Darunavir Sandoz

4.1. Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Darunavir Sandoz stosowany w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce jest wskazany do stosowania jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi w leczeniu zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV-1). Produkt leczniczy Darunavir Sandoz stosowany w skojarzeniu z kobicystatem jest wskazany do stosowania jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi w leczeniu zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV-1) u pacjentów dorosłych i młodzieży (w wieku od 12 lat i o masie ciała co najmniej 40 kg), patrz punkt 4.2. Tabletki produktu leczniczego Darunavir Sandoz można stosować w celu zapewnienia odpowiedniego schematu dawkowania w leczeniu zakażenia HIV-1 u dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży w wieku powyżej 3 lat i o masie ciała co najmniej 40 kg:  niepoddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej (ang. antiretroviral treatment, ART), patrz punkt 4.2;  poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, bez mutacji związanych z opornością na darunawir (DRV-RAM), u których wiremia HIV-1 RNA wynosi <100 000 kopii/ml, a liczba komórek CD4+ ≥100 x 106/l. Podczas podejmowania decyzji o rozpoczęciu stosowania produktu Darunavir Sandoz u pacjentów poddawanych wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu należy kierować się wynikami badań genotypu (patrz punkty 4.2, 4.3, 4.4 i 5.1).

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie powinien rozpoczynać lekarz z doświadczeniem w leczeniu zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV). Pacjentów należy poinformować, że po rozpoczęciu leczenia produktem Darunavir Sandoz nie wolno zmieniać dawkowania, sposobu podawania ani przerywać leczenia bez omówienia tego z lekarzem prowadzącym. Profil interakcji darunawiru zależy od tego, czy stosowany jest rytonawir lub kobicystat, jako lek wzmacniający właściwości farmakokinetyczne. Dlatego w odniesieniu do darunawiru mogą istnieć różne przeciwwskazania i zalecenia do jednoczesnego stosowania z innymi produktami leczniczymi zależnie od tego, czy jest wzmacniany rytonawirem czy kobicystatem (patrz punkty 4.3, 4.4 i 4.5).

NL/H/3651/006/IB/013

Dawkowanie Produkt Darunavir Sandoz należy zawsze podawać doustnie razem z kobicystatem lub rytonawirem w małej dawce (które poprawiają właściwości farmakokinetyczne leku) oraz w skojarzeniu z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi. Dlatego przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Darunavir Sandoz należy zapoznać się z Charakterystyką produktu leczniczego, odpowiednio, kobicystatu lub rytonawiru. Nie zaleca się stosowania kobicystatu w schematach dawkowania dwa razy na dobę ani stosowania u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 12 lat i o masie ciała mniejszej niż 40 kg. Dorośli pacjenci niepoddawani wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej Zalecana dawka wynosi 800 mg raz na dobę przyjmowane razem z kobicystatem w dawce 150 mg raz na dobę lub z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę, podczas posiłku. W celu podania dawki 800 mg raz na dobę można zastosować produkt leczniczy Darunavir Sandoz o mocy 800 mg. Dorośli pacjenci poddawani wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej Zaleca się następujące schematy dawkowania:  u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, bez mutacji (DRV-RAM)* towarzyszących oporności na darunawir i z wiremią HIV-1 RNA wynoszącą <100 000 kopii/ml oraz liczbą komórek CD4+ ≥100 x 106/l (patrz punkt 4.1), można zastosować schemat 800 mg raz na dobę z kobicystatem 150 mg raz na dobę lub rytonawirem 100 mg raz na dobę, z pożywieniem. W celu podania dawki 800 mg raz na dobę można zastosować produkt leczniczy Darunavir Sandoz o mocy 800 mg.  u wszystkich pozostałych pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej lub u których badanie genotypowania HIV-1 jest niedostępne zalecany schemat to 600 mg dwa razy na dobę z rytonawirem 100 mg dwa razy na dobę, z pożywieniem (patrz ChPL darunawiruo mocy 75 mg, 150 mg, 300 mg lub 600 mg, tabletki).

• mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V Dzieci i młodzież (w wieku od 3 do 17 lat i o masie ciała co najmniej 40 kg), u których nie stosowano wcześniej terapii przeciwretrowirusowej Zalecana dawka to 800 mg raz na dobę razem z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę, z pożywieniem lub 800 mg raz na dobę z kobicystatem w dawce 150 mg raz na dobę z pożywieniem (u młodzieży w wieku od 12 lat). W celu podania dawki 800 mg raz na dobę można zastosować produkt leczniczy Darunavir Sandoz o mocy 800 mg. Nie ustalono dawki kobicystatu do stosowania razem z darunawirem u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 12 lat. Dzieci i młodzież (w wieku od 3 do 17 lat i o masie ciała co najmniej 40 kg), u których stosowano wcześniej terapię przeciwretrowirusową Nie ustalono dawki kobicystatu do stosowania razem z darunawirem u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 12 lat. Zaleca się następujące schematy dawkowania:  u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, bez mutacji (DRV-RAM)* towarzyszących oporności na darunawir i z wiremią HIV-1 RNA wynoszącą <100 000 kopii/ml oraz liczbą komórek CD4+ ≥100 x 106/l (patrz punkt 4.1), można zastosować schemat 800 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę, z pożywieniem lub 800 mg raz na dobę z kobicystatem 150 mg raz na dobę, z pożywieniem (u młodzieży w wieku od 12 lat). W celu podania dawki 800 mg raz na dobę można zastosować produkt leczniczy Darunavir Sandoz o mocy 800 mg. Nie ustalono dawki kobicystatu do stosowania z produktem leczniczym Darunavir Sandoz u dzieci w wieku poniżej 12 lat.  u wszystkich pozostałych pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej lub u których badanie genotypowania HIV-1 jest niedostępne zalecany schemat dawkowania opisano w ChPL darunawiruo mocy 75 mg, 150 mg, 300 mg lub 600 mg, tabletki.
• mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V

NL/H/3651/006/IB/013

Pominięcie dawki Pacjentów należy poinstruować, że jeśli od pominięcia dawki produktu Darunavir Sandoz i (lub) kobicystatu lub rytonawiru upłynęło nie więcej niż 12 godzin, przepisaną dawkę produktu Darunavir Sandoz i kobicystatu lub rytonawiru należy przyjąć wraz z posiłkiem tak szybko, jak to możliwe. Jeśli upłynęło więcej niż 12 godzin, nie należy przyjmować pominiętej dawki, tylko kontynuować dawkowanie według dotychczasowego schematu. Jeśli w ciągu 4 godzin od przyjęcia leku u pacjenta wystąpią wymioty, należy jak najszybciej przyjąć kolejną dawkę produktu Darunavir Sandoz z kobicystatem lub rytonawirem, razem z pożywieniem. Jeśli u pacjenta wystąpią wymioty po upływie 4 godzin od przyjęcia leku, nie ma potrzeby przyjmowania kolejnej dawki produktu Darunavir Sandoz z kobicystatem lub rytonawirem do następnej zaplanowanej pory przyjęcia dawki. Podstawą powyższych zaleceń jest okres półtrwania darunawiru w obecności kobicystatu lub rytonawiru i zalecany odstęp między kolejnymi dawkami wynoszący około 24 godzin. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Ze względu na ograniczone dane dla tej populacji pacjentów, produkt leczniczy Darunavir Sandoz należy stosować u nich z ostrożnością (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Darunawir jest metabolizowany przez wątrobę. U pacjentów z lekkimi (klasa A wg skali ChildaPugha) lub umiarkowanymi (klasa B wg skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby dostosowanie dawki nie jest konieczne, ale podczas stosowania u nich produktu leczniczego Darunavir Sandoz należy zachować ostrożność. Brak dostępnych danych dotyczących farmakokinetyki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby mogą zwiększać ekspozycję na darunawir i pogarszać jego profil bezpieczeństwa. Z tego względu produktu Darunavir Sandoz nie wolno stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha), patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek modyfikacja dawki darunawiru z rytonawirem nie jest konieczna (patrz punkty 4.4 i 5.2). Nie badano kobicystatu u pacjentów poddawanych dializie, dlatego nie można ustalić zaleceń dotyczących stosowania darunawiru z kobicystatem u tych pacjentów. Kobicystat hamuje wydzielanie kreatyniny w kanalikach i może powodować umiarkowane zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy oraz umiarkowane zmniejszenie jej klirensu. Dlatego wykorzystanie klirensu kreatyniny do oceny czynności wydzielniczej nerek może być mylące. Nie należy rozpoczynać stosowania kobicystatu, jako leku wzmacniającego właściwości farmakokinetyczne darunawiru, u pacjentów z klirensem kreatyniny mniejszym niż 70 ml/min, jeśli którykolwiek z jednocześnie stosowanych produktów leczniczych wymaga dostosowania dawki na podstawie klirensu kreatyniny, np. emtrycytabina, lamiwudyna, tenofowir dizoproksyl (jako fumaran, fosforan lub bursztynian) lub adefowiru dipiwoksyl). Informacje na temat kobicystatu znajdują się w jego Charakterystyce Produktu Leczniczego. Dzieci i młodzież Produktu leczniczego Darunavir Sandoz nie należy stosować u dzieci: - w wieku poniżej 3 lat, ze względu na bezpieczeństwo (patrz punkty 4.4 i 5.3) lub - o masie ciała mniejszej niż 15 kg, ponieważ nie ustalono dawki dla tej populacji u wystarczającej liczby pacjentów (patrz punkt 5.1). Produkt Darunavir Sandoz w skojarzeniu z kobicystatem nie powinien być stosowany u dzieci w wieku od 3 do 11 lat o masie ciała < 40 kg, gdyż nie ustalono dawki kobicystatu do stosowania u tych dzieci (patrz punkty 4.4 i 5.3).Produkt Darunavir Sandoz o mocy 800 mg nie jest odpowiedni

NL/H/3651/006/IB/013

do stosowania w tej populacji pacjentów. Dostępne są inne moce, patrz Charakterystyki Produktów Leczniczych darunawiru o mocy 75 mg, 150 mg, 300 mg i 600 mg, tabletki. Ciąża i połóg Modyfikacja dawki darunawiru z rytonawirem w czasie ciąży lub połogu nie jest konieczna. Produkt leczniczy Darunavir Sandoz z rytonawirem należy stosować w czasie ciąży tylko wtedy, gdy możliwe korzyści przeważają nad ryzykiem (patrz punkty 4.4, 4.6 i 5.2). Stosowanie darunawiru z kobicystatem w dawce 800 mg + 150 mg w czasie ciąży powoduje, że ekspozycja na darunawir jest mała (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dlatego nie należy rozpoczynać leczenia produktem Darunavir Sandoz z kobicystatem w czasie ciąży, a u kobiet, które zaszły w ciążę w trakcie stosowania produktu Darunavir Sandoz z kobicystatem należy zmienić schemat leczenia na inny (patrz punkty 4.4 i 4.6), np. Darunavir Sandoz z rytonawirem. Sposób podawania Pacjentom należy zalecić przyjmowanie produktu Darunavir Sandoz z kobicystatem lub małą dawką rytonawiru w ciągu 30 minut od ukończenia posiłku. Rodzaj pokarmu nie wpływa na ekspozycję na darunawir (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2).

4.3. Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha). Jednoczesne stosowanie z którymkolwiek z wymienionych produktów leczniczych ze względu na spodziewane zmniejszenie stężenia w osoczu darunawiru, rytonawiru i kobicystatu oraz ryzyko utraty działania leczniczego (patrz punkty 4.4 i 4.5). Dotyczy darunawiru wzmocnionego rytonawirem lub kobicystatem: - złożony produkt leczniczy zawierający lopinawir z rytonawirem (patrz punkt 4.5); - silne induktory CYP3A, takie jak ryfampicyna i roślinne preparaty zawierające ziele dziurawca (Hypericum perforatum). Podczas jednoczesnego stosowania można spodziewać się zmniejszonego stężenia darunawiru, rytonawiru, i kobicystatu w osoczu, co może prowadzić do utraty działania leczniczego i możliwości rozwoju oporności (patrz punkty 4.4 i 4.5). Dotyczy darunawiru wzmocnionego kobicystatem, ale nie rytonawirem: - Darunawir wzmocniony kobicystatem jest bardziej wrażliwy na indukcję CYP3A niż darunawir wzmocniony rytonawirem. Jednoczesne stosowanie z silnymi induktorami CYP3A jest przeciwwskazane, gdyż mogą one zmniejszyć ekspozycję na kobicystat i darunawir prowadząc do utraty działania leczniczego. Do silnych induktorów CYP3A należą np. karbamazepina, fenobarbital i fenytoina (patrz punkty 4.4 i 4.5). Darunawir wzmocniony rytonawirem lub kobicystatem hamuje eliminację substancji czynnych, których klirens jest w znacznym stopniu zależny od CYP3A, co skutkuje zwiększoną ekspozycją na jednocześnie podawany produkt leczniczy. Dlatego przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie z takimi produktami leczniczymi, których zwiększone stężenie w osoczu powoduje ciężkie i (lub) zagrażające życiu zdarzenia (dotyczy darunawiru wzmocnionego rytonawirem lub kobicystatem). Do tych substancji czynnych należą np.: - alfuzosyna - amiodaron, bepridyl, dronedaron, iwabradyna, chinidyna, ranolazyna - astemizol, terfenadyna - kolchicyna stosowana u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby (patrz punkt 4.5) - pochodne alkaloidów sporyszu (np. dihydroergotamina, ergometryna, ergotamina, metyloergonowina)

NL/H/3651/006/IB/013

-

elbaswir z grazoprewirem cyzapryd dapoksetyna domperydon naloksegol lurazydon, pimozyd, kwetiapina, sertyndol (patrz punkt 4.5) triazolam, midazolam podawane doustnie (środki ostrożności dla midazolamu podawanego pozajelitowo, patrz punkt 4.5) - syldenafil (stosowany w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego), awanafil - symwastatyna, lowastatyna i lomitapid (patrz punkt 4.5) - , tikagrelor (patrz punkt 4.5).

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Zaleca się regularną ocenę odpowiedzi wirologicznej. W przypadku braku lub utraty odpowiedzi wirologicznej należy wykonać badania oporności. Produkt leczniczy Darunavir Sandoz należy zawsze podawać doustnie razem z kobicystatem lub małą dawką rytonawiru (jako leków wzmacniających właściwości farmakokinetyczne) i w połączeniu z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi (patrz punkt 5.2). Dlatego przed rozpoczęciem stosowania produktu Darunavir Sandoz należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego odpowiednio kobicystatu lub rytonawiru. Zwiększenie wskazanej w punkcie 4.2 dawki rytonawiru nie wpływało istotnie na stężenie darunawiru. Nie zaleca się zmiany dawki kobicystatu lub rytonawiru. Darunawir wiąże się głównie z kwaśną glikoproteiną α1. Stopień wiązania z tym białkiem jest zależny od stężenia określanego stopniem wysycenia wiązań. Dlatego nie można wykluczyć wypierania innych produktów leczniczych silnie związanych z kwaśną glikoproteiną α1 (patrz punkt 4.5). Pacjenci poddawani wcześniej terapii przeciwretrowirusowej - dawkowanie raz na dobę Nie należy stosować produktu Darunavir Sandoz w skojarzeniu z kobicystatem lub małą dawką rytonawiru raz na dobę u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej z obecnością jednej lub więcej mutacji (DRV-RAM) związanych z opornością na darunawir lub u których wiremia HIV-1 RNA wynosi ≥100 000 kopii/ml albo liczba komórek CD4+ jest mniejsza niż 100 x 106/l (patrz punkt 4.2). Nie badano w tej populacji innych połączeń ze zoptymalizowanym leczeniem podstawowym (ang. Optimised Background Regimen, OBR) niż ≥2 NRTI. Dostępne są ograniczone dane u pacjentów z podtypami HIV-1 innymi niż B (patrz punkt 5.1). Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania produktu Darunavir Sandoz u dzieci w wieku poniżej 3 lat lub o masie ciała mniejszej niż 15 kg (patrz punkty 4.2 i 5.3). Ciąża W czasie ciąży produkt Darunavir Sandoz z rytonawirem można stosować tylko wtedy, gdy możliwe korzyści przeważają nad ryzykiem. Należy zachować ostrożność u kobiet w ciąży przyjmujących jednocześnie inne leki, które mogą zmniejszać ekspozycję na darunawir (patrz punkty 4.5 i 5.2). Wykazano, że stosowanie darunawiru z kobicystatem w dawkach 800 mg + 150 mg przyjmowanych raz na dobę w drugim i trzecim trymestrze ciąży powoduje małą ekspozycją na darunawir, którego stężenia Cmin zmniejszyły się o około 90% (patrz punkt 5.2). Stężenie kobicystatu zmniejsza się, co może spowodować niewystarczające wzmocnienie właściwości farmakokinetycznych darunawiru. Znaczne zmniejszenie ekspozycji na darunawir może prowadzić do niepowodzenia wirusologicznego i zwiększonego ryzyka przeniesienia zakażenia HIV z matki na dziecko. Dlatego nie należy rozpoczynać leczenia produktem Darunavir Sandoz z kobicystatem w czasie ciąży, a u kobiet, które zaszły w ciążę w trakcie leczenia produktem Darunavir Sandoz z kobicystatem należy zmienić

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Darunawir ma różne profile interakcji zależnie od tego, czy lekiem wzmacniającym jego działanie jest rytonawir, czy kobicystat. Z tego też względu różne mogą być też zalecenia dla jednoczesnego stosowania darunawiru i innych produktów leczniczych w zależności od tego, czy darunawir jest wzmacniany rytonawirem czy kobicystatem (patrz punkty 4.3 i 4.4). Należy również zachować ostrożność podczas rozpoczynania leczenia i zmiany wzmacniacza farmakokinetycznego z rytonawiru na kobicystat (patrz punkt 4.4).

NL/H/3651/006/IB/013

Produkty lecznicze wpływające na ekspozycję na darunawir (rytonawir jako substancja wzmacniająca właściwości farmakokinetyczne) Darunawir i rytonawir są metabolizowane przez CYP3A. Należy spodziewać się, że produkty lecznicze indukujące aktywność CYP3A mogą zwiększyć klirens darunawiru i rytonawiru, co powoduje zmniejszenie stężenia tych związków w osoczu, prowadząc w konsekwencji do utraty działania leczniczego oraz możliwości rozwoju oporności (patrz punkty 4.3 i 4.4). Induktory CYP3A które są przeciwwskazane, to np. ryfampicyna, dziurawiec zwyczajny i lopinawir. Jednoczesne podawanie darunawiru i rytonawiru z innymi produktami leczniczymi, które hamują CYP3A, może spowodować zmniejszenie klirensu darunawiru i rytonawiru, a to z kolei zwiększenie stężenia darunawiru i rytonawiru w osoczu. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A i należy zachować ostrożność. Interakcje z tymi lekami opisane są w poniższej tabeli interakcji (np. indynawir, azolowe leki przeciwgrzybicze, takie jak klotrymazol). Produkty lecznicze wpływające na ekspozycję na darunawir (kobicystat jako substancja wzmacniająca właściwości farmakokinetyczne) Darunawir i kobicystat są metabolizowane przez CYP3A i jednoczesne stosowanie z induktorami CYP3A może spowodować subterapeutyczną ekspozycję na darunawir. Darunawir wzmocniony kobicystatem jest bardziej wrażliwy na indukcję CYP3A niż darunawir wzmocniony rytonawirem. Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie darunawiru z kobicystatem i produktów leczniczych będących silnymi induktorami CYP3A (np. dziurawiec zwyczajny, ryfampicyna, karbamazepina, fenobarbital i fenytoina) (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie darunawiru z kobicystatem ze słabymi lub umiarkowanymi induktorami CYP3A (np. efawirenz, etrawiryna, newirapina, flutykazon i bozentan) jest niezalecane (patrz niżej tabela interakcji). Podczas jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A4 mają zastosowanie te same zalecenia, niezależnie od tego, czy darunawir jest wzmocniony rytonawirem, czy kobicystatem (patrz akapit powyżej). Produkty lecznicze, na które może wpływać darunawir wzmocniony rytonawirem Darunawir i rytonawir są inhibitorami CYP3A, CYP2D6 i P-gp. Jednoczesne podawanie darunawiru i rytonawiru z produktami leczniczymi metabolizowanymi głównie przez CYP3A i (lub) CYP2D6 lub transportowanymi przez P-gp może spowodować zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej na te produkty lecznicze, co może nasilić lub przedłużyć ich działanie lecznicze i działania niepożądane. Darunawiru z rytonawirem w małej dawce nie wolno łączyć z produktami leczniczymi, których klirens jest w dużym stopniu zależny od CYP3A i których zwiększona ekspozycja ogólnoustrojowa wiąże się z wystąpieniem ciężkich i (lub) zagrażających życiu zdarzeń niepożądanych (wąski wskaźnik terapeutyczny), patrz punkt 4.3. Jednoczesne stosowanie wzmocnionego darunawiru i leków, których aktywne metabolity są wytwarzane przez izoenzym CYP3A, może skutkować zmniejszeniem stężenia tych aktywnych metabolitów w osoczu, co może prowadzić do utraty ich skuteczności terapeutycznej (patrz niżej Tabela interakcji). Po podaniu doustnym darunawiru w pojedynczej dawce 600 mg razem z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę rytonawir wzmocnił ogólne działanie farmakokinetyczne polegające na około 14-krotnym zwiększeniu ekspozycji ogólnoustrojowej na darunawir. Dlatego darunawir należy stosować wyłącznie w skojarzeniu z lekiem, który zwiększa jego parametry farmakokinetyczne (patrz punkty 4.4 i 5.2). Badanie kliniczne z zastosowaniem mieszaniny produktów leczniczych, które są metabolizowane przez izoenzymy CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6 wykazało zwiększenie aktywności CYP2C9 i CYP2C19 oraz zahamowanie aktywności CYP2D6 w obecności darunawiru z rytonawirem, co można przypisać obecności małej dawki rytonawiru. Jednoczesne podanie darunawiru z rytonawirem oraz produktów leczniczych metabolizowanych głównie przez CYP2D6 (takich jak flekainid,

NL/H/3651/006/IB/013

propafenon, metoprolol) może spowodować zwiększenie stężenia tych produktów leczniczych w osoczu i zwiększenie oraz przedłużenie ich działania terapeutycznego i działań niepożądanych. Skojarzone podanie darunawiru i rytonawiru oraz produktów leczniczych, które są głównie metabolizowane przez CYP2C9 (np. warfaryna) i CYP2C19 (np. metadon) może powodować zmniejszenie ekspozycji układowej na te produkty lecznicze i osłabienie lub skrócenie ich działania terapeutycznego. Chociaż wpływ na CYP2C8 badano jedynie in vitro, skojarzone podanie darunawiru i rytonawiru oraz produktów leczniczych metabolizowanych głównie przez CYP2C8 (takich jak paklitaksel, rozyglitazon, repaglinid) może powodować zmniejszenie ekspozycji układowej tych produktów, co może osłabiać lub skracać ich działanie terapeutyczne. Rytonawir hamuje białka transportowe glikoproteinę-P, OATP1B1 oraz OATP1B3, i jednoczesne podawanie z substratami tych transporterów może skutkować zwiększeniem stężeń tych substancji w osoczu (np. eteksylat dabigatranu, digoksyna, statyny i bozentan; patrz tabela interakcji poniżej). Produkty lecznicze, na które może wpływać darunawir wzmocniony kobicystatem Zalecenia dla darunawiru wzmocnionego rytonawirem są zbliżone do zaleceń dla darunawiru wzmocnionego kobicystatem w odniesieniu do substratów CYP3A4, CYP2D6, glikoproteiny-P, OATP1B1 i OATP1B3 (patrz przeciwwskazania i zalecenia przedstawione powyżej). Kobicystat w dawce 150 mg podawany z darunawirem w dawce 800 mg raz na dobę wzmacnia parametry farmakokinetyczne darunawiru porównywalnie do rytonawiru (patrz punkt 5.2). W przeciwieństwie do rytonawiru, kobicystat nie indukuje izoenzymów CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 lub UGT1A1. Dodatkowe informacje, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego kobicystatu. Tabela interakcji Badania interakcji przeprowadzono tylko u dorosłych. Kilka badań interakcji (oznaczone # w poniższej tabeli) przeprowadzono z zastosowaniem darunawiru w dawkach mniejszych niż zalecane lub w innym schemacie dawkowania (patrz punkt 4.2 „Dawkowanie”). Dlatego wpływ na jednocześnie podawane produkty lecznicze może być niedoszacowany i może być wskazane kliniczne monitorowanie bezpieczeństwa. Profil interakcji darunawiru zależy od tego, czy stosowany jest rytonawir lub kobicystat, jako lek wzmacniający właściwości farmakokinetyczne. Dlatego w odniesieniu do darunawiru mogą istnieć różne zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z innymi produktami leczniczymi zależnie od tego, czy jest wzmacniany rytonawirem czy kobicystatem. W obu przypadkach obowiązują takie same zalecenia, chyba że podano inaczej. Dalsze informacje dotyczące kobicystatu znajdują się w ChPL kobicystatu. W poniższej tabeli przedstawiono interakcje między darunawirem z rytonawirem a produktami leczniczymi przeciwretrowirusowymi i innymi niż przeciwretrowirusowe. Kierunek strzałki dla każdego parametru farmakokinetycznego wynika ze stosunku średnich geometrycznych w 90% przedziale ufności, mieszczącego się w zakresie (↔), poniżej (↓) lub powyżej (↑) zakresu 80-125% (ND – nie badano). W poniższej tabeli wymieniono dany wzmacniacz farmakokinetyczny, gdy zalecenia dla nich różnią się. Jeśli zalecenia są jednakowe dla produktu Darunavir Sandoz z małą dawką rytonawiru lub z kobicystatem, stosowane jest określenie „wzmocniony produkt Darunavir Sandoz” Poniższa lista przykładów interakcji lekowych nie jest wyczerpująca, dlatego należy zapoznać się z charakterystyką każdego leku podawanego jednocześnie z produktem Darunavir Sandoz w celu uzyskania informacji dotyczących szlaków metabolizmu i interakcji, potencjalnych zagrożeń i konkretnych działań, które należy podjąć w przypadku jednoczesnego podawania.

NL/H/3651/006/IB/013

INTERAKCJE Z INNYMI PRODUKTAMI LECZNICZYMI I ZALECONE DAWKOWANIE Przykłady produktów Interakcja Zalecenia dotyczące leczniczych wg grup Zmiana średniej geometrycznej jednoczesnego stosowania terapeutycznych (%) LEKI PRZECIWRETROWIRUSOWE PRZECIW HIV Inhibitory transferu łańcucha integrazy Dolutegrawir dolutegrawir AUC ↓ 22% Wzmocniony produkt Darunavir dolutegrawir C24h 38% Sandoz można stosować dolutegrawir Cmax ↓ 11% jednocześnie z dolutegrawirem darunawir ↔* bez modyfikacji dawki. * z zastosowaniem krzyżowych porównań badań z wcześniejszymi danymi farmakokinetycznymi Raltegrawir Niektóre badania kliniczne Obecnie nie wydaje się, aby wskazują, że raltegrawir może wpływ raltegrawiru na stężenie spowodować niewielkie darunawiru w osoczu miał zmniejszenie stężenia darunawiru znaczenie kliniczne. w osoczu. Wzmocniony produkt Darunavir Sandoz można stosować jednocześnie z raltegrawirem bez modyfikacji dawki. NRTI (nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy) Dydanozyna dydanozyna AUC ↓ 9% Wzmocniony produkt Darunavir 400 mg raz na dobę dydanozyna Cmin ND Sandoz można stosować dydanozyna Cmax ↓ 16% jednocześnie z dydanozyną bez modyfikacji dawki. Dydanozynę darunawir AUC ↔ należy podawać na pusty darunawir Cmin ↔ żołądek, tzn. na 1 godzinę przed darunawir Cmax ↔ lub 2 godziny po podaniu wzmocnionego produktu Darunavir Sandoz przyjmowanego z posiłkiem.

Tenofowir dizoproksyl 245 mg raz na dobę

Emtrycytabina / alfenamid

tenofowir AUC ↑ 22% tenofowir Cmin ↑ 37% tenofowir Cmax ↑ 24% # darunawir AUC ↑ 21% # darunawir Cmin↑ 24% # darunawir Cmax ↑ 16% (↑ tenofowiru wynika z transportu MDR-1 w kanalikach nerkowych)

alfenamid tenofowiru ↔

Jeśli wzmocniony produkt Darunavir Sandoz stosowany jest jednocześnie z tenofowirem dizoproksylem (zwłaszcza u pacjentów ze współistniejącą chorobą układową lub chorobą nerek, lub pacjentów przyjmujących leki o działaniu nefrotoksycznym), wskazane jest kontrolowanie czynności nerek. Produkt Darunavir Sandoz podawany jednocześnie z kobicystatem zmniejsza klirens kreatyniny. Jeśli klirens kreatyniny stosuje się w celu dostosowania dawki tenofowiru dizoproksylu, należy zapoznać się z punktem 4.4. Zalecana dawka emtrycytabiny NL/H/3651/006/IB/013

tenofowiru

tenofowir ↑

Abakawir Emtrycytabina Lamiwudyna Stawudyna Zydowudyna

Nie badano. Na podstawie różnych szlaków eliminacji innych leków z grupy NRTI, tj. zydowudyna, emtrycytabina, stawudyna, lamiwudyna (które są wydalane głównie przez nerki) oraz abakawir (w którego metabolizmie nie uczestniczy CYP450), nie oczekuje się interakcji między tymi lekami a produktem leczniczym Darunavir Sandoz skojarzonym z małą dawką rytonawiru.

NNRTI (nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy) Efawirenz efawirenz AUC ↑ 21% 600 mg raz na dobę efawirenz Cmin ↑ 17% efawirenz Cmax ↑ 15% # darunawir AUC ↓ 13% # darunawir Cmin ↓ 31% # darunawir Cmax ↓ 15% (↑ efawirenzu wynika z hamowania CYP3A) (↓ darunawiru wynika z pobudzenia CYP3A)

z alafenamidem tenofowiru to 200/10 mg raz na dobę podczas stosowania ze wzmocnionym produktem Darunavir Sandoz. Wzmocniony produkt Darunavir Sandoz można stosować jednocześnie z tymi lekami z grupy NRTI bez modyfikacji dawki. Produkt Darunavir Sandoz podawany jednocześnie z kobicystatem zmniejsza klirens kreatyniny. Jeśli wartość klirensu kreatyniny stosuje się w celu dostosowania dawki emtrycytabiny lub lamiwudyny, należy zapoznać się z punktem 4.4. Podczas podawania produktu leczniczego Darunavir Sandoz wzmocnionego małą dawką rytonawiru jednocześnie z efawirenzem może być wskazane kliniczne monitorowanie toksycznego działania na ośrodkowy układ nerwowy, związanego ze zwiększoną ekspozycją na efawirenz. Stosowanie efawirenzu razem z produktem Darunavir Sandoz z rytonawirem (800 mg ze 100 mg raz na dobę) może spowodować uzyskanie suboptymalnego stężenia Cmin darunawiru. Jeśli podawanie efawirenzu razem z produktem Darunavir Sandoz z rytonawirem jest konieczne, należy zastosować schemat dawkowania produktu Darunavir Sandoz z rytonawirem 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.4).

Etrawiryna 100 mg dwa razy na dobę

etrawiryna AUC ↓ 37% etrawiryna Cmin ↓ 49% etrawiryna Cmax ↓ 32% darunawir AUC ↑ 15%

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z produktem Darunavir Sandoz wzmocnionym kobicystatem (patrz punkt 4.4). Produkt leczniczy Darunavir Sandoz wzmocniony małą dawką rytonawiru i etrawiryną w dawce 200 mg dwa razy na NL/H/3651/006/IB/013

darunawir Cmin ↔ darunawir Cmax ↔

Newirapina 200 mg dwa razy na dobę

newirapina AUC ↑ 27% newirapina Cmin ↑ 47% newirapina Cmax ↑ 18% # darunawir: stężenia były zgodne z uzyskanymi wcześniej danymi (↑ newirapiny wynika z hamowania CYP3A)

Rylpiwiryna 150 mg raz na dobę

dobę można stosować bez modyfikacji dawki. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z produktem Darunavir Sandoz wzmocnionym kobicystatem (patrz punkt 4.4). Produkt leczniczy Darunavir Sandoz wzmocniony małą dawką rytonawiru można stosować jednocześnie z newirapiną bez modyfikacji dawki. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z produktem Darunavir Sandoz wzmocnionym kobicystatem (patrz punkt 4.4). Wzmocniony produkt Darunavir Sandoz można stosować jednocześnie z rylpiwiryną bez modyfikacji dawki.

rylpiwiryna AUC ↑ 130% rylpiwiryna Cmin ↑ 178% rylpiwiryna Cmax ↑ 79% darunawir AUC ↔ darunawir Cmin ↓ 11% darunawir Cmax ↔ Inhibitory proteazy HIV (PI) – bez dodatku małej dawki rytonawiru† Atazanawir atazanawir AUC ↔ Produkt leczniczy Darunavir 300 mg raz na dobę atazanawir Cmin ↑ 52% Sandoz wzmocniony małą dawką rytonawiru można atazanawir Cmax ↓ 11% # stosować jednocześnie darunawir AUC ↔ # z atazanawirem bez modyfikacji darunawir Cmin ↔ # dawki. darunawir Cmax ↔

Indynawir 800 mg dwa razy na dobę

Atazanawir: porównanie atazanawiru z rytonawirem 300 mg ze 100 mg raz na dobę vs. atazanawir 300 mg raz na dobę w połączeniu z darunawirem z rytonawirem 400 mg ze 100 mg dwa razy na dobę. Darunawir: porównanie darunawiru z rytonawirem 400 mg ze 100 mg dwa razy na dobę vs. darunawir z rytonawirem 400 mg ze 100 mg dwa razy na dobę w połączeniu z atazanawirem 300 mg raz na dobę. indynawir AUC ↑ 23% indynawir Cmin ↑ 125% indynawir Cmax ↔ # darunawir AUC ↑ 24% # darunawir Cmin ↑ 44% # darunawir Cmax ↑ 11% Indynawir: porównanie indynawiru z rytonawirem 800 mg ze 100 mg

Nie należy stosować produktu Darunavir Sandoz z kobicystatem w skojarzeniu z innym lekiem przeciwretrowirusowym wymagającym wzmocnienia właściwości farmakokinetycznych za pomocą jednocześnie podawanego inhibitora CYP3A4 (patrz punkt 4.5).

Jeśli podczas stosowania indynawiru w połączeniu z produktem Darunavir Sandoz wzmocnionym małą dawką rytonawiru wystąpią objawy nietolerancji, konieczne może być zmniejszenie dawki indynawiru z 800 mg dwa razy na dobę na 600 mg dwa razy na NL/H/3651/006/IB/013

dwa razy na dobę vs. 800 mg indynawiru z 400 mg darunawiru i ze 100 mg rytonawiru dwa razy na dobę. Darunavir: porównanie darunawiru z rytonawirem 400 mg ze 100 mg dwa razy na dobę vs. darunawir z rytonawirem 400 mg ze 100 mg w połączeniu z indynawirem 800 mg dwa razy na dobę.

Sakwinawir 1000 mg dwa razy na dobę

#

darunawir AUC ↓ 26% darunawir Cmin ↓ 42% # darunawir Cmax ↓ 17% sakwinawir AUC ↓ 6% sakwinawir Cmin ↓ 18% sakwinawir Cmax ↓ 6% #

dobę. Nie należy stosować produktu Darunavir Sandoz z kobicystatem w skojarzeniu z innym lekiem przeciwretrowirusowym wymagającym wzmocnienia właściwości farmakokinetycznych za pomocą jednocześnie podawanego inhibitora CYP3A4 (patrz punkt 4.5). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania sakwinawiru i produktu leczniczego Darunavir Sandoz wzmocnionego małą dawką rytonawiru.

Nie należy stosować produktu Darunavir Sandoz z Sakwinawir: porównanie kobicystatem w skojarzeniu z sakwinawiru z rytonawirem 1000 innym lekiem mg ze 100 mg dwa razy na dobę przeciwretrowirusowym vs. 1000 mg sakwinawiru z 400 wymagającym wzmocnienia mg darunawiru i ze 100 mg właściwości rytonawiru dwa razy na dobę. farmakokinetycznych za Darunawir: porównanie pomocą jednocześnie darunawiru z rytonawirem 400 mg podawanego inhibitora ze 100 mg dwa razy na dobę vs. CYP3A4 (patrz punkt 4.5). darunawir z rytonawirem 400 mg ze 100 mg w połączeniu z sakwinawirem 1000 mg dwa razy na dobę. Inhibitory proteazy HIV (PI) – z dodatkiem małej dawki rytonawiru† Lopinawir/rytonawir lopinawir AUC ↑ 9% Nie ustalono odpowiednich 400/100 mg dwa razy na dawek połączenia ze względu lopinawir Cmin ↑ 23% dobę na zmniejszenie ekspozycji lopinawir Cmax ↓ 2% ‡ (AUC) darunawiru o 40%. darunawir AUC ↓ 38% Lopinawir/rytonawir Dlatego jednoczesne stosowanie ‡ ↓ 51% darunawir min 533/133,3 mg dwa razy na wzmocnionego produktu ‡ dobę Darunavir Sandoz w połączeniu darunawir Cmax ↓ 21% z lopinawirem z rytonawirem lopinawir AUC ↔ jest przeciwwskazane (patrz lopinawir min ↑ 13% punkt 4.3). lopinawir Cmax ↑ 11% darunawir AUC ↓ 41% darunawir Cmin ↓ 55% darunawir Cmax ↓ 21% ‡

wg wartości nieujednoliconych względem dawki

ANTAGONIŚCI CCR5 Marawirok 150 mg dwa razy na dobę

marawirok AUC ↑ 305% marawirok Cmin ND marawirok Cmax ↑ 129% darunawir, rytonawir: stężenia były zgodne z uzyskanymi wcześniej

Dawka marawiroku stosowanego jednocześnie ze wzmocnionym produktem Darunavir Sandoz powinna wynosić 150 mg dwa razy na NL/H/3651/006/IB/013

danymi ANTAGONIŚCI RECEPTORA α1-ADRENERGICZNEGO Alfuzosyna Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt Darunavir Sandoz będzie zwiększał stężenie alfuzosyny w osoczu. (hamowanie CYP3A) LEKI ZNIECZULAJĄCE Alfentanyl Nie badano. W metabolizmie alfentanylu uczestniczy CYP3A, dlatego może być hamowany przez wzmocniony produkt Darunavir Sandoz.

LEKI PRZECIWDŁAWICOWE/PRZECIWARYTMICZNE Dyzopiramid Nie badano. Oczekuje się, że Flekainid wzmocniony produkt Darunavir Lidokaina (podawana Sandoz będzie zwiększał stężenia ogólnie) leków przeciwarytmicznych. (hamowanie CYP3A i (lub) Meksyletyna CYP2D6) Propafenon

Amiodaron Beprydyl Dronedaron Iwabradyna Chinidyna Ranolazyna Digoksyna 0,4 mg w dawce pojedynczej

ANTYBIOTYK Klarytromycyna 500 mg dwa razy na dobę

digoksyna AUC ↑ 61% digoksyna Cmin ND digoksyna Cmax ↑ 29% (↑ digoksyny wynika z możliwego hamowania P-gp)

klarytromycyna AUC ↑ 57% klarytromycyna Cmin ↑ 174% klarytromycyna Cmax ↑ 26% # darunawir AUC ↓ 13% # darunawir Cmin ↑ 1% # darunawir Cmax ↓ 17% Podczas jednoczesnego stosowania z produktem Darunavir Sandoz z

dobę. Jednoczesne stosowanie wzmocnionego produktu Darunavir Sandoz i alfuzosyny jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie ze wzmocnionym produktem Darunavir Sandoz może wymagać zmniejszenia dawki alfentanylu i kontrolowania, czy u pacjenta nie występuje ryzyko przedłużającej się lub opóźnionej depresji oddechowej. Podczas jednoczesnego stosowania wzmocnionego produktu Darunavir Sandoz i wymienionych leków przeciwarytmicznych należy zachować ostrożność i, jeśli to możliwe, kontrolować stężenia leczniczego tych leków. Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie wzmocnionego produktu Darunavir Sandoz i amiodaronu, beprydylu, dronedaronu, iwabradyny, chinidyny lub ranolazyny (patrz punkt 4.3). Ze względu na wąski indeks terapeutyczny digoksyny, w początkowym okresie należy przepisywać ją w możliwie najmniejszej dawce, jeśli pacjent otrzymuje wzmocniony produkt Darunavir Sandoz. Dawkowanie digoksyny należy zwiększać ostrożnie w celu osiągnięcia pożądanego efektu klinicznego, przy jednoczesnej ocenie ogólnego stanu klinicznego pacjenta. Należy zachować ostrożność podając klarytromycynę jednocześnie ze wzmocnionym produktem Darunavir Sandoz. W przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy zapoznać się z ChPL klarytromycyny w celu ustalenia NL/H/3651/006/IB/013

rytonawirem stężenie 14-OHzalecanej dawki. klarytromycyny było niewykrywalne. (↑ klarytromycyny na skutek hamowania CYP3A i prawdopodobnie P-gp) LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE/INHIBITORY AGREGACJI PŁYTEK Apiksaban Nie badano. Jednoczesne Nie zaleca się jednoczesnego Rywaroksaban podawanie wzmocnionego stosowania wzmocnionego produktu Darunavir Sandoz z tymi produktu leczniczego Darunavir lekami przeciwzakrzepowymi może Sandoz i doustnych zwiększać stężenia leków bezpośrednich inhibitorów przeciwzakrzepowych krzepnięcia (DOAC, ang. Direct(hamowanie CYP3A i (lub) Acting Oral Anticoagulants), glikoproteiny P). które są metabolizowanie przez CYP3A4 i transportowane przez P-gp (glikoproteinę P), ponieważ może to prowadzić do zwiększenia ryzyka krwawienia. Eteksylan dabigatranu Eteksylan dabigatranu (150 mg): Darunawir/rytonawir: Edoksaban darunawir/ritonawir 800/100 mg w Należy rozważyć monitorowanie kliniczne i (lub) zmniejszenie dawce pojedynczej: dawki DOAC, jeśli DOAC dabigatran AUC ↑ 72% transportowany przez dabigatran Cmax ↑ 64% glikoproteinę P, ale nie metabolizowany przez CYP3A4, darunawir/rytonawir 800/100 mg raz na dobę: w tym eteksylan dabigatranu i dabigatran AUC ↑ 18% edoksaban, jest podawany dabigatran Cmax ↑ 22% jednocześnie z produktem leczniczym Darunavir Sandoz/rytonawirem. darunawir/kobicystat 800/150 mg w pojedynczej dawce: dabigatran AUC ↑ 164% dabigatran Cmax ↑ 164% darunawir/kobicystat 800/150 mg raz na dobę: dabigatran AUC ↑ 88% dabigatran Cmax ↑ 99%

Darunawir/kobicystat: Wymagane jest monitorowanie kliniczne i zmniejszenie dawki w przypadku, gdy DOAC transportowany przez P-gp, ale nie metabolizowany przez CYP3A4, w tym eteksylan dabigatranu i edoksaban, jest podawany jednocześnie z produktem leczniczym Darunavir Sandoz/kobicystatem.

Tikagrelor

Na podstawie rozważań teoretycznych, jednoczesne podawanie wzmocnionego produktu leczniczego Darunavir Sandoz z tikagrelorem może skutkować zwiększeniem stężenia tikagreloru (hamowanie CYP3A i (lub) glikoproteiny P).

Jednoczesne podawanie wzmocnionego produktu leczniczego Darunavir Sandoz z tikagrelorem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Klopidogrel

Nie badano. Można oczekiwać, że jednoczesne podawanie klopidogrelu ze wzmocnionym produktem leczniczym Darunavir

Nie zaleca się jednoczesnego podawania klopidogrelu ze wzmocnionym produktem leczniczym Darunavir Sandoz.

NL/H/3651/006/IB/013

Warfaryna

Sandoz spowoduje zmniejszenie stężenia aktywnego metabolitu klopidogrelu w osoczu, co może zmniejszyć działanie przeciwpłytkowe klopidogrelu.

Zaleca się stosowanie innych leków przeciwpłytkowych, na które nie wpływa hamowanie lub indukcja CYP (np. prasugrel).

Nie badano. Skojarzone podawanie ze wzmocnionym produktem Darunavir Sandoz może wpływać na stężenie warfaryny.

Zaleca się kontrolowanie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) podczas jednoczesnego stosowania warfaryny i wzmocnionego produktu Darunavir Sandoz.

LEKI PRZECIWDRGAWKOWE Fenobarbital Nie badano. Oczekuje się Fenytoina zmniejszenia przez fenobarbital i fenytoinę stężenia darunawiru i jego wzmacniacza farmakokinetycznego w osoczu (indukcja enzymów układu CYP450)

Karbamazepina

Klonazepam

karbamazepina AUC ↑ 45% karbamazepina Cmin ↑ 54% karbamazepina Cmax ↑ 43% darunawir AUC ↔ darunawir Cmin ↓ 15% darunawir Cmax ↔

Nie badano. Skojarzone podawanie wzmocnionego produktu Darunavir Sandoz z klonazepamem może zwiększać

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu Darunavir Sandoz wzmocnionego małą dawką rytonawiru i tych leków. Stosowanie tych leków z produktem Darunavir Sandoz wzmocnionym kobicystatem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Nie zaleca się dostosowania dawki produktu Darunavir Sandoz wzmocnionego rytonawirem. Jeśli połączenie produktu Darunavir Sandoz wzmocnionego rytonawirem i karbamazepiny jest konieczne, należy kontrolować, czy u pacjenta nie występują działania niepożądane związane z karbamazepiną. Należy kontrolować stężenie karbamazepiny i dostosowywać jej dawkę w celu uzyskania odpowiedniej reakcji na leczenie. Na podstawie uzyskanych wyników może być konieczne zmniejszenie o 25% do 50% dawki karbamazepiny stosowanej jednocześnie z produktem Darunavir Sandoz wzmocnionym rytonawirem. Stosowanie karbamazepiny z produktem Darunavir Sandoz wzmocnionym kobicystatem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Zaleca się obserwację kliniczną, gdy wzmocniony produkt Darunavir Sandoz stosuje się jednocześnie z klonazepamem. NL/H/3651/006/IB/013

stężenie klonazepamu (hamowanie CYP3A). LEKI PRZECIWDEPRESYJNE Paroksetyna paroksetyna AUC ↓ 39% 20 mg raz na dobę paroksetyna Cmin ↓ 37% paroksetyna Cmax ↓ 36% # darunawir AUC ↔ # darunawir Cmin ↔ # darunawir Cmax ↔ Sertralina 50 mg raz na dobę

Amitryptylina Dezypramina Imipramina Nortryptylina Trazodon

sertralina AUC ↓ 49% sertralina Cmin ↓ 49% sertralina Cmax ↓ 44% # darunawir AUC ↔ # darunawir Cmin ↓ 6% # darunawir Cmax ↔ W przeciwieństwie do danych dotyczących produktu Darunavir Sandoz wzmocnionego rytonawirem, jednoczesne stosowanie produktu Darunavir Sandoz z kobicystatem może zwiększyć stężenie tych leków przeciwdepresyjnych w osoczu (hamowanie CYP2D6 i (lub) CYP3A)

Jednoczesne podawanie wzmocnionego produktu Darunavir Sandoz i tych leków przeciwdepresyjnych może spowodować zwiększenie stężenia leków przeciwdepresyjnych (hamowanie CYP2D6 i (lub) CYP3A) LEKI PRZECIWCUKRZYCOWE Metformina Nie badano. Na podstawie teoretycznych rozważań można spodziewać się, że produkt Darunavir Sandoz wzmocniony kobicystatem zwiększy stężenie metforminy w osoczu. (hamowanie MATE 1) LEKI PRZECIWWYMIOTNE Domperydon Nie badano

LEKI PRZECIWGRZYBICZE Worykonazol Nie badano. Rytonawir może zmniejszyć stężenie worykonazolu w osoczu. (indukcja enzymów układu

Jeśli leki przeciwdepresyjne podawane są jednocześnie ze wzmocnionym produktem Darunavir Sandoz, zalecanym postępowaniem jest dostosowanie dawki leku przeciwdepresyjnego na podstawie oceny klinicznej odpowiedzi na leczenie przeciwdepresyjne. Ponadto u pacjentów otrzymujących stałą dawkę tych leków przeciwdepresyjnych, którzy rozpoczynają leczenie wzmocnionym produktem Darunavir Sandoz, należy obserwować reakcję na leczenie przeciwdepresyjne.

Zaleca się obserwację kliniczną podczas jednoczesnego stosowania wzmocnionego produktu Darunavir Sandoz i wymienionych leków przeciwdepresyjnych. Może być konieczne dostosowanie ich dawki.

Zaleca się dokładną obserwację pacjenta i dostosowanie dawki metforminy u pacjentów przyjmujących produkt Darunavir Sandoz razem z kobicystatem. (Nie dotyczy produktu Darunavir Sandoz podawanego z rytonawirem). Jednoczesne podawanie domperydonu i wzmocnionego produktu Darunavir Sandoz jest przeciwwskazane. Worykonazolu nie należy podawać jednocześnie ze wzmocnionym produktem Darunavir Sandoz, chyba że NL/H/3651/006/IB/013

CYP450)

Flukonazol Izawukonazol Itrakonazol Pozakonazol

Klotrymazol

Produkt Darunavir Sandoz wzmocniony kobicystatem może zwiększyć lub zmniejszyć stężenie jednocześnie stosowanego worykonazolu (hamowanie enzymów układu CYP450) Nie badano. Wzmocniony produkt Darunavir Sandoz może zwiększać stężenia leków przeciwgrzybiczych w osoczu, a pozakonazol, izawukonazol, itrakonazol lub flukonazol mogą zwiększać stężenie darunawiru (hamowanie CYP3A i (lub) P-gp)

Nie badano. Jednoczesne podawanie ogólnie działającego klotrymazolu oraz wzmocnionego produktu Darunavir Sandoz może spowodować zwiększenie stężenia darunawiru i (lub) klotrymazolu w osoczu. darunawir AUC24h ↑ 33% (na podstawie populacyjnego modelu farmakokinetycznego) LEKI STOSOWANE W LECZENIU DNY MOCZANOWEJ Kolchicyna Nie badano. Jednoczesne stosowanie kolchicyny i wzmocnionego produktu Darunavir Sandoz może spowodować zwiększenie ekspozycję na kolchicynę. (hamowanie CYP3A i (lub) P-gp)

LEKI PRZECIWMALARYCZNE Artemeter/lumefantryna artemeter AUC ↓ 16% 80/480 mg, 6 dawek w artemeter Cmin ↔ godzinach: 0, 8, 24, 36, 48 artemeter Cmax ↓ 18% i 60 dihydroartemizynina AUC ↓ 18% dihydroartemizynina Cmin ↔ dihydroartemizynina Cmax ↓ 18% lumefantryna AUC ↑ 175% lumefantryna Cmin ↑ 126% lumefantryna Cmax ↑ 65% darunawir AUC ↔ darunawir Cmin ↓ 13% darunawir Cmax ↔

ocena stosunku korzyści do ryzyka uzasadnia takie leczenie.

Zaleca się zachowanie ostrożności i monitorowanie kliniczne. Jeśli leczenie skojarzone jest konieczne, dawka dobowa itrakonazolu nie powinna przekraczać 200 mg.

Zmniejszenie dawki kolchicyny lub przerwanie jej stosowania zaleca się u pacjentów z prawidłową czynnością nerek lub wątroby, jeśli konieczne jest zastosowanie wzmocnionego produktu Darunavir Sandoz. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby stosowanie kolchicyny w skojarzeniu ze wzmocnionym produktem Darunavir Sandoz jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.4). Jednoczesne podawanie wzmocnionego produktu Darunavir Sandoz i artemeteru/lumefantryny nie wymaga dostosowania dawki, jednak ze względu na zwiększenie ekspozycji na lumefantrynę leczenie skojarzone wymaga ostrożności.

NL/H/3651/006/IB/013

LEKI PRZECIWGRUŹLICZE Ryfampicyna Nie badano. Ryfapentyna i Ryfapentyna ryfampicyna są silnymi induktorami CYP3A i wykazano, że powodują znaczące zmniejszenie stężenia inhibitorów proteazy, co może prowadzić do rozwoju oporności i braku skuteczności leczenia przeciwwirusowego (indukcja enzymów CYP450). Podczas prób przełamania zmniejszonej ekspozycji poprzez zwiększenie dawki innych inhibitorów proteazy stosowanych w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru obserwowano dużą częstość reakcji ze strony wątroby po zastosowaniu ryfampicyny. Ryfabutyna ryfabutyna AUC** ↑ 55% 150 mg raz na dobę co ryfabutyna Cmin** ↑ ND drugi dzień ryfabutyna Cmax** ↔ darunawir AUC ↑ 53% darunawir Cmin ↑ 68% darunawir Cmax ↑ 39% ** suma czynnych cząstek ryfabutyny (lek macierzysty + metabolit 25-O-deacetylowy) Badanie interakcji wykazało porównywalną dobową ekspozycję ogólnoustrojową na działanie ryfabutyny podczas stosowania jej w dawce 300 mg raz na dobę w monoterapii i w dawce 150 mg raz na dobę co drugi dzień w skojarzeniu z produktem Darunavir Sandoz wzmocnionym rytonawirem (600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę), z około 10krotnym zwiększeniem ekspozycji na czynny metabolit 25-Odeacetyloryfabutynę. Ponadto wartość AUC dla sumy aktywnych cząstek ryfabutyny (lek macierzysty + metabolit 25-Odeacetylowy) zwiększyło się 1,6krotnie, zaś wartości Cmax były porównywalne. Brak danych dotyczących porównania z referencyjną dawką 150 mg raz na dobę. (Ryfabutyna jest induktorem i substratem dla CYP3A.) Zwiększenie ekspozycji ogólnej na działanie darunawiru obserwowano podczas stosowania ryfabutyny

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania ryfapentyny i wzmocnionego produktu Darunavir Sandoz. Skojarzone podawanie ryfampicyny i wzmocnionego produktu Darunavir Sandoz jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Zmniejszenie dawki ryfabutyny o 75% w odniesieniu do zwykle stosowanej dawki 300 mg na dobę (tzn. 150 mg raz na dobę co drugi dzień) i wzmożenie monitorowania działań niepożądanych ryfabutyny są zasadne u pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone produktem Darunavir Sandoz razem z rytonawirem. W przypadkach dotyczących bezpieczeństwa należy rozważyć dalsze wydłużenie odstępów między kolejnymi dawkami ryfabutyny i (lub) kontrolowanie stężenia ryfabutyny. Należy wziąć pod uwagę oficjalne zalecenia dotyczące leczenia gruźlicy u osób z zakażeniem HIV. Na podstawie profilu bezpieczeństwa produktu Darunavir Sandoz z rytonawirem, zwiększenie ekspozycji na darunawir w obecności ryfabutyny nie wymaga dostosowania dawki produktu Darunavir Sandoz z rytonawirem. Ocena modeli farmakokinetycznych wskazuje, że zmniejszenie dawki o 75% ma również zastosowanie u pacjentów otrzymujących ryfabutynę w dawkach innych niż 300 mg/dobę. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania ryfabutyny i produktu Darunavir Sandoz NL/H/3651/006/IB/013

(150 mg raz na dobę co drugi dzień) i produktu Darunavir Sandoz razem z 100 mg rytonawiru. LEKI PRZECIWNOWOTWOROWE Dasatynib Nie badano. Można oczekiwać, że Nilotynib wzmocniony produkt Darunavir Winblastyna Sandoz zwiększy stężenie tych Winkrystyna leków przeciwnowotworowych w osoczu. (hamowanie CYP3A)

Ewerolimus Irynotekan LEKI PRZECIWPSYCHOTYCZNE/NEUROLEPTYKI Kwetiapina Nie badano. Spodziewane jest zwiększenie stężenia leków przeciwpsychotycznych w osoczu przez wzmocniony produkt Darunavir Sandoz. (hamowanie CYP3A) Perfenazyna Rysperydon Tiorydazyna Lurazydon

Nie badano. Można oczekiwać, że wzmocniony produkt Darunavir Sandoz zwiększy stężenie tych leków przeciwpsychotycznych w osoczu. (hamowanie CYP3A, CYP2D6 i (lub) P-gp)

Pimozyd Sertyndol

LEKI BETA-ADRENOLITYCZNE Karwedilol Nie badano. Można oczekiwać, że Metoprolol wzmocniony produkt Darunavir Tymolol Sandoz zwiększy stężenie tych beta-adrenolityków w osoczu. (hamowanie CYP2D6) ANTAGONIŚCI WAPNIA Amlodypina Nie badano. Można oczekiwać, że Diltiazem wzmocniony produkt Darunavir Felodypina Sandoz zwiększy stężenie Nikardypina antagonistów wapnia w osoczu. Nifedypina (hamowanie CYP3A i (lub)

wzmocnionego kobicystatem.

Jednoczesne stosowanie wzmocnionego produktu Darunavir Sandoz z wymienionymi lekami może spowodować zwiększenie ich stężenia, z możliwością nasilenia związanych z nimi działań niepożądanych. Podczas takiego leczenia skojarzonego należy zachować ostrożność. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania ewerolimusu i wzmocnionego produktu Darunavir Sandoz. Jednoczesne stosowanie wzmocnionego produktu Darunavir Sandoz i kwetiapiny jest przeciwwskazane, gdyż może nasilić toksyczne działanie kwetiapiny. Zwiększone stężenie kwetiapiny może prowadzić do śpiączki. Patrz punkt 4.3. Może być konieczne zmniejszenie dawki wymienionych produktów lecczniczych podczas jednoczesnego stosowania ze wzmocnionym produktem Darunavir Sandoz. Jednoczesne stosowanie wzmocnionego produktu Darunavir Sandoz i lurazydonu, pimozydu lub sertyndolu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Zaleca się kliniczne monitorowanie skojarzonego leczenia wzmocnionym produktem Darunavir Sandoz i beta-adrenolitykami. Należy rozważyć zmniejszenie dawki leku beta-adrenolitycznego. Podczas jednoczesnego stosowania tych leków i wzmocnionego produktu Darunavir Sandoz zaleca się kliniczne monitorowanie NL/H/3651/006/IB/013

Werapamil KORTYKOSTEROIDY Kortykosteroidy metabolizowane głównie przez CYP3A (w tym betametazon, budezonid, flutykazon, mometazon, prednizon, triamcinolon)

CYP2D6)

działania leczniczego i niepożądanego.

Flutykazon: w badaniu klinicznym, w którym kapsułki rytonawiru w dawce 100 mg dwa razy na dobę razem z donosowym propionianem flutykazonu w dawce 50 μg (4 razy na dobę) podawano przez 7 dni zdrowym osobom wykazano, że stężenie propionianu flutykazonu w osoczu zwiększyło się znacząco, podczas gdy stężenie naturalnego kortyzolu zmniejszyło się o około 86% (90% CI 82-89%). Można spodziewać się silniejszego działania przy zastosowaniu flutykazonu podawanego wziewnie. U pacjentów otrzymujących rytonawir razem z podawanym wziewnie lub donosowo flutykazonem zaobserwowano układowe działania kortykosteroidów, w tym zespół Cushinga i zahamowanie czynności nadnerczy. Nieznany jest wpływ dużej ekspozycji ogólnej flutykazonu na stężenie rytonawiru w osoczu.

Jednoczesne stosowanie wzmocnionego produktu Darunavir Sandoz i kortykosteroidów (wszystkie drogi podania) metabolizowanych przez CYP3A może zwiększać ryzyko układowych działań kortykosteroidów, w tym zespołu Cushinga i zahamowania czynności nadnerczy. Jednoczesne podawanie z kortykosteroidami metabolizowanymi przez CYP3A jest niezalecane chyba że możliwe korzyści przewyższają ryzyko, a pacjent będzie obserwowany, czy nie występują u niego objawy ogólnoustrojowego działania kortykosteroidów. Należy rozważyć zastosowanie kortykosteroidów mniej zależnych od metabolizmu z udziałem CYP3A, np. beklometazonu, szczególnie przy długotrwałej terapii.

Inne kortykosteroidy: nie badano interakcji. Stężenie tych produktów leczniczych w osoczu może się zwiększyć przy jednoczesnym podawaniu ze wzmocnionym produktem Darunavir Sandoz, co może zmniejszyć stężenie kortyzolu w surowicy. Deksametazon Nie badano. Deksametazon może (o działaniu ogólnym) zmniejszyć stężenie darunawiru w osoczu. (indukcja CYP3A). ANTAGONIŚCI RECEPTORA ENDOTELINY Bozentan Nie badano. Jednoczesne stosowanie bozentanu i wzmocnionego darunawiru może spowodować zwiększenie stężenia bozentanu w osoczu. Spodziewane jest zmniejszenie przez bozentan stężenia w osoczu darunawiru i (lub) leku wzmacniającego jego właściwości farmakokinetyczne. (indukcja CYP3A)

Deksametazon o działaniu ogólnym należy stosować ostrożnie ze wzmocnionym produktem Darunavir Sandoz. Podczas jednoczesnego stosowania z produktem Darunavir Sandoz wzmocnionym małą dawką rytonawiru należy kontrolować tolerancję pacjenta na bozentan.

Nie zaleca się stosowania bozentanu jednocześnie z produktem Darunavir Sandoz wzmocnionym kobicystatem. LEKI PRZECIWWIRUSOWE DZIAŁAJĄCE BEZPOŚREDNIO NA WIRUSA ZAPALENIA WĄTROBY TYPU C (HCV) Inhibitory proteazy NS3-4A

NL/H/3651/006/IB/013

Elbaswir z grazoprewirem

Glekaprewir z pibrentaswirem

LEKI ROŚLINNE Ziele dziurawca (Hypericum perforatum)

Wzmocniony produkt Darunavir Sandoz może zwiększać ekspozycję na grazoprevir (hamowanie CYP3A i OATP1B) telaprewir AUC ↓ 35% telaprewir Cmin ↓ 32% telaprewir Cmax ↓ 36% darunawir AUC12 ↓ 40% darunawir Cmin ↓ 42% darunawir Cmax ↓ 40% Na podstawie teoretycznych rozważań wzmocniony produkt Darunavir Sandoz może zwiększać ekspozycję na glekaprewir i pibrentaswir (hamowanie P-gp, BCRP i (lub) OATP1B1/3)

Jednoczesne stosowanie wzmocnionego produktu Darunavir Sandoz i elbaswiru z grazoprewirem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Nie badano. Oczekuje się znacznego zmniejszenia przez ziele dziurawca stężenia w osoczu darunawiru lub jego wzmacniaczy farmakokinetycznych. (indukcja CYP3A)

Wzmocnionego produktu leczniczego Darunavir Sandoz nie wolno stosować z preparatami zawierającymi ziele dziurawca (Hypericum perforatum), patrz punkt 4.3. Jeśli pacjent przyjmuje już preparat z zielem dziurawca, należy go odstawić i, jeśli to możliwe, sprawdzić miano wirusa. Odstawienie ziela dziurawca może spowodować zwiększenie ekspozycji na darunawir (i rytonawir). Działanie indukujące może utrzymywać się przez co najmniej 2 tygodnie po odstawieniu dziurawca.

INHIIBITORY REDUKTAZY HMG CO-A Lowastatyna Nie badano. Oczekuje się Symwastatyna znacznego zwiększenia stężenia lowastatyny i symwastatyny w osoczu podczas jednoczesnego stosowania ze wzmocnionym produktem Darunavir Sandoz. (hamowanie CYP3A)

Atorwastatyna 10 mg raz na dobę

atorwastatyna AUC ↑ 3-4 razy atorwastatyna Cmin ↑ ≈5,5-10 razy atorwastatyna Cmax ↑ ≈2 razy # darunawir z rytonawirem atorwastatyna AUC ↑ 290% Ω atorwastatyna Cmax ↑ 319% Ω atorwastatyna Cmin ND Ω Ω z darunawirem/kobicystatem 800 mg + 150 mg

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania wzmocnionego produktu Darunavir Sandoz i glekaprewiru z pibrentaswirem.

Zwiększone stężenie lowastatyny lub symwastatyny w osoczu może być przyczyną miopatii, w tym rabdomiolizy. Dlatego jednoczesne stosowanie wzmocnionego produktu Darunavir Sandoz z lowastatyną i symwastatyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jeśli jednoczesne podawanie atorwastatyny i wzmocnionego produktu Darunavir Sandoz jest konieczne, zaleca się rozpoczęcie leczenia atorwastatyną od dawki 10 mg raz na dobę. Dawkę można zwiększać stopniowo w zależności od odpowiedzi klinicznej. NL/H/3651/006/IB/013

Prawastatyna 40 mg w dawce pojedynczej

prawastatyna AUC ↑ 81%¶ prawastatyna Cmin ND prawastatyna Cmax ↑ 63% ¶

zwiększenie do 5 razy obserwowano u ograniczonej liczby uczestników badania

Rozuwastatyna 10 mg raz na dobę

║

rozuwastyna AUC ↑ 48%

║

rozuwastyna Cmax ↑ 144% ║

na podstawie opublikowanych danych dotyczących darunawiru z rytonawirem rozuwastyna AUC ↑ 93%§ rozuwastyna Cmax ↑ 277%§ rozuwastyna Cmin ND§ § z darunawirem/kobicystatem 800 mg + 150 mg INNE LEKI MODYFIKUJĄCE LIPIDY Lomitapid Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że jednocześnie podawany wzmocniony produkt Darunavir Sandoz będzie zwiększać ekspozycję na lomitapid. (hamowanie CYP3A) ANTAGONIŚCI RECEPTORA H2 # Ranitydyna darunawir AUC ↔ # 150 mg dwa razy na dobę darunawir Cmin ↔ # darunawir Cmax ↔ IMMUNOSUPRESANTY Cyklosporyna Nie badano. Jednoczesne Syrolimus podawanie ze wzmocnionym Takrolimus produktem Darunavir Sandoz może spowodować zwiększenie ekspozycji na te leki immunosupresyjne. (hamowanie CYP3A) Ewerolimus

WZIEWNE LEKI BETA-AGONISTYCZNE Salmeterol Nie badano. Jednoczesne podawanie salmeterolu i wzmocnionego darunawiru może spowodować zwiększenie stężenia salmeterolu w osoczu.

Jeśli jednoczesne podawanie prawastatyny i wzmocnionego produktu Darunavir Sandoz jest konieczne, zaleca się rozpoczęcie leczenia od najmniejszej możliwej dawki prawastatyny. Dawkę należy zwiększać aż do uzyskania żądanego działania klinicznego, kontrolując bezpieczeństwo stosowania. Jeśli jednoczesne podawanie rozuwastatyny i wzmocnionego produktu Darunavir Sandoz jest konieczne, zaleca się rozpoczęcie leczenia od najmniejszej możliwej dawki rozuwastatyny. Dawkę należy zwiększać aż do uzyskania żądanego działania klinicznego, kontrolując bezpieczeństwo stosowania.

Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Wzmocniony produkt Darunavir Sandoz można stosować jednocześnie z antagonistami receptora H2 bez modyfikacji dawki. Podczas jednoczesnego stosowania konieczne jest kontrolowanie leczniczego stężenia leku immunosupresyjnego. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania ewerolimusu i wzmocnionego produktu Darunavir Sandoz. Nie zaleca się jednoczesnego podawania wzmocnionego produktu Darunavir Sandoz z salmeterolem. Takie połączenie może spowodować zwiększenie ryzyka sercowo-naczyniowych działań niepożądanych NL/H/3651/006/IB/013

salmeterolu, w tym wydłużenia odstępu QT, kołatania serca i tachykardii zatokowej. NARKOTYCZNE LEKI PRZECIWBÓLOWE/LECZENIE UZALEŻNIENIA OD OPIOIDÓW Metadon R(-) metadon AUC ↓ 16% Na początku skojarzonego Indywidualne dawki od R(-) metadon Cmin ↓ 15% stosowania wzmocnionego R(-) metadon Cmax ↓ 24% 55 mg do 150 mg raz na produktu Darunavir Sandoz i dobę metadonu nie dostosowanie Produkt Darunavir Sandoz dawki metadonu nie jest wzmocniony kobicystatem może, w konieczne. Jednak dostosowanie przeciwieństwie do powyższych dawki metadonu może być danych, zwiększać stężenie konieczne podczas dłuższego metadonu w osoczu. leczenia skojarzonego. Zaleca się (patrz ChPL kobicystatu) obserwację kliniczną, gdyż u niektórych pacjentów dawka podtrzymująca może wymagać dostosowania. Buprenorfina z buprenorfina AUC ↓ 11% Nie ustalono znaczenia naloksonem 8/2 mg – 16/4 buprenorfina Cmin ↔ klinicznego zwiększenia buprenorfina Cmax ↓ 8% mg raz na dobę parametrów norbuprenorfina AUC ↑ 46% farmakokinetycznych norbuprenorfina Cmin ↑ 71% norbuprenorfiny. Dostosowanie norbuprenorfina Cmax ↑ 36% dawki buprenorfiny podczas nalokson AUC ↔ jednoczesnego podawania ze nalokson Cmin ND wzmocnionym produktem nalokson Cmax ↔ Darunavir Sandoz może nie być konieczne, ale zaleca się uważne kontrolowanie, czy nie występują objawy zatrucia opioidami. Fentanyl Na podstawie teoretycznych Zaleca się obserwację kliniczną, Oksykodon rozważań przewiduje się, że gdy wzmocniony produkt Tramadol jednocześnie podawany Darunavir Sandoz jest stosowany wzmocniony produkt Darunavir jednocześnie z tymi lekami Sandoz może zwiększać stężenie przeciwbólowymi. tych leków przeciwbólowych w osoczu. (hamowanie CYP2D6 i (lub) CYP3A) ŚRODKI ANTYKONCEPCYJNE ZAWIERAJĄCE ESTROGENY Drospirenon drospirenon AUC ↑ 58%€ Jeśli produkt Darunavir Sandoz € Etynyloestradiol drospirenon Cmin ND stosowany jest z produktem (3 mg/0,02 mg raz na drospirenon Cmax ↑ 15%€ leczniczym zawierającym dobę) drospirenon, zaleca się etynyloestradiol AUC ↓ 30%€ etynyloestradiol Cmin ND€ obserwację kliniczną ze względu etynyloestradiol Cmax ↓ 14%€ na możliwość wystąpienia € z darunawirem/kobicystatem hiperkaliemii. Etynyloestradiol Noretyndron 35 µg/1 mg raz na dobę

etynyloestradiol AUC ↓ 44% β etynyloestradiol Cmin ↓ 62% β etynyloestradiol Cmax ↓ 32% β noretyndron AUC ↓ 14% β noretyndron Cmin ↓ 30% β noretyndron Cmax ↔ β β z darunawirem/rytonawirem

Jeśli pacjentka stosuje środki antykoncepcyjne zawierające estrogeny razem ze wzmocnionym produktem Darunavir Sandoz, zaleca się stosowanie alternatywnych lub dodatkowych metod antykoncepcji. U pacjentek stosujących estrogeny w ramach hormonalnej terapii zastępczej NL/H/3651/006/IB/013

ANTAGONIŚCI RECEPTORA OPIOIDOWEGO Naloksegol Nie badano

INHIBITORY FOSFODIESTERAZY TYPU 5 (PDE-5) W leczeniu zaburzeń W badaniu interakcji# obserwowano wzwodu porównywalną ekspozycję Awanafil ogólnoustrojową po podaniu Syldenafil pojedynczej dawki 100 mg samego Tadalafil syldenafilu i 25 mg syldenafilu Wardenafil podawanego w skojarzeniu z produktem Darunavir Sandoz wzmocnionym małą dawką rytonawiru.

W leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego Syldenafil Tadalafil

Nie badano. Jednoczesne stosowanie syldenafilu lub tadalafilu w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego ze wzmocnionym produktem Darunavir Sandoz może spowodować zwiększenie stężenia syldenafilu lub tadalafilu w osoczu. (hamowanie CYP3A)

INHIITORY POMPY PROTONOWEJ # Omeprazol darunawir AUC ↔ # 20 mg raz na dobę darunawir Cmin ↔ # darunawir Cmax ↔

należy kontrolować, czy nie występują objawy niedoboru estrogenów. Jednoczesne podawanie naloksegolu i wzmocnionego darunawiru jest przeciwwskazane. Jednoczesne stosowanie awanafilu i wzmocnionego produktu Darunavir Sandoz jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Podczas skojarzonego stosowania innych inhibitorów PDE-5 w leczeniu zaburzeń wzwodu ze wzmocnionym produktem Darunavir Sandoz należy zachować ostrożność. Jeśli wskazane jest jednoczesne stosowanie wzmocnionego produktu Darunavir Sandoz i syldenafilu, wardenafilu lub tadalafilu, zaleca się, aby pojedyncza dawka syldenafilu nie przekraczała 25 mg na 48 godzin, wardenafilu 2,5 mg na 72 godziny lub tadalafilu 10 mg na 72 godziny. Nie ustalono bezpiecznej i skutecznej dawki syldenafilu w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego w skojarzeniu ze wzmocnionym produktem Darunavir Sandoz. Istnieje zwiększone ryzyko działań niepożądanych syldenafilu (w tym zaburzeń widzenia, niedociśnienia tętniczego, przedłużonego wzwodu i omdlenia). Dlatego jednoczesne podawanie wzmocnionego produktu Darunavir Sandoz i syldenafilu w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tadalafilu i wzmocnionego produktu Darunavir Sandoz w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego. Wzmocniony produkt leczniczy Darunavir Sandoz można stosować jednocześnie z inhibitorami pompy protonowej NL/H/3651/006/IB/013

LEKI USPOKAJAJĄCE/NASENNE Buspiron Nie badano. Leki uspokajające Klorazepat i nasenne są w znacznym stopniu Diazepam metabolizowane przez CYP3A. Estazolam Jednocześnie podawany Flurazepam wzmocniony produkt Darunavir Midazolam (pozajelitowo) Sandoz może spowodować znaczne Zoldipem zwiększenie stężenia tych leków.

Jednoczesne podawanie midazolamu drogą pozajelitową ze wzmocnionym produktem Darunavir Sandoz może spowodować znaczne zwiększenie stężenia tej benzodiazepiny. Dane dotyczące jednoczesnego stosowania midazolamu w postaci pozajelitowej z innymi inhibitorami proteazy wskazują na możliwość 34-krotnego zwiększenia stężenia midazolamu w osoczu.

Midazolam (doustnie) Triazolam LEKI PRZECIW PRZEDWCZESNEMU WYTRYSKOWI Dapoksetyna Nie badano.

LEKI UROLOGICZNE Fezoterodyna Solifenacyna

Nie badano.

bez modyfikacji dawki. Podczas jednoczesnego stosowania wzmocnionego produktu Darunavir Sandoz z tymi lekami uspokajającymi lub nasennymi zaleca się obserwację kliniczną i rozważenie mniejszej ich dawki. Jednoczesne podawanie midazolamu drogą pozajelitową ze wzmocnionym produktem Darunavir Sandoz powinno odbywać się tylko na oddziałach intensywnej opieki medycznej lub w podobnych miejscach, które zapewniają ścisłe monitorowanie kliniczne i odpowiednią opiekę medyczną w razie niewydolności oddechowej i (lub) długotrwałej sedacji. Należy rozważyć dostosowanie dawki midazolamu, zwłaszcza jeśli podaje się więcej niż jedną dawkę midazolamu. Stosowanie wzmocnionego produktu Darunavir Sandoz z triazolamem lub podawanym doustnie midazolamem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Jednoczesne stosowanie wzmocnionego produktu Darunavir Sandoz i dapoksetyny jest przeciwwskazane. Stosować z ostrożnością. Obserwować w celu wykrycia działań niepożądanych fezoterodyny lub solifenacyny. Może być konieczna redukcja dawki fezoterodyny lub solifenacyny.

#

Badania przeprowadzono z zastosowaniem mniejszych niż zalecane dawek darunawiru lub z innym schematem dawkowania (patrz punkt 4.2 „Dawkowanie”). † Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania darunawiru z rytonawirem w dawce 100 mg razem z jakimkolwiek innym lekiem z grupy inhibitorów proteazy HIV (tj. (fos)amprenawir i typranawir) u pacjentów z zakażeniem HIV. Zgodnie z obecnie obowiązującymi wytycznymi, zasadniczo nie zaleca się terapii podwójnej z zastosowaniem inhibitorów proteazy. ‡ Badanie przeprowadzono z zastosowaniem fumaranu tenofowiru dizoproksylu w dawce 300 mg raz

NL/H/3651/006/IB/013

na dobę.

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Podczas podejmowania decyzji o zastosowaniu leków przeciwretrowirusowych w celu leczenia zakażenia HIV u kobiety w ciąży, a tym samym w celu zmniejszenia ryzyka przeniesienia zakażenia HIV na noworodka, należy z zasady brać pod uwagę dane uzyskane w badaniach na zwierzętach, a także doświadczenie kliniczne u kobiet w ciąży. Brak odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań z zastosowaniem darunawiru u kobiet w ciąży dotyczących wpływu na przebieg ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka i (lub) płodu, przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). Produkt leczniczy Darunavir Sandoz razem z rytonawirem w małej dawce należy stosować podczas ciąży wyłącznie wtedy, gdy potencjalne korzyści uzasadniają możliwe ryzyko. Stosowanie darunawiru z kobicystatem w dawce 800 mg + 150 mg w czasie ciąży powoduje małą ekspozycję na darunawir (patrz punkt 5.2), co może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem niepowodzenia leczenia i zwiększonym ryzykiem przeniesienia zakażenia HIV na dziecko. Leczenia produktem Darunavir Sandoz z kobicystatem nie należy rozpoczynać w czasie ciąży, a u kobiet, które zaszły w ciążę w trakcie leczenia produktem Darunavir Sandoz z kobicystatem należy zastosować alternatywny schemat leczenia (patrz punkty 4.2 i 4.4). Karmienie piersią Nie wiadomo czy darunawir przenika do mleka kobiecego. Badania na szczurach wykazały, że darunawir przenika do mleka samic, a w dużych stężeniach (1000 mg/kg mc. na dobę) jest toksyczny dla potomstwa. Ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych u karmionych piersią dzieci, kobiety należy poinformować, aby nie karmiły piersią podczas stosowania produktu leczniczego Darunavir Sandoz. W celu uniknięcia przeniesienia wirusa HIV na niemowlę zaleca się, aby kobiety zakażone wirusem HIV nie karmiły niemowląt piersią. Płodność Brak dostępnych danych dotyczących wpływu darunawiru na płodność u ludzi. U szczurów darunawir nie wpływał na krycie ani płodność (patrz punkt 5.3).

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Darunawir z kobicystatem lub rytonawirem nie ma lub wywiera nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak u niektórych pacjentów otrzymujących schematy leczenia obejmujące darunawir z kobicystatem lub małą dawką rytonawiru występowały zawroty głowy, o czym należy pamiętać podczas oceny zdolności pacjenta do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8).

4.8. Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W trakcie programu badań klinicznych (2613 leczonych uprzednio pacjentów, którzy rozpoczęli leczenie darunawirem z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę) u 51,3% pacjentów wystąpiło co najmniej jedno działanie niepożądane. Całkowity średni czas trwania leczenia u tych pacjentów wyniósł 95,3 tygodnia. Najczęściej notowanymi w trakcie badań klinicznych oraz zgłaszanymi spontanicznie działaniami niepożądanymi są: biegunka, nudności, wysypka, ból głowy

NL/H/3651/006/IB/013

i wymioty. Najczęstszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi są: ostra niewydolność nerek, zawał mięśnia sercowego, zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej, małopłytkowość, martwica kości, biegunka, zapalenie wątroby i gorączka. W analizie danych z 96 tygodni profil bezpieczeństwa darunawiru z rytonawirem stosowanych w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę w terapii pacjentów wcześniej nieleczonych, był podobny do stwierdzonego u uprzednio leczonych osób otrzymujących darunawir z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę. Wyjątkiem były nudności, które stwierdzano częściej u osób wcześniej nieleczonych i które miały lekkie nasilenie. Nie rozpoznano nowych zagadnień dotyczących bezpieczeństwa w analizie ze 192 tygodni leczenia osób wcześniej nieleczonych, u których średni czas terapii darunawirem z rytonawirem w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę wynosił 162,5 tygodnia. W trakcie badania klinicznego III fazy GS-US-216-0130 z zastosowaniem darunawiru z kobicystatem (N=313 wcześniej nieleczonych i leczonych pacjentów), u 66,5% osób wystąpiło co najmniej jedno działanie niepożądane. Średni czas leczenia wyniósł 58,4 tygodnia. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: biegunka (28%), nudności (23%) i wysypka (16%). Ciężkimi działaniami niepożądanymi były: cukrzyca, nadwrażliwość (na lek), zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej, wysypka i wymioty. Informacje dotyczące kobicystatu patrz ChPL kobicystatu. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów (SOC) i częstością. W obrębie każdej grupy o określonej częstości działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstości określono następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000) i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Działania niepożądane darunawiru z rytonawirem odnotowane w trakcie badań klinicznych i po wprowadzeniu do obrotu Klasyfikacja Działanie niepożądane układów i narządów Częstość Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Niezbyt często Zakażenie wirusem opryszczki (Herpes simplex) Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niezbyt często Małopłytkowość, neutropenia, niedokrwistość, leukopenia Rzadko Zwiększona liczba eozynofilów Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często Zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej, nadwrażliwość (na lek) Zaburzenia endokrynologiczne Niezbyt często Niedoczynność tarczycy, zwiększone stężenie tyreotropiny (TSH) we krwi Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Cukrzyca, hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia, hiperlipidemia Niezbyt często Dna, jadłowstręt, zmniejszone łaknienie, zmniejszenie masy ciała, zwiększenie masy ciała, hiperglikemia, oporność na insulinę, zmniejszenie stężenia HDL, zwiększone łaknienie, polidypsja, zwiększona aktywność LDH we krwi Zaburzenia psychiczne Często Bezsenność Niezbyt często Depresja, dezorientacja, lęk, zaburzenia snu, nieprawidłowe sny, koszmary senne, zmniejszony popęd płciowy Rzadko Stan splątania, zmiany nastroju, niepokój, głównie ruchowy Zaburzenia układu nerwowego Często Ból głowy, neuropatia obwodowa, zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego Niezbyt często Letarg, parestezje, niedoczulica, zaburzenia smaku, zaburzenia uwagi,

NL/H/3651/006/IB/013

osłabienie pamięci, senność Omdlenie, drgawki, brak odczuwania smaku, zaburzenia rytmu faz snu

Rzadko Zaburzenia oka Niezbyt często Przekrwienie spojówek, suchość oka Rzadko Zaburzenia widzenia Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często Zawroty głowy pochodzenia obwodowego Zaburzenia serca Niezbyt często Zawał mięśnia sercowego, dławica piersiowa, wydłużenie odstępu QT w EKG, tachykardia Rzadko Ostry zawał mięśnia sercowego, bradykardia zatokowa, kołatanie serca Zaburzenia naczyniowe Niezbyt często Nadciśnienie tętnicze, zaczerwienienie twarzy Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często Duszność, kaszel, krwawienie z nosa, podrażnienie gardła Rzadko Wodnisty wyciek z nosa Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Biegunka Często Wymioty, nudności, ból brzucha, zwiększona aktywność amylazy we krwi, niestrawność, rozdęcie brzucha, wzdęcia z oddawaniem gazów Niezbyt często Zapalenie trzustki, zapalenie błony śluzowej żołądka, refluks żołądkowoprzełykowy, aftowe zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, odruchy wymiotne, suchość w jamie ustnej, odczucie dyskomfortu w jamie brzusznej, zaparcie, zwiększona aktywność lipazy, odbijanie się, zaburzenia czucia w jamie ustnej Rzadko Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, krwawe wymioty, zapalenie czerwieni wargowej, suchość warg, obłożony język Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT) Niezbyt często Zapalenie wątroby, cytolityczne zapalenie wątroby, stłuszczenie wątroby, powiększenie wątroby, zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AspAT), zwiększone stężenie bilirubiny we krwi, zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększona aktywność gammaglutamylotransferazy (GGT) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często Wysypka (w tym grudkowa, grudkowo-plamista, plamista, rumieniowa i świądowa), świąd Niezbyt często Obrzęk naczynioruchowy, uogólniona wysypka, alergiczne zapalenie skóry, pokrzywka, wyprysk, rumień, nadmierne pocenie się, nocne poty, łysienie, trądzik, suchość skóry, pigmentacja paznokci Rzadko Zespół DRESS, zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy, zapalenie skóry, łojotokowe zapalenie skóry, patologiczne zmiany skórne, skóra pergaminowata Częstość nieznana Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, ostra uogólniona osutka krostkowa Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Niezbyt często Bol mięśni, martwica kości, skurcze mięśni, osłabienie mięśni, bóle stawów, bóle kończyn, osteoporoza, zwiększona aktywność kinazy kreatynowej (CK) Rzadko Sztywność mięśniowo-szkieletowa, zapalenie stawów, sztywność stawów Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często Ostra niewydolność nerek, niewydolność nerek, kamica nerkowa, zwiększone stężenie kreatyniny we krwi, białkomocz, bilirubinuria, dyzuria, oddawanie moczu w nocy, częstomocz Rzadko Zmniejszony klirens nerkowy kreatyniny Nefropatia krystaliczna§ Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niezbyt często Zaburzenia wzwodu, ginekomastia

NL/H/3651/006/IB/013

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często Osłabienie, zmęczenie Niezbyt często Gorączka, ból w klatce piersiowej, obrzęki obwodowe, złe samopoczucie, odczucie gorąca, drażliwość, bóle Rzadko Dreszcze, nietypowe samopoczucie, suchość skóry § działanie niepożądane zidentyfikowane w okresie po wprowadzeniu do obrotu. Zgodnie z wytycznymi dotyczącymi charakterystyki produktu leczniczego (rewizja 2, wrzesień 2009), częstość występowania tego działania niepożądanego w warunkach po wprowadzeniu do obrotu została określona przy użyciu „zasady 3”. Działania niepożądane darunawiru z kobicystatem odnotowane u dorosłych. Klasyfikacja Działanie niepożądane układów i narządów Częstość Zaburzenia układu immunologicznego Często Nadwrażliwość (na lek) Niezbyt często Zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Jadłowstręt, cukrzyca, hipercholesterolemia, hipertriglicerydemia, hiperlipidemia Zaburzenia psychiczne Często Nieprawidłowe sny Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Ból głowy Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Biegunka, nudności Często Wymioty, ból brzucha, rozdęcie brzucha, niestrawność, wzdęcia z oddawaniem gazów, zwiększona aktywność enzymów trzustkowych Niezbyt często Ostre zapalenie trzustki Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często Zwiększona aktywność enzymów wątrobowych Niezbyt często Zapalenie wątroby*, cytolityczne zapalenie wątroby* Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często Wysypka (w tym grudkowa, grudkowo-plamista, plamista, rumieniowa i świądowa, uogólniona i alergiczne zapalenie skóry) Często Obrzęk naczynioruchowy, świąd, pokrzywka Rzadko Zespół DRESS*, zespół Stevensa-Johnsona* Częstość nieznana Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka*, ostra uogólniona osutka krostkowa* Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często Ból mięśni Niezbyt często Martwica kości* Zaburzenia nerek i dróg moczowych Rzadko Nefropatia krystaliczna§ Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niezbyt często Ginekomastia* Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często Zmęczenie Niezbyt często Osłabienie Badania diagnostyczne Często Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi * Tych działań niepożądanych nie zgłaszano w badaniach klinicznych z zastosowaniem darunawiru z kobicystatem, lecz stwierdzono je podczas leczenia darunawirem z rytonawirem i można się ich spodziewać również podczas leczenia darunawirem z kobicystatem.

NL/H/3651/006/IB/013

§

działanie niepożądane zidentyfikowane w okresie po wprowadzeniu do obrotu. Zgodnie z wytycznymi dotyczącymi charakterystyki produktu leczniczego (rewizja 2, wrzesień 2009), częstość występowania tego działania niepożądanego w warunkach po wprowadzeniu do obrotu została określona przy użyciu „zasady 3”. Opis wybranych działań niepożądanych Wysypka W badaniach klinicznych wysypka była przeważnie lekka lub umiarkowana, często występowała w pierwszych czterech tygodniach leczenia i ustępowała podczas dalszego leczenia. W przypadku ciężkiej reakcji skórnej należy zapoznać się z ostrzeżeniem w punkcie 4.4. W jednoramiennym badaniu oceniającym darunawir w dawce 800 mg raz na dobę w skojarzeniu z kobicystatem w dawce 150 mg raz na dobę i innymi lekami przeciwretrowirusowymi 2,2% pacjentów przerwało leczenie z powodu wysypki. W klinicznym programie rozwoju raltegrawiru u leczonych wcześniej pacjentów występowanie wysypki niezależnie od przyczyny obserwowano częściej po zastosowaniu schematów leczenia zawierających darunawir/rytonawir z raltegrawirem niż po podaniu darunawiru/rytonawiru bez raltegrawiru lub raltegrawiru bez darunawiru/rytonawiru. Wysypka, która w opinii badacza była związana z lekiem, występowała z podobną częstością. Częstości wysypki dostosowane do ekspozycji (wszystkie przyczyny) wynosiły odpowiednio 10,9, 4,2 i 3,8 na 100 pacjento-lat (PYR); a dla wysypki związanej z lekiem wynosiły odpowiednio: 2,4, 1,1 i 2,3 na 100 pacjento-lat. Wysypki obserwowane podczas badań klinicznych były lekkie lub umiarkowane i nie prowadziły do przerwania leczenia (patrz punkt 4.4). Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe Podczas stosowania inhibitorów proteazy, zwłaszcza w skojarzeniu z lekami z grupy NRTI, zgłaszano zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK), bóle mięśni, zapalenie mięśni i rzadko rabdomiolizę. Zgłaszano przypadki martwicy kości, szczególnie u pacjentów z innymi powszechnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowanym zakażeniem HIV lub długotrwałą ekspozycją na leki stosowane w złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART). Częstość nie jest znana (patrz punkt 4.4). Zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej U pacjentów z zakażeniem HIV i stwierdzonym ciężkim niedoborem odporności w momencie wdrożenia skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego (CART) może rozwinąć się reakcja zapalna na bezobjawowe lub szczątkowe patogeny oportunistyczne. Odnotowano także przypadki chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4). Krwawienia u pacjentów z hemofilią Istnieją zgłoszenia przypadków nasilonego samoistnego krwawienia u pacjentów z hemofilią otrzymujących leki przeciwretrowirusowe z grupy inhibitorów proteazy (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Ocena profilu bezpieczeństwa darunawiru z rytonawirem u dzieci i młodzieży opiera się na analizie danych z 48 tygodni, uzyskanych w trzech badaniach II fazy. Oceniano następujące populacje pacjentów (patrz punkt 5.1):  80 poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, zakażonych HIV-1 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat o masie ciała co najmniej 20 kg, którym podawano dwa razy na dobę darunawir w tabletkach z małą dawką rytonawiru razem z innymi lekami przeciwretrowirusowymi;  21 poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, zakażonych HIV-1dzieci w wieku od

NL/H/3651/006/IB/013



3 do <6 lat o masie ciała od 10 kg do <20 kg (16 uczestników z masą ciała od 15 do <20 kg), które otrzymywały darunawir w zawiesinie doustnej z małą dawką rytonawiru dwa razy na dobę razem z innymi lekami przeciwretrowirusowymi; 12 nieleczonych wcześniej pacjentów w wieku od 12 do 17 lat o masie ciała co najmniej 40 kg, które otrzymywały darunawir raz na dobę w tabletkach z małą dawką rytonawiru razem z innymi lekami przeciwretrowirusowymi (patrz punkt 5.1).

Ogólnie, profil bezpieczeństwa u tych pacjentów był podobny do obserwowanego u pacjentów dorosłych. Ocenę profilu bezpieczeństwa darunawiru z kobictystatem u dzieci i młodzieży przeprowadzono w badaniu klinicznym GS-US-216-0128 u młodzieży w wieku od 12 do poniżej 18 lat, o masie ciała co najmniej 40 kg (poddawani wcześniej terapii, ze zmniejszeniem wiremii, n=7). W analizie bezpieczeństwa w tym badaniu u pacjentów z grupy młodzieży nie zidentyfikowano nowych zagrożeń dotyczących bezpieczeństwa w porównaniu do znanego profilu bezpieczeństwa darunawiru z kobicystatem u pacjentów dorosłych. Inne szczególne grupy pacjentów Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C Wśród 1968 leczonych uprzednio pacjentów otrzymujących darunawir razem z rytonawirem w dawce 600 mg + 100 mg dwa razy na dobę, u 236 osób stwierdzono współistniejące wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C. Prawdopodobieństwo zwiększenia aktywności wątrobowych aminotransferaz przed leczeniem i w wyniku leczenia było większe u pacjentów ze współistniejącym zakażeniem niż u pacjentów bez przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

Doświadczenie dotyczące ostrego przedawkowania darunawiru z kobicystatem lub małą dawką rytonawiru u ludzi jest ograniczone. Po podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczych dawek do 3200 mg samego darunawiru w roztworze doustnym i do 1600 mg darunawiru w tabletkach w skojarzeniu z rytonawirem nie obserwowano występowania objawów niepożądanych. Nie ma swoistej odtrutki w przypadku przedawkowania produktu Darunavir Sandoz. Postępowanie w razie przedawkowania polega na zastosowaniu ogólnego leczenia podtrzymującego, w tym monitorowania czynności życiowych i obserwacji stanu klinicznego pacjenta. Ponieważ darunawir w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, nie jest prawdopodobne, aby dializa mogła istotnie wpłynąć na usunięcie substancji czynnej.