedzi klinicznej i mikologicznej oraz być możliwie najkrótszy. W celu prowadzenia długotrwałego leczenia worykonazolem, przekraczającego 180 dni (6 miesięcy) należy przeprowadzić dokładną ocenę stosunku korzyści do ryzyka (patrz punkty 4.4 i 5.1). Dane kliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania hydroksypropylobetadeksu podawanego dożylnie w długotrwałym leczeniu są ograniczone (patrz punkt 5.2). Dostosowanie dawkowania (Dorośli) Jeśli pacjent nie toleruje dożylnej dawki 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę, to dawka ta powinna być zmniejszona do 3 mg/kg mc. dwa razy na dobę. Jeżeli odpowiedź pacjenta na leczenie jest niewystarczająca, można zwiększyć doustną dawkę podtrzymującą do 300 mg dwa razy na dobę. U pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg dawka doustna może być zwiększona do 150 mg dwa razy na dobę. Jeśli pacjent nie toleruje leczenia zwiększoną dawką, dawkę doustną należy zmniejszać stopniowo o 50 mg, aż do osiągnięcia dawki podtrzymującej 200 mg dwa razy na dobę (lub 100 mg dwa razy na dobę

u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg). W przypadku stosowania profilaktycznego, patrz niżej. Dzieci (w wieku od 2 do < 12 lat) i młodzież o małej masie ciała (w wieku od 12 do 14 lat o masie ciała < 50 kg) Dawkowanie worykonazolu u młodzieży powinno być takie samo jak u dzieci, gdyż ich metabolizm jest bardziej podobny do metabolizmu dzieci niż dorosłych. Zalecany schemat dawkowania jest następujący: Dożylnie Dawka nasycająca (pierwsze 9 mg/kg mc. co 12 godzin 24 godziny) 8 mg/kg mc. dwa razy Dawka podtrzymująca (po pierwszych 24 godzinach) na dobę

Doustnie Niezalecane 9 mg/kg mc. dwa razy na dobę (maksymalna dawka 350 mg dwa razy na dobę)

Uwaga: Powyższy schemat dawkowania ustalono na podstawie farmakokinetycznej analizy populacyjnej przeprowadzonej u 112 dzieci z niedoborem odporności w wieku od 2 do < 12 lat i 26-osobowej grupie młodzieży z niedoborem odporności w wieku od 12 do < 17 lat. Zaleca się rozpoczęcie terapii drogą dożylną. Schemat dawkowania doustnego należy rozważyć jedynie w przypadku, gdy nastąpiła istotna klinicznie poprawa. Należy uwzględnić to, że w tej populacji dawka dożylna 8 mg/kg mc. zapewnia około dwukrotnie większą ekspozycję niż dawka 9 mg/kg mc. podana doustnie. Pozostałe podgrupy młodzieży (w wieku od 12 do 14 lat i o masie ciała ≥ 50 kg; w wieku od 15 do 17 lat niezależnie od masy ciała) Worykonazol powinien być dawkowany jak u dorosłych. Dostosowanie dawki [dzieci (w wieku od 2 do < 12 lat) i młodzież o małej masie ciała (w wieku od 12 do 14 lat o masie ciała < 50 kg)] W przypadku niewystarczającej odpowiedzi pacjenta na leczenie, dawkę dożylną można zwiększać stopniowo o 1 mg/kg mc. Jeśli pacjent nie toleruje leczenia, dawkę dożylną należy redukować stopniowo o 1 mg/kg mc. Stosowanie u dzieci w wieku od 2 do < 12 lat z niewydolnością wątroby lub nerek nie było badane (patrz punkty 4.8 i 5.2). Stosowanie profilaktyczne u Dorosłych i Dzieci Stosowanie profilaktyczne należy rozpocząć w dniu przeszczepienia i może trwać do 100 dni po przeszczepieniu. Czas trwania stosowania profilaktycznego powinien być możliwie najkrótszy oraz uzależniony od ryzyka rozwoju inwazyjnego zakażenia grzybiczego (ang. invasive fungal infection, IFI), określonego przez neutropenię lub immunosupresję. Jedynie w przypadku utrzymywania się immunosupresji lub choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (ang. graft versus host disease, GvHD), stosowanie profilaktyczne można kontynuować do 180 dni po przeszczepieniu (patrz punkt 5.1). Dawkowanie Zalecany schemat dawkowania podczas stosowania profilaktycznego jest taki sam, jak dla leczenia w odpowiednich grupach wiekowych. Patrz tabele leczenia powyżej.

Czas trwania profilaktyki Nie przeprowadzono odpowiednich badań klinicznych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania worykonazolu dłużej niż przez 180 dni. Stosowanie worykonazolu w profilaktyce przez okres dłuższy niż 180 dni (6 miesięcy) wymaga starannej oceny stosunku korzyści do ryzyka (patrz punkty 4.4 i 5.1). Dane kliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania hydroksypropylobetadeksu podawanego dożylnie w leczeniu długotrwałym są ograniczone (patrz punkt 5.2). Poniższe instrukcje dotyczą stosowania zarówno w przypadku Leczenia jak i Profilaktycznie Dostosowanie dawki Podczas stosowania profilaktycznie nie zaleca się dostosowywania dawki w przypadku braku skuteczności lub wystąpienia zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem. W przypadku wystąpienia zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem należy rozważyć przerwanie stosowania worykonazolu i zastosowanie alternatywnych produktów przeciwgrzybiczych (patrz punkty 4.4 i 4.8). Dostosowanie dawki w przypadku jednoczesnego podawania Ryfabutyna lub fenytoina mogą być stosowane jednocześnie z worykonazolem w przypadku, gdy dożylna dawka podtrzymująca worykonazolu zostanie zwiększona do 5 mg/kg mc. dwa razy na dobę, patrz punkty

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

i 4.5. Efawirenz może być stosowany jednocześnie z worykonazolem w przypadku, gdy dawka podtrzymująca worykonazolu zostanie zwiększona do 400 mg podawanych co 12 godzin, a dawka efawirenzu zostanie zmniejszona o 50%, tj. do 300 mg raz na dobę. Po zakończeniu leczenia worykonazolem, należy powrócić do początkowego dawkowania efawirenzu (patrz punkty 4.4 i 4.5). Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowywania dawki produktu leczniczego u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 50 mL/min) występuje kumulacja substancji pomocniczej postaci dożylnej produktu leczniczego, hydroksypropylobetadeksu. U pacjentów tych powinno stosować się doustną postać produktu leczniczego, chyba że ocena ryzyka i korzyści uzasadnia podanie dożylnej postaci worykonazolu. U takich pacjentów należy ściśle kontrolować stężenia kreatyniny w surowicy, a w przypadku ich zwiększenia należy rozważyć zmianę leczenia z postaci dożylnej na doustną worykonazolu (patrz punkt 5.2). Nie zaleca się stosowania u pacjentów, którzy nie są poddawani hemodializie. Worykonazol jest hemodializowany z klirensem 121 mL/min. Czterogodzinna hemodializa nie usuwa takiej ilości worykonazolu, aby potrzebne było dostosowanie dawki produktu leczniczego. Substancja pomocnicza postaci dożylnej, hydroksypropylobetadeks, jest hemodializowana z klirensem 37,5 ± 24 mL/min. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodną do umiarkowanej marskością wątroby (Child-Pugh A i B), otrzymujących worykonazol, zaleca się stosowanie standardowych schematów dawek nasycających, ale dawkę podtrzymującą należy zmniejszyć o połowę (patrz punkt 5.2).

Nie badano worykonazolu u pacjentów z ciężką przewlekłą marskością wątroby (Child-Pugh C). Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania worykonazolu u pacjentów z nieprawidłowymi wynikami testów czynności wątroby (aktywność aminotransferazy asparaginianowej [AspAT], aminotransferazy alaninowej [AlAT], fosfatazy zasadowej [ALP] lub stężenie bilirubiny całkowitej > 5 razy przekraczające wartości górnej granicy normy). Podanie worykonazolu wiązało się ze zwiększeniem wartości testów czynności wątroby oraz klinicznymi objawami uszkodzenia wątroby, takimi jak żółtaczka. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, produkt ten należy stosować tylko wówczas, kiedy korzyść przeważa nad potencjalnym ryzykiem. Pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy monitorować ze względu na toksyczność produktu leczniczego (patrz punkt 4.8). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności worykonazolu u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8 i 5.1, ale brak jest zaleceń dotyczących dawkowania. Dane kliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania hydroksypropylobetadeksu podawanego dożylnie u dzieci w wieku poniżej 2 lat są ograniczone. Sposób podawania Produkt leczniczy Voriconazole SaneXcel wymaga rekonstytucji oraz rozcieńczenia (patrz punkt 6.6) przed podaniem w postaci infuzji dożylnej. Nie należy podawać jako bolus. Instrukcje dotyczące rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. 4.3

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne podawanie z substratami CYP3A4, terfenadyną, astemizolem, cyzaprydem, pimozydem, chinidyną lub iwabradyną, ponieważ zwiększone stężenie tych produktów leczniczych w osoczu może prowadzić do wydłużenia odstępu QTc oraz rzadko do występowania zaburzeń rytmu typu torsades de pointes (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie z ryfampicyną, karbamazepiną, fenobarbitalem lub zielem dziurawca zwyczajnego (ang. St John’s Wort) może znacząco zmniejszać stężenie worykonazolu w osoczu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie standardowej dawki worykonazolu z efawirenzem w dawce 400 mg raz na dobę lub większej jest przeciwwskazane, ponieważ efawirenz znacząco zmniejsza stężenie worykonazolu w osoczu u zdrowych ochotników, gdy jest stosowany w takich dawkach. Worykonazol również znacząco zwiększa stężenie efawirenzu w osoczu (patrz punkt 4.5, informacje o małych dawkach patrz punkt 4.4). Jednoczesne podawanie z rytonawirem w dużej dawce (400 mg dwa razy na dobę lub większej), ponieważ rytonawir znacząco zmniejsza stężenie worykonazolu w osoczu u zdrowych ochotników, gdy jest stosowany w takiej dawce (patrz punkt 4.5, informacje o małych dawkach patrz punkt 4.4). Jednoczesne podawanie alkaloidów sporyszu (ergotaminy, dihydroergotaminy), które są substratami CYP3A4 ze względu na to, że zwiększone stężenie tych produktów leczniczych w osoczu może

4.8. Działania niepożądane

i 5.1). Worykonazol jest wskazany u dzieci w wieku 2 lat lub starszych. Zwiększoną aktywność enzymów wątrobowych obserwowano częściej u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.8). Czynność wątroby należy monitorować zarówno u dzieci, jak i u dorosłych. Biodostępność po podaniu doustnym może być zmniejszona u dzieci w wieku od 2 do < 12 lat z zaburzeniami wchłaniania oraz bardzo małą masą ciała w stosunku do wieku. W takim przypadku zalecane jest podawanie worykonazolu dożylnie.

Ciężkie niepożądane reakcje dermatologiczne (w tym SCC) U dzieci i młodzieży częstość występowania reakcji fototoksycznych jest większa. Jako że odnotowano rozwój SCC, w tej grupie pacjentów uzasadnione jest stosowanie rygorystycznych środków chroniących przed promieniowaniem słonecznym. W przypadku dzieci z objawami fotostarzenia się skóry, takimi jak plamy soczewicowate lub piegi, zaleca się unikanie słońca i kontynuowanie kontroli dermatologicznych nawet po zakończeniu leczenia.

Profilaktyka W przypadku wystąpienia zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem (hepatotoksyczności, ciężkich reakcji skórnych, w tym fototoksyczności i raka kolczystokomórkowego skóry, ciężkich lub przedłużonych zaburzeń widzenia oraz zapalenia okostnej) należy rozważyć przerwanie stosowania worykonazolu i zastosowanie alternatywnych produktów przeciwgrzybiczych. Fenytoina (substrat dla CYP2C9 i silny induktor CYP450) W razie jednoczesnego stosowania fenytoiny i worykonazolu konieczne jest ścisłe monitorowanie stężeń fenytoiny we krwi. Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i fenytoiny, chyba że oczekiwane korzyści przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.5). Efawirenz (induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4) Jeżeli worykonazol jest podawany jednocześnie z efawirenzem, należy zwiększyć dawkę worykonazolu do 400 mg podawanych co 12 godzin, a dawkę efawirenzu należy zmniejszyć do 300 mg na dobę (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.5). Glasdegib (substrat CYP3A4) Oczekuje się, że jednoczesne stosowanie worykonazolu będzie zwiększać stężenie glasdegibu w osoczu oraz ryzyko wydłużenia odstępu QTc (patrz punkt 4.5). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych produktów, zaleca się częste monitorowanie EKG. Inhibitory kinazy tyrozynowej (substrat CYP3A4) Oczekuje się, że jednoczesne stosowanie worykonazolu z inhibitorami kinazy tyrozynowej metabolizowanymi przez CYP3A4 zwiększy stężenie inhibitora kinazy tyrozynowej w osoczu oraz ryzyko działań niepożądanych. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych produktów, zaleca się zmniejszenie dawki inhibitora kinazy tyrozynowej i dokładną obserwację kliniczną pacjenta (patrz punkt 4.5). Ryfabutyna (silny induktor CYP450) Podczas jednoczesnego stosowania worykonazolu i ryfabutyny konieczne jest ścisłe monitorowanie morfologii krwi oraz kontrola działań niepożądanych związanych ze stosowaniem ryfabutyny (np.

zapalenie naczyniówki). Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i ryfabutyny, chyba że oczekiwane korzyści przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.5). Rytonawir (silny induktor CYP450; inhibitor oraz substrat CYP3A4) Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i rytonawiru w małej dawce (100 mg dwa razy na dobę), chyba że ocena stosunku korzyści do ryzyka uzasadnia stosowanie u pacjenta worykonazolu (patrz punkty 4.3 i 4.5). Ewerolimus (substrat CYP3A4 oraz P-gp) Nie zaleca się jednoczesnego stosowania worykonazolu i ewerolimusu, ponieważ worykonazol znacznie zwiększa stężenie ewerolimusu. Obecnie nie ma wystarczających danych pozwalających na zalecanie odpowiedniego dawkowania w takiej sytuacji (patrz punkt 4.5). Metadon (substrat CYP3A4) Stężenie metadonu po jednoczesnym zastosowaniu metadonu z worykonazolem zwiększa się. Z tego względu podczas jednoczesnego stosowania metadonu i worykonazolu zaleca się częste monitorowanie działań niepożądanych i toksyczności związanych z przyjmowaniem metadonu, w tym wydłużenia odstępu QTc. Konieczne może być zmniejszenie dawki metadonu (patrz punkt 4.5). Krótko działające opioidy (substrat CYP3A4) Podczas jednoczesnego podawania z worykonazolem alfentanylu, fentanylu i innych krótko działających opioidów o budowie zbliżonej do alfentanylu i metabolizowanych przez CYP3A4 (np. sufentanyl), należy rozważyć zmniejszenie ich dawki (patrz punkt 4.5). Ponieważ okres półtrwania alfentanylu podczas jednoczesnego podawania z worykonazolem jest wydłużony czterokrotnie oraz, ponieważ niezależne badania kliniczne wykazały, że jednoczesne stosowanie worykonazolu i fentanylu powoduje wzrost wartości AUC0-∞ fentanylu, może być konieczne zwiększenie częstości monitorowania działań niepożądanych związanych z opioidami (w tym dłuższy okres monitorowania oddechu). Długo działające opioidy (substrat CYP3A4) Należy rozważyć redukcję dawki oksykodonu oraz innych długo działających opioidów metabolizowanych przez CYP3A4 (np. hydrokodon) podczas równoczesnego podawania z worykonazolem. Konieczne może być częste monitorowanie działań niepożądanych związanych z opioidami (patrz punkt 4.5). Flukonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4) U osób zdrowych równoczesne podawanie doustnych postaci worykonazolu oraz flukonazolu powodowało znaczące zwiększenie Cmax oraz AUCτ worykonazolu. Nie określono zmniejszonej dawki i (lub) częstości stosowania worykonazolu i flukonazolu, mogącej wyeliminować taki efekt. Zaleca się monitorowanie działań niepożądanych związanych z worykonazolem, jeśli jest on stosowany po flukonazolu (patrz punkt 4.5). Zawartość sodu Ten produkt leczniczy zawiera 88,74 mg sodu na fiolkę, co odpowiada 4,44% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Maksymalna dobowa dawka tego produktu leczniczego odpowiada 18,64% zalecanej przez WHO maksymalnej dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Produkt leczniczy Voriconazole SaneXcel ma wysoką zawartość sodu. Należy to wziąć pod uwagę szczególnie w przypadku osób stosujących dietę z niską zawartością sodu. Hydroksypropylobetadeks U dzieci w wieku poniżej 2 lat dolne działanie kłębuszkowe może chronić przed toksycznością nerek, ale

może prowadzić do zwiększenia stężenia cyklodekstryn we krwi. U pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek może wystąpić kumulacja cyklodekstryn. 4.5

Interakcje z innymi produktami leczniczym i inne rodzaje interakcji

Worykonazol hamuje aktywność izoenzymów cytochromu P450: CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4, przez które jest metabolizowany. Inhibitory lub induktory tych izoenzymów mogą odpowiednio zwiększać lub zmniejszać stężenie worykonazolu w osoczu. Worykonazol może ponadto zwiększać w osoczu stężenia substancji metabolizowanych przez izoenzymy CYP450, w szczególności w przypadku substancji metabolizowanych przez CYP3A4, ponieważ worykonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4, chociaż zwiększenie AUC jest zależne od substratu (patrz tabela poniżej). Jeżeli nie wyszczególniono inaczej, to badania interakcji między produktami leczniczymi były przeprowadzane u zdrowych dorosłych pacjentów płci męskiej, u których uzyskiwano stan stacjonarny podając doustnie 200 mg worykonazolu dwa razy na dobę. Wyniki tych badań mają odniesienie do innych populacji, a także do innych dróg podania. Worykonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują produkty lecznicze mogące wydłużać odstęp QTc. W przypadku, gdy istnieje potencjalne ryzyko zwiększenia przez worykonazol stężenia w osoczu substancji metabolizowanych przez izoenzymy CYP3A4 (niektóre produkty lecznicze przeciwhistaminowe, chinidyna, cyzapryd, pimozyd oraz iwabradyna), jednoczesne stosowanie tych produktów leczniczych z worykonazolem jest przeciwwskazane (patrz poniżej i patrz punkt 4.3). Tabela interakcji Interakcje pomiędzy worykonazolem oraz innymi produktami leczniczymi zostały zamieszczone w poniższej tabeli (raz na dobę „QD”, dwa razy na dobę „BID”, trzy razy na dobę „TID”, częstość nieokreślona „ND”). Kierunek strzałek dla każdego z parametrów farmakokinetycznych wyznaczono wykorzystując średnią geometryczną (przy 90% przedziale ufności), parametry zawarte w przedziale 80-125% oznaczono (↔), poniżej (↓) lub powyżej (↑). Gwiazdką (*) oznaczono interakcje dwustronne. Wartości AUCτ, AUCt i AUC0-∞ przedstawiają pole pod krzywą pomiędzy poszczególnymi dawkami, odpowiednio od czasu zero do czasu, gdy można było wykonać pomiar i od czasu zero do nieskończoności. Interakcje przedstawione w tabeli uszeregowano w następującej kolejności: przeciwwskazania, interakcje wymagające zmiany dawkowania, interakcje wymagające monitorowania funkcji klinicznych i (lub) biologicznych, oraz interakcje, które nie mają istotnego znaczenia farmakokinetycznego, ale mogące mieć znaczenie kliniczne z punktu widzenia terapii. Produkt leczniczy [Mechanizm interakcji] Astemizol, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, terfenadyna i iwabradyna [substraty CYP3A4]

Interakcje Zmiana wartości średniej geometrycznej (%) Mimo, że tego nie badano, zwiększone stężenia tych produktów leczniczych w osoczu mogą prowadzić do wydłużenia odstępu QTc i występowania zaburzeń typu torsades de pointes.

Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)

Karbamazepina i długo działające Mimo że tego nie badano, barbiturany (w tym między karbamazepina i długo innymi: fenobarbital, mefobarbital) działające barbiturany [silne induktory CYP450] zmniejszają w sposób istotny stężenie worykonazolu w osoczu. Efawirenz (nienukleotydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy) [induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4] Efawirenz Cmax ↑ 38% Efawirenz 400 mg QD, Efawirenz AUCτ ↑ 44% stosowany jednocześnie z Worykonazol Cmax ↓ 61% worykonazolem 200 mg BID* Worykonazol AUCτ ↓ 77%

Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)

W porównaniu do efawirenzu 600 mg QD, Efawirenz Cmax ↔ Efawirenz AUCτ ↑ 17%

Worykonazol może być stosowany jednocześnie z efawirenzem w przypadku, gdy dawka podtrzymująca worykonazolu jest zwiększona do 400 mg BID, a dawka efawirenzu jest zmniejszona do 300 mg QD. Po zakończeniu leczenia worykonazolem należy powrócić do zwykłego dawkowania efawirenzu (patrz punkty 4.2 i 4.4). Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)

Efawirenz 300 mg QD, stosowany jednocześnie z worykonazolem 400 mg BID*

Alkaloidy sporyszu (w tym między innymi: ergotamina i dihydroergotamina) [substraty CYP3A4] Lurazydon [substrat CYP3A4] Naloksegol [substrat CYP3A4]

Stosowanie dawki standardowej worykonazolu z dawką efawirenzu w dawce 400 mg QD lub większej jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

W porównaniu do worykonazolu 200 mg BID, Worykonazol Cmax ↑ 23% Worykonazol AUCτ ↓ 7% Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenie alkaloidów sporyszu w osoczu i prowadzić do zatrucia tymi lekami. Mimo, że tego nie badano, Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) worykonazol może znacząco zwiększać stężenie lurazydonu w osoczu. Mimo, że tego nie badano, Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) worykonazol może znacząco zwiększać stężenie naloksegolu w osoczu.

Ryfabutyna [silny induktor CYP450] Należy unikać jednoczesnego stosowania ryfabutyny i worykonazolu, chyba że korzyści przewyższają ryzyko. Dawka podtrzymująca worykonazolu może zostać zwiększona do 5 mg/kg mc. dożylnie BID lub dawka doustna z 200 mg na 350 mg BID (100 mg do 200 mg BID u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) (patrz punkt 4.2). Zaleca się ścisłe monitorowanie parametrów krwi oraz działań niepożądanych ryfabutyny (np. zapalenie błony naczyniowej oka) podczas jednoczesnego podawania ryfabutyny i worykonazolu. Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)

300 mg QD

Worykonazol Cmax ↓ 69% Worykonazol AUCτ ↓ 78%

300 mg QD (jednoczesne stosowanie z worykonazolem 350 mg BID)*

W porównaniu do worykonazolu 200 mg BID, Worykonazol Cmax ↓ 4% Worykonazol AUCτ ↓ 32%

300 mg QD (jednoczesne stosowanie z worykonazolem 400 mg BID)*

Ryfabutyna Cmax ↑ 195% Ryfabutyna AUCτ ↑ 331% W porównaniu do worykonazolu 200 mg BID, Worykonazol Cmax ↑ 104% Worykonazol AUCτ ↑ 87%

Ryfampicyna (600 mg QD) [silny induktor CYP450] Rytonawir (inhibitor proteazy) [silny induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4]

Worykonazol Cmax ↓ 93% Worykonazol AUCτ ↓ 96%

Duża dawka (400 mg BID)

Rytonawir Cmax i AUCτ ↔ Worykonazol Cmax ↓ 66% Worykonazol AUCτ ↓ 82%

Jednoczesne stosowanie worykonazolu i dużych dawek rytonawiru (400 mg lub powyżej BID) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Mała dawka (100 mg BID)*

Rytonawir Cmax ↓ 25% Rytonawir AUCτ ↓13% Worykonazol Cmax ↓ 24% Worykonazol AUCτ ↓ 39%

Ziele dziurawca zwyczajnego [induktor CYP450; induktor P-gp] 300 mg TID (jednoczesne stosowanie z worykonazolem 400 mg w pojedynczej dawce)

Opublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych. Worykonazol AUC0-∞ ↓ 59%

Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i małych dawek rytonawiru (100 mg BID), chyba że stosunek korzyści do ryzyka uzasadnia zastosowanie worykonazolu. Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)

Tolwaptan [substrat CYP3A]

Mimo, że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie tolwaptanu w osoczu.

Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)

Wenetoklaks [substrat CYP3A]

Mimo że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie wenetoklaksu w osoczu.

Flukonazol (200 mg QD) [inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4]

Worykonazol Cmax ↑ 57% Worykonazol AUCτ ↑ 79% Flukonazol Cmax ND Flukonazol AUCτ ND

Fenytoina [substrat CYP2C9 i silny induktor CYP450] 300 mg QD

Worykonazol Cmax ↓ 49% Worykonazol AUCτ ↓ 69%

300 mg QD (jednoczesne stosowanie z worykonazolem 400 mg BID)*

Fenytoina Cmax ↑ 67% Fenytoina AUCτ ↑ 81% W porównaniu do worykonazolu 200 mg BID, Worykonazol Cmax ↑ 34% Worykonazol AUCτ ↑ 39%

Letermowir [induktor CYP2C9 i CYP2C19]

Glasdegib [substrat CYP3A4]

Jednoczesne stosowanie worykonazolu jest przeciwskazane w czasie rozpoczynania leczenia i w fazie dostosowania dawki wenetoklaksu (patrz punkt 4.3). Konieczne jest zmniejszenie dawki wenetoklaksu, zgodnie z zaleceniami zawartymi w drukach informacyjnych wenetoklaksu, podczas stałego, dobowego dawkowania. Zaleca się ścisłe monitorowanie pacjentów pod kątem wystąpienia objawów toksyczności. Nie określono zmniejszonej dawki i (lub) częstości stosowania worykonazolu i flukonazolu, która może eliminować ten efekt. Monitorowanie związanych z worykonazolem działań niepożądanych jest zalecane jedynie w przypadku, gdy worykonazol jest stosowany bezpośrednio po flukonazolu. Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i fenytoiny, chyba że korzyści przewyższają ryzyko. Zaleca się ścisłe monitorowanie stężenia w osoczu.

Fenytoina może być stosowana jednocześnie z worykonazolem, jeśli podtrzymująca dawka dożylna worykonazolu zostanie zwiększona do 5 mg/kg mc. BID lub dawka doustna z 200 mg na 400 mg BID, (100 mg do 200 mg BID u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) (patrz punkt 4.2). Jeśli nie można uniknąć Worykonazol Cmax ↓ 39% Worykonazol AUC0-12 ↓ 44% jednoczesnego stosowania worykonazolu z letermowirem, Worykonazol C12 ↓ 51% pacjenta należy monitorować pod kątem utraty skuteczności worykonazolu. Mimo że tego nie badano, Jeśli nie można uniknąć worykonazol może zwiększać jednoczesnego stosowania tych stężenie glasdegibu w osoczu produktów, zaleca się częste oraz ryzyko wydłużenia monitorowanie EKG (patrz punkt odstępu QTc. 4.4).

Inhibitory kinazy tyrozynowej (w tym między innymi: aksytynib, bosutynib, kabozantynib, cerytynib, kobimetynib, dabrafenib, dazatynib, nilotynib, sunitynib, ibrutynib, rybocyklib) [substraty CYP3A4] Leki przeciwzakrzepowe

Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenia inhibitorów kinazy tyrozynowej w osoczu, metabolizowanych przez CYP3A4.

Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych produktów, zaleca się zmniejszenie dawki inhibitora kinazy tyrozynowej i ścisłe monitorowanie kliniczne (patrz punkt 4.4).

Warfaryna (pojedyncza dawka 30 mg, stosowana jednocześnie z 300 mg BID worykonazolu) [substrat CYP2C9]

Maksymalne wydłużenie czasu protrombinowego było 2-krotne.

Inne doustne leki przeciwzakrzepowe (w tym między innymi: fenprokumon, acenokumarol) [substraty CYP2C9 i CYP3A4]

Zaleca się dokładne monitorowanie czasu protrombinowego lub innych testów krzepnięcia, oraz dostosowanie dawki leków przeciwzakrzepowych.

Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenia pochodnych kumaryny w osoczu i powodować wydłużenie czasu protrombinowego. Mimo że tego nie badano, Zaleca się zmniejszenie dawki worykonazol może zwiększać iwakaftoru. stężenie iwakaftoru w osoczu, stwarzając ryzyko nasilenia działań niepożądanych. Zaleca się rozważenie zmniejszenia dawki benzodiazepin. W opublikowanych wynikach niezależnego badania klinicznego, Midazolam AUC0-∞ ↑ 3,7krotność

Iwakaftor [substrat CYP3A4]

Benzodiazepiny [substraty CYP3A4] Midazolam (pojedyncza dawka 0,05 mg/kg mc., i.v.)

Midazolam (pojedyncza dawka 7,5 mg, doustnie)

W opublikowanych wynikach niezależnego badania klinicznego, Midazolam Cmax ↑ 3,8-krotność Midazolam AUC0-∞ ↑ 10,3krotność

Inne benzodiazepiny (w tym między innymi: triazolam, alprazolam)

Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie innych benzodiazepin metabolizowanych przez CYP3A4 i prowadzić do wydłużonego działania nasennego.

Leki immunosupresyjne [substraty CYP3A4] Syrolimus (pojedyncza dawka 2 mg)

Opublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych, Syrolimus Cmax ↑ 6,6-krotnie Syrolimus AUC0-∞ ↑ 11-krotnie

Jednoczesne stosowanie worykonazolu i syrolimusu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Ewerolimus [również substrat P-gp]

Mimo, że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie ewerolimusu w osoczu.

Nie zaleca się jednoczesnego worykonazolu jednocześnie z ewerolimusem, gdyż oczekuje się, że worykonazol będzie znacząco zwiększał stężenie ewerolimusu (patrz punkt 4.4).

Cyklosporyna (u stabilnych biorców przeszczepu nerki poddanych regularnej terapii cyklosporyną)

Cyklosporyna Cmax ↑ 13% Cyklosporyna AUCτ ↑ 70%

U pacjentów już przyjmujących cyklosporynę, u których rozpoczynamy leczenie worykonazolem zalecane jest zmniejszenie dawki cyklosporyny o połowę i monitorowanie jej stężenia w osoczu. Zwiększone stężenia cyklosporyny wiązano z jej nefrotoksycznością. Po zakończeniu terapii worykonazolem stężenia cyklosporyny muszą być ściśle monitorowane, a jej dawka zwiększona w razie potrzeby.

Takrolimus (pojedyncza dawka 0,1 mg/kg mc.)

Takrolimus Cmax ↑ 117% Takrolimus AUCt ↑ 221%

U pacjentów leczonych takrolimusem, rozpoczynających terapię worykonazolem zaleca się zmniejszenie do jednej trzeciej dawki takrolimusu i ścisłe monitorowanie jego stężenia. Zwiększenie stężenia takrolimusu wiązano z jego nefrotoksycznością. Po zakończeniu leczenia worykonazolem stężenia takrolimusu muszą być ściśle monitorowane, a jego dawka zwiększona w razie potrzeby.

Długo działające opioidy [substrat CYP3A4] Oksykodon (pojedyncza dawka 10 mg)

Metadon (32-100 mg QD) [substrat CYP3A4]

Opublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych, Oksykodon Cmax ↑ 1,7-krotnie Oksykodon AUC0−∞ ↑ 3,6krotnie R-metadon (aktywny) Cmax ↑ 31% R-metadon (aktywny) AUCτ ↑ 47% S-metadon Cmax ↑ 65% S-metadon AUCτ ↑ 103%

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) [substrat CYP2C9] Ibuprofen (pojedyncza dawka 400 mg)

S-Ibuprofen Cmax ↑ 20% S-Ibuprofen AUC0−∞ ↑ 100%

Diklofenak (pojedyncza dawka 50 mg)

Diclofenac Cmax ↑ 114 % Diclofenac AUC0-∞ ↑ 78 %

Omeprazol (40 mg QD)* [inhibitor CYP2C19; substrat CYP2C19 i CYP3A4]

Omeprazol Cmax ↑ 116% Omeprazol AUCτ ↑ 280% Worykonazol Cmax ↑ 15% Worykonazol AUCτ ↑ 41%

Doustne środki antykoncepcyjne* [substrat CYP3A4; inhibitor CYP2C19] Noretysteron/Etynyloestradiol (1 mg/0,035 mg QD)

Należy rozważyć zmniejszenie dawki oksykodonu oraz innych długo działających opioidów metabolizowanych przez CYP3A4 (np. hydrokodon). Zaleca się częste monitorowanie działań niepożądanych związanych ze stosowaniem opioidów. Zaleca się częste monitorowanie działań niepożądanych oraz toksyczności związanej ze stosowaniem metadonu, w tym wydłużenia odstępu QTc. Konieczne może być zmniejszenie dawki metadonu Zaleca się częste monitorowanie działań niepożądanych i toksyczności związanej ze stosowaniem niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Może być konieczne zmniejszenie dawki niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Nie zaleca się zmiany dawkowania worykonazolu.

U pacjentów leczonych omeprazolem w dawce 40 mg lub większej, u których rozpoczyna się Worykonazol może także terapię worykonazolem, zaleca się hamować metabolizm innych inhibitorów pompy protonowej, zmniejszenie dawki omeprazolu o które są substratami CYP2C19, połowę. oraz powodować zwiększenie ich stężenia w osoczu. Zaleca się monitorowanie reakcji Etynyloestradiol Cmax ↑ 36% Etynyloestradiol AUCτ ↑ 61% niepożądanych związanych ze stosowaniem doustnych środków Noretysteron Cmax ↑ 15% antykoncepcyjnych i worykonazolu. Noretysteron AUCτ ↑ 53% Worykonazol Cmax ↑ 14% Worykonazol AUCτ ↑ 46%

Krótko działające opioidy [substraty CYP3A4] Alfentanyl (pojedyncza dawka 20 μg/kg mc. z jednoczesnym zastosowaniem naloksonu) Fentanyl (pojedyncza dawka 5 µg/kg mc.)

Statyny (np. lowastatyna) [substrat CYP3A4]

Pochodne sulfonylomocznika (w tym między innymi: tolbutamid, glipizyd, glibenklamid) [substraty CYP2C9] Alkaloidy Vinca (w tym między innymi: winkrystyna i winblastyna) [substraty CYP3A4] Inne inhibitory proteazy HIV (w tym między innymi: sakwinawir, amprenawir i nelfinawir)* [substraty i inhibitory CYP3A4]

Inne nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (ang. mon-nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NNRTIs) (w tym między innymi: delawirdyna, newirapina)* [substraty CYP3A4; inhibitory lub induktory CYP450]

Należy rozważyć zmniejszenie dawki alfentanylu, fentanylu oraz innych krótko działających opioidów o strukturze podobnej do Opublikowane wyniki alfentanylu i metabolizowanych niezależnych badań przez CYP3A4 (np. sufentanyl). klinicznych, Zaleca się szersze oraz częste Alfentanyl AUC0−∞ ↑ 6-krotnie monitorowanie pacjentów pod kątem zapaści oddechowej oraz Opublikowane wyniki innych związanych z opioidami niezależnych badań działań niepożądanych. klinicznych, Fentanyl AUC0−∞ ↑ 1,34krotnie Mimo że tego nie badano, Jeśli nie można uniknąć worykonazol może zwiększać jednoczesnego podawania w osoczu stężenie statyn worykonazolu i statyn metabolizowanych przez metabolizowanych przez CYP3A4, CYP3A4, co może prowadzić należy rozważyć zmniejszenie do rabdomiolizy. dawki statyny. Mimo że tego nie badano, Zaleca się uważne monitorowanie worykonazol może zwiększać stężenia glukozy we krwi. Należy w osoczu stężenie pochodnych rozważyć zmniejszenie dawki sulfonylomocznika i sulfonylomocznika. powodować hipoglikemię. Mimo że tego nie badano, Należy rozważyć zmniejszenie worykonazol może zwiększać dawki alkaloidów Vinca. w osoczu stężenie alkaloidów Vinca i prowadzić do neurotoksyczności. Nie przebadano klinicznie. Zaleca się uważne monitorowanie Badania in vitro wykazały, że pod względem występowania worykonazol może hamować jakiejkolwiek toksyczności leków i metabolizm inhibitorów (lub) utraty ich skuteczności proteazy HIV oraz, że działania oraz konieczności metabolizm worykonazolu dostosowania dawki. może być hamowany przez inhibitory proteazy HIV. Nie przebadano klinicznie. Zaleca się uważne monitorowanie Badania in vitro wykazały, że pod względem występowania metabolizm worykonazolu jakiejkolwiek toksyczności leków i może być hamowany przez (lub) utraty ich skuteczności NNRTI oraz, że worykonazol działania oraz konieczności może hamować metabolizm dostosowania dawki. NNRTI. Doniesienia dotyczące wpływu efawirenzu na worykonazol pozwalają przypuszczać, że NNRTI mogą indukować metabolizm worykonazolu.

Tretynoina [substrat CYP3A4]

Cymetydyna (400 mg BID) [niespecyficzny inhibitor CYP450 oraz środek zwiększający pH w żołądku] Digoksyna (0,25 mg QD) [substrat P-gp] Indynawir (800 mg TID) [inhibitor i substrat CYP3A4] Antybiotyki makrolidowe

Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenie tretynoiny oraz ryzyko reakcji niepożądanych (rzekomego guza mózgu, hiperkalcemii). Worykonazol Cmax ↑ 18% Worykonazol AUCτ ↑ 23%

Podczas leczenia worykonazolem i po jego zakończeniu zaleca się dostosowanie dawki tretynoiny.

Digoksyna Cmax ↔ Digoksyna AUCτ ↔ Indynawir Cmax ↔ Indynawir AUCτ ↔ Worykonazol Cmax ↔ Worykonazol AUCτ ↔

Brak konieczności zmiany dawki

Erytromycyna (1 g BID) [inhibitor CYP3A4]

Worykonazol Cmax i AUCτ ↔

Azytromycyna (500 mg QD)

Worykonazol Cmax i AUCτ ↔

Kwas mykofenolowy (dawka pojedyncza 1 g) [substrat UDPglukuronylotransferazy] Kortykosteroidy

Wpływ worykonazolu na erytromycynę lub azytromycynę jest nieznany. Kwas mykofenolowy Cmax ↔ Kwas mykofenolowy AUCt ↔

Prednizolon (pojedyncza dawka 60 mg) [substrat CYP3A4]

Prednizolon Cmax ↑ 11% Prednizolon AUC0−∞ ↑ 34%

Ranitydyna (150 mg BID) [zwiększa pH żołądka]

Worykonazol Cmax i AUCτ ↔

Brak konieczności zmiany dawki

Brak konieczności zmiany dawki

Brak konieczności zmiany dawki

Brak konieczności zmiany dawki

Brak konieczności zmiany dawki Pacjentów długotrwale leczonych worykonazolem i kortykosteroidami (w tym kortykosteroidami wziewnymi, np. budezonidem, i kortykosteroidami donosowymi) należy uważnie monitorować pod kątem zaburzeń czynności kory nadnerczy zarówno podczas leczenia, jak i po odstawieniu worykonazolu (patrz punkt 4.4). Brak konieczności zmiany dawki

Flukloksacylina [induktor CYP450]

4.6

Zgłaszano przypadki znacznego Jeżeli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania zmniejszenia stężenia worykonazolu z flukloksacyliną, worykonazolu w osoczu. należy obserwować, czy worykonazol nie utracił skuteczności u pacjenta (np. monitorując terapeutyczne działanie leku); konieczne może być zwiększenie dawki worykonazolu

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania worykonazolu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczne działanie na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko stosowania produktu leczniczego u ludzi nie jest ustalone. Worykonazolu nie wolno stosować podczas ciąży, chyba że korzyść dla matki wyraźnie przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą zawsze stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży podczas leczenia produktem leczniczym. Karmienie piersią Nie badano przenikania worykonazolu do mleka ludzkiego. Karmienie piersią musi być przerwane w chwili rozpoczęcia leczenia worykonazolem. Płodność W badaniach na zwierzętach, przeprowadzonych u samców i samic szczurów nie wykazano szkodliwego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3). 4.7

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Worykonazol wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Może powodować przejściowe i odwracalne zaburzenia widzenia, w tym: niewyraźne widzenie, zmienioną/zwiększoną percepcję wzrokową i (lub) światłowstręt. W razie wystąpienia któregokolwiek z tych objawów pacjent powinien unikać wykonywania potencjalnie ryzykownych czynności, takich jak prowadzenie pojazdów czy obsługiwanie maszyn. 4.8

Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Profil bezpieczeństwa worykonazolu u dorosłych oparty jest na zintegrowanej bazie danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego u ponad 2 000 pacjentów dorosłych (w tym 1 603 dorosłych pacjentów w badaniach działania leczniczego) i dodatkowo 270 pacjentów dorosłych w badaniach dotyczących stosowania profilaktycznego. Stanowi to bardzo zróżnicowaną populację obejmującą pacjentów z nowotworami złośliwymi układu krwiotwórczego, pacjentów zakażonych HIV z kandydozą przełyku i opornymi zakażeniami grzybiczymi, pacjentów z kandydemią i aspergilozą bez równoczesnej neutropenii i zdrowych ochotników.

Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi były zaburzenia widzenia, gorączka, wysypka, wymioty, nudności, biegunka, ból głowy, obrzęki obwodowe, nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby, zespół zaburzeń oddechowych i ból brzucha. Nasilenie tych działań niepożądanych było przeważnie łagodne do umiarkowanego. Nie obserwowano klinicznie istotnych różnic, analizując dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania w zależności od wieku, rasy lub płci. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Ze względu na to, że większość badań miało charakter otwarty, w poniższej tabeli podano wszystkie rodzaje działań niepożądanych wraz z kategoriami częstości występowania u 1 873 dorosłych pacjentów stanowiących łączną grupę z badań działania leczniczego (1 603) oraz badań dotyczących profilaktyki (270), grupując je według układów i narządów. Częstość występowania przedstawiono w sposób następujący: Bardzo często (≥ 1/10); Często (≥ 1/100 do < 1/10); Niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); Rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); Bardzo rzadko (< 1/10 000); Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych worykonazolem: Klasyfikacja układów i narządów Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Bardzo często

Niezbyt często

zapalenie zatok

rzekomobłoniaste zapalenie okrężnicy

rak kolczystokomórkowy skóry (w tym SCC in situ lub choroba Bowena)*, ** agranulocytoza1, niewydolność szpiku pancytopenia, kostnego, małopłytkowość2, limfadenopatia, leukopenia, eozynofilia niedokrwistość nadwrażliwość

Zaburzenia układu immunologicznego Zaburzenia endokrynologiczne Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zaburzenia psychiczne

Często

obrzęk obwodowy

hipoglikemia, hipokaliemia, hiponatremia depresja, omamy, lęk, bezsenność, pobudzenie,

niedoczynność nadnerczy, niedoczynność tarczycy

Rzadko

Częstość nieznana

rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe

reakcja anafilaktyczna nadczynność tarczycy

Zaburzenia układu nerwowego

ból głowy

Zaburzenia oka

zaburzenia widzenia6

Zaburzenia ucha i błędnika Zaburzenia serca

Zaburzenia naczyniowe Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zaburzenia żołądka i jelit

zespół zaburzeń oddechowych9 biegunka, wymioty, bóle brzucha, nudności

Zaburzenia wątroby nieprawidłowe i dróg żółciowych wyniki testów czynności wątroby

Zaburzenia skóry

wysypka

uczucie splątania drgawki, omdlenie, obrzęk mózgu, encefalopatia drżenie, wzmożone encefalopatia4, wątrobowa, zespół zaburzenia Guillaina-Barrego, napięcie pozapiramidowe5, oczopląs mięśniowe3, neuropatia obwodowa, parestezje, senność, zawroty ataksja, niedoczulica, głowy zaburzenia smaku krwotok do choroby nerwu zanik nerwu siatkówki wzrokowego , tarcza wzrokowego, zastoinowa8, napady zmętnienie rogówki przymusowego patrzenia z rotacją gałek ocznych, diplopia, zapalenie twardówki, zapalenie brzegów powiek niedosłuch, zawroty głowy, szumy uszne arytmia migotanie komór, torsades de pointes, nadkomorowa, dodatkowe skurcze całkowity blok tachykardia, komorowe, przedsionkowobradykardia tachykardia komorowy, blok komorowa, odnogi pęczka Hisa, wydłużenie odstępu rytm węzłowy QTc w EKG, tachykardia nadkomorowa niedociśnienie, zakrzepowe zapalenie zapalenie żył żył, zapalenie naczyń limfatycznych ostry zespół zaburzeń oddechowych, obrzęk płuc zapalenie warg, zapalenie otrzewnej, niestrawność, zapalenie trzustki, zaparcia, opuchnięty język, zapalenie dziąseł zapalenie dwunastnicy, zapalenie żołądka i jelit, zapalenie języka żółtaczka, niewydolność żółtaczka wątroby, cholestatyczna, powiększenie zapalenie wątroby, zapalenie wątroby10 pęcherzyka żółciowego, kamica żółciowa złuszczające zespół Stevensatoksyczne martwicze

toczeń

i tkanki podskórnej

zapalenie skóry, Johnsona8, plamica, łysienie, wysypka pokrzywka, plamistogrudkowa, alergiczne zapalenie świąd, rumień, skóry, wysypka zapalenie skóry grudkowa, wysypka fototoksyczne** plamista, egzema

Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej Zaburzenia nerek i dróg moczowych

ból pleców

zapalenie stawów, zapalenie okostnej*, **

oddzielanie się rumieniowaty naskórka8, osutka skórny*, piegi*, polekowa z plamy soczewicowate* eozynofilią i objawami układowymi (DRESS)8, obrzęk naczynioruchowy, rogowacenie słoneczne*, pseudoporfiria, rumień wielopostaciowy, łuszczyca, wysypka polekowa

ostra niewydolność nerek, krwiomocz

martwica cewek nerkowych, białkomocz, zapalenie nerek Zaburzenia ogólne gorączka ból w klatce reakcja w miejscu i stany w miejscu piersiowej, obrzęk infuzji, objawy podania twarzy11, grypopodobne osłabienie, dreszcze Badania zwiększenie zwiększenie stężenia diagnostyczne stężenia kreatyniny mocznika we krwi, zwiększenie stężenia we krwi cholesterolu we krwi * Działania niepożądane zaobserwowane po wprowadzeniu produktu do obrotu. ** Kategoria częstości występowania oparta jest na badaniu obserwacyjnym, w którym wykorzystano dane rzeczywiste pochodzące z wtórnych źródeł danych w Szwecji. W tym gorączka neutropeniczna i neutropenia. W tym immunologiczna plamica małopłytkowa. W tym sztywność karku i tężyczka. W tym encefalopatia niedotlenieniowo-niedokrwienna i encefalopatia metaboliczna.

4.9. Przedawkowanie

W badaniach klinicznych wystąpiły 3 przypadki omyłkowego przedawkowania. Wszystkie dotyczyły dzieci, które otrzymały maksymalnie pięciokrotną zalecaną dożylną dawkę worykonazolu. Zgłoszono

jeden przypadek 10-minutowego światłowstrętu. Nie istnieje znane antidotum na worykonazol. Worykonazol jest hemodializowany z klirensem 121 mL/min. Substancja pomocnicza postaci dożylnej, sulfobutylobetadeks, jest hemodializowana z klirensem 37,5 mL/min ± 24 mL/min. W przypadku przedawkowania hemodializa może być pomocna w usuwaniu worykonazolu i sulfobutylobetadeksu z organizmu.