Darunavir Aurovitas

4.1. Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Darunavir Aurovitas stosowany w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce, jest wskazany do stosowania jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi w leczeniu pacjentów zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV-1). Produkt leczniczy Darunavir Aurovitas stosowany w skojarzeniu z kobicystatem jest wskazany do stosowania jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi w leczeniu zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV-1) u pacjentów dorosłych i młodzieży (w wieku 12 lat i starszych, o masie ciała co najmniej 40 kg) (patrz punkt 4.2). Produkt leczniczy Darunavir Aurovitas o mocy 800 mg w postaci tabletek może być stosowany do tworzenia odpowiednich schematów dawkowania w leczeniu zakażeń wywołanych przez wirus HIV-1 u osób dorosłych oraz młodzieży i dzieci w wieku od 3 lat i masie ciała co najmniej 40 kg, które: wcześniej nie były poddawane terapii przeciwretrowirusowej (ang. ART) (patrz punkt 4.2). wcześniej były poddawane terapii przeciwretrowirusowej, i nie miały mutacji (DRV-RAM) towarzyszących oporności na darunawir oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi < 100 000 kopii/ml a liczba komórek CD4+ wynosi ≥ 100 x 106/L. Należy wziąć pod uwagę badanie genotypowania podczas podejmowania decyzji o rozpoczęciu leczenia darunawirem u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej (patrz punkty 4.2, 4.3, 4.4 i 5.1).

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie powinno być rozpoczęte przez fachowego pracownika opieki zdrowotnej mającego

doświadczenie w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV). Pacjentów należy poinformować, aby po rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym Darunavir Aurovitas nie zmieniali dawkowania, sposobu podania ani nie przerywali leczenia bez zalecenia fachowego pracownika opieki zdrowotnej. Profil interakcji darunawiru zależy od tego, czy stosuje się rytonawir czy też kobicystat jako wzmacniacz farmakokinetyczny. Dlatego darunawir może mieć różne przeciwwskazania i zalecenia do jednoczesnego stosowania z innymi lekami zależnie od tego, czy jest wzmacniany rytonawirem czy kobicystatem (patrz punkty 4.3, 4.4 i 4.5). Dawkowanie Produkt leczniczy Darunavir Aurovitas należy zawsze podawać doustnie w skojarzeniu z kobicystatem lub rytonawirem w małej dawce, który poprawia właściwości farmakokinetyczne darunawiru, oraz jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi. Dlatego przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Darunavir Aurovitas należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego kobicystatu lub rytonawiru. Kobicystatu nie zaleca się w schematach stosowanych dwa razy na dobę ani do stosowania u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 12 lat i masie ciała mniejszej niż 40 kg. Ten produkt jest dostępny tylko w postaci tabletek powlekanych i dlatego nie jest odpowiedni dla pacjentów, którzy nie są w stanie połknąć tabletek w całości, na przykład małych dzieci. Dla tych pacjentów należy sprawdzić dostępność produktów zawierających darunawir w odpowiedniej postaci farmaceutycznej. Dorośli pacjenci, u których wcześniej nie stosowano terapii przeciwretrowirusowej Zalecany schemat dawkowania to 800 mg raz na dobę przyjmowane razem z kobicystatem 150 mg raz na dobę lub rytonawirem 100 mg raz na dobę, przyjmowane podczas posiłku. Produkt leczniczy Darunavir Aurovitas, 800 mg, tabletki można stosować w celu utworzenia schematu dawkowania 800 mg raz na dobę. Dorośli pacjenci poddawani wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej Zalecane są następujące schematy dawkowania: U pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, bez mutacji (DRV-RAM)* towarzyszących oporności na darunawir oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi < 100 000 kopii/ml, a liczba komórek CD4+ wynosi ≥ 100 x 106/L (patrz punkt 4.1), można zastosować schemat 800 mg raz na dobę z kobicystatem 150 mg raz na dobę lub rytonawirem 100 mg raz na dobę, z jedzeniem. Tabletki Darunavir Auroviras 800 mg można stosować w celu utworzenia schematu dawkowania 800 mg raz na dobę. U wszystkich pozostałych pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, lub u których badanie genotypowania HIV-1 jest niedostępne zalecany schemat to 600 mg dwa razy na dobę z rytonawirem 100 mg dwa razy na dobę z pożywieniem (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego Darunavir Aurovitas 600 mg tabletki). * mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V. Stosowanie darunawiru u dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat i o masie ciała co najmniej 40 kilogramów), u których nie stosowano wcześniej terapii przeciwretrowirusowej. Zalecana dawka darunawiru wynosi 800 mg raz na dobę, przyjmowane razem z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę z jedzeniem lub 800 mg raz na dobę, przyjmowana razem z kobicystatem w dawce 150 mg raz na dobę, z jedzeniem (u młodzieży w wieku 12 lat i starszej). Tabletki produktu leczniczego Darunavir Aurovitas o mocy 800 mg mogą służyć do konstruowania schematu dawkowania 800 mg raz na dobę. Nie ustalono dawki kobicystatu do stosowania w skojarzeniu z produktem leczniczym Darunavir Aurovitas u dzieci w wieku poniżej 12 lat. Stosowanie darunawiru u dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat i o masie ciała co najmniej 40 kilogramów), u których stosowano wcześniej terapię przeciwretrowirusową.

Nie ustalono dawki kobicystatu do stosowania razem z darunawirem u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 12 lat. Zalecane schematy dawkowania są następujące: U pacjentów, u których stosowano wcześniej terapię przeciwretrowirusową, bez mutacji (DRVRAM)* towarzyszących oporności na darunawir, oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi < 100 000 kopii/ml a liczba komórek CD4+ wynosi ≥ 100 x 106/L (patrz punkt 4.1), można zastosować schemat darunawir w dawce 800 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę z jedzeniem lub dawka 800 mg raz na dobę, przyjmowana razem z kobicystatem w dawce 150 mg raz na dobę, z jedzeniem (u młodzieży w wieku 12 lat i starszej). Tabletki produktu leczniczego Darunavir Aurovitas o mocy 800 mg można stosować w celu utworzenia schematu dawkowania 800 mg raz na dobę. Nie ustalono dawki kobicystatu do stosowania w skojarzeniu z produktem leczniczym Darunavir Aurovitas u dzieci w wieku poniżej 12 lat. U wszystkich pozostałych pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, lub u których badanie genotypowania HIV-1 jest niedostępne, zalecany schemat dawkowania znajduje się w Charakterystyce Produktu Leczniczego Darunavir Aurovitas 600 mg tabletki. * mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V. Pominięcie dawki W przypadku gdy od pominięcia jednej dawki produktu leczniczego Darunavir Aurovitas i (lub) kobicystatu lub rytonawiru przyjmowanych raz na dobę, upłynęło nie więcej niż 12 godzin, pacjentów należy poinstruować o konieczności przyjęcia przepisanej dawki produktu leczniczego Darunavir Aurovitas i kobicystatu lub rytonawiru tak szybko, jak to możliwe wraz z posiłkiem. Jeśli upłynęło więcej niż 12 godzin, nie należy przyjmować pominiętej dawki, a pacjent powinien kontynuować dawkowanie według dotychczasowego schematu. Powyższe wytyczne są oparte na okresie półtrwania darunawiru w obecności kobicystatu lub rytonawiru, i około 24-godzinnych przerwach zalecanych w dawkowaniu. Jeśli przed upływem 4 godzin od przyjęcia leku u pacjenta wystąpią wymioty, należy jak najszybciej przyjąć kolejną dawkę produktu leczniczego Darunavir Aurovitas z kobicystatem lub rytonawirem razem z jedzeniem. Jeśli u pacjenta wystąpią wymioty po upływie więcej niż 4 godzin od przyjęcia leku, nie ma konieczności przyjmowania kolejnej dawki produktu leczniczego Darunavir Aurovitas z kobicystatem lub rytonawirem do następnej pory przyjęcia leku według ustalonego, zwykłego schematu dawkowania. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Ilość danych dotyczących stosowania w tej populacji pacjentów jest ograniczona i dlatego darunawir należy stosować z ostrożnością w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Darunawir metabolizowany jest przez wątrobę. Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym (klasa A wg skali Child-Pugh) lub umiarkowanym (klasa B wg skali Child-Pugh) jednak, należy zachować ostrożność podczas stosowania darunawiru u tych pacjentów. Nie ma dostępnych danych dotyczących farmakokinetyki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby mogą zwiększać ekspozycję na darunawir i pogarszać jego profil bezpieczeństwa. Z tego powodu darunawiru nie wolno podawać pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczna zmiana dawkowania darunawiru/rytonawiru (patrz punkty 4.4 i 5.2). Nie badano kobicystatu u pacjentów poddawanych

dializie, dlatego nie można ustalić zaleceń do stosowania darunawiru/kobicystatu u tych pacjentów. Kobicystat hamuje wydzielanie kreatyniny w kanalikach i może powodować umiarkowane zwiększenie stężenia kreatyniny w osoczu. Dlatego wykorzystanie klirensu kreatyniny do oceny czynności wydzielniczej nerek może być zafałszowane. Nie należy rozpoczynać podawania kobicystatu jako wzmacniacza farmakokinetycznego darunawiru u pacjentów z klirensem kreatyniny mniejszym niż 70 ml/min, jeśli którykolwiek z jednocześnie stosowanych leków wymaga dostosowania dawki na podstawie klirensu kreatyniny np.: emtrycytabina, lamiwudyna, tenofowir dizoproksyl (w postaci fumaranu, fosforanu lub bursztynianu) albo dipiwoksyl adefowiru. Dodatkowe informacje patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego kobicystatu. Dzieci i młodzież Nie należy stosować produktu leczniczego Darunavir Aurovitas u dzieci: w wieku poniżej 3 lat, ze względu na bezpieczeństwo stosowania (patrz punkty 4.4 oraz 5.3), lub o masie ciała poniżej 15 kg, gdyż nie ustalono dawkowania u wystarczającej liczby pacjentów w tej populacji (patrz punkt 5.1). Produktu leczniczego Darunavir Aurovitas przyjmowanego w skojarzeniu z kobicystatem nie należy stosować u dzieci w wieku od 3 do 11 lat i o masie ciała < 40 kg, ponieważ nie ustalono dawki kobicystatu, która może być stosowana u tych dzieci (patrz punkty 4.4 i 5.3). Produkt leczniczy Darunavir Aurovitas w postaci tabletek 800 mg nie jest odpowiedni do stosowania w tej grupie pacjentów. Ciąża i połóg Nie ma konieczności dostosowywania dawki darunawiru/rytonawiru w czasie ciąży lub połogu. W czasie ciąży darunawir/rytonawir można stosować tylko wtedy, gdy możliwe korzyści przeważają nad ryzykiem (patrz punkty 4.4, 4.6 i 5.2). Leczenie 800 mg darunawiru ze 150 mg kobicystatu w czasie ciąży skutkuje małą ekspozycją na darunawir (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dlatego nie należy rozpoczynać terapii darunawiru z kobicystatem w czasie ciąży, a u kobiet, które zaszły w ciążę w trakcie terapii darunawirem z kobicystatem należy dokonać zmiany na inny schemat leczenia (patrz punkty 4.4 i 4.6). Jako alternatywę można rozważyć leczenie darunawirem z rytonawirem. Sposób podawania Należy poinstruować pacjentów aby przyjmowali produkt leczniczy Darunavir Aurovitas z kobicystatem lub małą dawką rytonawiru w ciągu 30 minut od ukończenia posiłku. Rodzaj pokarmu nie wpływa na ekspozycję na darunawir (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2).

4.3. Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Stosowanie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh). Skojarzone stosowanie z wymienionymi poniżej produktami leczniczymi jest przeciwwskazane z powodu możliwości zmniejszenia stężeń darunawiru, rytonawiru i kobicystatu w osoczu oraz utraty działania terapeutycznego (patrz punkty 4.4 i 4.5). Dotyczy darunawiru wzmocnionego rytonawirem jak i kobicystatem: Produkt złożony zawierający lopinawir i rytonawir (patrz punkt 4.5). Silne induktory CYP3A, takie jak ryfampicyna i preparaty ziołowe zawierające dziurawiec

zwyczajny (Hypericum perforatum). Przy jednoczesnym podaniu oczekuje się zmniejszenia stężeń darunawiru, rytonawiru, i kobicystatu, co może prowadzić do utraty działania leczniczego i możliwego rozwoju oporności (patrz punkty 4.4 i 4.5). Dotyczy darunawiru wzmocnionego kobicystatem lecz nie rytonawirem: Darunawir wzmocniony kobicystatem jest bardziej wrażliwy na indukcję CYP3A niż darunawir wzmocniony rytonawirem. Jednoczesne stosowanie z silnymi induktorami CYP3A jest przeciwwskazane, gdyż mogą one zmniejszyć ekspozycję na kobicystat i darunawir prowadząc do utraty działania leczniczego. Silne induktory CYP3A to np. karbamazepina, fenobarbital i fenytoina (patrz punkty 4.4 i 4.5). Darunawir wzmocniony zarówno rytonawirem jak i kobicystatem hamuje wydalanie substancji czynnych, których klirens jest wysoce zależny od CYP3A, co skutkuje zwiększoną ekspozycją na jednocześnie podawany produkt leczniczy. Dlatego przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie z tymi produktami leczniczymi, których zwiększenie stężeń w osoczu wiąże się z wystąpieniem ciężkich i (lub) zagrażających życiu zdarzeń niepożądanych (dotyczy darunawiru wzmocnionego zarówno rytonawirem jak i kobicystatem). Do tych substancji czynnych zalicza się np.: alfuzosynę; amiodaron, beprydyl, dronedaron, iwabradynę, chinidynę, ranolazynę; astemizol, terfenadynę; kolchicyna, gdy jest stosowana u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby (patrz punkt 4.5); pochodne alkaloidów sporyszu (np.: dihydroergotamina, ergometryna, ergotamina, metylergonowina); elbaswir/grazoprewir; cyzapryd; dapoksetyna; domperydon; naloksegol; lurazydon, pimozyd, kwetiapinę, sertindol (patrz punkt 4.5); triazolam, midazolam podawany doustnie (środki ostrożności dotyczące podawania parenteralnie midazolamu, patrz punkt 4.5); syldenafil - gdy jest stosowany w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego, awanafil; symwastatynęa, lowastatyna i lomitapid (patrz punkt 4.5); tikagrelor (patrz punkt 4.5).

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Zalecana jest regularna ocena odpowiedzi wirologicznej. W przypadku braku lub utraty odpowiedzi wirologicznej należy wykonać badania oporności. Darunawir Aurovitas, 800 mg należy stosować zawsze doustnie w skojarzeniu z kobicystatem lub z małą dawką rytonawiru, w celu poprawienia jego właściwości farmakokinetycznych, oraz w skojarzeniu z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi (patrz punkt 5.2). Dlatego przed rozpoczęciem leczenia darunawirem należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego kobicystatu lub rytonawiru. Zwiększenie dawki rytonawiru powyżej dawki wskazanej w punkcie 4.2 nie wpływało istotnie na stężenie darunawiru i nie jest zalecane, a także nie zaleca się zmiany dawki kobicystatu ani rytonawiru. Darunawir wiąże się głównie z kwaśną glikoproteiną α1. Stopień wiązania z tym białkiem jest zależny od stężenia określanego stopniem wysycenia wiązań. Dlatego nie można wykluczyć wypierania innych produktów leczniczych z wiązań z kwaśną glikoproteiną α1 (patrz punkt 4.5).

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Darunawir ma różne profile interakcji w zależności czy jest wzmacniany rytonawirem czy kobicystatem. Dlatego zalecenia dla jednoczesnego stosowania darunawiru i innych produktów leczniczych mogą się różnić w zależności czy darunawir jest wzmacniany rytonawirem czy kobicystatem (patrz punkty 4.3 i 4.4). Należy również zachować ostrożność podczas rozpoczynania leczenia i zmiany wzmacniacza farmakokinetycznego z rytonawiru na kobicystat (patrz punkt 4.4). Produkty lecznicze wpływające na ekspozycję na darunawir (rytonawir jako wzmacniacz) Darunawir i rytonawir są metabolizowane przez CYP3A. Należy się spodziewać, że stosowanie produktów leczniczych indukujących CYP3A może spowodować zwiększenie klirensu darunawiru i rytonawiru, co skutkuje zmniejszeniem stężenia tych związków, prowadząc w konsekwencji do utraty działania leczniczego oraz możliwości rozwoju oporności (patrz punkty 4.3 i 4.4). Induktory CYP3A które są przeciwwskazane to np. ryfampicyna, dziurawiec zwyczajny i lopinawir. Jednoczesne podawanie darunawiru i rytonawiru z innymi produktami leczniczymi które hamują CYP3A może spowodować zmniejszenie klirensu darunawiru i rytonawiru, co prowadzi do zwiększenia stężenia darunawiru i rytonawiru w osoczu krwi. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania ze silnymi inhibitorami CYP3A i należy zachować ostrożność. Interakcje z tymi lekami opisane są w tabeli interakcji poniżej (np. indynawir, azolowe leki przeciwgrzybicze, takie jak klotrymazol). Produkty lecznicze wpływające na ekspozycję na darunawir (kobicystat jako wzmacniacz) Darunawir i kobicystat są metabolizowane przez CYP3A i jednoczesne stosowanie z induktorami CYP3A może skutkować subterapeutyczną ekspozycją na darunawir. Darunawir wzmocniony kobicystatem jest bardziej wrażliwy na indukcję CYP3A niż darunawir wzmocniony rytonawirem: jednoczesne stosowanie darunawiru/kobicystatu i produktów leczniczych będących silnymi induktorami CYP3A (np. dziurawiec zwyczajny, ryfampicyna, karbamazepina, fenobarbital i fenytoina) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie darunawiru/kobicystatu ze słabymi lub umiarkowanymi induktorami CYP3A

(np. efawirenz, etrawiryna, newirapina, flutikazon i bozentan) nie jest zalecane (patrz tabela interakcji poniżej). Przy jednoczesnym stosowaniu z silnymi inhibitorami CYP3A4, mają zastosowanie te same zalecenia niezależnie czy darunawir jest wzmocniony rytonawirem czy kobicystatem (patrz akapit powyżej). Produkty lecznicze, na które może wpływać darunawir wzmocniony rytonawirem Darunawir i rytonawir są inhibitorami CYP3A, CYP2D6 i P-gp. Podawanie darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem jednocześnie z produktami leczniczymi metabolizowanymi głównie przez CYP3A i (lub) CYP2D6 lub transportowane przez P-gp może spowodować zwiększenie stężeń tych leków w osoczu, co może nasilić lub przedłużyć ich działanie lecznicze lub działania niepożądane. Darunawiru z rytonawirem w małej dawce nie wolno łączyć z produktami leczniczymi, których klirens jest wysoce zależny od CYP3A i których zwiększenie stężeń w osoczu wiąże się z wystąpieniem ciężkich i (lub) zagrażających życiu zdarzeń niepożądanych (wąski wskaźnik terapeutyczny) (patrz punkt 4.3). Jednoczesne podawanie wzmocnionego darunawiru z produktami leczniczymi, które mają aktywny(-e) metabolit(-y) utworzony(-e) przez CYP3A może powodować zmniejszenie stężenia tych aktywnych metabolitów(-ów) w osoczu, co może prowadzić do utraty ich działania leczniczego (patrz tabela interakcji poniżej). Po podaniu rytonawiru, łączny wzrost parametrów farmakokinetycznych darunawiru przejawiał się około 14-krotnym zwiększeniem ekspozycji na darunawir po doustnym podaniu pojedynczej dawki 600 mg darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem 100 mg dwa razy na dobę. Dlatego darunawir należy stosować wyłącznie w skojarzeniu z lekiem, który zwiększa jego parametry farmakokinetyczne (patrz punkty 4.4 i 5.2). Badanie kliniczne z zastosowaniem mieszaniny produktów leczniczych, które są metabolizowane przez cytochromy CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6 wykazało zwiększenie aktywności CYP2C9 i CYP2C19 i zahamowanie aktywności CYP2D6 w obecności darunawiru/rytonawiru, co można przypisać obecności małej dawki rytonawiru. Skojarzone podanie darunawiru i rytonawiru oraz produktów leczniczych metabolizowanych głównie przez CYP2D6 (takich jak: flekainid, propafenon, metoprolol) może powodować zwiększenie stężenia tych produktów leczniczych, co może zwiększać i przedłużać ich działanie terapeutyczne i działania niepożądane. Skojarzone podanie darunawiru i rytonawiru z produktami leczniczymi, które są głównie metabolizowane przez CYP2C9 (takich jak: warfaryna) i CYP2C19 (takich jak: metadon) może powodować zmniejszenie ekspozycji układowej tych produktów, co może osłabić lub skrócić ich działanie terapeutyczne. Chociaż wpływ na CYP2C8 badano jedynie in vitro, skojarzone podanie darunawiru i rytonawiru oraz produktów leczniczych metabolizowanych głównie przez CYP2C8 (takich jak: paklitaksel, rozyglitazon, repaglinid) może powodować zmniejszenie ekspozycji układowej tych produktów, co może osłabiać lub skracać ich działanie terapeutyczne. Rytonawir hamuje białka transportowe glikoproteinę-P, OATP1B1 oraz OATP1B3, i jednoczesne podawanie z substratami tych transporterów może skutkować zwiększeniem stężeń tych substancji w osoczu (np. eteksylat dabigatranu, digoksyna, statyny i bozentan; patrz tabela interakcji poniżej). Produkty lecznicze, na które może wpływać darunawir wzmocniony kobicystatem Zalecenia dla darunawiru wzmocnionego rytonawirem są podobne do zaleceń dla darunawiru wzmocnionego kobicystatem w odniesieniu do substratów CYP3A4, CYP2D6, glikoproteiny-P, OATP1B1 i OATP1B3 (patrz przeciwwskazania i zalecenia przedstawione powyżej). Kobicystat w dawce 150 mg podawany z darunawirem w dawce 800 mg raz na dobę wzmacnia parametry farmakokinetyczne darunawiru porównywalnie do rytonawiru (patrz punkt 5.2).

W przeciwieństwie do rytonawiru, kobicystat nie indukuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 lub UGT1A1. Dodatkowe informacje patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego kobicystatu. Tabela interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Kilka badań interakcji międzylekowych (oznaczonych w poniższej tabeli#) przeprowadzono dla dawek darunawiru mniejszych niż zalecane lub według innego schematu dawkowania (patrz punkt 4.2 Dawkowanie). Z tego powodu wpływ na podawane jednocześnie produkty lecznicze może być niedoszacowany i może być wskazany kliniczny monitoring bezpieczeństwa. Darunawir ma różne profile interakcji w zależności czy jest wzmacniany rytonawirem czy kobicystatem. Dlatego zalecenia dla jednoczesnego stosowania darunawiru i innych produktów leczniczych mogą się różnić w zależności od tego, czy darunawir jest wzmacniany rytonawirem czy kobicystatem. Żadne z badań interakcji przedstawionych w tabeli nie było prowadzone z zastosowaniem darunawiru wzmocnionego kobicystatem. Mają zastosowanie te same zalecenia, chyba że podano inaczej. Dodatkowe informacje patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego kobicystatu. Interakcje między darunawirem/rytonawirem i lekami przeciwretrowirusowymi oraz produktami leczniczymi niebędącymi lekami przeciwretrowirusowymi wymieniono w tabeli poniżej. Kierunek strzałki dla każdego parametru farmakokinetycznego opiera się na 90% przedziale ufności stosunku średnich geometrycznych, mieszczącego się w zakresie (↔), poniżej (↓) lub powyżej (↑) zakresu 80125% (ND – nie określono). W poniższej tabeli wymieniony jest konkretny wzmacniacz farmakokinetyczny, gdy zalecenia się różnią. Gdy zalecenia są jednakowe dla darunawiru podawanego w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru lub kobicystatem, używany jest termin „wzmocniony darunawir”. W poniższej tabeli lista wymienionych interakcji pomiędzy lekami nie jest wyczerpująca, dlatego należy zapoznać się z etykietą każdego leku podawanego jednocześnie z darunawirem w celu uzyskania informacji dotyczących drogi metabolizmu, ścieżek interakcji, potencjalnego ryzyka i konkretnych działań, które należy podjąć w odniesieniu do jednoczesnego podawania. INTERAKCJE Z INNYMI PRODUKTAMI LECZNICZYMI I ZALECENE DAWKI Przykłady produktów Interakcja Zalecenia dotyczące leczniczych według grup Średnia geometryczna zmiany (%) jednoczesnego stosowania terapeutycznych LEKI PRZECIWRETROWIRUSOWE PRZECIW WIRUSOWI HIV Inhibitory transferu łańcucha integrazy Dolutegrawir dolutegrawir AUC ↓ 22% Skojarzone podawanie dolutegrawir C24h ↓ 38% wymocnionego darunawiru i dolutegrawir Cmax ↓ 11% dolutegrawiru nie wymaga darunawir ↔* dostosowania dawki. * Z zastosowaniem krzyżowych porównań badań z wcześniejszymi danymi farmakokinetycznymi Raltegrawir Wyniki niektórych badań wskazują że Obecnie wpływ raltegrawiru na raltegrawir może w umiarkowanym stężenie darunawiru w osoczu stopniu zmniejszać stężenie darunawiru nie wydaje się być klinicznie w osoczu. istotny. Wzmocniony darunawir w skojarzeniu z raltegrawirem można stosować bez modyfikacji dawki. NRTI (nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy) Dydanozyna dydanozyna AUC ↓ 9% Wzmocniony darunawir

400 mg raz na dobę

dydanozyna Cmin ND dydanozyna Cmax ↓ 16% darunawir AUC ↔ darunawir Cmin ↔ darunawir Cmax ↔

Tenofowir dizoproksyl 245 mg raz na dobę‡

tenofowir AUC ↑ 22% tenofowir Cmin ↑ 37% tenofowir Cmax ↑ 24% # darunawir AUC ↑ 21% # darunawir Cmin ↑ 24% # darunawir Cmax ↑ 16% (↑ tenofowiru na skutek transportu MDR1 do kanalików nerkowych)

Emtrycytabina/alafenamid tenofowiru

alafenamidu tenofowiru ↔ tenofowiru ↑

Abakawir Emtrycytabina Lamiwudyna Stawudyna Zydowudyna

Nie badano. Biorąc pod uwagę różne drogi wydalania innych leków z grupy NRTI, jak zydowudyna, emtrycytabina, stawudyna, lamiwudyna, które głównie podlegają wydalaniu drogą nerek, oraz abakawir, w którego metabolizmie nie bierze udział CYP450, nie oczekuje się interakcji pomiędzy darunawirem w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru a innymi lekami z grupy NRTI.

NNRTI (nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy) Efawirenz 600 mg raz na dobę efawirenz AUC ↑ 21% efawirenz Cmin ↑ 17% efawirenz Cmax ↑ 15% # darunawir AUC ↓ 13% # darunawir Cmin ↓ 31% # darunawir Cmax ↓ 15% (↑ efawirenz na skutek hamowania CYP3A) (↓ darunawir na skutek hamowania CYP3A)

stosowany w skojarzeniu z dydanozyną nie wymaga dostosowania dawki. Dydanozynę podaje się na pusty żołądek, dlatego powinna być przyjmowana 1 godzinę przed lub 2 godziny po zastosowaniu darunawiru/rytonawiru, które przyjmuje się podczas posiłku. Jeśli wzmocniony darunawir podaje się w skojarzeniu z tenofowirem dyzoproksylem, może być wskazane monitorowanie czynności nerek zwłaszcza u pacjentów ze współistniejącą chorobą układową lub chorobą nerek, lub u pacjentów, którzy przyjmują leki uszkadzające nerki. Darunawir podawany jednocześnie z kobicystatem powoduje zmniejszenie klirensu kreatyniny. Należy zapoznać się z punktem 4.4 jeśli klirens kreatyniny stosuje się w celu dostosowania dawki tenofowiru dyzoproksylu. Zalecana dawka emtrycytabiny w skojarzeniu z alafenamidem tenofowiru wynosi 200/10 mg raz na dobę w przypadku stosowania łącznie ze wzmocnionym darunawirem. Wzmocniony darunawir może być stosowany z tymi lekami z grupy NRTI bez dostosowania dawki. Darunawir podawany jednocześnie z kobicystatem powoduje zmniejszenie klirensu kreatyniny. Należy zapoznać się z punktem 4.4 jeśli klirens kreatyniny stosuje się w celu dostosowania dawki emtrycytabiny lub lamiwudyny. Może być wskazane kliniczne monitorowanie centralnego układu nerwowego odnośnie toksycznego wpływu efawirenzu, które związane jest ze zwiększoną ekspozycją na działanie efawirenzu przy skojarzonym podawaniu darunawiru z małymi dawkami rytonawiru.

Skojarzenie efawirenzu ze schematem darunawir/rytonawir 800/100 mg raz na dobę może skutkować suboptymalnym stężeniem minimalnym Cmin darunawiru. Jeśli zaistnieje potrzeba zastosowania efawirenzu w skojarzeniu z darunawirem/rytonawirem, należy zastosować schemat darunawir/rytonawir 600/100 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.4).

Etrawiryna 100 mg dwa razy na dobę

Newirapina 200 mg dwa razy na dobę

Rylpiwiryna 150 mg raz na dobę

etrawiryna AUC ↓ 37% etrawiryna Cmin ↓ 49% etrawiryna Cmax ↓ 32% darunawir AUC ↑ 15% darunawir Cmin ↔ darunawir Cmax ↔

newirapina AUC ↑ 27% newirapina Cmin ↑ 47% newirapina Cmax ↑ 18% # stężenia darunawiru były zgodne z dawniejszymi danymi (↑ newirapiny na skutek hamowania CYP3A)

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z darunawirem podawanym wraz z kobicystatem (patrz punkt 4.4). Skojarzone podawanie darunawiru z małymi dawkami rytonawiru i etrawiryną w dawce 200 mg dwa razy na dobę nie wymaga dostosowania dawki. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z darunawirem podawanym wraz z kobicystatem (patrz punkt 4.4). Skojarzone podawanie darunawiru z małymi dawkami rytonawiru i newirapiną nie wymaga dostosowania dawki. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z darunawirem podawanym wraz z kobicystatem (patrz punkt 4.4). Skojarzone podawanie wzmocnionego darunawiru i rylpiwiryny nie wymaga dostosowania dawki.

rylpiwiryna AUC ↑ 130% rylpiwiryna Cmin ↑ 178% rylpiwiryna Cmax ↑ 79% darunawir AUC ↔ darunawir Cmin ↓ 11% darunawir Cmax ↔ Inhibitory proteazy HIV (PI) – bez skojarzonego podawania małych dawek rytonawiru)† Atazanawir 300 mg raz na atazanawir AUC ↔ Skojarzone podawanie dobę atazanawir Cmin ↑ 52% darunawiru z małymi dawkami atazanawir Cmax ↓ 11% rytonawiru i atazanawirem nie # darunawir AUC ↔ wymaga dostosowania dawki. # darunawir Cmin ↔ Nie należy stosować # darunawir Cmax ↔ darunawiru podawanego razem z kobicystatem w skojarzeniu z Atazanawir: porównanie innym lekiem atazanawiru/rytonawiru 300/100 mg raz przeciwretrowirusowym na dobę z atazanawirem 300 mg raz na wymagającym wzmocnienia dobę w skojarzeniu z właściwości darunawirem/rytonawirem 400/100 mg farmakokinetycznych z dwa razy na dobę. Darunawir: wykorzystaniem inhibitora porównanie darunawiru/rytonawiru CYP3A4 (patrz punkt 4.5). 400/100 mg dwa razy na dobę z

Indynawir 800 mg dwa razy na dobę

Sakwinawir 1000 mg dwa razy na dobę

darunawirem/rytonawirem 400/100 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z atazanawirem 300 mg raz na dobę. indynawir AUC ↑ 23% indynawir Cmin ↑ 125% indynawir Cmax ↔ # darunawir AUC ↑ 24% # darunawir Cmin ↑ 44% # darunawir Cmax ↑ 11% Indynawir: porównanie indynawiru/rytonawiru 800/100 mg dwa razy na dobę z indynawirem/darunawirem/rytonawirem 800/400/100 mg dwa razy na dobę. Darunawir: porównanie darunawiru/rytonawiru 400/100 mg dwa razy na dobę z darunawirem/rytonawirem 400/100 mg w skojarzeniu z indynawirem 800 mg dwa razy na dobę.

darunawir AUC ↓ 26% darunawir Cmin ↓ 42% # darunawir Cmax ↓ 17% sakwinawir AUC ↓ 6% sakwinawir Cmin ↓ 18% sakwinawir Cmax ↓ 6% # #

Jeśli darunawir w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru podaje się jednocześnie z indynawirem, w przypadku pojawienia się objawów nietolerancji może być konieczna zmiana dawki dla indynawiru z 800 mg dwa razy na dobę na 600 mg dwa razy na dobę. Nie należy stosować darunawiru podawanego razem z kobicystatem w skojarzeniu z innym lekiem przeciwretrowirusowym wymagającym wzmocnienia właściwości farmakokinetycznych z wykorzystaniem inhibitora CYP3A4 (patrz punkt 4.5). Nie zaleca się skojarzonego podawania darunawiru z małymi dawkami rytonawiru i sakwinawirem. Nie należy stosować darunawiru podawanego razem z kobicystatem w skojarzeniu z innym lekiem przeciwretrowirusowym wymagającym wzmocnienia właściwości farmakokinetycznych z wykorzystaniem inhibitora CYP3A4 (patrz punkt 4.5).

Sakwinawir: porównanie sakwinawiru/rytonawiru 1 000/100 mg dwa razy na dobę z sakwinawirem/darunawirem/rytonawirem 1000/400/100 mg dwa razy na dobę. Darunawir: porównanie darunawiru/rytonawiru 400/100 mg dwa razy na dobę z darunawirem/rytonawirem 400/100 mg w skojarzeniu z sakwinawirem 1000 mg dwa razy na dobę. Inhibitory proteazy HIV (PI) w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru†0 Lopinawir/rytonawir lopinawir AUC ↑ 9% Na skutek spadku ekspozycji na 400/100 mg dwa razy na lopinawir Cmin ↑ 23% darunawir o 40% (AUC), dobę lopinawir Cmax ↓ 2% ustalenie odpowiedniej dawki darunawir AUC ↓ 38%‡ dla tego skojarzenia było darunawir Cmin ↓ 51%‡ niemożliwe. Dlatego darunawir Cmax ↓ 21%‡ skojarzenie darunawiru z lopinawir AUC ↔ Lopinawir/rytonawir małymi dawkami rytonawiru i lopinawir Cmin ↑ 13% 533/133,3 mg dwa razy na lopinawirem/rytonawirem jest lopinawir Cmax ↑ 11% dobę przeciwwskazane (patrz punkt darunawir AUC ↓ 41% 4.3). darunawir Cmin ↓ 55% darunawir Cmax ↓ 21% ‡ w oparciu o wartości nieujednolicone względem dawek ANTAGONIŚCI CCR5 Marawirok 150 mg dwa razy marawirok AUC ↑ 305% Dawka marawiroku powinna na dobę marawirok Cmin ND wynosić 150 mg dwa razy na marawirok Cmax ↑ 129% dobę podczas podawania z

Stężenia darunawiru, rytonawiru były zgodne z historycznymi wynikami. ANTAGONISTA RECEPTORÓW α1-ADRENERGICZNYCH Alfuzosyna Na podstawie rozważań teoretycznych należy się spodziewać, że darunawir powoduje zwiększenie stężenia alfuzosyny w osoczu. (hamowanie CYP3A) LEKI ZNIECZULAJĄCE Alfentanyl Nie badano. Alfentanyl jest metabolizowany przy udziale CYP3A, i dlatego może być hamowany przez darunawir stosowany z rytonawirem w małej dawce.

LEKI PRZECIWDŁAWICOWE/PRZECIWARYTMICZNE Dyzopiramid Nie badano. Oczekuje się, że produkt Flekainid darunawir będzie zwiększał stężenia Lidokaina (podawana leków przeciwarytmicznych. (hamowanie ogólnie) CYP3A i (lub) CYP2D6) Meksyletyna Propafenon

Amiodaron Beprydyl Dronedaron Chinidyna Ranolazyna Digoksyna 0,4 mg dawka pojedyncza

ANTYBIOTYKI Klarytromycyna 500 mg dwa razy na dobę

digoksyna AUC ↑ 61% digoksyna Cmin ND digoksyna Cmax ↑ 29% (↑ digoksyny prawdopodobnie na skutek hamowania aktywności glikoproteiny- P)

klarytromycyna AUC ↑ 57% klarytromycyna Cmin ↑ 174% klarytromycyna Cmax ↑ 26% # darunawir AUC ↓ 13% # darunawir Cmin ↑ 1% # darunawir Cmax ↓ 17% Stężenia 14-OH-klarytromycyny były niewykrywalne, gdy była stosowana w skojarzeniu z darunawirem/rytonawirem. (↑ klarytromycyny na skutek hamowania CYP3A i prawdopodobnie glikoproteinyP)

darunawirem w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru. Jednoczesne stosowanie wzmocnionego darunawiru i alfuzosyny jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie wzmocnionego darunawiru może wymagać zmniejszenia dawki alfentanylu i obserwacji w celu wykrycia ewentualnego wystąpienia przedłużającej się lub opóźnionej depresji oddechowej. Należy zachować ostrożność, w razie możliwości oceniać stężenie terapeutyczne tych leków przeciwarytmicznych, gdy są podawane w skojarzeniu z darunawirem stosowanym z rytonawirem w małej dawce. Jednoczesne podawanie amiodaronu, beprydylu, dronedaronu, iwabradyny, chinidyny lub ranolazyny i wzmocnionego darunawiru jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Digoksyna ma wąski indeks terapeutyczny i dlatego zaleca się, aby w początkowym okresie digoksynę przepisywać w możliwie najmniejszej dawce w przypadku pacjentów stosujących terapię darunawir/rytonawir. Dawkowanie digoksyny należy ostrożnie zwiększać w celu osiągnięcia pożądanego efektu klinicznego, przy jednoczesnej ocenie ogólnego stanu klinicznego pacjenta. Należy zachować ostrożność, gdy podaje się klarytromycynę w skojarzeniu ze wzmocnionym darunawirem. W przypadku pacjentów z zaburzeniem czynności nerek należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla klarytromycyny w celu ustalenia zalecanej dawki.

LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE/INHIBITORY AGREGACJI PŁYTEK KRWI Apiksaban Nie badano. Jednoczesne podawanie Nie zaleca się skojarzonego Rywaroksaban wzmocnionego darunawiru z tymi lekami stosowania wzmocnionego przeciwzakrzepowymi może zwiększać darunawiru z bezpośrednim doustnym lekiem stężenia leków przeciwzakrzepowych, przeciwzakrzepowym (DOAC), (hamowanie CYP3A i (lub) który jest metabolizowany glikoproteiny-P). przez CYP3A4 i transportowany przez glikoproteinę P, ponieważ może to prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia. Eteksylan dabigatranu Edoksaban

eteksylan dabigatranu (150 mg): darunawir/rytonawir 800/100 mg w dawce pojedynczej: dabigatran AUC ↑ 72% dabigatran Cmax ↑ 64% darunawir/rytonawir 800/100 mg raz na dobę: dabigatran AUC ↑ 18% dabigatran Cmax ↑ 22% darunawir/kobicystat 800/150 mg w pojedynczej dawce: dabigatran AUC ↑ 164% dabigatran Cmax ↑ 164% darunawir/kobicystat 800/150 mg raz na dobę: dabigatran AUC ↑ 88% dabigatran Cmax ↑ 99%

Tikagrelor

Na podstawie rozważań teoretycznych, jednoczesne podawanie wzmocnionego darunawiru z tikagrelorem może skutkować zwiększeniem stężenia tikagreloru (hamowanie CYP3A i (lub) glikoproteiny P).

Klopidogrel

Nie badano. Przewiduje się, że jednoczesne podawanie klopidogrelu ze wzmocnionym darunawirem może zmniejszać stężenie czynnego metabolitu klopidogrelu w osoczu, co może zmniejszyć aktywność przeciwpłytkową klopidogrelu.

Warfaryna

Nie badano. Skojarzone podawanie wzmocnionego darunawiru może wpływać na stężenie warfaryny.

LEKI PRZECIWDRGAWKOWE

Darunawir/rytonawir: Należy rozważyć monitorowanie kliniczne i (lub) zmniejszenie dawki DOAC, jeśli DOAC transportowany przez glikoproteinę P, ale nie metabolizowany przez CYP3A4, w tym eteksylan dabigatranu i edoksaban, jest podawany jednocześnie z darunawirem/rytonawirem. Darunawir/kobicystat: Wymagane jest monitorowanie kliniczne i zmniejszenie dawki w przypadku jednoczesnego podawania DOAC transportowanego przez glikoproteinę P, ale nie metabolizowanego przez CYP3A4, w tym eteksylanu dabigatranu i edoksabanu, z darunawirem/kobicystatem. Jednoczesne podawanie wzmocnionego darunawiru z tikagrelorem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie klopidogrelu ze wzmocnionym darunawirem nie jest zalecane. Zaleca się stosowanie innych leków przeciwzakrzepowych, na które nie ma wpływu hamowanie lub indukowanie CYP (np. prasugrel). Zaleca się monitorowanie międzynarodowego znormalizowanego współczynnika (INR) podczas skojarzonego przyjmowania warfaryny ze wzmocnionym darunawirem.

Fenobarbital Fenytoina

Karbamazepina 200 mg dwa razy na dobę

Nie badano. Oczekuje się, że fenobarbital i fenytoina zmniejszają stężenie darunawiru i jego wzmacniacza farmakokinetyki (indukcja enzymów CYP450).

karbamazepina AUC ↑ 45% karbamazepina Cmin ↑ 54% karbamazepina Cmax ↑ 43% darunawir AUC ↔ darunawir Cmin ↓ 15% darunawir Cmax ↔

Klonazepam

Nie badano. Skojarzone podawanie wzmocnionego darunawiru z klonazepamem może zwiększać stężenie klonazepamu. (hamowanie CYP3A) LEKI PRZECIWDEPRESYJNE Paroksetyna 20 mg raz na paroksetyna AUC ↓ 39% dobę paroksetyna Cmin ↓ 37% paroksetyna Cmax ↓ 36% # darunawir AUC ↔ # darunawir Cmin ↔ # darunawir Cmax ↔ sertralina AUC ↓ 49% Sertralina 50 mg raz na dobę sertralina Cmin ↓ 49% sertralina Cmax ↓ 44% # darunawir AUC ↔ # darunawir Cmin ↓ 6% # darunawir Cmax ↔ W przeciwieństwie do przedstawionych danych dotyczących darunawiru/rytonawiru schemat darunawir/kobicystat może powodować zwiększenie stężenia tych leków przeciwdepresyjnych w osoczu. (hamowanie CYP2D6 i (lub) CYP3A)

Darunawiru z małymi dawkami rytonawiru nie należy stosować jednocześnie z tymi lekami. Stosowanie tych produktów leczniczych z darunawirem/kobicystatem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Nie zaleca się zmiany dawki dla darunawiru i rytonawiru. Jeśli istnieje konieczność skojarzonego przyjmowania darunawiru i rytonawiru z karbamazepiną, pacjentów należy monitorować celem wykrycia możliwych działań niepożądanych związanych ze stosowaniem karbamazepiny. Należy monitorować stężenie karbamazepiny i dostosować jej dawki do uzyskania zamierzonego efektu. Na podstawie badań ustalono, że dawka dla karbamazepiny może zmniejszyć się o 25% do 50% przy skojarzonym stosowaniu z darunawirem/rytonawirem. Stosowanie karbamazepiny z darunawirem podawanym wraz z kobicystatem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Zaleca się obserwację kliniczną, podczas skojarzonego stosowania wzmocnionego darunawiru z klonazepamem. Jeśli leki przeciwdepresyjne podaje się w skojarzeniu ze wzmocnionym darunawirem, zaleca się dobierane dawki leku przeciwdepresyjnego w oparciu o kliniczną ocenę działania przeciwdepresyjnego. Ponadto, pacjentów przyjmujących stałą dawkę tych leków przeciwdepresyjnych, którzy rozpoczynają leczenie wzmocnionym darunawirem należy monitorować klinicznie pod względem odpowiedzi przeciwdepresyjnej.

W razie stosowania tych leków

Amitryptylina Dezypramina Imipramina Nortryptylina Trazodon

Jednoczesne podawanie darunawiru z rytonawirem w małej dawce i tych leków przeciwdepresyjnych może zwiększać stężenia tych leków przeciwdepresyjnych (hamowanie CYP2D6 i (lub) CYP3A)

LEKI PRZECIWKO CUKRZYCOWE Metformina Nie badano. Na podstawie rozważań teoretycznych należy się spodziewać, że darunawir podawany wraz z kobicystatem powoduje zwiększenie stężenia metforminy w osoczu (hamowanie MATE1).

LEKI PRZECIWWYMIOTNE Domperydon Nie badano. LEKI PRZECIWGRZYBICZE Worykonazol Nie badano. Rytonawir może zmniejszać stężenie worykonazolu w osoczu. (Indukcja enzymów CYP450 przez rytonawir)

Flukonazol Izawukonazol Itrakonazol Pozakonazol

Podczas jednoczesnego stosowania darunawiru wraz z kobicystatem i worykonazolu może nastąpić wzrost lub zmniejszenie stężeń worykonazolu. (hamowanie enzymów CYP450) Nie badano. Wzmocniony darunawir może zwiększać stężenia tych leków przeciwgrzybiczych w osoczu, a pozakonazol, izawukonazol, itrakonazol lub flukonazol mogą zwiększać stężenie darunawiru. (hamowanie CYP3A i (lub) P-gp)

Nie badano. Skojarzone stosowanie klotrymazolu podawanego układowo i wzmocnionego darunwiru może spowodować zwiększenie stężenia darunawiru i (lub) klotrymazolu w osoczu. darunawir AUC24h ↑ 33% (na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej) LEKI STOSOWANE W LECZENIU DNY MOCZANOWEJ Kolchicyna Nie badano. Skojarzone podawanie kolchicyny i wzmocnionego darunawiru może zwiększyć narażenie na kolchicynę. [hamowanie CYP3A i (lub) P-gp].

przeciwdepresyjnych w skojarzeniu ze wzmocnionym darunawirem zaleca się obserwację kliniczną i może być konieczna zmiana dawkowania leku przeciwdepresyjnego. W przypadku pacjentów przyjmujących darunawir razem z kobicystatem zaleca się uważną obserwację pacjenta oraz dostosowanie dawki metforminy. (Nie dotyczy stosowania darunawiru razem z rytonawirem). Jednoczesne podawanie domperidonu z darunawirem jest przeciwwskazane. Worykonazolu nie należy stosować w skojarzeniu ze wzmocnionym darunawirem, chyba, że zastosowanie worykonazolu jest uzasadnione w oparciu o ocenę stosunku korzyści do ryzyka.

Zaleca się zachowanie ostrożności i monitorowanie kliniczne. Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie, nie należy przekraczać dawki itrakonazolu 200 mg na dobę.

Klotrymazol

Zaleca się zmniejszenie dawki lub przerwanie stosowania kolchicyny u pacjentów z prawidłową czynnością nerek lub wątroby, konieczne jest zastosowanie wzmocnionego darunawiru. Pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek nie należy podawać kolchicyny w skojarzeniu ze wzmocnionym

LEKI PRZECIWMALARYCZNE Artemeter/Lumefantryna artemeter AUC ↓ 16% 80/480 mg, 6 dawek w artemeter Cmin ↔ godzinie: 0, 8, 24, 36, 48 i 60 artemeter Cmax ↓ 18% dihydroartemizynina AUC ↓ 18% dihydroartemizynina Cmin ↔ dihydroartemizynina Cmax ↓ 18% lumefantryna AUC ↑ 175% lumefantryna Cmin ↑ 126% lumefantryna Cmax ↑ 65% darunawir AUC ↔ darunawir Cmin ↓ 13% darunawir Cmax ↔ LEKI PRZECIWGRUŹLICZE Ryfampicyna Nie badano. Ryfapentyna i ryfampicyna Ryfapentyna są silnymi induktorami CYP3A i wykazano, że powodują znaczny spadek stężenia inhibitorów proteazy, co może skutkować powstaniem oporności oraz brakiem skuteczności prowadzonego leczenia przeciwwirusowego (indukcja enzymów CYP450). W czasie prób zniwelowania obniżonej ekspozycji, poprzez zwiększenie dawki inhibitorów proteazy stosowanych w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru, obserwowano wysoką częstość występowania reakcji ze strony wątroby przy stosowaniu ryfampicyny. Ryfabutyna 150 mg jeden raz ryfabutyna AUC** ↑ 55% co drugą dobę ryfabutyna Cmin** ↑ ND ryfabutyna Cmax** ↔ darunawir AUC ↑ 53% darunawir Cmin ↑ 68% darunawir Cmax ↑ 39% ** suma aktywnych cząsteczek ryfabutyny (lek macierzysty+ 25-O-deacetylometabolit) Badanie dotyczące interakcji przedstawiło porównanie dziennej ogólnej ekspozycji na działanie ryfabutyny w leczeniu z zastosowaniem samej ryfabutyny w dawce 300 mg jeden raz na dobę i w dawce 150 mg jeden raz co drugą dobę, przyjmowanej w skojarzeniu z darunawirem/rytonawirem (600/100 mg dwa razy na dobę), gdzie wykazano 10- krotną zwiększoną ekspozycją na działanie aktywnego metabolitu 25-O-deacetyloryfabutyny. Co więcej, AUC dla sumy aktywnych cząsteczek ryfabutyny (lek macierzysty + 25-O-deacetylo- metabolit) wzrosło 1,6-krotnie, podczas gdy Cmax było porównywalne. Wyniki w odniesieniu do dawki 150 mg jeden raz na dobę wskazują na brak dawki referencyjnej.

darunawirem (patrz punkt 4.4). Skojarzone podawanie wzmocnionego darunawiru i artemeteru/lumefantryny nie, wymaga dostosowania dawki; jednakże z powodu zwiększenia narażenia na lumefantrynę; należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tych produktów.

Nie zaleca się skojarzonego stosowania wzmocnionego darunawiru i ryfapentyny. Skojarzone podawanie ryfampicyny i wzmocnionego darunawiru jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Zmniejszenie dawkowania ryfabutyny o 75% w odniesieniu do zwykle stosowanej dawki 300 mg na dobę (tj. ryfabutyny 150 mg jeden raz co drugą dobę) i nasilenie monitorowania działań niepożądanych ryfabutyny są zasadne u pacjentów przyjmujących to skojarzenie. W przypadkach dotyczących bezpieczeństwa, należy rozważyć dalsze wydłużenie przerw w dawkowaniu ryfabutyny i (lub) monitorowanie stężenia ryfabutyny. Należy wziąć pod uwagę oficjalne zalecenia odnośnie leczenia gruźlicy u nosicieli wirusa HIV. Na podstawie profilu bezpieczeństwa dla darunawiru/rytonawiru, wzrost ekspozycji na działanie darunawiru w obecności ryfabutyny nie wymaga dostosowania dawkowania dla skojarzenia darunawir/rytonawir.

(Ryfabutyna jest induktorem oraz substratem dla CYP3A.) Wzrost ekspozycji ogólnej na działanie darunawiru został zaobserwowany przy skojarzonym przyjmowaniu darunawiru stosowanego z 100 mg rytonawiru i ryfabutyny (150 mg jeden raz co drugą dobę).

LEKI PRZECIWNOWOTOROWE Dasatynib Nie badano. Nilotynib Oczekuje się, że wzmocniony darunawir Winblastyna będzie zwiększać stężenia tych leków Winkrystyna przeciwnowotworowych w osoczu. (hamowanie CYP3A).

Ewerolimus Irynotekan LEKI PRZECIWPSYCHOTYCZNE/NEUROLEPTYCZNE Kwetiapina Nie badano. Oczekuje się, że wzmocniony darunawir będzie zwiększać stężenia tego leku przeciwpsychotycznego w osoczu. (hamowanie CYP3A).

Perfenazyna Rysperydon Tiorydazyna

Nie badano. Oczekuje się, że wzmocniony darunawir będzie zwiększać stężenia tych leków przeciwpsychotycznych w osoczu. [hamowanie CYP3A, CYP2D6 i (lub) P-gp]

Lurazydon Pimozyd Sertindol ANTAGONIŚCI RECEPTORÓW BETA-ADRENERGICZNYCH Karwedilol Nie badano. Oczekuje się, że Metoprolol wzmocniony darunawir będzie zwiększać Tymolol stężenia tych antagonistów receptorów betaadrenergicznych w osoczu. (hamowanie CYP2D6)

Opierając się na danych pochodzących z modeli farmakokinetycznych, zmniejszenie dawki o 75% ma zastosowanie również u pacjentów otrzymujących ryfabutynę w dawkach innych niż 300 mg na dobę. Nie zaleca się jednoczesnego podawania darunawiru wraz z kobicystatem i ryfabutyną Stężenia tych produktów leczniczych mogą zwiększać się gdy są podawane w skojarzeniu ze wzmocnionym darunawirem z małą dawką rytonawiru , co może skutkować nasileniem zdarzeń niepożądanych zwykle towarzyszących tym produktom leczniczym. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu jednego z tych leków przeciwnowotworowych ze wzmocnionym darunawirem. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania ewerolimusu lub irynotekanu i wzmocnionego darunawiru. Jednoczesne podawanie wzmocnionego darunawiru i kwetiapiny jest przeciwwskazane, gdyż może to spowodować nasilenie działań toksycznych kwetiapiny. Zwiększenie stężeń kwetiapiny może prowadzić do śpiączki. Może być konieczne zmniejszenie dawek tych leków przeciwpsychotycznych podczas jednoczesnego stosowania ze wzmocninym darunawirem. Jednoczesne podawanie wzmocnionego darunawiru i lurazydonu, pimozydu lub sertindolu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Zaleca się obserwację kliniczną, gdy wzmocniony darunawir jest stosowany jednocześnie z antagonistami receptorów betaadrenergicznych, i zaleca się rozważenie

ANTAGONIŚCI KANAŁÓW WAPNIOWYCH Amlodypina Nie badano. Oczekuje się, że Diltiazem wzmocniony darunawir może zwiększać Felodypina stężenie antagonistów kanałów Nikardypina wapniowych w osoczu. Nifedypina (hamowanie CYP3A i (lub CYP2D6)) Werapamil KORTYKOSTEROIDY Kortykosteroidy Flutykazon: W badaniu klinicznym, metabolizowane głównie gdzie podawano kapsułki rytonawiru 100 przez CYP3A (w tym mg dwa razy na dobę z donosowym betametazon, budezonid, propionianem flutikazonu 50 μg (cztery razy na dobę) przez 7 dni osobom flutykazon, mometazon, zdrowym wykazano, że stężenie prednizon, triamcynolon) propionianu flutikazonu w osoczu wzrosło znacznie, podczas gdy stężenie naturalnego kortyzolu spadło o około 86% (90% CI 82-89%). Oczekuje się, że flutikazon podany wziewnie zadziała jeszcze silniej. Zaobserwowano, że kortykosteroidy stosowane ogólnie u pacjentów przyjmujących jednocześnie rytonawir oraz flutikazon donosowo lub wziewnie, wywołują zespół Cushinga i działają hamująco na nadnercza. Nieznany jest wpływ wysokiej ekspozycji ogólnej flutikazonu na stężenie rytonawiru w osoczu. Inne kortykosteroidy: Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Stężenie tych produktów leczniczych w osoczu może się zwiększyć przy jednoczesnym podawaniu ze wzmocnionym darunawirem, co może zmniejszyć stężenie kortyzolu w surowicy. Deksametazon (ogólnie)

Nie badano. Oczekuje się, że deksametazon zmniejszy stężenie darunawiru w osoczu. (Indukcja CYP3A).

zmniejszenia ich dawki. Zaleca się monitorowanie kliniczne terapeutycznych działań niepożądanych w przypadku, gdy leki te przyjmowane są jednocześnie ze wzmocnionym darunawirem. Jednoczesne przyjmowanie wzmocnionego darunawiru i kortykosteroidów (wszystkie drogi podania) metabolizowanych za pośrednictwem CYP3A może zwiększać ryzyko ogólnoustrojowego działania kortykosteroidów, w tym wystąpienia zespołu Cushinga oraz hamowania czynności nadnerczy. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z kortykosteroidami metabolizowanymi przez CYP3A, chyba że potencjalna korzyść z tak prowadzonego leczenia przewyższa ryzyko. W takim przypadku pacjenta należy obserwować pod kątem ogólnoustrojowego działania kortykosteroidów. Należy rozważyć zastosowanie alternatywnych kortykosteroidów, których metabolizm w mniejszym stopniu zależy od CYP3A, np. beklometazonu szczególnie w przypadku długotrwałego przyjmowania. Podczas skojarzonego stosowania deksametazonu ogólnie ze wzmocnionym darunawirem zaleca się zachowanie ostrożności.

ANTAGONIŚCI RECEPTORÓW ENDOTELINY Bozentan Nie badano. Skojarzone podawanie Należy monitorować tolerancję bozentanu i wzmocnionego darunawiru, pacjenta na bozentan podawany może spowodować zwiększenie stężenia w skojarzeniu z produktem darunawirem stosowanym z bozentanu. Należy się spodziewać, że bozentan powoduje zmniejszenie stężenia rytonawirem w małych dawkach. Nie zaleca się w osoczu darunawiru i (lub) leku jednoczesnego stosowania wzmacniającego jego właściwości darunawiru podawanego z farmakokinetyczne. (indukcja CYP3A) kobicystatem i bozentanu. LEKI PRZECIWWIRUSOWE DZIAŁAJĄCE BEZPOŚREDNIO NA WIRUSA ZAPALENIA WĄTROBY TYPU C (HCV) Inhibitory proteazy NS3-4A Elbaswir/grazoprewir Wzmocniony darunawir może Jednoczesne stosowanie powodować zwiększenie ekspozycji na wzmocnionego darunawiru z

grazoprewir. (hamowanie CYP3A oraz OATP1B) Glekaprewir/pibrentaswir

Na podstawie rozważań teoretycznych zwiększenie dawki darunawiru może zwiększyć ekspozycję na glekaprewir i pibrentaswir. (Hamowanie P-gp, BCRP i (lub) OATP1B1/3) ZIOŁOWE PRODUKTY LECZNICZE Ziele dziurawca Nie badano. Oczekuje się, że ziele (Hypericum perforatum) dziurawca zmniejszy stężenie darunawiru lub jego wzmacniaczy farmakokinetyki. (indukcja CYP450)

INHIBITORY REDUKTAZY HMG CO-A Lowastatyna Nie badano. Oczekuje się, że stężenia Symwastatyna lowastatyny i symwastatyny są znacznie podwyższone, jeśli będą one podawane w skojarzeniu ze wzmocnionym darunawirem (hamowanie CYP3A).

Atorwastatyna 10 mg raz na dobę

atorwastatyna AUC ↑ 3-4 krotnie atorwastatyna Cmin ↑ ≈5,5-10 krotnie atorwastatyna Cmax ↑ ≈2 krotnie # darunawir z rytonawirem atorwastatyna AUC ↑ 290%Ω atorwastatyna Cmax ↑ 319%Ω atorwastatyna Cmin NDΩ Ω z darunawirem z kobicystatem 800/150 mg

Prawastatyna 40 mg dawka pojedyncza

prawastatyna AUC ↑ 81%¶ prawastatyna Cmin ND prawastatyna Cmax ↑ 63% ¶ aż 5-krotny wzrost obserwowany był w ograniczonej grupie uczestników badania.

Rozuwastatyna

rozuwastatyna AUC ↑ 48%║

elbaswirem/grazoprewirem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Nie zaleca się jednoczesnego podawania darunawiru wzmocnionego z glekaprewirem/pibrentaswirem. Nie wolno przyjmować wzmocnionego darunawiru z produktami zawierającymi ziele dziurawca (Hypericum perforatum) (patrz punkt 4.3). Jeśli pacjent przyjmuje ziele dziurawca, należy przerwać jego stosowanie i w razie możliwości sprawdzić poziom wirusów Ekspozycja na darunawir (jak również na rytonawir) może zwiększyć się podczas odstawiania dziurawca. Indukujący wpływ dziurawca może utrzymywać się przez okres co najmniej 2 tygodni od jego odstawienia. Podwyższone stężenie lowastatyny i symwastatyny w osoczu może uszkadzać mięśnie, prowadząc do rozpadu mięśni poprzecznie prążkowanych. Z tego powodu, skojarzone stosowanie wzmocnionego darunawiru z lowastatyną i symwastatyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jeśli skojarzone stosowanie atorwastatyny z wzmocnionym darunawirem jest konieczne, zaleca się rozpoczęcie leczenia od dawki 10 mg jeden raz na dobę dla atorwastatyny. Stopniowe zwiększanie dawki może być dostosowane do odpowiedzi klinicznej. Gdy wymagane jest skojarzone podawanie prawastatyny ze wzmocnionym darunawiruem, zaleca się rozpoczęcie od możliwie najmniejszej dawki prawastatyny i stopniowe dostosowywanie dawki, aż do osiągnięcia pożądanego skutku klinicznego, przy jednoczesnym monitorowaniu bezpieczeństwa. Gdy wymagane jest skojarzone

10 mg raz na dobę

rozuwastatyna Cmax ↑ 144%║ ║ na podstawie opublikowanych danych z darunawirem z rytonawirem

rozuwastyna AUC ↑ 93%§ rozuwastyna Cmax ↑ 277%§ rozuwastyna Cmin ND§ § z darunawirem z kobicystatem 800/150 mg INNE CZYNNIKI MODYFIKUJĄCE LIPIDY Lomitapid Na podstawie rozważań teoretycznych oczekuje się, że wzmocniony darunawir zwiększa ekspozycję na lomitapid w przypadku jednoczesnego stosowania. (hamowanie CYP3A) ANTAGONIŚCI RECEPTORA H2 # Ranitydyna 150 mg dwa razy darunawir AUC ↔ # na dobę darunawir Cmin ↔ # darunawir Cmax ↔ LEKI IMMUNOSUPRESYJNE Cyklosporyna Nie badano. Narażenie na te Syrolimus immunosupresanty zwiększy się podczas Takrolimus jednoczesnego podawania Ewerolimus wzmocnionego darunawiru (hamowanie CYP3A).

AGONIŚCI RECEPTORÓW BETA STOSOWANE WZIEWNIE Salmeterol Nie badano. Skojarzone podawanie salmeterolu i wzmocnionego darunawiru może spowodować zwiększenie stężenia salmeterolu.

podawanie rozuwastatyny i wzmocnionego darunawiru, zaleca się rozpoczęcie od możliwie najmniejszej dawki rozuwastatyny i stopniowe dostosowywanie dawki, aż do osiągnięcia pożądanego skutku klinicznego, przy jednoczesnym monitorowaniu bezpieczeństwa. Skojarzone podawanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Skojarzone podawanie wzmocnionego darunawiru z antagonistami receptora H2 nie wymaga dostosowania dawki. Należy koniecznie prowadzić terapeutyczne monitorowanie leków immunosupresyjnych, gdy, stosuje się je jednocześnie. Nie zaleca się skojarzonego podawania darunawiru z małą dawką rytonawiru i ewerolimusu.

Nie zaleca się podawania wzmocnionego darunawiru w skojarzeniu z salmeterolem. To skojarzenie może skutkować zwiększonym ryzykiem sercowo-naczyniowych zdarzeń niepożądanych salmeterolu, w tym wydłużeniem odstępu QT, kołataniem serca i tachykardią zatokową. NARKOTYCZNE LEKI PRZECIWBÓLOWE/LECZENIE UZALEŻNIENIA OD OPIOIDÓW Metadon R(-) metadon AUC ↓ 16% Skojarzone podawanie dawkowanie indywidualne R(-) metadon Cmin ↓ 15% wzmocnionego darunawiru z w zakresie od 55 mg do R(-) metadon Cmax ↓ 24% metadonem nie wymaga Na zasadzie przeciwieństwa schemat 150 mg jeden raz na dobę dostosowania dawki metadonu. darunawir/kobicystat może powodować Jednakże, w przypadku zwiększenie stężenia metadonu w osoczu długotrwałego podawania może być konieczne zwiększenie (patrz: ChPL dla kobicystatu). dawki metadonu, ponieważ rytonawir nasila metabolizm metadonu. W związku z tym, zaleca się stosowanie monitorowania klinicznego, aby w razie konieczności dostosować prowadzoną terapię do stanu zdrowia pacjenta. Buprenorfina/nalokson buprenorfina AUC ↓ 11% Nie określono klinicznego 8/2 mg-16/4 mg jeden raz buprenorfina Cmin ↔ znaczenia podwyższonych na dobę buprenorfina Cmax ↓ 8% parametrów

norbuprenorfina AUC ↑ 46% norbuprenorfina Cmin ↑ 71% norbuprenorfina Cmax ↑ 36% nalokson AUC ↔ nalokson Cmin ND nalokson Cmax ↔

Fentanyl Oksykodon Tramadol

Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że wzmocniony darunawir może zwiększać stężenia tych leków przeciwbólowych w osoczu. [hamowanie CYP2D6 i (lub) CYP3A] ŚRODKI ANTYKONCEPCYJNE ZAWIERAJĄCE ESTROGENY Drospirenon drospirenon AUC ↑ 58%€ Etynyloestradiol (3 mg/0,02 drospirenon Cmin ND€ mg raz na dobę) drospirenon Cmax ↑ 15%€ etynyloestradiol AUC ↓ 30%€ etynyloestradiol Cmin ND€ etynyloestradiol Cmax ↓ 14%€ € z darunawirem z kobicystatem Etynyloestradiol Noretyndron 35 μg/1 mg jeden raz na dobę

ATAGONIŚCI OPIOIDÓW Naloksegol

farmakokinetycznych norbuprenorfiny. Dostosowanie dawki buprenorfiny może nie być konieczne podczas skojarzonego podawania ze wzmocnionym darunawirem, lecz zaleca się staranne monitorowanie celem wykrycia objawów zatrucia opioidami. Zaleca się obserwację kliniczną, gdy wzmocniony darunawir jest stosowany jednocześnie z tymi lekami przeciwbólowymi. Podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Darunavir Aurovitas z produktem zawierającym drospirenon zaleca się obserwację kliniczną z powodu możliwości wystąpienia hiperkaliemii.

etynyloestradiol AUC ↓ 44%β etynyloestradiol Cmin ↓ 62%β etynyloestradiol Cmax ↓ 32%β noretyndron AUC ↓ 14%β noretyndron Cmin ↓ 30%β noretyndron Cmax ↔β β z darunawirem z rytonawirem

Zaleca się stosowanie alternatywnych lub dodatkowych środków antykoncepcyjnych, jeśli stosuje się środki antykoncepcyjne zawierające estrogen w skojarzeniu ze wzmocnionym darunawirem. Pacjentki stosujące hormonalną terapię zastępczą należy monitorować klinicznie w poszukiwaniu objawów niedoboru estrogenów.

Nie badano.

Jednoczesne podawanie wzmocnionego darunawiru i naloksegolu jest przeciwwskazane.

INHIBITORY FOSFODIESTERAZY TYPU 5 (PDE-5) Leczenie zaburzeń erekcji W badaniu dotyczącym interakcji#, Awanafil zaobserwowano, że ogólne narażenie na Syldenafil działanie syldenafilu było porównywalne, Tadalafil zarówno w przypadku przyjmowania Wardenafil pojedynczej dawki 100 mg samego syldenafilu, jak i 25 mg syldenafilu podawanego w skojarzeniu ze wzmocnionym darunawirem.

Skojarzone leczenie awanafilem i wzmocnionym darunawirem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Konieczne jest zachowanie ostrożności podczas skojarzonego stosowania innych inhibitorów PDE-5 w leczeniu zaburzeń erekcji, ze wzmocnionym darunawirem. Jeśli wskazane jest, aby wzmocniony darunawir stosować jednocześnie z syldenafilem, wardenafilem lub tadalafilem, zalecane jest, aby dawka pojedyncza dla syldenafilu nie przekraczała

Leczenie tętniczego nadciśnienia płucnego Syldenafil Tadalafil

Nie badano. Skojarzone podawanie syldenafilu lub tadalafilu w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego i wzmocnionego darunawiru może spowodować zwiększenie stężenia syldenafilu lub tadalafilu (hamowanie CYP3A).

INHIBITORY POMPY PROTONOWEJ # Omeprazol darunawir AUC ↔ # 20 mg raz na dobę darunawir Cmin ↔ # darunawir Cmax ↔ LEKI SEDATYWNE/NASENNE Buspiron Nie badano. Leki sedatywne/nasenne są Klorazepat intensywnie metabolizowane przy Diazepam udziale CYP3A. Jednoczesne podawanie Estazolam ze wzmocnionym darunawirem może Flurazepam powodować znaczne zwiększenie Midazolam (pozajelitowo) stężenia tych leków. Zolpidem Jeśli podaje się parenteralną postać midazolamu jednocześnie ze wzmocnionym darunawirem, może to skutkować znacznym zwiększeniem stężenia tej benzodiazepiny. Dane dotyczące jednoczesnego stosowania parenteralnej postaci midazolamu z innymi inhibitorami proteazy wskazują na możliwość 3-4 krotnego zwiększenia stężeń midazolamu w osoczu.

mg na 48 godzin, wardenafilu 2,5 mg na 72 godziny lub tadalafilu 10 mg na 72 godziny. Nie ustalono bezpiecznej i skutecznej dawki syldenafilu w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego w skojarzeniu ze wzmocnionym darunawirem. Istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych związanych z syldenafilem (m.in. zaburzenia widzenia, niedociśnienie, przedłużona erekcja i omdlenia). Dlatego skojarzone podawanie syldenafilu w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego z wzmocnionym darunawirem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Nie zaleca się skojarzonego podawania tadalafilu w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego wzmocnionym darunawirem. Skojarzone podawanie wzmocnionego darunawiru i inhibitorów pompy protonowej nie wymaga dostosowania dawki. Zaleca się obserwację kliniczną, gdy darunawir jest jednocześnie podawany z tymi lekami sedatywnymi/nasennymi, i rozważyć mniejsze ich dawki. Stosowanie darunawiru z mała dawką rytonawiru i triazolamem jest przeciwwskazane. Jeśli wzmocniony darunawir jest przyjmowany z midazolamem podawanym pozajelitowo, powinno to odbywać się tylko na oddziałach intensywnej terapii bądź w podobnych miejscach, które zapewniają monitorowanie kliniczne i odpowiednią opiekę medyczną w przypadku zatrzymania oddychania i (lub) długotrwałej sedacji. Należy rozważyć dostosowanie dawki midazolamu, szczególnie w przypadku, gdy podaje się więcej niż jedną dawkę

midazolamu. Midazolam (doustnie) Triazolam LEKI PRZECIW PRZEDWCZESNEMU WYTRYSKOWI Dapoksetyna Nie badano.

LEKI NA UROLOGICZNE Fezoterodyna Solifenacyna

Nie badano.

Stosowanie wzmocnionego darunawiru z traizolamem lub midazolamem podawanym doustnie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie wzmocnionego darunawiru z dapoksetyną jest przeciwwskazane. Stosować ostrożnie. Monitorować działania niepożądane fezoterodyny lub solifenacyny, konieczne może być zmniejszenie dawki fezoterodyny lub solifenacyny.

Przeprowadzono badania z zastosowaniem darunawiru w dawce niższej niż zalecana albo w różnych schematach dawkowania (patrz punkt 4.2 „Dawkowanie”). † Skuteczności i bezpieczeństwa stosowania darunawiru z rytonawirem w dawce 100 mg i pozostałymi lekami z grupy HIV PI (np.: (fos)amprenawir i typranawir) nie oceniono u pacjentów z wirusem HIV. Zgodnie z obecnie obowiązującymi wytycznymi, terapia podwójna z zastosowaniem inhibitorów proteazy ogólnie nie jest zalecana. ‡ Przeprowadzono badanie z zastosowaniem tenofowiru dizoproksylu fumaranu podawanym w dawce 300 mg raz na dobę. #

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Podczas podejmowania decyzji o zastosowaniu leków przeciwretrowirusowych w celu leczenia zakażenia HIV u kobiety w ciąży, a tym samym w celu zmniejszenia ryzyka przeniesienia zakażenia HIV na noworodka, należy z zasady brać pod uwagę dane dotyczące zwierząt a także doświadczenie kliniczne u kobiet w ciąży. Brak jest wystarczających i dobrze kontrolowanych badań wpływu na przebieg ciąży z użyciem darunawiru u kobiet ciężarnych. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka (płodu), przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). Darunawir w skojarzeniu rytonawirem w małej dawce należy stosować w okresie ciąży wyłącznie w przypadku, gdy potencjalne korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem. Leczenie darunawirem/kobicystatem 800/150 mg skutkowało małą ekspozycją na darunawir (patrz punkt 5.2), co może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem niepowodzenia wirusologicznego i zwiększonym ryzykiem przeniesienia zakażenia HIV na dziecko. Nie należy rozpoczynać terapii darunawirem z kobicystatem w czasie ciąży, a u kobiet, które zaszły w ciążę w trakcie terapii darunawirem z kobicystatem należy dokonać zmiany na inny schemat leczenia (patrz punkty 4.2 i 4.4). Karmienie piersią Nie wiadomo czy darunawir przenika do mleka ludzkiego. Badania na szczurach wykazały, że darunawir przenika do mleka samic i w dużych stężeniach (1000 mg/kg mc./na dobę) jest toksyczny dla potomstwa.

Z powodu możliwości wystąpienia działań niepożądanych u dzieci karmionych piersią, należy poinformować kobiety, aby nie karmiły piersią podczas stosowania darunawiru. W celu uniknięcia przeniesienia wirusa HIV na niemowlę zaleca się, aby kobiety zakażone wirusem HIV nie karmiły niemowląt piersią. Płodność Brak danych dotyczących wpływu darunawiru na płodność u ludzi. Podczas podawania darunawiru szczurom nie stwierdzono wpływu na krycie czy płodność (patrz punkt 5.3).

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt leczniczy Darunavir Aurovitas w skojarzeniu z kobicystatem lub rytonawirem nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak podczas leczenia darunawirem w skojarzeniu z kobicystatem lub małymi dawkami rytonawiru zgłaszano występowanie zawrotów głowy u niektórych pacjentów. Należy o tym pamiętać oceniając zdolność pacjenta do prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8).

4.8. Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W trakcie programu badań klinicznych (obejmujących grupę 2613 leczonych uprzednio pacjentów, którzy rozpoczęli leczenie darunawirem/rytonawirem 600/100 mg dwa razy na dobę), u 51,3% pacjentów wystąpiło co najmniej jedno działanie niepożądane. Całkowity średni czas trwania terapii u tych pacjentów wyniósł 95,3 tygodni. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi w badaniach klinicznych, jak i spontanicznie są: biegunka, nudności, wysypka, ból głowy i wymioty. Najczęstszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi są: ostra niewydolność nerek, zawał mięśnia sercowego, zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej, małopłytkowość, martwica kości, biegunka, zapalenie wątroby i gorączka. W analizie z 96 tygodni profil bezpieczeństwa skojarzenia darunawir/rytonawir w dawkach 800/100 mg raz na dobę w terapii pacjentów wcześniej nieleczonych, był podobny do stwierdzonego u osób stosujących skojarzenie darunawir/rytonawir w dawkach 600/100 mg dwa razy na dobę, uprzednio leczonych. Wyjątkiem były nudności, które stwierdzano częściej u osób wcześniej nieleczonych. Było to spowodowane nudnościami o łagodnym nasileniu. Nie rozpoznano nowych zagadnień dotyczących bezpieczeństwa w analizie ze 192 tygodni leczenia osób wcześniej nieleczonych, u których średni czas terapii darunawirem/rytonawirem w dawkach 800/100 mg raz na dobę wynosił 162,5 tygodnia. W trakcie badania klinicznego fazy III o nazwie GS-US-216-0130 z zastosowaniem darunawiru/kobicystatu (z udziałem 313 wcześniej nieleczonych i leczonych pacjentów) u 66,5 % osób wystąpiło co najmniej jedno działanie niepożądane. Średni czas leczenia wyniósł 58,4 tygodnia. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: biegunka (28%), nudności (23%) i wysypka (16%). Ciężkie działania niepożądane były następujące: cukrzyca, nadwrażliwość (na lek), zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej, wysypka i wymioty. Informacje dotyczące kobicystatu patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego kobicystatu. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zestawiono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz kategorii częstości. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Kategorie częstości występowania określono następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Działania niepożądane stwierdzone w badaniach klinicznych darunawiru z rytonawirem oraz zebrane po wprowadzeniu do obrotu. Klasyfikacja układów i narządów MedDRA

Częstość występowania Bardzo Często często (≥ 1/100 do < 1/10) (≥ 1/10)

Rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000)

wirus opryszczki

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zaburzenia układu immunologicznego

Zaburzenia endokrynologiczne Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

cukrzyca, hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia, hiperlipidemia

Zaburzenia psychiczne

bezsenność

Zaburzenia układu nerwowego

ból głowy, neuropatie obwodowe, zawroty głowy

Zaburzenia oka

Niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100)

małopłytkowość, neutropenia, niedokrwistość, leukopenia zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej, nadwrażliwość (na lek) niedoczynność tarczycy, zwiększone stężenie tyreotropiny (TSH) dna, brak apetytu, zmniejszenie apetytu, spadek masy ciała, zwiększenie masy ciała, hiperglikemia, insulinooporność, zmniejszenie stężenia lipoprotein o dużej gęstości, zwiększone łaknienie, nadmierne pragnienie, zwiększona aktywność dehydrogenazy mleczanowej we krwi depresja, dezorientacja, niepokój, zaburzenia snu, sny patologiczne, koszmary nocne, osłabiony popęd płciowy

zwiększenie liczby eozynofili we krwi

letarg, parestezje, niedoczulica, zaburzenia smaku, zaburzenia koncentracji, zaburzenia pamięci, ospałość przekrwienie

omdlenia, drgawki, utrata smaku, zaburzenia rytmu aktywności dobowej zaburzenia

Nieznana (nie może zostać określona na podstawie dostępnych danych)

stan splątania, zmiany nastroju, niepokój ruchowy

Zaburzenia ucha i błędnika Zaburzenia serca

Zaburzenia naczyniowe Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zaburzenia żołądka i jelit

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

biegunka

wymioty, nudności, ból brzucha, zwiększona aktywność amylazy we krwi, niestrawność, wzdęcia i oddawanie wiatrów

zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej

spojówek, suchość oka zawroty głowy

widzenia

zawał mięśnia sercowego, dławica piersiowa, wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG, częstoskurcz nadciśnienie tętnicze, nagłe zaczerwienienie skóry twarzy duszność, kaszel, krwawienie z nosa, podrażnienie gardła

ostry zawał mięśnia sercowego, bradykardia zatokowa, palpitacje

zapalenie trzustki, zapalenie żołądka, refluks żołądkowoprzełykowy, aftowe zapalenie jamy ustnej, odruchy wymiotne (bez wymiotów), suchość błony śluzowej jamy ustnej, dyskomfort w jamie brzusznej, zaparcia, zwiększona aktywność lipazy we krwi, odbijanie, upośledzenie czucia w jamie ustnej zapalenie wątroby, cytolityczne zapalenie wątroby, stłuszczenie wątroby, powiększenie wątroby, zwiększenie aktywności transaminaz, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginowej, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie aktywności gammaglutamylotransferazy

zapalenie jamy ustnej, wymioty krwawe, zapalenie czerwieni warg, suchość warg, język obłożony

wyciek wodnisty z nosa

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

wysypka (w tym grudkowa, grudkowo-plamista, plamista, rumieniowa i świądowa), świąd

Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

astenia, zmęczenie

obrzęk naczynioruchowy, wysypka uogólniona, alergiczne zapalenie skóry, pokrzywka, egzema, rumień, nadmierne pocenie się, nocne poty, łysienie, trądzik, suchość skóry, odkładanie się pigmentu w paznokciach

zespół DRESS, zespół StevensaJohnsona, rumień wielopostacioy, zapalenie skóry, łojotokowe zapalenie skóry, patologiczne zmiany skórne, skóra pergaminowata

bóle mięśni, martwica kości, kurcze mięśni, osłabienie mięśni, bóle stawów, bóle kończyn, osteoporoza, zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej we krwi ostra niewydolność nerek, niewydolność nerek, kamica nerkowa, zwiększone stężenie kreatyniny we krwi, białkomocz, obecność bilirubiny w moczu, trudności w oddawaniu moczu, oddawanie moczu w nocy, częstomocz zaburzenia erekcji, ginekomastia gorączka, ból w klatce piersiowej, obrzęki obwodowe, złe samopoczucie, uczucia gorąca, drażliwość, ból

sztywność mięśniowoszkieletowa, zapalenie stawów, sztywność stawów

martwica toksycznorozpływna naskórka, ostra uogólniona osutka krostkowa

zmniejszony klirens nerkowy kreatyniny, nefropatia kryształowa§

dreszcze, zaburzenia czucia, suchość skóry

działanie niepożądane zidentyfikowane w okresie po wprowadzeniu do obrotu. Zgodnie z wytycznymi dotyczącymi charakterystyki produktu leczniczego (rewizja 2, wrzesień 2009), częstość występowania tego działania niepożądanego w warunkach po wprowadzeniu do obrotu została określona przy użyciu „zasady 3”.

§

Działania niepożądane obserwowane u dorosłych stosujących darunawir/kobicystat Klasyfikacja układów i narządów MedDRA

Zaburzenia układu

Częstość występowania Bardzo Często często (≥ 1/100 do < 1/10) (≥ 1/10)

Niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100)

nadwrażliwość (na

zespół zapalnej

Rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000)

Nieznana (nie może zostać okreśłona na podstawie dostępnych danych)

immunologicznego

lek)

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

jadłowstręt, cukrzyca, hipercholesterolemia, hipertriglycerydemia, hiperlipidemia nietypowe sny

Zaburzenia psychiczne Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia żołądka i jelit

ból głowy biegunka, nudności

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej

reaktywacji immunologicznej

wysypka (w tym grudkowa, grudkowoplamista, plamista, rumieniowaś wiądowa, uogólniona i alergiczne zapalenie skóry)

wymioty, ból brzucha, wzdęcie brzucha, niestrawność, wzdęcia, zwiększenie aktywności enzymów trzustkowych

ostre zapalenie trzustki

zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych

zapalenie wątroby*, cytolityczne zapalenie wątroby*

obrzęk naczyniorucho wy, świąd, pokrzywka

ból mięśni

martwica toksycznorozpływana naskórka*, ostra uogólniona osutka krostkowa*

martwica kości*

nefropatia kryształowa*,§

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

ginekomastia*

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

reakcja polekowa z eozynofilią i objawami układowymi*, zespół StevensaJohnsona*

zmęczenie

astenia

Badania diagnostyczne

zwiększone stężenie kreatyniny we krwi

Tych działań niepożądanych nie zgłaszano w badaniach klinicznych darunawiru/kobicystatu lecz stwierdzono podczas leczenia darunawirem/rytonawirem i można się ich spodziewać również podczas leczenia darunawirem/kobicystatem.

*

działanie niepożądane zidentyfikowane w okresie po wprowadzeniu do obrotu. Zgodnie z wytycznymi dotyczącymi charakterystyki produktu leczniczego (rewizja 2, wrzesień 2009), częstość występowania tego działania niepożądanego w warunkach po wprowadzeniu do obrotu została określona przy użyciu „zasady 3”.

§

Opis wybranych działań niepożądanych Wysypka W badaniach klinicznych wysypka miała przeważnie łagodne lub umiarkowane nasilenie, często występując w trakcie pierwszych czterech tygodni leczenia i ustępując wraz z podawaniem kolejnych dawek leku. W przypadku ciężkiej reakcji skórnej należy zapoznać się z ostrzeżeniem w punkcie 4.4. W badaniu z jedną grupą leczenia oceniającym darunawir w dawce 800 mg raz na dobę w skojarzeniu z kobicystatem w dawce 150 mg raz na dobę i innymi lekami przeciwretrowirusowymi 2,2 % pacjentów przerwało leczenie z powodu wysypki. W programie klinicznym rozwoju raltegrawiru u pacjentów wcześniej poddawanych terapii, występowanie wysypki niezależnie od przyczyny było stwierdzane częściej przy stosowaniu schematów zawierających darunawir + raltegrawir w porównaniu do schematów z darunawirem bez raltegrawiru lub z raltegrawirem bez darunawiru. Wysypka, która w opinii badacza była związana z lekiem występowała z podobną częstością. Częstości występowania wysypki dostosowanej do ekspozycji (wszystkie przyczyny) wynosiły odpowiednio 10,9, 4,2 i 3,8 na 100 pacjento-lat (PYR); a dla wysypki związanej z lekiem wynosiły odpowiednio: 2,4, 1,1 i 2,3 na 100 pacjento-lat. Wysypki stwierdzane podczas badań klinicznych miały nasilenie łagodne do umiarkowanego i nie skutkowały przerwaniem leczenia (patrz punkt 4.4). Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe W przypadku stosowania inhibitorów proteazy, zwłaszcza w skojarzeniu z lekami z grupy NRTI, zgłaszano zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CPK), występowanie mialgii, zapalenia mięśni i rzadko rabdomiolizy. Zgłaszano przypadki martwicy kości, szczególnie u pacjentów z innymi powszechnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowanym zakażeniem HIV lub długoterminową ekspozycją na leki stosowane w złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART). Nie jest znana częstość występowania (patrz punkt 4.4). Zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV ze stwierdzonym ciężkim niedoborem odporności w momencie wdrożenia skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego (CART), może dojść do wystąpienia reakcji zapalnej na bezobjawowe lub szczątkowe patogeny oportunistyczne. Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4).

Krwawienia u pacjentów chorych na hemofilię Zgłaszano występowanie przypadków nasilonego samoistnego krwawienia u pacjentów chorych na hemofilię otrzymujących leki przeciwretrowirusowe z grupy inhibitorów proteazy (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Ocena profilu bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Darunavir Aurovitas z rytonawirem u dzieci i młodzieży wykonana została na podstawie analizy danych z 48 tygodni pochodzących z trzech badań II fazy. Badano następujące populacje pacjentów (patrz punkt 5.1): 80 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat i masie ciała wynoszącej co najmniej 20 kg, zakażonych wirusem HIV-1 i poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, którym podawano darunawir w postaci tabletek w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru dwa razy na dobę oraz innymi lekami przeciwretrowirusowymi; 21 dzieci w wieku od 3 do < 6 lat i masie ciała wynoszącej od 10 kg do < 20 kg (16 uczestników z masą od 15 do < 20 kg), zakażonych wirusem HIV-1 i poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, które otrzymywały darunawir w postaci zawiesiny doustnej w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru dwa razy na dobę oraz innymi lekami przeciwretrowirusowymi; 12 pacjentów w wieku od 12 do 17 lat i masie ciała co najmniej 40 kg niepoddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, które otrzymywały darunawir raz na dobę w postaci tabletek w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru oraz innymi lekami przeciwretrowirusowymi (patrz punkt 5.1). Ogólnie, profil bezpieczeństwa u tych pacjentów w wieku dziecięcym był podobny do obserwowanego u pacjentów dorosłych. Ocenę bezpieczeństwa stosowania darunawiru z kobicystatem przeprowadzono u dzieci i młodzieży w wieku od 12 do mniej niż 18 lat, o masie ciała co najmniej 40 kg, w badaniu klinicznym GS-US-2160128 (wcześniej leczeni, z supresją wirusologiczną, N=7). Analizy bezpieczeństwa tego badania u młodzieży nie wykazały nowych zagrożeń dotyczących bezpieczeństwa w porównaniu ze znanym profilem bezpieczeństwa darunawiru i kobicystatu u osób dorosłych. Inne szczególne grupy pacjentów Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C U 236 spośród leczonych uprzednio 1968 pacjentów, otrzymujących darunawir w skojarzeniu z rytonawirem w dawce 600/100 mg dwa razy na dobę, stwierdzono współistniejące wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C. Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem częściej mieli zwiększoną aktywność wątrobowych aminotransferaz zarówno wyjściową jak i wynikającą z leczenia, niż ci bez przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49 21 301, fax: +48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

Doświadczenia dotyczące ostrego przedawkowania darunawiru w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru u ludzi są ograniczone. Pojedyncze dawki do 3200 mg samego darunawiru w postaci

roztworu doustnego i darunawiru w tabletkach do 1600 mg w skojarzeniu z rytonawirem podawano zdrowym ochotnikom i nie obserwowano występowania objawów niepożądanych. Nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania produktu leczniczego Darunavir Aurovitas. Postępowanie w przypadku przedawkowania produktu leczniczego Darunavir Aurovitas polega na zastosowaniu ogólnego leczenia podtrzymującego, w tym monitorowania objawów czynności życiowych oraz obserwacji stanu klinicznego pacjenta. Ponieważ darunawir w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, nie jest prawdopodobne, aby dializoterapia mogła istotnie wpłynąć na usunięcie substancji czynnej.