Letrozolum Genthon

4.1. Wskazania do stosowania

Leczenie uzupełniające u kobiet po menopauzie z wczesnym stadium inwazyjnego raka piersi z receptoróami hormonów Przedłużone leczenie uzupełniające hormononozależnego raka u pacjentek po menopauzie z hormonozależnym inwazyjnym rakiem piersi we wczesnym stadium zaawansowania po standardowym leczeniu uzupełniającym tamoksyfenem trwającym 5 lat Leczenie pierwszego rzutu u kobiet po menopauzie z zaawansowanym, hormonozależnym rakiem piersi Leczenie zaawansowanego raka piersi u kobiet po menopauzie występującej fizjologicznie lub wywołanej sztucznie, u których wystąpił nawrót lub progresja procesu nowotworowego, a które uprzednio były leczone lekami o działaniu antyestrogenowym Leczenie neoadjuwantowe HER-2-ujemnego raka piersi z receptorami dla hormonów u kobiet po menopauzie, u których chemioterapia nie jest odpowiednim leczeniem, a natychmiastowa operacja nie jest wskazana.

Nie wykazano skuteczności leku u pacjentek z rakiem piersi bez obecności receptorów hormonalnych.

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie Pacjentki dorosłe i w podeszłym wieku Zalecana dawka letrozolu wynosi 2,5 mg raz na dobę. U pacjentek w podeszłym wieku nie ma konieczności modyfikowania dawki. U pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami leczenie produktem leczniczym Letrozole Pharmalab należy prowadzić do czasu pojawienia się dowodów świadczących o progresji nowotworu.

W terapii uzupełniającej i przedłużonym leczeniu uzupełniającym leczenie produktem leczniczym Letrozole Pharmalab należy kontynuować przez 5 lat lub do momentu nawrotu choroby nowotworowej, w zależności od tego, które z tych zdarzeń nastąpi jako pierwsze. W terapii uzupełniającej można także rozważyć schemat leczenia sekwencyjnego (letrozol przez 2 lata, a następnie tamoksyfen przez 3 lata) (patrz punkty 4.4 i 5.1). W terapii neoadjuwantowej leczenie produktem leczniczym Letrozole Pharmalab może być kontynuowane przez 4 do 8 miesięcy w celu uzyskania optymalnego zmniejszenia nowotworu. Jeśli nie ma wystarczającej odpowiedzi, należy zaprzestać leczenia produktem leczniczym Letrozole Pharmalab oraz wyznaczyć termin operacji i (lub) omówić z pacjentką dalsze możliwości leczenia. Dzieci i młodzież Produkt leczniczy Letrozole Pharmalab nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Letrozole Pharmalab u dzieci i młodzieży w wieku do 17 lat. Dostępne są ograniczone dane i nie ma zaleceń dotyczących dawkowania. Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawkowania produktu leczniczego Letrozole Pharmalab u pacjentek z zaburzeniami czynności nerek, u których klirens kreatyniny wynosi ≥10 ml/min. Brak wystarczających danych dotyczących pacjentek z zaburzeniami czynności nerek, u których klirens kreatyniny jest mniejszy niż 10 ml/min (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowywania dawki produktu leczniczego Letrozole Pharmalab u pacjentek z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A lub B wg Child-Pugh). Brak wystarczających danych dotyczących pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Pacjentki z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (C wg Child-Pugh) wymagają ścisłej kontroli (patrz punkty 4.4 i 5.2). Sposób podawania Produkt leczniczy Letrozole Pharmalab należy przyjmować doustnie, z posiłkiem lub bez posiłku.

4.3. Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 Stan przed menopauzą Ciąża (patrz punkt 4.6) Karmienie piersią (patrz punkt 4.6)

4.4. Specjalne ostrzeżenie i środki ostrożności dotyczące stosowania

Menopauza U pacjentek, u których nie wiadomo, czy znajdują się w okresie pomenopauzalnym, przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Letrozole Pharmalab należy zbadać stężenie hormonu luteinizującego (LH), hormonu folikulotropowego (FSH) i (lub) estradiolu. Produkt leczniczy Letrozole Pharmalab mogą otrzymywać wyłącznie kobiety po menopauzie. Zaburzenie czynności nerek Letrozol nie został przebadany u wystarczającej liczby osób z klirensem kreatyniny mniejszym niż 10 ml/min. Przed podaniem letrozolu u tych pacjentek należy dokładnie rozważyć ryzyko i korzyści związane z leczeniem. Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C wg Child-Pugh), AUC i okres półtrwania w fazie końcowej były około dwa razy większe w porównaniu z wartościami u zdrowych ochotników. Takie pacjentki powinny dlatego pozostawać pod ścisłym nadzorem (patrz punkt 5.2). Wpływ na kości Produkt leczniczy Letrozole Pharmalab jest lekiem silnie zmniejszającym stężenie estrogenu. Kobiety, u których stwierdzono w wywiadzie osteoporozę i (lub) złamania lub, które są w grupie zwiększonego ryzyka osteoporozy powinny mieć ocenioną gęstość kości przed rozpoczęciem leczenia uzupełniającego lub przedłużonego leczenia uzupełniającego oraz powinny być monitorowane ze względu na rozwój osteoporozy podczas leczenia letrozolem i po nim. Jeśli jest to właściwe, należy wprowadzić leczenie lub profilaktykę osteoporozy i starannie je monitorować. W terapii uzupełniającej można również rozważyć schemat leczenia sekwencyjnego (2 lata leczenia letrozolem, a następnie 3 lata leczenia tamoksyfenem), w zależności od profilu bezpieczeństwa u danej pacjentki (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.1). Zapalenie i zerwanie ścięgna Może wystąpić zapalenie i zerwanie (rzadko) ścięgna. Należy starannie kontrolować stan zdrowia pacjentek i zastosować odpowiednie środki (np. unieruchomienie) dotyczące zajętego ścięgna (patrz punkt 4.8). Inne ostrzeżenia Należy unikać jednoczesnego podawania produktu leczniczego Letrozole Pharmalab z tamoksyfenem, innymi lekami antyestrogenowymi lub lekami zawierającymi estrogen, ponieważ substancje te mogą osłabiać działanie farmakologiczne letrozolu (patrz punkt 4.5). Substancje pomocnicze Lek zawiera laktozy. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozygalaktozy. Lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w jednej tabletce, a więc można powiedzieć, że zasadniczo „nie zawiera sodu”.

4.5. Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Letrozol jest częściowo metabolizowany z udziałem CYP2A6 i CYP3A4. Cymetydyna, słaby, niespecyficzny inhibitor enzymów CYP450 nie miała wpływu na stężenia letrozolu w osoczu. Wpływ silnych inhibitorów CYP450 nie jest znany. Dotychczas nie ma doświadczenia klinicznego w stosowaniu produktu leczniczego Letrozole Pharmalab w skojarzeniu z estrogenami lub innymi lekami przeciwnowotworowymi, z wyjątkiem tamoksyfenu. Tamoksyfen, inne leki antyestrogenowe lub leki zawierające estrogeny mogą osłabiać działanie farmakologiczne letrozolu. Wykazano ponadto, że jednoczesne stosowanie tamoksyfenu i letrozolu powoduje znaczne zmniejszenie stężenia letrozolu w osoczu. Należy unikać jednoczesnego stosowania letrozolu z tamoksyfenem, innymi lekami antyestrogenowymi lub estrogenami. W badaniach in vitro wykazano, że letrozol hamuje aktywność izoenzymów 2A6 i umiarkowanie, 2C19 cytochromu P450, ale znaczenie kliniczne tego wpływu jest nieznane. Należy dlatego zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania leków, które są metabolizowane głównie przez ww. izoenzymy i które mają wąski indeks terapeutyczny (np. fenytoina, klopidrogel).

4.6. Wpływ na płodność , ciąża i laktacja

Kobiety w wieku okołomenopauzalnym lub w wieku rozrodczym Produkt leczniczy Letrozole Pharmalab powinien być stosowany wyłącznie u kobiet, u których wyraźnie potwierdzono, że są one po menopauzie (patrz punkt 4.4). Z uwagi na doniesienia o wznowieniu czynności jajników u pacjentek podczas leczenia produktem leczniczym Letrozole

Pharmalab mimo wyraźnie stwierdzonego wieku pomenopauzalnego w chwili rozpoczynania terapii, lekarz powinien omówić z pacjentką odpowiednie metody antykoncepcji, gdy jest to konieczne. Ciąża Na podstawie danych dotyczących stosowania u ludzi, u których występowały pojedyncze przypadki wad wrodzonych (sklejenie warg sromowych, obojnacze narządy płciowe), produkt leczniczy Letrozole Pharmalab może powodować wady wrodzone, gdy jest stosowany w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Letrozol jest przeciwwskazany w czasie ciąży (patrz punkty 4.3 i 5.3). Karmienie piersią Nie wiadomo, czy letrozol i (lub) jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i (lub) niemowląt. Letrozol jest przeciwwskazany w czasie karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Płodność Farmakologiczne działanie letrozolu polega na zmniejszaniu wytwarzania estrogenów poprzez hamowanie aktywności aromatazy. U kobiet przed menopauzą zahamowanie syntezy estrogenów skutkuje zwrotnym zwiększeniem stężenia gonadotropin (LH, FSH). Z kolei zwiększone stężenie FSH stymuluje wzrost pęcherzyka jajnika i może wywołać owulację.

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych w

ruchu

Letrozol wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W czasie stosowania letrozolu obserwowano zmęczenie i zawroty głowy. Niezbyt często opisywano też senność. W związku z tym zaleca się ostrożność w czasie prowadzenia pojazdów lub obsługiwania urządzeń mechanicznych.

4.8. Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Częstość występowania działań niepożądanych produktu leczniczego Letrozol została ustalona głównie na podstawie danych z badań klinicznych. Działania niepożądane wystąpiły maksymalnie u około jednej trzeciej pacjentek otrzymujących produkt leczniczy Letrozol w leczeniu nowotworu z przerzutami oraz u około 80% pacjentek otrzymujących leczenie uzupełniające i przedłużone leczenie uzupełniające. Większość działań niepożądanych wystąpiło w ciągu kilku pierwszych tygodni leczenia. Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi w badaniach klinicznych były uderzenia gorąca, hipercholesterolemia, bóle stawowe, uczucie zmęczenia, nasilone pocenie się i nudności. Ponadto, ważnymi działaniami niepożądanymi, które mogą wystąpić po zastosowaniu produktu leczniczego Letrozolum są: zdarzenia w obrębie kośćca takie jak osteoporoza i (lub) złamania kości oraz zdarzenia sercowo-naczyniowe (w tym zdarzenia mózgowo-naczyniowe i zakrzepowo-zatorowe). Częstość występowania tych działań niepożądanych podano w Tabeli 1. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Częstość występowania działań niepożądanych produktu leczniczego Letrozolum została ustalona głównie na podstawie danych z badań klinicznych. W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu leczniczego {Nazwa własna} do obrotu zgłaszano następujące działania niepożądane, wymienione w Tabeli 1:

Tabela 1 Działania niepożądane zostały sklasyfikowane zgodnie z częstością występowania, najczęściej występujące podano jako pierwsze, stosując następującą skalę: bardzo często ≥10%, często ≥1% do <10%, niezbyt często ≥0,1% do <1%, rzadko ≥0,01% do <0,1%, bardzo rzadko <0,01%, częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Niezbyt częste: Zakażenia układu moczowego Nowotwory, łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Niezbyt częste: Ból nowotworowy1 Zaburzenia układu immunologicznego Częstość nieznana: reakcja anafilaktyczna Zaburzenia ze strony krwi i układu chłonnego Niezbyt częste: Leukopenia Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często: hipercholesterolemia Częste: jadłowstret, wzmożony apetyt Zaburzenia psychiczne Częste: Depresja Niezbyt częste: Lęk (w tym nerwowość), rozdrażnienie Zaburzenia układu nerwowego Częste: Bóle głowy, zawroty głowy Niezbyt częste: Senność, bezsenność, pogorszenie pamięci, zaburzenia czucia (w tym parestezje i osłabienie czucia), zaburzenia smaku, incydenty mózgowo-naczyniowe Zaburzenia oka Niezbyt częste: Zaćma, podrażnienie oka, nieostre widzenie Zaburzenia serca Niezbyt częste: Tachykardia, incydenty niedokrwienia serca (w tym nowe przypadki lub nasilenie już istniejącej dusznicy, dusznica wymagająca leczenia chirurgicznego, zawał mięśnia sercowego i niedokrwienie mięśnia sercowego) Częste: Kołatanie serca1 Zaburzenia naczyniowe Bardzo często: uderzenia gorąca Często: nadciśnienie tętnicze Niezbyt częste: Zakrzepowe zapalenie żył (w tym zakrzepowe zapalenie żył powierzchownych i głębokich), Rzadkie: Zatorowość płucna, zakrzepica tętnicza, zawał mózgu Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt częste: Duszność, kaszel Zaburzenia żołądka i jelit Częste: Nudności, wymioty, niestrawność1, zaparcie, ból brzucha, biegunka, wymioty Niezbyt częste: zapalenie jamy ustnej1, suchość w ustach Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt częste: Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, hiperbilirubinemię, żółtaczkę Częstość: zapalenie wątroby

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo częste: Zwiększone pocenie się Częste: Łysienie, wysypka (w tym zmiany rumieniowe, plamisto-grudkowe, łuszczycopodobne i pęcherzykowe), suchość skóry Niezbyt częste: Świąd skóry, pokrzywka Częstość: obrzęk naczynioruchowy, toksyczna nekroliza naskórka, rumień wielopostaciowy Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo częste: Bóle stawów Częste: Bóle mięśni, bóle kości1, osteoporoza, złamania kości, Zapalenie stawów Niezbyt często: Zapalenie ścięgna Rzadko: Zerwanie ścięgna Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt częste: Częste oddawanie moczu Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Często: krwawienia z dróg rodnych Niezbyt częste: upławy, suchość pochwy, bóle piersi Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania Bardzo częste: Zmęczenie (w tym astenia, złe samopoczucie ogólne) Częste:Obrzęki obwodowe, ból w klatce piersiowej Niezbyt częste:obrzęk ogólny, suchość błon śluzowych, wzmożone pragnienie, gorączka Badania diagnostyczne Częste: Zwiększenie masy ciała Niezbyt częste: Zmniejszenie masy ciała

Działania niepożądane leku zgłaszane tylko w leczeniu nowotworów z przerzutami

Niektóre działania niepożądane występowały ze znacznie różniącą się częstością w leczeniu uzupełniającym. W poniższych tabelach przedstawiono informacje o istotnych różnicach w częstości występowania działań niepożądanych wśród pacjentek otrzymujących produkt leczniczy {Nazwa własna} w porównaniu z pacjentkami otrzymującymi tamoksyfen w monoterapii oraz pacjentkami otrzymującymi leczenie sekwencyjne produktem leczniczym Letrozolum - tamoksyfenem: Tabela 2 Monoterapia uzupełniająca produktem leczniczym Letrozolum w porównaniu z monoterapią tamoksyfenem – zdarzenia niepożądane wykazujące istotne różnice Letrozolum, częstość występowania

Tamoksyfen, częstość występowania

Złamanie kości 10,1% (13,8%) 7,1% (10,5%) Osteoporoza 5,1% (5,1%) 2,7% (2,7%) Zdarzenia zakrzepowo2,1% (2,9%) 3,6% (4,5%) zatorowe Zawał mięśnia sercowego 1,0% (1,5%) 0,5% (1,0%) Hiperplazja endometrium /rak 0,2% (0,4%) 2,3% (2,9%) endometrium Uwaga: Mediana czasu trwania leczenia wyniosła 60 miesięcy. Zdarzenia zgłaszano podczas leczenia oraz przez 30 dni po jego zaprzestaniu. Wartości procentowe w nawiasach wskazują częstość występowania zdarzenia w jakimkolwiek czasie po randomizacji, z uwzględnieniem leczenia po zakończeniu badania. Mediana czasu obserwacji wyniosła 73 miesiące.

Tabela 3 Leczenie sekwencyjne w porównaniu z monoterapią produktem leczniczym Letrozolum – zdarzenia niepożądane wykazujące istotne różnice Monoterapia produktem Letrozolum 9,9% 0,7%

Letrozolum>tamoksyfen 7,6%* 3,4%**

Tamoksyfen>Letrozolum

Złamania kości 9,6% Zaburzenia 1,7%** proliferacyjne endometrium Hipercholesterolemia 52,5% 44,2%* 40,8%* Uderzenia gorąca 37,7% 41,7%** 43,9%** Krwawienia z dróg 6,3% 9,6%** 12,7%** rodnych * Istotnie mniej w porównaniu z monoterapią produktem leczniczym Letrozolum ** Istotnie więcej w porównaniu z monoterapią produktem leczniczym Letrozolum Uwaga: Zdarzenia zgłaszano podczas leczenia oraz przez 30 dni po jego zaprzestaniu. Opis wybranych działań niepożądanych Działania niepożądane dotyczące serca W leczeniu uzupełniającym, oprócz danych przedstawionych w Tabeli 2, zgłaszano następujące zdarzenia niepożądane odpowiednio dla produktu leczniczego Letrozolum i tamoksyfenu (przy medianie czasu trwania leczenia wynoszącej 60 miesięcy plus 30 dni): dusznica wymagająca leczenia chirurgicznego (1,0% w porównaniu z 1,0%); niewydolność serca (1,1% w porównaniu z 0,6%); nadciśnienie tętnicze (5,6% w porównaniu z 5,7%); udar naczyniowo-mózgowy i (lub) przemijający napad niedokrwienny (2,1% w porównaniu z 1,9%). W przedłużonym leczeniu uzupełniającym odpowiednio dla produktu leczniczego Letrozolum (mediana czasu leczenia 5 lat) i placebo (mediana czasu leczenia 3 lata) zgłaszano: dusznicę wymagającą leczenia chirurgicznego (0,8% w porównaniu z 0,6%); nowe przypadki dusznicy lub nasilenie istniejącej dusznicy (1,4% w porównaniu z 1,0%); zawał mięśnia sercowego (1,0% w porównaniu z 0,7%); zdarzenia zakrzepowo-zatorowe* (0,9% w porównaniu z 0,3%); udar i (lub) przemijający napad niedokrwienny* (1,5% w porównaniu z 0,8%). Zdarzenia oznaczone * wykazywały statystycznie istotne różnice pomiędzy dwiema grupami leczenia. Działania niepożądane w obrębie kośćca Dane o bezpieczeństwie stosowania leku dla kośćca w leczeniu uzupełniającym, patrz Tabela 2. W przedłużonym leczeniu uzupełniającym u istotnie większej liczby pacjentek leczonych produktem leczniczym Letrozolum wystąpiły złamania kości lub osteoporoza (złamania kości 10,4% a osteoporoza 12,2%) niż u pacjentek z grupy placebo (odpowiednio 5,8% i 6.4%). Mediana czasu trwania leczenia wyniosła 5 lat w przypadku produktu leczniczego Letrozolum i 3 lata w przypadku placebo.

4.9. Przedawkowanie

Opisano pojedyncze przypadki przedawkowania letrozolu. Nie jest znane żadne specyficzne leczenie przedawkowania. Postępowanie powinno polegać na leczeniu objawowym i podtrzymującym.