Voriconazole Sandoz

4.1. Wskazania do stosowania

Worykonazol, lek przeciwgrzybiczy z grupy triazoli o szerokim spektrum działania, jest wskazany w leczeniu wymienionych niżej zakażeń u dorosłych i u dzieci w wieku 2 lat i starszych.  Inwazyjna aspergiloza.  Kandydemia u pacjentów bez neutropenii.  Ciężkie, oporne na flukonazol zakażenia inwazyjne wywołane przez Candida (w tym C. krusei).  Ciężkie zakażenia grzybicze wywołane przez Scedosporium spp. i Fusarium spp. Voriconazole Sandoz należy stosować głównie u pacjentów z zakażeniami postępującymi, mogącymi zagrażać życiu.  Profilaktyka inwazyjnych zakażeń grzybiczych u pacjentów wysokiego ryzyka po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych (HSCT, ang. Hematopoetic Stem Cell Transplantation).

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie Przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia worykonazolem należy kontrolować, czy u pacjenta nie występują zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia, i w razie konieczności korygować je (patrz punkt 4.4). Voriconazole Sandoz należy podawać przez 1 do 3 godzin z maksymalną szybkością wynoszącą 3 mg/kg mc./godzinę. Worykonazol dostępny jest również w tabletkach powlekanych o mocy 50 mg i 200 mg i w proszku

NL/H/xxxx/WS/1332

do sporządzania zawiesiny doustnej o mocy 40 mg/ml. Leczenie Dorośli Leczenie należy rozpocząć od podania dożylnie lub doustnie dawki nasycającej według określonego schematu, w celu osiągnięcia w pierwszej dobie leczenia stężeń leku w osoczu zbliżonych do wartości stężenia w stanie stacjonarnym. Ze względu na dużą biodostępność doustnej postaci leku (96%; patrz punkt 5.2), możliwa jest zmiana pomiędzy dożylną a doustną drogą podania leku, jeśli jest to klinicznie wskazane. Szczegółowe informacje o zalecanym dawkowaniu podane są w poniższej tabeli. Dożylnie

Doustnie Pacjenci o masie ciała Pacjenci o masie ciała 40 kg i większej poniżej 40 kg*

Schemat podawania 6 mg/kg mc. 400 mg co 12 godzin dawki nasycającej co 12 godzin (pierwsze 24 godziny) Dawka podtrzymująca 4 mg/kg mc. 200 mg dwa razy na dobę (po pierwszych dwa razy na dobę 24 godzinach) * Odnosi się również do pacjentów w wieku 15 lat i starszych.

200 mg co 12 godzin 100 mg dwa razy na dobę

Czas trwania leczenia Czas trwania leczenia powinien być możliwie najkrótszy, zależnie od odpowiedzi klinicznej i mikologicznej. Długotrwałe leczenie worykonazolem (przekraczające 180 dni [6 miesięcy]) wymaga dokładnej oceny stosunku korzyści do ryzyka (patrz punkty 4.4 i 5.1). Dostosowanie dawkowania (dorośli) Jeśli pacjent nie toleruje dożylnej dawki 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę, dawkę dożylną należy zmniejszyć do 3 mg/kg mc. dwa razy na dobę. Jeśli odpowiedź pacjenta na leczenie jest niewystarczająca, można zwiększyć doustną dawkę podtrzymującą do 300 mg dwa razy na dobę. U pacjentów o masie ciała mniejszej niż 40 kg dawka doustna może być zwiększona do 150 mg dwa razy na dobę. Jeśli pacjent nie toleruje leczenia zwiększoną dawką, dawkę doustną należy zmniejszać stopniowo o 50 mg aż do osiągnięcia dawki podtrzymującej 200 mg dwa razy na dobę (lub 100 mg dwa razy na dobę u pacjentów o masie ciała mniejszej niż 40 kg). W przypadku stosowania profilaktycznego, patrz poniżej. Dzieci (w wieku od 2 do <12 lat) i młodsza młodzież o małej masie ciała (w wieku od 12 do 14 lat i masie ciała <50 kg) Dawkowanie worykonazolu u młodszej młodzieży powinno być takie samo, jak u dzieci, gdyż ich metabolizm jest bardziej zbliżony do metabolizmu u dzieci niż u dorosłych. Niżej zamieszczono zalecany schemat dawkowania.

Dożylnie

Doustnie

Schemat podawania dawki nasycającej (pierwsze 24 godziny)

9 mg/kg mc. co 12 godzin

Niezalecane

Dawka podtrzymująca (po pierwszych 24 godzinach)

8 mg/kg mc. dwa razy na dobę

9 mg/kg mc. dwa razy na dobę (maksymalna dawka 350 mg dwa razy na dobę) NL/H/xxxx/WS/1332

Uwaga. Ustalono na podstawie farmakokinetycznej analizy populacyjnej przeprowadzonej u 112 dzieci z niedoborem odporności w wieku od 2 do <12 lat i 26-osobowej grupie młodzieży w wieku od 12 do <17 lat. Zaleca się rozpoczynanie leczenia dożylnym podawaniem leku, a podawanie doustne należy rozważyć dopiero wtedy, gdy nastąpi istotna klinicznie poprawa. Należy uwzględnić to, że ogólny wpływ worykonazolu na organizm po podaniu dożylnym w dawce 8 mg/kg mc. jest około dwukrotnie większy niż po podaniu doustnym w dawce 9 mg/kg mc. Pozostałe podgrupy młodzieży (w wieku od 12 do 14 lat o masie ciała ≥50 kg oraz od 15 do 17 lat niezależnie od masy ciała) Dawkowanie worykonazolu jak u dorosłych. Dostosowanie dawki (dzieci [w wieku od 2 do <12 lat] i młodsza młodzież o małej masie ciała [w wieku od 12 do 14 lat i masie ciała <50 kg]) Jeśli reakcja pacjenta na leczenie jest niewystarczająca, dawkę dożylną można zwiększać stopniowo o 1 mg/kg mc. Jeśli pacjent nie toleruje leczenia, podawaną dawkę zmniejsza się stopniowo o 1 mg/kg mc. Nie badano zastosowania leku u dzieci w wieku od 2 do <12 lat z niewydolnością wątroby lub nerek (patrz punkty 4.8 i 5.2). Stosowanie profilaktyczne u dorosłych i dzieci Stosowanie profilaktyczne należy rozpocząć w dniu przeszczepienia i może trwać do 100 dni po przeszczepieniu. Czas trwania stosowania profilaktycznego powinien być możliwie najkrótszy oraz uzależniony od ryzyka rozwoju inwazyjnego zakażenia grzybiczego (IFL, ang. Invasive fungal infection), określonego przez neutropenię lub immunosupresję. Stosowanie profilaktyczne można kontynuować do 180 dni po przeszczepieniu jedynie w przypadku utrzymywania się immunosupresji lub choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD, ang. Graft versus host disease), patrz punkt 5.1. Dawkowanie Zalecany schemat dawkowania przy profilaktyce jest taki sam, jak dla leczenia w odpowiednich grupach wiekowych. Patrz wyżej tabele dotyczące leczenia. Czas trwania profilaktyki Nie przeprowadzono odpowiednich badań klinicznych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania worykonazolu dłużej niż przez 180 dni. Stosowanie worykonazolu w profilaktyce dłużej niż przez 180 dni (6 miesięcy) wymaga dokładnej oceny stosunku korzyści do ryzyka (patrz punkty 4.4 i 5.1). Poniższe instrukcje dotyczą stosowania zarówno w leczeniu, jak i w profilaktyce. Dostosowanie dawkowania Podczas stosowania profilaktycznego nie zaleca się modyfikacji dawki w razie braku skuteczności lub wystąpienia związanych z leczeniem działań niepożądanych. Jeśli wystąpią związane z leczeniem działania niepożądane, trzeba rozważyć odstawienie worykonazolu i zastosowanie innych leków przeciwgrzybiczych (patrz punkty 4.4 i 4.8). Dostosowanie dawkowania w przypadku leczenia skojarzonego Ryfabutynę lub fenytoinę można podawać jednocześnie z worykonazolem, jeśli jego dożylna dawka podtrzymująca zostanie zwiększona do 5 mg/kg mc. dwa razy na dobę, patrz punkty 4.4 i 4.5.

NL/H/xxxx/WS/1332

Efawirenz można podawać jednocześnie z worykonazolem, jeżeli dawkę podtrzymującą worykonazolu zwiększy się do 400 mg co 12 godzin, a dawkę efawirenzu zmniejszy o 50%, tj. do 300 mg raz na dobę. Po zakończeniu leczenia worykonazolem należy powrócić do początkowej dawki efawirenzu (patrz punkty 4.4 i 4.5). Osoby w podeszłym wieku Modyfikacja dawki leku u osób w podeszłym wieku nie jest konieczna (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <50 ml/min) następuje kumulacja substancji pomocniczej leku - betacyklodekstryny sulfobutylowego eteru sodowego (ang. sulfobutylether beta cyclodextrin sodium, SBECD). U pacjentów tych należy stosować produkt leczniczy w postaci doustnej, chyba że ocena ryzyka i korzyści uzasadnia podanie worykonazolu w postaci dożylnej. Należy u nich ściśle kontrolować stężenie kreatyniny w surowicy, a w razie jej zwiększenia, rozważyć zmianę leczenia z postaci dożylnej na doustną (patrz punkt 5.2). Worykonazol podlega hemodializie z klirensem 121 ml/min. Czterogodzinna hemodializa nie usuwa takiej ilości worykonazolu, aby konieczna była modyfikacja dawki. Substancja pomocnicza postaci dożylnej, SBECD, jest hemodializowana z klirensem 55 ml/min. Zaburzenia czynności wątroby U otrzymujących worykonazol pacjentów z lekką lub umiarkowanie zaawansowaną marskością wątroby (klasa A i B wg Childa-Pugha) zaleca się podanie standardowej dawki nasycającej, zaś dawkę podtrzymującą należy zmniejszyć o połowę (patrz punkt 5.2). Nie badano stosowania produktu Voriconazole Sandoz u pacjentów z ciężką przewlekłą marskością wątroby (klasa C wg Childa-Pugha). Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania worykonazolu u pacjentów z nieprawidłowymi wynikami badań czynności wątroby (aktywność aminotransferazy asparaginianowej [AspAT], aminotransferazy alaninowej [AlAT], fosfatazy zasadowej lub stężenie bilirubiny całkowitej przekraczające ponad 5 razy wartości górnej granicy normy). Podawanie worykonazolu wiązało się ze zwiększeniem wartości parametrów czynności wątroby oraz klinicznymi objawami uszkodzenia wątroby, takimi jak żółtaczka. U pacjentów z ciężkim uszkodzeniem wątroby worykonazol należy stosować tylko wówczas, kiedy korzyść przeważa nad ryzykiem. Pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy uważnie kontrolować ze względu na toksyczność leku (patrz punkt 4.8). Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Voriconazole Sandoz u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Dostępne dane opisano w punktach 4.8 i 5.1, jednak na ich podstawie nie można ustalić zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Produkt leczniczy Voriconazole Sandoz wymaga odtworzenia i rozcieńczenia przed podaniem w infuzji dożylnej (patrz punkt 6.6). Nie jest przeznaczony do podawania w postaci wstrzyknięcia (bolus).

4.3. Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Lista produktów leczniczych wchodzących w interakcje, wymienionych w niniejszym punkcie oraz w punkcie 4.5, ma charakter orientacyjny i nie stanowi wyczerpującej listy wszystkich leków, których stosowanie może być przeciwwskazane.

NL/H/xxxx/WS/1332

Jednoczesne stosowanie worykonazolu z produktami leczniczymi, których metabolizm w znacznym stopniu zależy od CYP3A4 i w przypadku których podwyższone stężenie w osoczu wiąże się z poważnymi i (lub) zagrażającymi życiu reakcjami, jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.5):

terfenadyna astemizol cyzapryd pimozyd lurazydon chinidyna iwabradyna alkaloidy sporyszu (np. ergotamina, dihydroergotamina) syrolimus naloksegol tolwaptan finerenon eplerenon woklosporyna wenetoklaks: jednoczesne podawanie jest przeciwwskazane na początku leczenia oraz w fazie dostosowania dawki.

Jednoczesne podawanie worykonazolu jest przeciwwskazane w przypadku stosowania produktów leczniczych, które indukują CYP3A4 i znacząco zmniejszają stężenie worykonazolu w osoczu:

Jednoczesne podawanie z ryfampicyną, karbamazepiną, długo działającymi barbituranami, np. fenobarbitalem i preparatami z ziela dziurawca (patrz punkt 4.5).

Efawirenz: Jednoczesne podawanie standardowej dawki worykonazolu z efawirenzem w dawce 400 mg raz na dobę lub większej jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.5). Informacje dotyczące jednoczesnego stosowania worykonazolu i mniejszych dawek efawirenzu patrz punkt 4.4.

Rytonawir: Jednoczesne podawanie z rytonawirem w dużej dawce (400 mg dwa razy na dobę lub większej), jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.5). Informacje dotyczące jednoczesnego stosowania worykonazolu i mniejszych dawek rytonawiru patrz punkt 4.4.

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Nadwrażliwość Należy zachować szczególną ostrożność przepisując produkt leczniczy Voriconazole Sandoz pacjentom z nadwrażliwością na inne azole (patrz także punkt 4.8). Czas trwania leczenia Leczenie dożylne nie powinno trwać dłużej niż 6 miesięcy (patrz punkt 5.3). Zaburzenia serca i naczyń Stosowanie worykonazolu wiązało się z wydłużeniem odstępu QTc. Opisywano rzadkie przypadki zaburzeń rytmu typu torsade de pointes u pacjentów przyjmujących worykonazol, obciążonych takimi czynnikami ryzyka, jak: wcześniejsza chemioterapia produktami leczniczymi kardiotoksycznymi, kardiomiopatia, hipokaliemia i jednoczesne przyjmowanie produktów leczniczych mogących być przyczyną wystąpienia takich zaburzeń. Worykonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów z następującymi czynnikami ryzyka, które mogą sprzyjać wystąpieniu zaburzeń rytmu serca:  wrodzone lub nabyte wydłużenie odstępu QTc;  kardiomiopatia, zwłaszcza jeśli jednocześnie występuje niewydolność serca;  bradykardia zatokowa;

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Worykonazol hamuje aktywność enzymów cytochromu P450: CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4, przez które jest metabolizowany. Inhibitory lub induktory tych enzymów mogą odpowiednio zwiększać lub zmniejszać stężenie worykonazolu w osoczu. Worykonazol może ponadto zwiększać w osoczu stężenia leków metabolizowanych przez enzymy CYP450, w szczególności leków metabolizowanych przez CYP3A4, ponieważ worykonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4, chociaż zwiększenie AUC jest zależne od substratu (patrz tabela poniżej). Jeżeli nie wyszczególniono inaczej, to badania interakcji między lekami były przeprowadzane u zdrowych dorosłych mężczyzn, u których uzyskiwano stan stacjonarny podając doustnie 200 mg worykonazolu dwa razy na dobę. Wyniki tych badań mają odniesienie do innych populacji, a także do innych dróg podania leku. Worykonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują leki mogące wydłużać odstęp QTc. Jeśli występuje ryzyko zwiększenia przez worykonazol stężenia w osoczu leków metabolizowanych przez enzymy CYP3A4 (niektóre leki przeciwhistaminowe, chinidyna, cyzapryd, pimozyd i iwabradyna), jednoczesne stosowanie tych leków z worykonazolem jest przeciwwskazane (patrz poniżej oraz punkt 4.3). Tabela interakcji Interakcje między worykonazolem a innymi produktami leczniczymi zamieszczono w poniższej tabeli (używane skróty: raz na dobę – „QD”, dwa razy na dobę – „BID”, trzy razy na dobę – „TID”, częstość nieokreślona – „ND”). Kierunek strzałek dla każdego z parametrów farmakokinetycznych wyznaczono wykorzystując średnią geometryczną (z 90% przedziałem ufności), parametry zawarte w przedziale 80-125% oznaczono (↔), poniżej (↓), a powyżej (↑). Gwiazdką (*) oznaczono interakcje dwustronne. Wartości AUCτ, AUCt i AUC0-∞ przedstawiają pole pod krzywą pomiędzy poszczególnymi dawkami, odpowiednio od czasu zero do czasu, gdy można było wykonać pomiar i od czasu zero do nieskończoności. Lista produktów leczniczych wchodzących w interakcje, wymienionych w tabeli ma charakter orientacyjny i nie stanowi wyczerpującej listy wszystkich leków, których stosowanie jest przeciwwskazane lub które mogą wchodzić w interakcje z worykonazolem. Produkt leczniczy

Zmiany średniej Zalecenia dotyczące geometrycznej wskutek interakcji jednoczesnego stosowania (%)

Leki zobojętniające sok żołądkowy Cymetydyna (400 mg BID) Worykonazol Cmax ↑ 18% [nieswoisty inhibitor CYP450; Worykonazol AUCτ ↑ 23% zwiększa pH soku żołądkowego] Omeprazol (40 mg QD)* [inhibitor CYP2C19; substrat CYP2C19 i CYP3A4]

Nie ma konieczności dostosowywania dawki.

Omeprazol Cmax ↑ 116% Omeprazol AUCτ ↑ 280% Worykonazol Cmax ↑ 15% Worykonazol AUCτ ↑ 41%

Nie zaleca się dostosowywania dawki worykonazolu.

Worykonazol może również hamować działanie innych inhibitorów pompy protonowej będących substratami CYP2C19, co może powodować zwiększenie stężenia tych

Zaleca się, aby rozpoczynając leczenie worykonazolem u pacjentów przyjmujących już omeprazol w dawkach 40 mg lub większych, zmniejszyć dawkę omeprazolu o połowę. NL/H/xxxx/WS/1332

produktów leczniczych w osoczu. Ranitydyna (150 mg BID) [zwiększa pH soku żołądkowego] Leki przeciwarytmiczne Digoksyna (0,25 mg QD) [substrat P-gp] Chinidyna [substrat CYP3A4]

Leki przeciwbakteryjne Flukloksacylina [induktor CYP450]

Worykonazol Cmax i AUCτ ↔

Nie ma konieczności dostosowywania dawki.

Digoksyna Cmax ↔ Digoksyna AUCτ ↔ Mimo że nie przeprowadzono badań, zwiększone stężenie chinidyny w osoczu może prowadzić do wydłużenia odstępu QTc oraz rzadkich przypadków zaburzeń rytmu typu torsades de pointes.

Nie ma konieczności dostosowywania dawki. Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)

Zgłaszano znaczne zmniejszenie stężenia worykonazolu w osoczu.

Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania worykonazolu i flukloksacyliny, pacjenta należy monitorować pod kątem potencjalnej utraty skuteczności worykonazolu (np. poprzez terapeutyczne monitorowanie leku); może być konieczne zwiększenie dawki worykonazolu. Nie ma konieczności dostosowywania dawki.

Antybiotyki makrolidowe Azytromycyna (500 mg QD)

Worykonazol Cmax i AUCτ ↔

Erytromycyna (1 g BID) [inhibitor CYP3A4]

Worykonazol Cmax i AUCτ ↔

Ryfabutyna [silny induktor CYP450] 300 mg QD

Nie wiadomo, jaki wpływ worykonazol wywiera na erytromycynę lub azytromycynę.

Worykonazol Cmax ↓ 69% Worykonazol AUCτ ↓ 78%

300 mg QD (stosowane W porównaniu z worykonazolem jednocześnie z worykonazolem w dawce 200 mg BID: w dawce 350 mg BID)* Worykonazol Cmax ↓ 4% Worykonazol AUCτ ↓ 32%

Ryfabutyna Cmax↑ 195% 300 mg QD (stosowane jednocześnie z worykonazolem Ryfabutyna AUCτ ↑ 331% W porównaniu z worykonazolem w dawce 400 mg BID)* w dawce 200 mg BID:

Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i ryfabutyny, chyba że korzyści przewyższają ryzyko. Dawkę podtrzymującą worykonazolu można zwiększyć do 5 mg/kg mc. dożylnie BID lub z 200 mg do 350 mg doustnie BID (ze 100 mg do 200 mg doustnie BID u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) (patrz punkt 4.2). Podczas jednoczesnego stosowania ryfabutyny i worykonazolu zaleca się uważne kontrolowanie pełnej morfologii krwi i monitorowanie NL/H/xxxx/WS/1332

Ryfampicyna (600 mg QD) [silny induktor CYP450] Leki przeciwnowotworowe Glasdegib [substrat CYP3A4]

Tretynoina [substrat CYP3A4]

Inhibitory kinazy tyrozynowej (w tym między innymi: aksytynib, bosutynib, kabozantynib, cerytynib, kobimetynib, dabrafenib, dasatynib, nilotynib, sunitynib, ibrutynib, rybocyklib) [substraty CYP3A4] Wenetoklaks [substrat CYP3A]

Alkaloidy barwinka różyczkowego (w tym między innymi: winkrystyna i winblastyna) [substraty CYP3A4]

Worykonazol Cmax ↑ 104% Worykonazol AUCτ ↑ 87%

działań niepożądanych ryfabutyny (np. zapalenia błony naczyniowej oka).

Worykonazol Cmax ↓ 93% Worykonazol AUCτ ↓ 96%

Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)

Mimo że nie przeprowadzono badań, worykonazol prawdopodobnie będzie zwiększał stężenie glasdegibu w osoczu, jak również ryzyko wydłużenia odstępu QTc. Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenie tretynoiny, jak również ryzyko wystąpienia działań niepożądanych (rzekomego guza mózgu, hiperkalcemii). Mimo że nie przeprowadzono badań, worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie inhibitorów kinazy tyrozynowej metabolizowanych przez CYP3A4.

Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, zaleca się monitorowanie pacjenta poprzez częste wykonywanie EKG (patrz punkt 4.4). Podczas leczenia worykonazolem i po jego zakończeniu zaleca się dostosowanie dawki tretynoiny. Jeżeli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, zaleca się zmniejszenie dawki inhibitora kinazy tyrozynowej i ścisłą obserwację kliniczną (patrz punkt 4.4).

Mimo że nie przeprowadzono Jednoczesne stosowanie badań, worykonazol może znacząco worykonazolu jest zwiększać stężenie wenetoklaksu w przeciwwskazane na początku leczenia i w fazie stopniowego osoczu. dostosowania dawki wenetoklaksu (patrz punkt 4.3). Podczas stałego dobowego dawkowania konieczne jest zmniejszenie dawki wenetoklaksu, zgodnie z zaleceniami podanymi w drukach informacyjnych wenetoklaksu; zaleca się ścisłe monitorowanie pacjenta pod kątem objawów toksyczności. Mimo że tego nie badano, Należy rozważyć zmniejszenie worykonazol może zwiększać dawki alkaloidów barwinka stężenie alkaloidów barwinka różyczkowego. różyczkowego w osoczu, powodując neurotoksyczność.

NL/H/xxxx/WS/1332

Leki przeciwzakrzepowe Warfaryna (pojedyncza dawka Maksymalne wydłużenie czasu 30 mg stosowana jednocześnie protrombinowego było z worykonazolem w dawce w przybliżeniu dwukrotne. 300 mg BID) [substrat CYP2C9] Inne kumaryny stosowane doustnie (w tym między innymi: fenprokumon, acenokumarol) [substraty CYP2C9 i CYP3A4] Leki przeciwdrgawkowe Karbamazepina i długo działające barbiturany (w tym między innymi: fenobarbital, mefobarbital) [silne induktory CYP450] Fenytoina [substrat CYP2C9 i silny induktor CYP450] 300 mg QD

Mimo że nie przeprowadzono badań, worykonazol może zwiększać stężenie kumaryn w osoczu, co może powodować wydłużenie czasu protrombinowego. Mimo że nie przeprowadzono badań, karbamazepina i długo działające barbiturany mogą znacząco zmniejszać stężenie worykonazolu w osoczu.

Worykonazol Cmax ↓ 49% Worykonazol AUCτ ↓ 69%

300 mg QD (stosowane Fenytoina Cmax ↑ 67% jednocześnie z worykonazolem Fenytoina AUC τ ↑ 81% W porównaniu z worykonazolem w dawce 400 mg BID)* w dawce 200 mg BID, Worykonazol Cmax ↑ 34% Worykonazol AUCτ ↑ 39%

Leki przeciwcukrzycowe Pochodne sulfonylomocznika (w tym między innymi: tolbutamid, glipizyd, gliburyd) [substraty CYP2C9] Leki przeciwgrzybicze Flukonazol (200 mg QD) [inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4]

Zaleca się ścisłe monitorowanie czasu protrombinowego lub przeprowadzanie innych odpowiednich badań krzepliwości krwi i w razie potrzeby, dostosowanie dawki leków przeciwzakrzepowych.

Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)

Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i fenytoiny, chyba że korzyści przewyższają ryzyko. Zaleca się uważne monitorowanie stężenia fenytoiny w osoczu. Fenytoinę można stosować jednocześnie z worykonazolem, jeśli dawka podtrzymująca worykonazolu zostanie zwiększona do 5 mg/kg mc. dożylnie BID lub z 200 mg do 400 mg doustnie BID (od 100 mg do 200 mg doustnie BID u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) (patrz punkt 4.2).

Mimo że nie przeprowadzono badań, worykonazol może zwiększać stężenie pochodnych sulfonylomocznika w osoczu i powodować hipoglikemię.

Zaleca się uważne monitorowanie stężenia glukozy we krwi. Należy rozważyć zmniejszenie dawki pochodnych sulfonylomocznika.

Worykonazol Cmax ↑ 57% Worykonazol AUCτ ↑ 79% Flukonazol Cmax ND Flukonazol AUCτ ND

Nie ustalono zmniejszonej dawki i (lub) częstości stosowania worykonazolu i flukonazolu, które eliminowałyby to działanie. Zaleca się monitorowanie NL/H/xxxx/WS/1332

pacjenta pod kątem działań niepożądanych worykonazolu, jeśli jest on stosowany sekwencyjnie po flukonazolu.

Leki przeciwhistaminowe Astemizol [substrat CYP3A4]

Mimo że nie przeprowadzono Przeciwwskazane (patrz badań, zwiększone stężenie punkt 4.3) astemizolu w osoczu może prowadzić do wydłużenia odstępu QTc oraz rzadkich przypadków zaburzeń rytmu typu torsades de pointes. Terfenadyna Mimo że nie przeprowadzono Przeciwwskazane (patrz [substrat CYP3A4] badań, zwiększone stężenie punkt 4.3) terfenadyny w osoczu może prowadzić do wydłużenia odstępu QTc oraz rzadkich przypadków wielokształtnego częstoskurczu komorowego typu torsades de pointes. Leki przeciwretrowirusowe stosowane w leczeniu zakażeń wirusem HIV Indynawir Cmax ↔ Indynawir (800 mg TID) Nie ma konieczności [inhibitor i substrat CYP3A4] Indynawir AUCτ ↔ dostosowywania dawki. Worykonazol Cmax ↔ Worykonazol AUCτ ↔ Rytonawir (inhibitor proteazy) [silny induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4] Duża dawka (400 mg BID)

Rytonawir Cmax i AUCτ ↔ Worykonazol Cmax ↓ 66% Worykonazol AUC τ ↓ 82%

Mała dawka (100 mg BID)*

Rytonawir Cmax ↓ 25% Rytonawir AUC τ ↓ 13% Worykonazol Cmax ↓ 24% Worykonazol AUC τ ↓ 39%

Inne inhibitory proteazy HIV (w tym między innymi: sakwinawir, amprenawir i nelfinawir)* [substraty i inhibitory CYP3A4] Efawirenz (nienukleozydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy) [induktor CYP450; inhibitor I substrat CYP3A4]

Jednoczesne stosowanie worykonazolu i dużych dawek rytonawiru (400 mg i więcej BID) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i rytonawiru w małej dawce (100 mg BID), chyba że ocena stosunku korzyści do ryzyka dla pacjenta uzasadnia stosowanie worykonazolu. Nie przebadano klinicznie. Badania Zaleca się uważne monitorowanie in vitro wykazały, że worykonazol pod względem występowania może hamować metabolizm jakiejkolwiek toksyczności leków inhibitorów proteazy HIV oraz że i (lub) braku skuteczności ich metabolizm worykonazolu może działania. Może również zaistnieć być hamowany przez inhibitory konieczność proteazy HIV. dostosowania dawki.

Efawirenz Cmax ↑ 38% Efawirenz AUCτ ↑ 44% NL/H/xxxx/WS/1332

Worykonazol Cmax ↓ 61% Efawirenz 400 mg QD, Worykonazol AUC τ ↓ 77% stosowany jednocześnie z worykonazolem 200 mg BID*

Stosowanie worykonazolu w standardowych dawkach z efawirenzem w dawkach 400 mg QD lub większych jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

W porównaniu z efawirenzem Efawirenz 300 mg QD, 600 mg QD: stosowany jednocześnie z worykonazolem 400 mg BID* Efawirenz Cmax ↔ Efawirenz AUC τ ↑ 17%

Worykonazol można stosować jednocześnie z efawirenzem jeśli dawka podtrzymująca worykonazolu zostanie zwiększona do 400 mg BID, W porównaniu z worykonazolem a dawka efawirenzu zmniejszona w dawce 200 mg BID: do 300 mg QD. Po zaprzestaniu Worykonazol Cmax ↑ 23% leczenia worykonazolem należy Worykonazol AUC τ ↓ 7% powrócić do wyjściowego dawkowania efawirenzu (patrz punkty 4.2 i 4.4). Nie przebadano klinicznie. Badania Zaleca się uważne monitorowanie Inne nienukleozydowe in vitro wykazały, że metabolizm pod względem występowania inhibitory odwrotnej worykonazolu może być hamowany jakiejkolwiek toksyczności leków transkryptazy (NNRTI, ang. przez NNRTI oraz że worykonazol i (lub) braku skuteczności ich non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor) (w tym może hamować metabolizm działania. Może również zaistnieć NNRTI. między innymi: delawirdyna, konieczność dostosowania dawki. Ustalenia dotyczące wpływu newirapina)* [substraty i inhibitory CYP3A4 efawirenzu na worykonazol sugerują, że NNRTI może lub induktory CYP450] indukować metabolizm worykonazolu. Leki przeciwpsychotyczne Lurazydon Mimo że nie przeprowadzono Przeciwwskazane (patrz badań, worykonazol może 4.3) [substrat CYP3A4] znacząco zwiększać stężenie lurazydonu w osoczu. Pimozyd Mimo że nie przeprowadzono Przeciwwskazane (patrz [substrat CYP3A4] badań, zwiększone stężenie punkt 4.3) pimozydu w osoczu może prowadzić do wydłużenia odstępu QTc oraz rzadkich przypadków zaburzeń rytmu typu torsades de pointes. Leki przeciwwirusowe Letermowir Jeżeli nie można uniknąć Worykonazol Cmax ↓ 39% [induktor CYP2C9 jednoczesnego stosowania Worykonazol AUC0-12 ↓ 44% i CYP2C19] worykonazolu z letermowirem, Worykonazol C12 ↓ 51% pacjenta należy monitorować pod kątem utraty skuteczności worykonazolu. Benzodiazepiny [substraty CYP3A4] Należy rozważyć zmniejszenie W opublikowanych wynikach Midazolam (pojedyncza dawki benzodiazepin. niezależnego badania klinicznego, dawka 0,05 mg/kg mc., i.v.) Midazolam AUC0-∞ ↑ 3,7-krotnie

NL/H/xxxx/WS/1332

Midazolam (pojedyncza dawka 7,5 mg, doustnie) Inne benzodiazepiny (w tym między innymi: triazolam, alprazolam)

W opublikowanych wynikach niezależnego badania klinicznego: Midazolam Cmax ↑ 3,8-krotnie Midazolam AUC0-∞ ↑ 10,3-krotnie

Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie innych benzodiazepin metabolizowanych przez CYP3A4 i prowadzić do wydłużenia działania uspokajającego. Leki stosowane w chorobach sercowo-naczyniowych Iwabradyna Mimo że nie przeprowadzono [substraty CYP3A4] badań, zwiększone stężenie iwabradyny w osoczu może prowadzić do wydłużenia odstępu QTc oraz rzadkich przypadków zaburzeń rytmu typu torsades de pointes.

Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)

Potencjatory mukowiscydozowego przezbłonowego regulatora przewodnictwa Iwakaftor Mimo że nie przeprowadzono Zaleca się zmniejszenie dawki [substrat CYP3A4] badań, worykonazol może iwakaftoru. zwiększać stężenie iwakaftoru w osoczu, co stwarza ryzyko nasilenia działań niepożądanych. Pochodne sporyszu Alkaloidy sporyszu (w tym Mimo że nie przeprowadzono Przeciwwskazane (patrz między innymi: ergotamina badań, worykonazol może punkt 4.3) i dihydroergotamina) zwiększać stężenie alkaloidów [substraty CYP3A4] sporyszu w osoczu i prowadzić do ergotyzmu. Leki stosowane w leczeniu zaburzeń motoryki przewodu pokarmowego Cyzapryd Mimo że nie przeprowadzono Przeciwwskazane (patrz [substrat CYP3A4] badań, zwiększone stężenie punkt 4.3) cyzaprydu w osoczu może prowadzić do wydłużenia odstępu QTc oraz rzadkich przypadków zaburzeń rytmu typu torsades de pointes. Produkty ziołowe Ziele dziurawca zwyczajnego W opublikowanych wynikach Przeciwwskazane (patrz [induktor CYP450; induktor niezależnego badania klinicznego: punkt 4.3) P-gp] Worykonazol AUC0-∞ ↓ 59% 300 mg TID (stosowane jednocześnie z worykonazolem w pojedynczej dawce 400 mg)

NL/H/xxxx/WS/1332

Leki immunosupresyjne [substraty CYP3A4] Ewerolimus [również substrat P-gp]

Mimo że nie przeprowadzono badań, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie ewerolimusu w osoczu.

Syrolimus (pojedyncza dawka 2 W opublikowanych wynikach mg) niezależnego badania klinicznego: Syrolimus Cmax ↑ 6,6-krotnie Syrolimus AUC0-∞ ↑ 11-krotnie Cyklosporyna (u stabilnych biorców przeszczepu nerki poddanych regularnej terapii cyklosporyną)

Cyklosporyna Cmax ↑ 13% Cyklosporyna AUCτ ↑ 70%

Takrolimus (pojedyncza dawka Takrolimus Cmax ↑ 117% 0,1 mg/kg mc.) Takrolimus AUCt ↑221%

Woklosporyna

Kwas mykofenolowy (dawka pojedyncza 1 g) [substrat UDPglukuronylotransferazy]

Mimo że nie przeprowadzono badań, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie woklosporyny w osoczu. Kwas mykofenolowy Cmax ↔ Kwas mykofenolowy AUCt ↔

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania worykonazolu i ewerolimusu, ponieważ oczekuje się, że worykonazol będzie znacząco zwiększał stężenie ewerolimusu (patrz punkt 4.4). Jednoczesne stosowanie worykonazolu i syrolimusu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Zaleca się, aby rozpoczynając leczenie worykonazolem u pacjentów już przyjmujących cyklosporynę, zmniejszyć dawkę cyklosporyny o połowę, po czym uważnie monitorować jej stężenie. Zwiększone stężenie cyklosporyny jest wiązane z nefrotoksycznością. Po zakończeniu leczenia worykonazolem stężenie cyklosporyny musi być uważnie monitorowane, a jej dawka zwiększona w razie potrzeby. Zaleca się, aby rozpoczynając leczenie worykonazolem u pacjentów już przyjmujących takrolimus, zmniejszyć do jednej trzeciej dawkę takrolimusu i uważnie monitorować jego stężenie. Zwiększone stężenie takrolimusu jest wiązane z nefrotoksycznością. Po zakończeniu leczenia worykonazolem stężenie takrolimusu musi być uważnie monitorowane, a jego dawka zwiększona w razie potrzeby Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Nie ma konieczności dostosowywania dawki.

NL/H/xxxx/WS/1332

Leki obniżające stężenie lipidów / inhibitory reduktazy HMG-CoA Statyny (np. lowastatyna) Mimo że nie przeprowadzono Jeśli nie można uniknąć [substraty CYP3A4] badań, worykonazol jednoczesnego podawania prawdopodobnie zwiększa worykonazolu i statyn w osoczu stężenie statyn metabolizowanych przez metabolizowanych przez CYP3A4, CYP3A4, należy rozważyć zmniejszenie dawki statyny. co może prowadzić do rabdomiolizy. Niesteroidowi selektywni antagoniści receptora mineralokortykoidowego Finerenon Mimo że nie przeprowadzono Przeciwwskazane (patrz [substrat CYP3A4] badań, worykonazol może punkt 4.3) znacząco zwiększać stężenie finerenonu w osoczu. Eplerenon Mimo że nie przeprowadzono Przeciwwskazane (patrz [substrat CYP3A4] badań, worykonazol może punkt 4.3) znacząco zwiększać stężenie eplerenonu w osoczu. Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) [substraty CYP2C9] Zaleca się częste monitorowanie pod kątem działań Ibuprofen (pojedyncza dawka S-ibuprofen Cmax ↑ 20% niepożądanych i toksyczności 400 mg) związanych ze stosowaniem S-ibuprofen AUC0-∞ ↑ 100% NLPZ. Może zaistnieć konieczność zmniejszenia dawki Diklofenak (pojedyncza dawka Diklofenak Cmax ↑ 114% NLPZ. 50 mg) Diklofenak AUC0-∞ ↑ 78% Opioidy Opiaty długo działające W opublikowanych wynikach Należy rozważyć zmniejszenie [substraty CYP3A4] niezależnego badania klinicznego: dawki oksykodonu i innych Oksykodon (pojedyncza dawka Oksykodon Cmax ↑ 1,7-krotnie długo działających opiatów 10 mg) Oksykodon AUC0-∞ ↑ 3,6-krotnie metabolizowanych przez CYP3A4 (np. hydrokodonu). Może zaistnieć konieczność częstego monitorowania pacjenta pod kątem działań niepożądanych, związanych ze stosowaniem opiatów. Metadon (32–100 mg QD) Zaleca się częste monitorowanie R-metadon (aktywny) Cmax ↑ [substrat CYP3A4] 31% R-metadon (aktywny) AUCτ pacjenta pod kątem działań niepożądanych, w tym ↑ 47% wydłużenia odstępu QTc, S-metadon Cmax ↑ 65% i toksyczności związanych ze S-metadon AUCτ ↑ 103% stosowaniem metadonu. Może zaistnieć konieczność zmniejszenia dawki metadonu. Opiaty krótko działające Należy rozważyć zmniejszenie [substraty CYP3A4] W opublikowanych wynikach dawki alfentanylu, fentanylu niezależnego badania klinicznego: i innych krótko działających opiatów o strukturze podobnej do Alfentanyl (pojedyncza dawka Alfentanyl AUC0-∞ ↑ 6-krotnie alfentanylu i metabolizowanych 20 μg/kg mc. w skojarzeniu z naloksonem) przez CYP3A4 (np. sufentanylu). Zaleca się rozszerzone i częste W opublikowanych wynikach Fentanyl (pojedyncza dawka niezależnego badania klinicznego: monitorowanie pod kątem 5 µg/kg mc.) Fentanyl AUC0-∞ ↑ 1,34-krotnie depresji oddechowej i innych działań niepożądanych, związanych ze stosowaniem opiatów.

NL/H/xxxx/WS/1332

Antagoniści receptorów opioidowych Naloksegol Mimo że tego nie badano, [substrat CYP3A4] worykonazol może znacząco zwiększać stężenie naloksegolu w osoczu. Doustne środki antykoncepcyjne Doustne środki Etynyloestradiol Cmax ↑ 36% antykoncepcyjne* Etynyloestradiol AUCτ ↑ 61% [substrat CYP3A4; inhibitor Noretysteron Cmax ↑ 15% CYP2C19] Noretysteron AUCτ ↑ 53% Noretysteron / etynyloestradiol Worykonazol Cmax ↑ 14% (1 mg / 0,035 mg QD) Worykonazol AUCτ ↑ 46% Steroidy Kortykosteroidy Prednizolon (pojedyncza dawka 60 mg) [substrat CYP3A4]

Prednizolon Cmax ↑ 11% Prednizolon AUC0-∞ ↑ 34%

Antagoniści receptora wazopresyny Tolwaptan Mimo że nie przeprowadzono badań, [substrat CYP3A] worykonazol może znacząco zwiększać stężenie tolwaptanu w osoczu.

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)

Oprócz monitorowania pacjenta pod kątem działań niepożądanych worykonazolu zaleca się również monitorowanie pod kątem niepożądanych działań doustnych środków antykoncepcyjnych.

Nie ma konieczności dostosowywania dawki. Pacjentów długotrwale leczonych worykonazolem i kortykosteroidami (w tym kortykosteroidami wziewnymi, np. budezonidem, i kortykosteroidami donosowymi) należy uważnie monitorować pod kątem zaburzeń czynności kory nadnerczy zarówno podczas leczenia, jak i po zaprzestaniu stosowania worykonazolu (patrz punkt 4.4). Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Nie ma odpowiednich danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Voriconazole Sandoz u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczne działanie na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Ryzyko stosowania u ludzi jest nieznane. Produktu leczniczego Voriconazole Sandoz nie należy stosować podczas ciąży, chyba że korzyść dla matki wyraźnie przeważa nad ryzykiem dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą zawsze stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia worykonazolem.

NL/H/xxxx/WS/1332

Karmienie piersią Nie badano przenikania worykonazolu do mleka kobiecego. Karmienie piersią należy przerwać w chwili rozpoczęcia leczenia produktem leczniczym Voriconazole Sandoz. Płodność W badaniach na zwierzętach, przeprowadzonych u samców i samic szczurów, nie wykazano szkodliwego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Worykonazol wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Może powodować przemijające i odwracalne zaburzenia widzenia, w tym: niewyraźne widzenie, zmienioną (wzmocnioną) percepcję wzrokową i (lub) światłowstręt. Jeśli wystąpi którykolwiek z tych objawów, pacjent powinien unikać wykonywania czynności, które mogą wiązać się z ryzykiem, takich jak prowadzenie pojazdów czy obsługiwanie maszyn.

4.8. Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Profil bezpieczeństwa stosowania worykonazolu u dorosłych oparto na zintegrowanej bazie danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku u ponad 2000 pacjentów (w tym 1603 dorosłych pacjentów w badaniach działania leczniczego) oraz dodatkowych 270 dorosłych uczestników badań dotyczących profilaktyki. Stanowi to bardzo zróżnicowaną populację obejmującą pacjentów z nowotworami złośliwymi układu krwiotwórczego, pacjentów zakażonych HIV z kandydozą przełyku i opornymi zakażeniami grzybiczymi, pacjentów z kandydemią i aspergilozą bez równoczesnej neutropenii oraz zdrowych ochotników. Najczęściej obserwowanymi zdarzeniami niepożądanymi były: zaburzenia widzenia, gorączka, wysypka, wymioty, nudności, biegunka, ból głowy, obrzęki obwodowe, nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby, zespół zaburzeń oddechowych i ból brzucha. Ciężkość tych objawów niepożądanych była przeważnie niewielka do umiarkowanej. Analizując dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania, nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w zależności od wieku, rasy czy płci. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Ze względu na to, że większość badań miało charakter otwarty, w poniższej tabeli podano wszystkie rodzaje działań niepożądanych oraz ich częstości uzyskane u 1873 dorosłych uczestników badań dotyczących leczenia (1603) i profilaktyki (270), grupując je według klasyfikacji układów i narządów. Częstość przedstawiono w sposób następujący: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszająca się ciężkością. Działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych worykonazolem Klasyfikacja układów i narządów

Działania niepożądane

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często Zapalenie zatok Niezbyt często Rzekomobłoniaste zapalenie okrężnicy

NL/H/xxxx/WS/1332

Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często Agranulocytoza1, pancytopenia, leukopenia, małopłytkowość2, niedokrwistość Niezbyt często Niewydolność szpiku kostnego, limfadenopatia, eozynofilia Rzadko Zespół rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często Nadwrażliwość Rzadko Reakcja rzekomoanafilaktyczna Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Często Rak kolczystokomórkowy skóry (w tym rak kolczystokomórkowy skóry in situ lub choroba Bowena)*, ** Zaburzenia endokrynologiczne Niezbyt często Niedoczynność nadnerczy, niedoczynność tarczycy Rzadko Nadczynność tarczycy Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często Obrzęki obwodowe Często Hipoglikemia, hipokaliemia, hiponatremia* Zaburzenia psychiczne Często Depresja, omamy, lęk, bezsenność, pobudzenie, stan splątania Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Ból głowy Często Drgawki, omdlenie, zawroty głowy, drżenie, parestezje, senność, hipertonia3 Niezbyt często Obrzęk mózgu, encefalopatia4, zaburzenia pozapiramidowe5, neuropatia obwodowa, ataksja, niedoczulica, zaburzenia smaku Rzadko Encefalopatia wątrobowa, zespół Guillaina-Barrego, oczopląs Zaburzenia oka Bardzo często Zaburzenia widzenia6 Często Krwotok do siatkówki Niezbyt często Tarcza zastoinowa8, zaburzenia nerwu wzrokowego7, napady przymusowego patrzenia z rotacja gałek ocznych, podwójne widzenie, zapalenie twardówki, zapalenie brzegów powiek Rzadko Zanik nerwu wzrokowego, zmętnienie rogówki Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często Niedosłuch, zawroty głowy pochodzenia obwodowego, szumy uszne Zaburzenia serca Często Arytmia nadkomorowa, tachykardia, bradykardia Niezbyt często Migotanie komór, dodatkowe skurcze komorowe, tachykardia komorowa, wydłużenie odstępu QTc w EKG, tachykardia nadkomorowa Rzadko Zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes, całkowity blok przedsionkowo-komorowy, blok odnogi pęczka Hisa, rytm węzłowy Zaburzenia naczyniowe Często Niedociśnienie tętnicze, zapalenie żył Rzadko Zakrzepowe zapalenie żył, zapalenie naczyń chłonnych Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo często Niewydolność oddechowa9 Często Zespół ostrej niewydolności oddechowej, obrzęk płuc Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Bóle brzucha, nudności, wymioty, biegunka Często Zapalenie czerwieni wargowej, zapalenie dziąseł, niestrawność, zaparcie Niezbyt często Zapalenie otrzewnej, zapalenie trzustki, obrzęk języka, zapalenie błony śluzowej dwunastnicy, zapalenie błony śluzowej żołądka i jelit, zapalenie języka

NL/H/xxxx/WS/1332

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo często Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby Często Żółtaczka, żółtaczka cholestatyczna, zapalenie wątroby10 Niezbyt często Niewydolność wątroby, powiększenie wątroby, zapalenie pęcherzyka żółciowego, kamica żółciowa Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często Wysypka Często Złuszczające zapalenie skóry, łysienie, wysypka plamisto-grudkowa, świąd, rumień, fototoksyczność**, Niezbyt często Zespół Stevensa-Johnsona8 , plamica, pokrzywka, alergiczne zapalenie skóry, wysypka grudkowa, wysypka plamista, wyprysk Rzadko Osutka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS)8, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka8, obrzęk naczynioruchowy, rogowacenie słoneczne*, pseudoporfiria, rumień wielopostaciowy, łuszczyca, wysypka polekowa Częstość nieznana Toczeń rumieniowaty skórny*, piegi*, plamy soczewicowate* Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często Ból pleców Niezbyt często Zapalenie stawów, zapalenie okostnej*,** Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często Ostra niewydolność nerek, krwiomocz Niezbyt często Martwica kanalików nerkowych, białkomocz, zapalenie nerek Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często Gorączka Często Ból w klatce piersiowej, obrzęk twarzy11, osłabienie, dreszcze Niezbyt często Reakcje w miejscu wkłucia, choroba przypominająca grypę Badania diagnostyczne Często Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi Niezbyt często Zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie stężenia cholesterolu we krwi * Działanie niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu worykonazolu do obrotu. ** Kategoria częstości występowania oparta jest na badaniu obserwacyjnym, w którym wykorzystano dane rzeczywiste pochodzące z wtórnych źródeł danych w Szwecji. W tym gorączka neutropeniczna i neutropenia. W tym immunologiczna plamica małopłytkowa. W tym sztywność karku i tężyczka. W tym encefalopatia niedotlenieniowo-niedokrwienna i encefalopatia metaboliczna.

4.9. Przedawkowanie

W badaniach klinicznych wystąpiły 3 przypadki omyłkowego przedawkowania. Wszystkie dotyczyły dzieci, które otrzymały maksymalnie pięciokrotną zalecaną dożylną dawkę worykonazolu. Zgłoszono jeden przypadek 10-minutowego światłowstrętu. Nie jest znana odtrutka na worykonazol. Worykonazol usuwany jest metodą hemodializy z klirensem 121 ml/min. Substancja pomocnicza postaci dożylnej, SBECD, jest hemodializowana z klirensem 55 ml/min. W razie przedawkowania hemodializa może być pomocna w usuwaniu worykonazolu i SBECD z organizmu.