Darunavir Aurovitas

4.1. Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Darunavir Aurovitas stosowany w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce, jest wskazany do stosowania jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi w leczeniu pacjentów zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV-1) (patrz punkt 4.2). Produkt leczniczy Darunavir Aurovitas, 600 mg, tabletki powlekane może być stosowany do tworzenia odpowiednich schematów dawkowania (patrz punkt 4.2): w celu leczenia zakażeń wywołanych przez wirus HIV-1 u stosujących wcześniej terapię przeciwretrowirusową dorosłych pacjentów, włączając w to leczonych wcześniej intensywnie lekami przeciwretrowirusowymi; w celu leczenia zakażeń wywołanych przez wirus HIV-1 u młodzieży i dzieci w wieku od 3 lat oraz o masie ciała co najmniej 15 kg. Decydując się na rozpoczęcie leczenia darunawirem w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce należy przede wszystkim uwzględnić leczenie stosowane w przeszłości u danego pacjenta oraz typy mutacji związane ze stosowaniem różnych leków. Wytycznych do zastosowania darunawiru powinny dostarczyć wyniki badań genotypu i fenotypu (jeśli są dostępne), a także dotychczasowy przebieg leczenia (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1).

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie powinno być rozpoczęte przez fachowego pracownika opieki zdrowotnej mającego doświadczenie w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV). Pacjentów należy poinformować, aby po rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym Darunavir Aurovitas nie zmieniali dawkowania, sposobu podania ani nie przerywali leczenia bez zalecenia fachowego pracownika opieki

zdrowotnej. Dawkowanie Produkt leczniczy Darunavir Aurovitas należy zawsze podawać doustnie w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce, który poprawia właściwości farmakokinetyczne darunawiru, oraz jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi. Dlatego przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Darunavir Aurovitas należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego rytonawiru. Dorośli pacjenci poddawani wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej Zalecany schemat dawkowania to 600 mg dwa razy na dobę, przyjmowane razem z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę z jedzeniem. Tabletki darunawiru 600 mg można stosować w celu utworzenia schematu dawkowania 600 mg dwa razy na dobę. Stosowanie tabletek o mocy 75 mg i 150 mg w celu osiągnięcia zalecanej dawki, jest właściwe w przypadku prawdopodobnej nadwrażliwości na określone substancje barwiące, lub trudności w połykaniu tabletek o mocy 600 mg. Dorośli pacjenci, u których wcześniej nie stosowano terapii przeciwretrowirusowej Informacje dotyczące zaleceń dawkowania u pacjentów, którzy nie otrzymywali terapii przeciwretrowirusowej znajdują się w Charakterystyce Produktu Leczniczego dla produktu leczniczego Darunavir Aurovitas w postaci tabletek o mocy 800 mg. Stosowanie darunawiru u dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat i masie ciała co najmniej 15 kilogramów), u których nie stosowano wcześniej terapii przeciwretrowirusowej. W poniższej tabeli przedstawiono zależną od masy ciała dawkę darunawiru i rytonawiru u dzieci i młodzieży. Zalecana dawka darunawiru tabletki i rytonawiru dla dzieci i młodzieży (od 3 do 17 lat), u których nie stosowano wcześniej terapii przeciwretrowirusoweja Masa ciała (kg) Dawka (raz na dobę z jedzeniem) ≥ 15 kg do < 30 kg 600 mg darunawiru/100 mg rytonawiru raz na dobę ≥ 30 kg do < 40 kg 675 mg darunawiru/100 mg rytonawiru raz na dobę ≥ 40 kg 800 mg darunawiru/100 mg rytonawiru raz na dobę a rytonawir w postaci roztworu doustnego: 80 mg/ml Stosowanie darunawiru u młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat i masie ciała co najmniej 15 kilogramów) u których stosowano wcześniej terapię przeciwretrowirusową. Zwykle zalecane jest przyjmowanie produktu leczniczego Darunavir Aurovitas dwa razy na dobę, razem z rytonawirem i jedzeniem. Schemat przyjmowania darunawiru raz na dobę z rytonawirem i z jedzeniem można stosować u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, lecz bez mutacji (DRV-RAM)* związanych z opornością na darunawir, oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi < 100 000 kopii/ml a liczba komórek CD4+ wynosi ≥ 100 x 106/L. * mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V. Poniższa tabela przedstawia dawkowanie darunawiru i rytonawiru u dzieci i młodzieży w zależności od masy ciała. Zalecana dawka produktu leczniczego Darunavir Aurovitas z małą dawką rytonawiru nie powinna być większa niż zalecana dawka dla dorosłych (600/100 mg dwa razy na dobę lub 800/100 mg raz na dobę). Zalecana dawka darunawiru tabletki i rytonawiru, w leczeniu dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat), którzy zostali poddani wcześniej terapiia Masa ciała (kg) Dawka (raz na dobę z jedzeniem) Dawka (dwa razy na dobę z

≥ 15 kg–< 30 kg

600 mg darunawiru/100 mg rytonawiru raz na dobę ≥ 30 kg–< 40 kg 675 mg darunawiru/100 mg rytonawiru raz na dobę ≥ 40 kg 800 mg darunawiru/100 mg rytonawiru raz na dobę a rytonawir, roztwór doustny: 80 mg/ml

jedzeniem) 375 mg darunawiru/50 mg rytonawiru dwa razy na dobę 450 mg darunawiru/60 mg rytonawiru dwa razy na dobę 600 mg darunawiru/100 mg rytonawiru dwa razy na dobę

W populacji dzieci i młodzieży poddanej wcześniej terapii przeciwretrowirusowej zaleca się ocenę genotypu HIV. Jednak, gdy niedostępna jest ocena genotypu HIV, u dzieci i młodzieży, u których nie stosowano wcześniej terapii inhibitorem proteazy HIV zaleca się przyjmowanie schematu darunawir/rytonawir raz na dobę, a u dzieci i młodzieży, u których stosowano wcześniej terapię inhibitorem proteazy HIV zaleca się przyjmowanie schematu darunawir/rytonawir dwa razy na dobę. Pominięcie dawki W przypadku, gdy od pominięcia jednej dawki darunawiru i (lub) rytonawiru upłynęło nie więcej niż 6 godzin, pacjentów należy poinstruować o konieczności przyjęcia przepisanej dawki darunawiru i rytonawiru tak szybko, jak to możliwe, wraz z posiłkiem. Jeśli upłynęło więcej niż 6 godzin, nie należy przyjmować pominiętej dawki, a pacjent powinien kontynuować dawkowanie według dotychczasowego schematu. Powyższe wytyczne są oparte na 15-godzinnym okresie półtrwania darunawiru w obecności rytonawiru i około 12-godzinnych przerwach zalecanych w dawkowaniu. Jeśli przed upływem 4 godzin od przyjęcia leku u pacjenta wystąpią wymioty, należy jak najszybciej przyjąć kolejną dawkę darunawiru z rytonawirem razem z jedzeniem. Jeśli u pacjenta wystąpią wymioty po upływie więcej niż 4 godzin od przyjęcia leku, nie ma konieczności przyjmowania kolejnej dawki darunawiru z rytonawirem do następnej pory przyjęcia leku według ustalonego, zwykłego schematu dawkowania. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Ilość danych dotyczących stosowania w tej populacji pacjentów jest ograniczona i dlatego darunawir należy stosować z ostrożnością w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Darunawir metabolizowany jest przez wątrobę. Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym (klasa A wg skali Child-Pugh) lub umiarkowanym (klasa B wg skali Child-Pugh) jednak, należy zachować ostrożność podczas stosowania darunawiru u tych pacjentów. Nie ma dostępnych danych dotyczących farmakokinetyki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby mogą zwiększać ekspozycję na darunawir i pogarszać profil bezpieczeństwa leku. Z tego powodu darunawiru nie wolno podawać pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczna zmiana dawkowania (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie należy stosować darunawiru/rytonawiru u dzieci o masie ciała poniżej 15 kg, gdyż nie ustalono dawkowania u wystarczającej liczby pacjentów w tej populacji (patrz punkt 5.1). Nie należy stosować darunawiru/rytonawiru w wieku poniżej 3 lat ze względu na bezpieczeństwo (patrz punkty 4.4 oraz

5.3). Schemat dawkowania darunawiru i rytonawiru w zależności od masy ciała podano w tabelach powyżej. Ciąża i połóg Nie ma konieczności dostosowywania dawki darunawiru/rytonawiru w czasie ciąży lub połogu. W czasie ciąży darunawir/rytonawir można stosować tylko wtedy, gdy możliwe korzyści przeważają nad ryzykiem (patrz punkty 4.4, 4.6 i 5.2). Sposób podawania Należy poinstruować pacjentów, aby przyjmowali produkt leczniczy Darunavir Aurovitas z małą dawką rytonawiru w ciągu 30 minut od ukończenia posiłku. Rodzaj pokarmu nie wpływa na ekspozycję na darunawir (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2).

4.3. Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Stosowanie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh). Stosowanie silnych induktorów CYP3A, takich jak ryfampicyna razem z darunawirem, podawanym jednocześnie z małą dawką rytonawiru (patrz punkt 4.5). Stosowanie produktu złożonego zawierającego lopinawir i rytonawir w skojarzeniu z darunawirem (patrz punkt 4.5). Stosowanie darunawiru jednocześnie z produktami ziołowymi zawierającymi dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie darunawiru z rytonawirem w małej dawce u pacjentów przyjmujących substancje czynne, których klirens jest wysoce zależny od CYP3A i których zwiększenie stężeń w osoczu wiąże się z wystąpieniem ciężkich i (lub) zagrażających życiu zdarzeń niepożądanych. Do tych substancji czynnych zalicza się np.: alfuzosynę; amiodaron, beprydyl, dronedaron, iwabradynę, chinidynę, ranolazynę; astemizol, terfenadynę; kolchicynę, gdy jest stosowana u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby (patrz punkt 4.5); pochodne alkaloidów sporyszu (np.: dihydroergotamina, ergometryna, ergotamina, metylergonowina); elbaswir/grazoprewir; cyzapryd; dapoksetyna; domperydon; naloksegol; lurazydon, pimozyd, kwetiapinę, sertindol (patrz punkt 4.5); triazolam, midazolam podawany doustnie (środki ostrożności dotyczące podawania parenteralnie midazolamu, patrz punkt 4.5); syldenafil - gdy jest stosowany w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego, awanafil; symwastatynę, lowastatyna i lomitapid (patrz punkt 4.5); tikagrelor (patrz punkt 4.5).

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Zalecana jest regularna ocena odpowiedzi wirologicznej. W przypadku braku lub utraty odpowiedzi wirologicznej należy wykonać badania oporności. Darunawir należy stosować zawsze doustnie z małą dawką rytonawiru, w celu poprawienia jego właściwości farmakokinetycznych, oraz w skojarzeniu z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi (patrz punkt 5.2). Dlatego przed rozpoczęciem leczenia darunawirem należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego rytonawiru. Zwiększenie dawki rytonawiru powyżej dawki wskazanej w punkcie 4.2 nie wpływało istotnie na stężenie darunawiru nie jest zalecane, a także nie zaleca się zmiany dawki rytonawiru. Darunawir wiąże się głównie z kwaśną glikoproteiną α1. Stopień wiązania z tym białkiem jest zależny od stężenia określanego stopniem wysycenia wiązań. Dlatego nie można wykluczyć wypierania innych produktów leczniczych z wiązań z kwaśną glikoproteiną α1 (patrz punkt 4.5). Dawkowanie raz na dobę u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej Nie należy stosować schematu darunawir w skojarzeniu z kobicystatem lub rytonawirem w małej dawce raz na dobę u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej z obecnością jednej lub więcej mutacji (DRV-RAM) towarzyszących oporności na darunawir, lub u których wiremia HIV-1 RNA wynosi ≥ 100 000 kopii/ml, czy też liczba komórek CD4+ wynosi < 100 x 106/L (patrz punkt 4.2). Nie badano w tej populacji innych skojarzeń ze zoptymalizowanym leczeniem podstawowym (ang. Optimised Background Regimen, OBR) niż ≥ 2 NRTI. Dostępne są ograniczone dane u pacjentów z kladami HIV-1 innymi niż B (patrz punkt 5.1). Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania darunawiru u dzieci w wieku poniżej 3 lat lub o masie ciała poniżej 15 kg (patrz punkty 4.2 oraz 5.3). Ciąża W czasie ciąży darunawir/rytonawir można stosować tylko wtedy, gdy możliwe korzyści przeważają nad ryzykiem. Należy zachować ostrożność u kobiet w ciąży przyjmujących jednocześnie inne leki, które mogą zmniejszać ekspozycję na darunawir (patrz punkty 4.5 i 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku Ponieważ dostępne informacje dotyczące stosowania darunawiru u pacjentów w wieku 65 i więcej lat są ograniczone, należy zachować ostrożność podczas leczenia darunawirem pacjentów w podeszłym wieku, u których częściej występuje obniżona czynność wątroby oraz choroby współistniejące, lub stosowane są inne rodzaje leczenia (patrz punkty 4.2 i 5.2). Ciężkie reakcje skórne W trakcie programu badań klinicznych dotyczących darunawiru z rytonawirem, obejmujących grupę 3 063 badanych u 0,4% pacjentów wystąpiły ciężkie reakcje skórne, którym mogły towarzyszyć gorączka i (lub) zwiększenie aktywności aminotransferaz we krwi. Rzadko obserwowano zespół DRESS (wysypka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi, ang. Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) i zespół Stevensa-Johnsona (< 0,1%), a po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka oraz ostrej uogólnionej osutki krostkowej. Należy natychmiast przerwać stosowanie darunawiru w przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych lub podmiotowych ciężkich reakcji skórnych. Mogą one obejmować m.in. ciężką wysypkę lub wysypkę z towarzyszącą gorączką, ogólne złe samopoczucie, zmęczenie, bóle mięśni lub stawów, pęcherze, zmiany patologiczne w jamie ustnej, zapalenie spojówek, zapalenie wątroby i (lub) eozynofilię. Wysypka występowała częściej u pacjentów wcześniej już poddawanych terapii, otrzymujących schematy leczenia zawierające darunawir/rytonawir + raltegrawir w porównaniu do pacjentów

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Produkty lecznicze, na które może wpływać darunawir wzmocniony rytonawirem Darunawir i rytonawir są inhibitorami CYP3A, CYP2D6 i P-gp. Podawanie darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem jednocześnie z produktami leczniczymi metabolizowanymi głównie przez CYP3A i (lub) CYP2D6, lub transportowanymi przez P-gp może spowodować zwiększenie ekspozycji układowej na te produkty lecznicze, co może nasilić lub przedłużyć ich działanie lecznicze lub działania niepożądane. Jednoczesne podawanie darunawiru/rytonawiru z produktami leczniczymi, które mają aktywny(-e) metabolit(-y) powstały(-e) przez CYP3A może powodować zmniejszenie stężenia tych aktywnych metabolitów(-ów) w osoczu, co może prowadzić do utraty ich działania leczniczego (patrz tabela interakcji poniżej). Skojarzone stosowanie darunawiru z rytonawirem w małej dawce jest przeciwwskazane u pacjentów przyjmujących produkty lecznicze, których klirens jest wysoce zależny od CYP3A i których zwiększenie stężeń w osoczu wiąże się z wystąpieniem ciężkich i (lub) zagrażających życiu zdarzeń niepożądanych (wąski wskaźnik terapeutyczny (patrz punkt 4.3). Po podaniu rytonawiru łączny wzrost parametrów farmakokinetycznych darunawiru przejawiał się około 14-krotnym zwiększeniem ekspozycji na darunawir po doustnym podaniu pojedynczej dawki 600 mg darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem 100 mg dwa razy na dobę. Dlatego darunawir należy stosować wyłącznie w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce, jako lekiem, który zwiększa jego parametry farmakokinetyczne (patrz punkty 4.4 i 5.2). Badanie kliniczne z zastosowaniem mieszaniny produktów leczniczych, które są metabolizowane przez cytochromy CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6 wykazało zwiększenie aktywności CYP2C9 i CYP2C19 i zahamowanie aktywności CYP2D6 w obecności darunawiru/rytonawiru, co można przypisać obecności małej dawki rytonawiru. Skojarzone podanie darunawiru i rytonawiru oraz produktów leczniczych metabolizowanych głównie przez CYP2D6 (takich jak: flekainid, propafenon, metoprolol) może powodować zwiększenie stężenia tych produktów leczniczych, co może zwiększać i przedłużać ich działanie terapeutyczne i działania niepożądane. Skojarzone podanie darunawiru i rytonawiru z produktami leczniczymi, które są głównie metabolizowane przez CYP2C9 (takich jak: warfaryna) i CYP2C19 (takich jak: metadon) może powodować zmniejszenie ekspozycji układowej tych produktów, co może osłabić lub skrócić ich działanie terapeutyczne. Chociaż wpływ na CYP2C8 badano jedynie in vitro, skojarzone podanie darunawiru i rytonawiru oraz produktów leczniczych metabolizowanych głównie przez CYP2C8 (takich jak: paklitaksel, rozyglitazon, repaglinid) może powodować zmniejszenie ekspozycji układowej tych produktów, co może osłabiać lub skracać ich działanie terapeutyczne. Rytonawir hamuje białka transportowe glikoproteinę P, OATP1B1 oraz OATP1B3, tak więc jednoczesne podawanie z substratami tych białek może skutkować zwiększeniem stężeń tych substancji w osoczu (np. eteksylan dabigatranu, digoksyna, statyny i bozentan; patrz tabela interakcji poniżej). Produkty lecznicze wpływające na ekspozycję na darunawir/rytonawir Darunawir i rytonawir są metabolizowane przez CYP3A. Należy się spodziewać, że stosowanie produktów leczniczych indukujących CYP3A może spowodować zwiększenie klirensu darunawiru i rytonawiru, co skutkuje zmniejszeniem stężenia darunawiru i rytonawiru w osoczu krwi (np.:. ryfampicyna, dziurawiec zwyczajny, lopinawir). Jednoczesne podawanie darunawiru i rytonawiru z innymi produktami leczniczymi, które hamują CYP3A może spowodować zmniejszenie klirensu darunawiru i rytonawiru, co prowadzi do zwiększenia stężenia darunawiru i rytonawiru w osoczu krwi

(np. indynawir, azolowe środki przeciwgrzybicze, takie jak klotrymazol). Interakcje z tymi lekami opisane są w tabeli poniżej. Tabela interakcji Interakcje między darunawirem/rytonawirem i lekami przeciwretrowirusowymi oraz produktami leczniczymi niebędącymi lekami przeciwretrowirusowymi wymieniono w tabeli poniżej. Kierunek strzałki dla każdego parametru farmakokinetycznego opiera się na 90% przedziale ufności stosunku średnich geometrycznych, mieszczącego się w zakresie (↔), poniżej (↓) lub powyżej (↑) zakresu 80125% (ND – nie badano). Kilka badań interakcji międzylekowych (oznaczonych w poniższej tabeli#) przeprowadzono dla dawek darunawiru mniejszych niż zalecane lub według innego schematu dawkowania (patrz punkt 4.2 Dawkowanie). Z tego powodu wpływ na podawane jednocześnie produkty lecznicze może być niedoszacowany i może być wskazany kliniczny monitoring bezpieczeństwa. W poniższej tabeli lista wymienionych interakcji pomiędzy lekami nie jest wyczerpująca, dlatego należy zapoznać się z charakterystyką każdego leku podawanego jednocześnie z darunawirem w celu uzyskania informacji dotyczących drogi metabolizmu, ścieżek interakcji, potencjalnego ryzyka i konkretnych działań, które należy podjąć w odniesieniu do jednoczesnego podawania. INTERAKCJE Z INNYMI PRODUKTAMI LECZNICZYMI I ZALECENE DAWKI Przykłady produktów Interakcja Zalecenia dotyczące leczniczych według grup Średnia geometryczna zmiany (%) jednoczesnego stosowania terapeutycznych LEKI PRZECIWRETROWIRUSOWE PRZECIW WIRUSOWI HIV Inhibitory transferu łańcucha integrazy Dolutegrawir dolutegrawir AUC ↓ 22% Skojarzone podawanie dolutegrawir C24h ↓ 38% darunawiru z małą dawką dolutegrawir Cmax ↓ 11% rytonawiru i dolutegrawirem nie darunawir ↔* wymaga dostosowania dawki. * Z zastosowaniem krzyżowych porównań badań z wcześniejszymi danymi farmakokinetycznymi Raltegrawir Wyniki niektórych badań wskazują że Obecnie wpływ raltegrawiru na raltegrawir może w umiarkowanym stężenie darunawiru w osoczu stopniu zmniejszać stężenie darunawiru nie wydaje się być klinicznie w osoczu. istotny. Darunawir z małą dawką rytonawiru w skojarzeniu z raltegrawirem można stosować bez modyfikacji dawki. NRTI (nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy) Dydanozyna 400 mg raz na dydanozyna AUC ↓ 9% dobę dydanozyna Cmin ND dydanozyna Cmax ↓ 16% darunawir AUC ↔ darunawir Cmin ↔ darunawir Cmax ↔

Skojarzone podawanie darunawiru z małymi dawkami rytonawiru i dydanozyną nie wymaga dostosowania dawki. Dydanozynę podaje się na pusty żołądek, dlatego powinna być przyjmowana 1 godzinę przed lub 2 godziny po zastosowaniu darunawiru/rytonawiru, które przyjmuje się podczas posiłku.

Tenofowir dizoproksyl 245 mg raz na dobę‡

tenofowir AUC ↑ 22% tenofowir Cmin ↑ 37% tenofowir Cmax ↑ 24% # darunawir AUC ↑ 21% # darunawir Cmin ↑ 24% # darunawir Cmax ↑ 16% (↑ tenofowiru na skutek transportu MDR1 do kanalików nerkowych)

Emtrycytabina/tenofowir alafenamid

tenofowiru alafenamidu ↔ tenofowiru ↑

Abakawir Emtrycytabina Lamiwudyna Stawudyna Zydowudyna

Nie badano. Biorąc pod uwagę różne drogi wydalania innych leków z grupy NRTI, jak zydowudyna, emtrycytabina, stawudyna, lamiwudyna, które głównie podlegają wydalaniu drogą nerek, oraz abakawir, w którego metabolizmie nie bierze udział CYP450, nie oczekuje się interakcji pomiędzy darunawirem w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru a innymi lekami z grupy NRTI.

NNRTI (nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy) Efawirenz 600 mg raz na efawirenz AUC ↑ 21% dobę efawirenz Cmin ↑ 17% efawirenz Cmax ↑ 15% # darunawir AUC ↓ 13% # darunawir Cmin ↓ 31% # darunawir Cmax ↓ 15% (↑ efawirenz na skutek hamowania CYP3A) (↓ darunawir na skutek hamowania CYP3A)

Jeśli darunawir w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru podaje się łącznie z tenofowirem, dizoproksylem, może być wskazane monitorowanie czynności nerek, zwłaszcza u pacjentów ze współistniejącą chorobą ogólnoustrojową lub chorobą nerek, lub jeśli pacjenci przyjmują leki uszkadzające nerki. Zalecana dawka emtrycytabiny/tenofoviru w skojarzeniu z alafenamidem tenofowiru wynosi 200/10 mg raz na dobę w przypadku stosowania łącznie ze małą dawką rytonawiru. Darunawir w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru można przyjmować z lekami z grupy NRTI bez dostosowania dawki.

Może być wskazane monitorowanie centralnego układu nerwowego odnośnie toksycznego wpływu efawirenzu, które związane jest ze zwiększoną ekspozycją na działanie efawirenzu przy skojarzonym podawaniu darunawiru z małymi dawkami rytonawiru. Skojarzenie efawirenzu ze schematem darunawir/rytonawir 800/100 mg raz na dobę może skutkować suboptymalnym stężeniem minimalnym Cmin darunawiru. Jeśli zaistnieje potrzeba zastosowania efawirenzu w skojarzeniu z darunawirem/rytonawirem, należy zastosować schemat darunawir/rytonawir 600/100 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.4).

Etrawiryna 100 mg dwa razy na dobę

etrawiryna AUC ↓ 37% Skojarzone podawanie etrawiryna Cmin ↓ 49% darunawiru z małymi dawkami etrawiryna Cmax ↓ 32% rytonawiru i etrawiryną w darunawir AUC ↑ 15% dawce 200 mg dwa razy na darunawir Cmin ↔ dobę nie wymaga dostosowania darunawir Cmax ↔ dawki. Newirapina 200 mg dwa razy newirapina AUC ↑ 27% Skojarzone podawanie na dobę newirapina Cmin ↑ 47% darunawiru z małymi dawkami newirapina Cmax ↑ 18% rytonawiru i newirapiną nie # stężenia darunawiru były zgodne z wymaga dostosowania dawki. dawniejszymi danymi (↑ newirapiny na skutek hamowania CYP3A) Rylpiwiryna 150 mg raz na rylpiwiryna AUC ↑ 130% Skojarzone podawanie dobę rylpiwiryna Cmin ↑ 178% darunawiru z małymi dawkami rylpiwiryna Cmax ↑ 79% rytonawiru i rylpiwiryną nie darunawir AUC ↔ wymaga dostosowania dawki. darunawir Cmin ↓ 11% darunawir Cmax ↔ Inhibitory proteazy HIV (PI) – bez skojarzonego podawania małych dawek rytonawiru)† Atazanawir 300 mg raz na atazanawir AUC ↔ Skojarzone podawanie dobę atazanawir Cmin ↑ 52% darunawiru z małymi dawkami atazanawir Cmax ↓ 11% rytonawiru i atazanawirem nie # darunawir AUC ↔ wymaga dostosowania dawki. # darunawir Cmin ↔ # darunawir Cmax ↔ Atazanawir: porównanie atazanawiru/rytonawiru 300/100 mg raz na dobę z atazanawirem 300 mg raz na dobę w skojarzeniu z darunawirem/rytonawirem 400/100 mg dwa razy na dobę.

Indynawir 800 mg dwa razy na dobę

Darunawir: porównanie darunawiru/rytonawiru 400/100 mg dwa razy na dobę z darunawirem/rytonawirem 400/100 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z atazanawirem 300 mg raz na dobę. indynawir AUC ↑ 23% indynawir Cmin ↑ 125% indynawir Cmax ↔ # darunawir AUC ↑ 24% # darunawir Cmin ↑ 44% # darunawir Cmax ↑ 11% Indynawir: porównanie indynawiru/rytonawiru 800/100 mg dwa razy na dobę z indynawirem/darunawirem/rytonawirem 800/400/100 mg dwa razy na dobę.

Sakwinawir 1000 mg dwa razy na dobę

Darunawir: porównanie darunawiru/rytonawiru 400/100 mg dwa razy na dobę z darunawirem/rytonawirem 400/100 mg w skojarzeniu z indynawirem 800 mg dwa razy na dobę. # darunawir AUC ↓ 26% # darunawir Cmin ↓ 42% # darunawir Cmax ↓ 17%

Jeśli darunawir w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru podaje się jednocześnie z indynawirem, w przypadku pojawienia się objawów nietolerancji może być konieczna zmiana dawki dla indynawiru z 800 mg dwa razy na dobę na 600 mg dwa razy na dobę.

Nie zaleca się skojarzonego podawania darunawiru z małymi dawkami rytonawiru i

sakwinawir AUC ↓ 6% sakwinawir Cmin ↓ 18% sakwinawir Cmax ↓ 6%

sakwinawirem.

Sakwinawir: porównanie sakwinawiru/rytonawiru 1000/100 mg dwa razy na dobę z sakwinawirem/darunawirem/rytonawirem 1000/400/100 mg dwa razy na dobę. Darunawir: porównanie darunawiru/rytonawiru 400/100 mg dwa razy na dobę z darunawirem/rytonawirem 400/100 mg w skojarzeniu z sakwinawirem 1000 mg dwa razy na dobę. Inhibitory proteazy HIV (PI) w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru†0 Lopinawir/rytonawir lopinawir AUC ↑ 9% Na skutek spadku ekspozycji na 400/100 mg dwa razy na dobę lopinawir Cmin ↑ 23% darunawir o 40% (AUC), lopinawir Cmax ↓ 2% ustalenie odpowiedniej dawki darunawir AUC ↓ 38%‡ dla tego skojarzenia było darunawir Cmin ↓ 51%‡ niemożliwe. Dlatego darunawir Cmax ↓ 21%‡ skojarzenie darunawiru z lopinawir AUC ↔ Lopinawir/rytonawir małymi dawkami rytonawiru i lopinawir Cmin ↑ 13% 533/133,3 mg dwa razy na lopinawirem/rytonawirem jest lopinawir Cmax ↑ 11% dobę przeciwwskazane (patrz punkt darunawir AUC ↓ 41% 4.3). darunawir Cmin ↓ 55% darunawir Cmax ↓ 21% ‡ w oparciu o wartości nieujednolicone względem dawek ANTAGONIŚCI CCR5 Marawirok 150 mg dwa razy marawirok AUC ↑ 305% Dawka marawiroku powinna na dobę marawirok Cmin ND wynosić 150 mg dwa razy na marawirok Cmax ↑ 129% dobę podczas podawania z Stężenia darunawiru, rytonawiru były darunawirem w skojarzeniu z zgodne z historycznymi wynikami. małymi dawkami rytonawiru. ANTAGONISTA RECEPTORÓW α1-ADRENERGICZNYCH Alfuzosyna Na podstawie rozważań teoretycznych Jednoczesne stosowanie należy się spodziewać, że darunawir darunawiru z mała dawką powoduje zwiększenie stężenia rytonawiru i alfuzosyny jest alfuzosyny w osoczu. (hamowanie przeciwwskazane (patrz punkt CYP3A) 4.3). LEKI ZNIECZULAJĄCE Alfentanyl Nie badano. Alfentanyl jest Jednoczesne stosowanie z metabolizowany przy udziale CYP3A, i darunawirem i z rytonawirem w dlatego może być hamowany przez małej dawce może wymagać darunawir stosowany z rytonawirem w zmniejszenia dawki alfentanylu małej dawce. i obserwacji pod kątem ryzyka wystąpienia przedłużającej się lub opóźnionej depresji oddechowej. LEKI PRZECIWDŁAWICOWE/PRZECIWARYTMICZNE Dyzopiramid Nie badano. Oczekuje się, że produkt Należy zachować ostrożność, w Flekainid darunawir będzie zwiększał stężenia razie możliwości oceniać Lidokaina (podawana leków przeciwarytmicznych. (hamowanie stężenie terapeutyczne tych ogólnie) CYP3A i (lub) CYP2D6) leków przeciwarytmicznych, Meksyletyna gdy są podawane w skojarzeniu Propafenon z darunawirem stosowanym z rytonawirem w małej dawce.

Amiodaron Beprydyl Dronedaron Chinidyna Ranolazyna Digoksyna 0,4 mg dawka pojedyncza

digoksyna AUC ↑ 61% digoksyna Cmin ND digoksyna Cmax ↑ 29% (↑ digoksyny prawdopodobnie na skutek hamowania aktywności glikoproteiny-P)

ANTYBIOTYK Klarytromycyna 500 mg dwa razy na dobę

Jednoczesne podawanie amiodaronu, beprydylu, dronedaronu, chinidyny lub ranolazyny i darunawiru stosowanego z rytonawirem w małej dawce jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Digoksyna ma wąski indeks terapeutyczny i dlatego zaleca się, aby w początkowym okresie digoksynę przepisywać w możliwie najmniejszej dawce w przypadku pacjentów stosujących terapię darunawir/rytonawir. Dawkowanie digoksyny należy ostrożnie zwiększać w celu osiągnięcia pożądanego efektu klinicznego, przy jednoczesnej ocenie ogólnego stanu klinicznego pacjenta.

klarytromycyna AUC ↑ 57% Należy zachować ostrożność, klarytromycyna Cmin ↑ 174% gdy podaje się klarytromycynę klarytromycyna Cmax ↑ 26% z darunawirem w skojarzeniu # darunawir AUC ↓ 13% małą dawką rytonawiru. # darunawir Cmin ↑ 1% W przypadku pacjentów z # darunawir Cmax ↓ 17% zaburzeniem czynności nerek Stężenia 14-OH-klarytromycyny były należy zapoznać się z niewykrywalne, gdy była stosowana w Charakterystyką Produktu skojarzeniu z darunawirem/rytonawirem. Leczniczego dla (↑ klarytromycyny na skutek hamowania klarytromycyny w celu CYP3A i prawdopodobnie glikoproteiny- ustalenia zalecanej dawki. P) LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE/INHIBITORY AGREGACJI PŁYTEK KRWI Apiksaban Nie badano. Jednoczesne podawanie Nie zaleca się stosowania Rywaroksaban wzmocnionego darunawiru z tymi lekami wzmocnionego darunawiru z przeciwzakrzepowymi może zwiększać bezpośrednim doustnym lekiem stężenia leków przeciwzakrzepowych przeciwzakrzepowym (DOAC), [hamowanie CYP3A i (lub) który jest metabolizowany przez glikoproteiny-P]. CYP3A4 i transportowany przez glikoproteinę P, ponieważ może to prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia. Eteksylan dabigatranu Edoksaban

eteksylan dabigatranu (150 mg): darunawir/rytonawir 800/100 mg w dawce pojedynczej: dabigatran AUC ↑ 72% dabigatran Cmax ↑ 64% darunawir/rytonawir 800/100 mg raz na dobę: dabigatran AUC ↑ 18% dabigatran Cmax ↑ 22%

Tikagrelor

Na podstawie rozważań teoretycznych,

Darunawir/rytonawir: Należy rozważyć monitorowanie kliniczne i (lub) zmniejszenie dawki DOAC, jeśli DOAC transportowany przez glikoproteinę P, ale nie metabolizowany przez CYP3A4, w tym eteksylan dabigatranu i edoksaban, jest podawany jednocześnie z darunawirem/rytonawirem Jednoczesne podawanie

Klopidogrel

Warfaryna

jednoczesne podawanie wzmocnionego darunawiru z tikagrelorem może skutkować zwiększeniem stężenia tikagreloru (hamowanie CYP3A i (lub) glikoproteiny P).

wzmocnionego darunawiru z tikagrelorem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Nie badano. Przewiduje się, że jednoczesne podawanie klopidogrelu ze wzmocnionym darunawirem może zmniejszać stężenie czynnego metabolitu klopidogrelu w osoczu, co może zmniejszyć aktywność przeciwpłytkową klopidogrelu.

Jednoczesne stosowanie klopidogrelu ze wzmocnionym darunawirem nie jest zalecane.

Nie badano. Skojarzone podawanie darunawiru z małymi dawkami rytonawiru może wpływać na stężenie warfaryny.

LEKI PRZECIWDRGAWKOWE Fenobarbital Nie badano. Oczekuje się, że fenobarbital Fenytoina i fenytoina zmniejszają stężenie darunawiru i jego wzmacniacza farmakokinetyki. (Indukcja enzymów CYP450). Karbamazepina 200 mg dwa karbamazepina AUC ↑ 45% razy na dobę karbamazepina Cmin ↑ 54% karbamazepina Cmax ↑ 43% darunawir AUC ↔ darunawir Cmin ↓ 15% darunawir Cmax ↔

Klonazepam

Nie badano. Skojarzone podawanie wzmocnionego darunawiru z klonazepamem może zwiększać stężenie klonazepamu. (Hamowanie CYP3A) LEKI PRZECIWDEPRESYJNE Paroksetyna 20 mg raz na paroksetyna AUC ↓ 39% dobę paroksetyna Cmin ↓ 37% paroksetyna Cmax ↓ 36% # darunawir AUC ↔ # darunawir Cmin ↔ # darunawir Cmax ↔ Sertralina 50 mg raz na dobę sertralina AUC ↓ 49%

Zaleca się stosowanie innych leków przeciwzakrzepowych, na które nie ma wpływu hamowanie lub indukowanie CYP (np. prasugrel). Zaleca się monitorowanie międzynarodowego znormalizowanego współczynnika (INR) podczas skojarzonego przyjmowania warfaryny z darunawirem z małymi dawkami rytonawiru. Darunawiru z małymi dawkami rytonawiru nie należy stosować jednocześnie z tymi lekami. Nie zaleca się zmiany dawki dla darunawiru/rytonawiru. Jeśli istnieje konieczność skojarzonego przyjmowania darunawiru/rytonawiru z karbamazepiną, pacjentów należy monitorować celem wykrycia możliwych działań niepożądanych związanych ze stosowaniem karbamazepiny. Należy monitorować stężenie karbamazepiny i dostosować jej dawki do uzyskania zamierzonego efektu. Na podstawie badań ustalono, że dawka dla karbamazepiny może zmniejszyć się o 25% do 50% przy skojarzonym stosowaniu z darunawirem/rytonawirem. Zaleca się obserwację kliniczną, podczas skojarzonego stosowania wzmocnionego darunawiru z klonazepamem. Jeśli leki przeciwdepresyjne podaje się w skojarzeniu z darunawirem z rytonawirem w małej dawce, zaleca się dobierane dawki leku przeciwdepresyjnego w oparciu o kliniczną ocenę działania

Amitryptylina Dezypramina Imipramina Nortryptylina Trazodon

sertralina Cmin ↓ 49% sertralina Cmax ↓ 44% # darunawir AUC ↔ # darunawir Cmin ↓ 6% # darunawir Cmax ↔

przeciwdepresyjnego. Ponadto, pacjentów przyjmujących stałą dawkę tych leków przeciwdepresyjnych, którzy rozpoczynają leczenie darunawirem z rytonawirem w małej dawce należy monitorować klinicznie pod względem odpowiedzi przeciwdepresyjnej.

Jednoczesne podawanie darunawiru z rytonawirem w małej dawce i tych leków przeciwdepresyjnych może zwiększać stężenia tych leków przeciwdepresyjnych. (Hamowanie CYP2D6 i (lub) CYP3A)

W razie stosowania tych leków przeciwdepresyjnych w skojarzeniu z darunawirem i z rytonawirem w małej dawce zaleca się obserwację kliniczną i może być konieczna zmiana dawkowania leku przeciwdepresyjnego.

LEKI PRZECIWWYMIOTNE Domperydon Nie badano. LEKI PRZECIWGRZYBICZE Worykonazol Nie badano. Rytonawir może zmniejszać stężenie worykonazolu w osoczu. (Indukcja enzymów CYP450 przez rytonawir)

Flukonazol Izawukonazol Itrakonazol Pozakonazol

Nie badano. Wzmocniony darunawir może zwiększać stężenia tych leków przeciwgrzybiczych w osoczu, a pozakonazol, izawukonazol, itrakonazol lub flukonazol mogą zwiększać stężenie darunawiru. (Hamowanie CYP3A i (lub) P-gp)

Nie badano. Skojarzone stosowanie klotrymazolu podawanego układowo i wzmocnionego darunwiru może spowodować zwiększenie stężenia darunawiru i (lub) klotrymazolu w osoczu. Darunawir AUC24h ↑ 33% (na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej) LEKI STOSOWANE W LECZNIU DNY MOCZANOWEJ Kolchicyna Nie badano. Skojarzone podawanie kolchicyny i darunawiru z małymi dawkami rytonawiru może zwiększyć narażenie na kolchicynę. (Hamowanie CYP3A i (lub) glikoproteiny P-gp).

Jednoczesne podawanie domperidonu z darunawirem jest przeciwwskazane. Worykonazolu nie należy stosować w skojarzeniu z darunawirem z małymi dawkami rytonawiru, chyba, że zastosowanie worykonazolu jest uzasadnione w oparciu o ocenę stosunku korzyści do ryzyka. Zaleca się zachowanie ostrożności i monitorowanie kliniczne. Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie, nie należy przekraczać dawki itrakonazolu 200 mg na dobę.

Klotrymazol

Zaleca się zmniejszenie dawki lub przerwanie stosowania kolchicyny u pacjentów z prawidłową czynnością nerek lub wątroby, jeśli konieczne jest zastosowanie darunawiru z małymi dawkami rytonawiru. Pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek nie należy podawać kolchicyny w skojarzeniu z darunawirem z małymi dawkami rytonawiru

LEKI PRZECIWMALARYCZNE Artemeter/Lumefantryna artemeter AUC ↓ 16% 80/480 mg, 6 dawek w artemeter Cmin ↔ godzinie: 0, 8, 24, 36, 48 i 60 artemeter Cmax ↓ 18% dihydroartemizynina AUC ↓ 18% dihydroartemizynina Cmin ↔ dihydroartemizynina Cmax ↓ 18% lumefantryna AUC ↑ 175% lumefantryna Cmin ↑ 126% lumefantryna Cmax ↑ 65% darunawir AUC ↔ darunawir Cmin ↓ 13% darunawir Cmax ↔ LEKI PRZECIWGRUŹLICZE Ryfampicyna Nie badano. Ryfapentyna i ryfampicyna Ryfapentyna są silnymi induktorami CYP3A i wykazano, że powodują znaczny spadek stężenia inhibitorów proteazy, co może skutkować powstaniem oporności oraz brakiem skuteczności prowadzonego leczenia przeciwwirusowego (indukcja enzymów CYP450). W czasie prób zniwelowania obniżonej ekspozycji, poprzez zwiększenie dawki inhibitorów proteazy stosowanych w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru, obserwowano wysoką częstość występowania reakcji ze strony wątroby przy stosowaniu ryfampicyny. Ryfabutyna 150 mg jeden raz ryfabutyna AUC** ↑ 55% co drugą dobę ryfabutyna Cmin** ↑ ND ryfabutyna Cmax** ↔ darunawir AUC ↑ 53% darunawir Cmin ↑ 68% darunawir Cmax ↑ 39% ** suma aktywnych cząsteczek ryfabutyny (lek macierzysty + 25-O-deacetylometabolit) Badanie dotyczące interakcji przedstawiło porównanie dziennej ogólnej ekspozycji na działanie ryfabutyny w leczeniu z zastosowaniem samej ryfabutyny w dawce 300 mg jeden raz na dobę i w dawce 150 mg jeden raz co drugą dobę, przyjmowanej w skojarzeniu z darunawirem/rytonawirem (600/100 mg dwa razy na dobę), gdzie wykazano 10-krotną zwiększoną ekspozycją na działanie aktywnego metabolitu 25-O-deacetyloryfabutyny. Co więcej, AUC dla sumy aktywnych cząsteczek ryfabutyny (lek macierzysty + 25-O-deacetylo-metabolit) wzrosło 1,6-krotnie, podczas gdy Cmax było porównywalne. Wyniki w odniesieniu do dawki 150 mg jeden raz na dobę wskazują na brak dawki referencyjnej.

(patrz punkty 4.3 i 4.4). Skojarzone podawanie darunawiru i artemeteru/lumefantryny nie, wymaga dostosowania dawki; jednakże z powodu zwiększenia narażenia na lumefantrynę; należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tych produktów.

Nie zaleca się skojarzonego stosowania darunawiru z małymi dawkami rytonawiru i ryfapentyny. Skojarzone podawanie ryfampicyny i darunawiru z małymi dawkami rytonawiru jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Zmniejszenie dawkowania ryfabutyny o 75% w odniesieniu do zwykle stosowanej dawki 300 mg na dobę (tj. ryfabutyny 150 mg jeden raz co drugą dobę) i nasilenie monitorowania działań niepożądanych ryfabutyny są zasadne u pacjentów przyjmujących to skojarzenie. W przypadkach dotyczących bezpieczeństwa, należy rozważyć dalsze wydłużenie przerw w dawkowaniu ryfabutyny i (lub) monitorowanie stężenia ryfabutyny. Należy wziąć pod uwagę oficjalne zalecenia odnośnie leczenia gruźlicy u nosicieli wirusa HIV. Na podstawie profilu bezpieczeństwa dla darunawiru/rytonawiru, wzrost ekspozycji na działanie darunawiru w obecności ryfabutyny nie wymaga dostosowania dawkowania dla skojarzenia darunawir/rytonawir. Opierając się na danych pochodzących z

(Ryfabutyna jest induktorem oraz substratem dla CYP3A.) Wzrost ekspozycji ogólnej na działanie darunawiru został zaobserwowany przy skojarzonym przyjmowaniu darunawiru stosowanego z 100 mg rytonawiru i ryfabutyny (150 mg jeden raz co drugą dobę). LEKI PRZECIWNOWOTWOROWE Dasatynib Nie badano. Oczekuje się, że Nilotynib wzmocniony darunawir będzie zwiększać Winblastyna stężenia tych leków Winkrystyna przeciwnowotworowych w osoczu. (Hamowanie CYP3A).

modeli farmakokinetycznych, zmniejszenie dawki o 75% ma zastosowanie również u pacjentów otrzymujących ryfabutynę w dawkach innych niż 300 mg na dobę.

Ewerolimus Irynotekan

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania ewerolimusu i darunawiru z małą dawką rytonawiru.

LEKI PRZECIWPSYCHOTYCZNE/NEUROLEPTYCZNE Kwetiapina Oczekuje się zwiększenia stężeń leków przeciwpsychotycznych /neuroleptyków z powodu hamowania CYP3A przez darunawir.

Perfenazyna Rysperydon Tiorydazyna

Nie badano. Oczekuje się, że darunawir będzie zwiększać stężenia tych leków przeciwpsychotycznych w osoczu. (Hamowanie CYP3A, CYP2D6 i (lub) P-gp)

Lurazydon Pimozyd Sertindol

ANTAGONIŚCI RECEPTORÓW BETA-ADRENERGICZNYCH Karwedilol Nie badano. Oczekuje się, że darunawir Metoprolol będzie zwiększać stężenia tych Tymolol antagonistów receptorów betaadrenergicznych w osoczu. (Hamowanie CYP2D6) ANTAGONIŚCI KANAŁÓW WAPNIOWYCH Amlodypina Nie badano. Oczekuje się, że

Stężenia tych produktów leczniczych mogą zwiększać się gdy są podawane w skojarzeniu z darunawirem z małą dawką rytonawiru , co może skutkować nasileniem zdarzeń niepożądanych zwykle towarzyszących tym produktom leczniczym. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu jednego z tych leków przeciwnowotworowych z darunawirem z małą dawką rytonawiru.

Jednoczesne podawanie darunawiru z rytonawirem w małej dawce i kwetiapiny jest przeciwwskazane, gdyż może to spowodować nasilenie działań toksycznych kwetiapiny. Zwiększenie stężeń kwetiapiny może prowadzić do śpiączki. Może być konieczne zmniejszenie dawek tych leków przeciwpsychotycznych podczas jednoczesnego stosowania z darunawirem z małą dawką rytonawiru Jednoczesne podawanie darunawiru z małą dawką rytonawiru i lurazydonu, pimozydu lub sertindolu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Zaleca się obserwację kliniczną, gdy darunawir jest stosowany jednocześnie z antagonistami receptorów betaadrenergicznych, i zaleca się rozważenie zmniejszenia ich dawki. Zaleca się monitorowanie

Diltiazem Felodypina Nikardypina Nifedypina Werapamil KORTYKOSTEROIDY Kortykosteroidy metabolizowane głównie przez CYP3A (w tym betametazon, budezonid, flutykazon, mometazon, prednizon, triamcynolon)

darunawir w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru może zwiększać stężenie antagonistów kanałów wapniowych w osoczu. (Hamowanie CYP3A i (lub CYP2D6))

kliniczne terapeutycznych działań niepożądanych w przypadku, gdy leki te przyjmowane są jednocześnie z darunawirem w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru.

Flutykazon: W badaniu klinicznym, gdzie podawano kapsułki rytonawiru 100 mg dwa razy na dobę z donosowym propionianem flutikazonu 50 μg (cztery razy na dobę) przez 7 dni osobom zdrowym wykazano, że stężenie propionianu flutikazonu w osoczu wzrosło znacznie, podczas gdy stężenie naturalnego kortyzolu spadło o około 86% (90% CI 82-89%). Oczekuje się, że flutikazon podany wziewnie zadziała jeszcze silniej. Zaobserwowano, że kortykosteroidy stosowane ogólnie u pacjentów przyjmujących jednocześnie rytonawir oraz flutikazon donosowo lub wziewnie, wywołują zespół Cushinga i działają hamująco na nadnercza. Nieznany jest wpływ wysokiej ekspozycji ogólnej flutikazonu na stężenie rytonawiru w osoczu.

Jednoczesne przyjmowanie wzmocnionego darunawiru z małą dawką rytonawiru i kortykosteroidów (wszystkie drogi podania) metabolizowanych za pośrednictwem CYP3A może zwiększać ryzyko ogólnoustrojowego działania kortykosteroidów, w tym wystąpienia zespołu Cushinga oraz hamowania czynności nadnerczy.

Inne kortykosteroidy: Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. W trakcie jednoczesnego stosowania ze wzmocnionym darunawirem i małą dawką rytonawiru może wzrosnąć stężenie tych produktów leczniczych w osoczu, przez co może się zmniejszyć stężenie kortyzolu w surowicy.

Deksametazon (ogólnie)

Nie badano. Oczekuje się, że deksametazon zmniejszy stężenie darunawiru w osoczu. (Indukcja CYP3A).

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z kortykosteroidami metabolizowanymi przez CYP3A, chyba że potencjalna korzyść z tak prowadzonego leczenia przewyższa ryzyko. W takim przypadku pacjenta należy obserwować w celu wykrycia ogólnoustrojowego działania kortykosteroidów. Należy rozważyć zastosowanie alternatywnych kortykosteroidów, których metabolizm w mniejszym stopniu zależy od CYP3A, np. beklometazonu, szczególnie w przypadku długotrwałego przyjmowania. Podczas skojarzonego stosowania deksametazonu ogólnie z darunawirem przyjmowanym z rytonawirem w małych dawkach, zaleca się zachowanie ostrożności.

ANTAGONIŚCI RECEPTORA ENDOTELINY Bozentan Nie badano. Skojarzone podawanie Należy monitorować tolerancję bozentanu i darunawiru stosowanego z pacjenta na bozentan podawany rytonawirem w małych dawkach może w skojarzeniu z darunawirem spowodować zwiększenie stężenia stosowanym z rytonawirem w bozentanu. Należy się spodziewać, że małych dawkach. bozentan powoduje zmniejszenie stężenia w osoczu darunawiru i (lub) leku wzmacniającego jego właściwości farmakokinetyczne. (Indukcja CYP3A) LEKI PRZECIWWIRUSOWE DZIAŁAJĄCE BEZPOŚREDNIO NA WIRUSA ZAPALENIA WĄTROBY TYPU C (HCV) Inhibitory proteazy NS3-4A

Elbaswir/grazoprewir

Darunawir z rytonawirem w małych dawkach może powodować zwiększenie ekspozycji na grazoprewir. (Hamowanie CYP3A oraz OATP1B)

Glekaprewir/pibrentaswir

Na podstawie rozważań teoretycznych zwiększenie dawki darunawiru może zwiększyć ekspozycję na glekaprewir i pibrentaswir. [Hamowanie P-gp, BCRP I (lub) OATP1B1/3] ZIOŁOWE PRODUKTY LECZNICZE Ziele dziurawca Nie badano. Oczekuje się, że ziele (Hypericum perforatum) dziurawca zmniejszy stężenie darunawiru i rytonawiru w osoczu. (Indukcja CYP450)

INHIBITORY REDUKTAZY HMG CO-A Lowastatyna Nie badano. Oczekuje się, że stężenia Symwastatyna lowastatyny i symwastatyny są znacznie podwyższone, jeśli będą one podawane w skojarzeniu z darunawirem przyjmowanym z rytonawirem w małych dawkach. (Hamowanie CYP3A)

Atorwastatyna 10 mg raz na dobę

atorwastatyna AUC ↑ 3-4 krotnie atorwastatyna Cmin ↑ ≈5,5-10 krotnie atorwastatyna Cmax ↑ ≈2 krotnie # darunawir z rytonawirem

Prawastatyna 40 mg dawka pojedyncza

prawastatyna AUC ↑ 81%¶ prawastatyna Cmin ND prawastatyna Cmax ↑ 63%

Jednoczesne stosowanie darunawiru z rytonawirem w małych dawkach i z elbaswirem/grazoprewirem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Nie zaleca się jednoczesnego podawania darunawiru wzmocnionego z glekaprewirem/pibrentaswirem.

Nie wolno przyjmować Darunawiru stosowanego w skojarzeniu z rytonawirem w małych dawkach, z produktami zawierającymi ziele dziurawca (Hypericum perforatum) (patrz punkt 4.3). Jeśli pacjent przyjmuje ziele dziurawca, należy przerwać jego stosowanie i w razie możliwości sprawdzić poziom wirusów. Ekspozycja na darunawir (jak również na rytonawir) może zwiększyć się podczas odstawiania dziurawca. Indukujący wpływ dziurawca może utrzymywać się przez okres co najmniej 2 tygodni od jego odstawienia. Podwyższone stężenie lowastatyny i symwastatyny w osoczu może uszkadzać mięśnie, prowadząc do rozpadu mięśni poprzecznie prążkowanych. Z tego powodu, skojarzone stosowanie darunawiru przyjmowanego z rytonawirem w małych dawkach z lowastatyną i symwastatyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jeśli skojarzone stosowanie atorwastatyny z darunawirem przyjmowanym z rytonawirem w małych dawkach jest konieczne, zaleca się rozpoczęcie leczenia od dawki 10 mg jeden raz na dobę dla atorwastatyny. Stopniowe zwiększanie dawki może być dostosowane do odpowiedzi klinicznej. Gdy wymagane jest skojarzone podawanie prawastatyny i darunawiru z małymi

aż 5-krotny wzrost obserwowany był w ograniczonej grupie uczestników badania. ¶

Rozuwastatyna 10 mg raz na dobę

rozuwastatyna AUC ↑ 48%║ rozuwastatyna Cmax ↑ 144%║ ║ na podstawie opublikowanych danych z darunawirem/rytonawirem

INNE CZYNNIKI MODYFIKUJĄCE LIPIDY Lomitapid Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że jednocześnie podawany wzmocniony darunawir będzie zwiększać stopień narażenia na lomitapid. (Hamowanie CYP3A) ANTAGONIŚCI RECEPTORA H2 # Ranitydyna 150 mg dwa razy darunawir AUC ↔ # na dobę darunawir Cmin ↔ # darunawir Cmax ↔ LEKI IMMUNOSUPRESYJNE Cyklosporyna Nie badano. Narażenie na te Syrolimus immunosupresanty zwiększy się podczas Takrolimus jednoczesnego podawania darunawiru z Ewerolimus małymi dawkami rytonawir. (Hamowanie CYP3A).

AGONIŚCI RECEPTORÓW BETA STOSOWANE WZIEWNIE Salmeterol Nie badano. Skojarzone podawanie salmeterolu i darunawiru stosowanego z małymi dawkami rytonawiru może spowodować zwiększenie stężenia salmeterolu.

dawkami rytonawiru, zaleca się rozpoczęcie od możliwie najmniejszej dawki prawastatyny i stopniowe dostosowywanie dawki, aż do osiągnięcia pożądanego skutku klinicznego, przy jednoczesnym monitorowaniu bezpieczeństwa. Gdy wymagane jest skojarzone podawanie rozuwastatyny i darunawiru z małymi dawkami rytonawiru, zaleca się rozpoczęcie od możliwie najmniejszej dawki rozuwastatyny i stopniowe dostosowywanie dawki, aż do osiągnięcia pożądanego skutku klinicznego, przy jednoczesnym monitorowaniu bezpieczeństwa. Skojarzone podawanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Skojarzone podawanie darunawiru z małymi dawkami rytonawiru i antagonistami receptora H2 nie wymaga dostosowania dawki. Należy koniecznie prowadzić terapeutyczne monitorowanie leków immunosupresyjnych, gdy, stosuje się je jednocześnie. Nie zaleca się skojarzonego podawania darunawiru z małą dawką rytonawiru i ewerolimusu.

Nie zaleca się podawania darunawiru z małymi dawkami rytonawiru w skojarzeniu z salmeterolem. To skojarzenie może skutkować zwiększonym ryzykiem sercowonaczyniowych zdarzeń niepożądanych salmeterolu, w tym wydłużeniem odstępu QT, kołataniem serca i tachykardią zatokową. NARKOTYCZNE LEKI PRZECIWBÓLOWE/LECZENIE UZALEŻNIENIA OD OPIOIDÓW Metadon R(-) metadon AUC ↓ 16% Skojarzone podawanie dawkowanie indywidualne R(-) metadon Cmin ↓ 15% darunawiru/rytonawiru z w zakresie od 55 mg do R(-) metadon Cmax ↓ 24% metadonem nie wymaga 150 mg jeden raz na dobę dostosowania dawki metadonu. Jednakże, w przypadku długotrwałego podawania może

Buprenorfina/nalokson 8/2 mg-16/4 mg jeden raz na dobę

buprenorfina AUC ↓ 11% buprenorfina Cmin ↔ buprenorfina Cmax ↓ 8% norbuprenorfina AUC ↑ 46% norbuprenorfina Cmin ↑ 71% norbuprenorfina Cmax ↑ 36% nalokson AUC ↔ nalokson Cmin ND nalokson Cmax ↔

Fentanyl Oksykodon Tramadol

Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że wzmocniony darunawir może zwiększać stężenia tych leków przeciwbólowych w osoczu. [Hamowanie CYP2D6 i (lub) CYP3A] ŚRODKI ANTYKONCEPCYJNE ZAWIERAJĄCE ESTROGENY Drospirenon Nie badano z darunawirem/rytonawirem Etynyloestradiol (3 mg/0,02 mg raz na dobę)

Etynyloestradiol Noretyndron 35 μg/1 mg jeden raz na dobę

ATAGONIŚCI OPIOIDÓW Naloksegol

etynyloestradiol AUC ↓ 44%β etynyloestradiol Cmin ↓ 62%β etynyloestradiol Cmax ↓ 32%β noretyndron AUC ↓ 14%β noretyndron Cmin ↓ 30%β noretyndron Cmax ↔β β z darunawirem/rytonawirem

być konieczne zwiększenie dawki metadonu, ponieważ rytonawir nasila metabolizm metadonu. W związku z tym, zaleca się stosowanie monitorowania klinicznego, aby w razie konieczności dostosować prowadzoną terapię do stanu zdrowia pacjenta. Nie określono klinicznego znaczenia podwyższonych parametrów farmakokinetycznych norbuprenorfiny. Dostosowanie dawki buprenorfiny może nie być konieczne podczas skojarzonego podawania z darunawirem/rytonawirem, lecz zaleca się staranne monitorowanie celem wykrycia objawów zatrucia opioidami. Zaleca się obserwację kliniczną, gdy wzmocniony darunawir jest stosowany jednocześnie z tymi lekami przeciwbólowymi. Podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Darunavir Aurovitas z produktem zawierającym drospirenon zaleca się obserwację kliniczną z powodu możliwości wystąpienia hiperkaliemii. Zaleca się stosowanie alternatywnych lub dodatkowych środków antykoncepcyjnych, jeśli stosuje się środki antykoncepcyjne zawierające estrogen w skojarzeniu z darunawirem przyjmowanym z małymi dawkami rytonawiru. Pacjentki stosujące hormonalną terapię zastępczą należy monitorować klinicznie w poszukiwaniu objawów niedoboru estrogenów.

Nie badano.

INHIBITORY FOSFODIESTERAZY TYPU 5 (PDE-5) Leczenie zaburzeń erekcji W badaniu dotyczącym interakcji#, Awanafil zaobserwowano, że ogólne narażenie na

Jednoczesne podawanie wzmocnionego darunawiru i naloksegolu jest przeciwwskazane. Skojarzone leczenie awanafilem i darunawirem z małą dawką

Syldenafil Tadalafil Wardenafil

działanie syldenafilu było porównywalne, zarówno w przypadku przyjmowania pojedynczej dawki 100 mg samego syldenafilu, jak i 25 mg syldenafilu podawanego w skojarzeniu z darunawirem i małymi dawkami rytonawiru.

Leczenie tętniczego nadciśnienia płucnego Syldenafil Tadalafil

Nie badano. Skojarzone podawanie syldenafilu lub tadalafilu w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego i darunawiru stosowanego z małymi dawkami rytonawiru może spowodować zwiększenie stężenia syldenafilu lub tadalafilu. (Hamowanie CYP3A).

INHIBITORY POMPY PROTONOWEJ # Omeprazol darunawir AUC ↔ # 20 mg raz na dobę darunawir Cmin ↔ # darunawir Cmax ↔ LEKI SEDATYWNE/NASENNE Buspiron Nie badano. Leki sedatywne/nasenne są Klorazepat intensywnie metabolizowane przy Diazepam udziale CYP3A. Jednoczesne podawanie Estazolam z darunawirem/ rytonawirem może Flurazepam powodować znaczne zwiększenie Midazolam (pozajelitowo) stężenia tych leków. Zolpidem

rytonawiru jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Konieczne jest zachowanie ostrożności podczas skojarzonego stosowania innych inhibitorów PDE-5 w leczeniu zaburzeń erekcji, z darunawirem przyjmowanym z małymi dawkami rytonawiru. Jeśli wskazane jest, aby produkt darunawir w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru stosować jednocześnie z syldenafilem, wardenafilem lub tadalafilem, zalecane jest, aby dawka pojedyncza dla syldenafilu nie przekraczała 25 mg na 48 godzin, wardenafilu 2,5 mg na 72 godziny lub tadalafilu 10 mg na 72 godziny. Nie ustalono bezpiecznej i skutecznej dawki syldenafilu w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego w skojarzeniu z darunawirem stosowanym z małymi dawkami rytonawiru. Istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych związanych z syldenafilem (m.in. zaburzenia widzenia, niedociśnienie, przedłużona erekcja i omdlenia). Dlatego skojarzone podawanie syldenafilu w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego z darunwirem stosowanym z małymi dawkami rytonawiru jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Nie zaleca się skojarzonego podawania tadalafilu w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego z darunawirem stosowanym z małymi dawkami rytonawiru. Skojarzone podawanie darunawiru z małymi dawkami rytonawiru i inhibitorów pompy protonowej nie wymaga dostosowania dawki. Zaleca się obserwację kliniczną, gdy darunawir jest jednocześnie podawany z tymi lekami sedatywnymi/nasennymi, i rozważyć mniejsze ich dawki. Stosowanie darunawiru z mała dawką rytonawiru i triazolamem

Jeśli postać parenteralna midazolamu jest podawana z darunawirem w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru, może to skutkować znacznym zwiększeniem stężenia tej benzodiazepiny. Dane dotyczące jednoczesnego stosowania parenteralnej postaci midazolamu z innymi inhibitorami proteazy wskazują na możliwość 3-4 krotnego zwiększenia stężeń midazolamu w osoczu.

Midazolam (doustnie) Triazolam

LEKI PRZECIW PRZEDWCZESNEMU WYTRYSKOWI Dapoksetyna Nie badano. LEKI UROLOGICZNE Fezoterodyna Solifenacyna

# †

‡

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie badano.

jest przeciwwskazane. Jeśli darunawir z małą dawką rytonawiru jest przyjmowany z midazolamem podawanym pozajelitowo, powinno to odbywać się tylko na oddziałach intensywnej terapii bądź w podobnych miejscach, które zapewniają monitorowanie kliniczne i odpowiednią opiekę medyczną w przypadku zatrzymania oddychania i (lub) długotrwałej sedacji. Należy rozważyć dostosowanie dawki midazolamu, szczególnie w przypadku, gdy podaje się więcej niż jedną dawkę midazolamu. Stosowanie darunawiru z traizolamem lub midazolamem podawanym doustnie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie darunawiru z dapoksetyną jest przeciwwskazane. Stosować ostrożnie. Monitorować działania niepożądane fezoterodyny lub solifenacyny, konieczne może być zmniejszenie dawki fezoterodyny lub solifenacyny.

Przeprowadzono badania z zastosowaniem darunawiru w dawce mniejszej niż zalecana albo w różnych schematach dawkowania (patrz punkt 4.2 „Dawkowanie”). Skuteczności i bezpieczeństwa stosowania darunawiru z rytonawirem w dawce 100 mg i pozostałymi lekami z grupy HIV PI (np.: (fos) amprenawir i typranawir) nie oceniono u pacjentów z wirusem HIV. Zgodnie z obecnie obowiązującymi wytycznymi, terapia podwójna z zastosowaniem inhibitorów proteazy ogólnie nie jest zalecana. Przeprowadzono badanie z zastosowaniem tenofowiru dizoproksylu fumaranu podawanym w dawce 300 mg raz na dobę. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Podczas podejmowania decyzji o zastosowaniu leków przeciwretrowirusowych w celu leczenia zakażenia HIV u kobiety w ciąży, a tym samym w celu zmniejszenia ryzyka przeniesienia zakażenia HIV na noworodka, należy z zasady brać pod uwagę dane dotyczące zwierząt a także doświadczenie kliniczne u kobiet w ciąży. Brak jest wystarczających i dobrze kontrolowanych badań wpływu na przebieg ciąży z użyciem darunawiru u kobiet ciężarnych. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka (płodu), przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3).

Darunawir w skojarzeniu rytonawirem w małej dawce należy stosować w okresie ciąży wyłącznie w przypadku, gdy potencjalne korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem. Karmienie piersią Nie wiadomo czy darunawir przenika do mleka ludzkiego. Badania na szczurach wykazały, że darunawir przenika do mleka samic i w dużych stężeniach (1000 mg/kg mc. na dobę) jest toksyczny dla potomstwa. Z powodu możliwości wystąpienia działań niepożądanych u dzieci karmionych piersią dzieci, należy poinformować kobiety, aby nie karmiły piersią podczas stosowania darunawiru. W celu uniknięcia przeniesienia wirusa HIV na niemowlę zaleca się, aby kobiety zakażone wirusem HIV nie karmiły niemowląt piersią Płodność Brak danych dotyczących wpływu darunawiru na płodność u ludzi. Podczas podawania darunawiru szczurom nie stwierdzono wpływu na krycie czy płodność (patrz punkt 5.3).

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt leczniczy Darunavir Aurovitas w skojarzeniu z rytonawirem nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak podczas leczenia darunawirem w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru zgłaszano występowanie zawrotów głowy u niektórych pacjentów. Należy o tym pamiętać oceniając zdolność pacjenta do prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8).

4.8. Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W trakcie programu badań klinicznych (obejmujących grupę 2 613 leczonych uprzednio pacjentów, którzy rozpoczęli leczenie darunawirem/rytonawirem w dawkach 600/100 mg dwa razy na dobę), u 51,3% pacjentów wystąpiło co najmniej jedno działanie niepożądane. Całkowity średni czas trwania terapii u tych pacjentów wyniósł 95,3 tygodni. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi w badaniach klinicznych, jak i spontanicznie są: biegunka, nudności, wysypka, ból głowy i wymioty. Najczęstszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi są: ostra niewydolność nerek, zawał mięśnia sercowego, zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej, małopłytkowość, martwica kości, biegunka, zapalenie wątroby i gorączka. W analizie z 96 tygodni profil bezpieczeństwa skojarzenia darunawir/rytonawir w dawkach 800/100 mg raz na dobę w terapii pacjentów wcześniej nieleczonych, był podobny do stwierdzonego u osób stosujących skojarzenie darunawir/rytonawir w dawkach 600/100 mg dwa razy na dobę, uprzednio leczonych. Wyjątkiem były nudności, które stwierdzano częściej u osób wcześniej nieleczonych. Było to spowodowane nudnościami o łagodnym nasileniu. Nie rozpoznano nowych zagadnień dotyczących bezpieczeństwa w analizie ze 192 tygodni leczenia osób wcześniej nieleczonych, u których średni czas terapii darunawirem/rytonawirem w dawkach 800/100 mg raz na dobę wynosił 162,5 tygodnia. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zestawiono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz kategorii częstości. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Kategorie częstości występowania określono następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Działania niepożądane stwierdzone w badaniach klinicznych darunawiru z rytonawirem oraz zebrane

po wprowadzeniu do obrotu. Klasyfikacja układów i narządów MedDRA

Częstość występowania Bardzo Często często (≥ 1/100 do < 1/10) (≥ 1/10)

Rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000)

wirus opryszczki

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zaburzenia układu immunologicznego

Zaburzenia endokrynologiczne Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

cukrzyca, hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia, hiperlipidemia

Zaburzenia psychiczne

bezsenność

Zaburzenia układu nerwowego

ból głowy, neuropatie obwodowe, zawroty głowy

Zaburzenia oka

Niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100)

małopłytkowość, neutropenia, niedokrwistość, leukopenia zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej, nadwrażliwość (na lek) niedoczynność tarczycy, zwiększone stężenie tyreotropiny (TSH) dna, brak apetytu, zmniejszenie apetytu, spadek masy ciała, zwiększenie masy ciała, hiperglikemia, insulinooporność, zmniejszenie stężenia lipoprotein o dużej gęstości, zwiększone łaknienie, nadmierne pragnienie, zwiększona aktywność dehydrogenazy mleczanowej we krwi depresja, dezorientacja, niepokój, zaburzenia snu, sny patologiczne, koszmary nocne, osłabiony popęd płciowy, letarg, parestezje, niedoczulica, zaburzenia smaku, zaburzenia koncentracji, zaburzenia pamięci, ospałość przekrwienie spojówek, suchość oka

Nieznana (nie może zostać określona na podstawie dostępnych danych)

zwiększenie liczby eozynofili we krwi

stan splątania, zmiany nastroju, niepokój ruchowy

omdlenia, drgawki, utrata smaku, zaburzenia rytmu aktywności dobowej zaburzenia widzenia

zawroty głowy

Zaburzenia ucha i błędnika Zaburzenia serca

Zaburzenia naczyniowe Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zaburzenia żołądka i jelit

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

biegunka

wymioty, nudności, ból brzucha, zwiększona aktywność amylazy we krwi, niestrawnośćwzdęcia i oddawanie wiatrów

zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej

zawał mięśnia sercowego, dławica piersiowa, wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG, częstoskurcz nadciśnienie tętnicze, nagłe zaczerwienienie skóry twarzy duszność, kaszel, krwawienie z nosa, podrażnienie gardła

ostry zawał mięśnia sercowego, bradykardia zatokowa, palpitacje

zapalenie trzustki, zapalenie żołądka, refluks żołądkowoprzełykowy, aftowe zapalenie jamy ustnej, odruchy wymiotne (bez wymiotów), suchość błony śluzowej jamy ustnej, dyskomfort w jamie brzusznej, zaparcia, zwiększona aktywność lipazy we krwi, odbijanie, upośledzenie czucia w jamie ustnej zapalenie wątroby, cytolityczne zapalenie wątroby, stłuszczenie wątroby, powiększenie wątroby, zwiększenie aktywności transaminaz, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginowej, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie aktywności gammaglutamylotransferazy

zapalenie jamy ustnej, wymioty krwawe, zapalenie czerwieni warg, suchość warg, język obłożony

wyciek wodnisty z nosa

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

wysypka (w tym grudkowa, grudkowo-plamista, plamista, rumieniowa i świądowa), świąd

Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

§

astenia, zmęczenie

obrzęk naczynioruchowy, wysypka uogólniona, alergiczne zapalenie skóry, pokrzywka, egzema, rumień, nadmierne pocenie się, nocne poty, łysienie, trądzik, suchość skóry, odkładanie się pigmentu w paznokciach

zespół DRESS, zespół StevensaJohnsona, rumień wielopostacioy, zapalenie skóry, łojotokowe zapalenie skóry, patologiczne zmiany skórne, skóra pergaminowata

bóle mięśni, martwica kości, kurcze mięśni, osłabienie mięśni, bóle stawów, bóle kończyn, osteoporoza, zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej we krwi ostra niewydolność nerek, niewydolność nerek, kamica nerkowa, zwiększone stężenie kreatyniny we krwi, białkomocz, obecność bilirubiny w moczu, trudności w oddawaniu moczu, oddawanie moczu w nocy, częstomocz zaburzenia erekcji, ginekomastia

sztywność mięśniowoszkieletowa, zapalenie stawów, sztywność stawów

gorączka, ból w klatce piersiowej, obrzęki obwodowe, złe samopoczucie, uczucia gorąca, drażliwość, ból

dreszcze, zaburzenia czucia, suchość skóry

martwica toksycznorozpływna naskórka, ostra uogólniona osutka krostkowa

zmniejszony klirens nerkowy kreatyniny, nefropatia kryształowa§

działanie niepożądane zidentyfikowane w okresie po wprowadzeniu do obrotu. Zgodnie z wytycznymi dotyczącymi charakterystyki produktu leczniczego (rewizja 2, wrzesień 2009), częstość występowania tego działania niepożądanego w warunkach po wprowadzeniu do obrotu została określona przy użyciu „zasady 3”.

Opis wybranych działań niepożądanych Wysypka W badaniach klinicznych wysypka miała przeważnie łagodne lub umiarkowane nasilenie, często występując w trakcie pierwszych czterech tygodni leczenia i ustępując wraz z podawaniem kolejnych dawek leku. W przypadku ciężkiej reakcji skórnej należy zapoznać się z ostrzeżeniem w punkcie 4.4. W programie klinicznym rozwoju raltegrawiru u pacjentów wcześniej poddawanych terapii, występowanie wysypki niezależnie od przyczyny było stwierdzane częściej przy stosowaniu

schematów zawierających darunawir/rytonawir + raltegrawir w porównaniu do schematów z darunawirem/rytonawirem bez raltegrawiru lub z raltegrawirem bez darunawiru/rytonawiru. Wysypka, która w opinii badacza była związana z lekiem występowała z podobną częstością. Częstości występowania wysypki dostosowanej do ekspozycji (wszystkie przyczyny) wynosiły odpowiednio 10,9, 4,2 i 3,8 na 100 pacjento-lat (PYR); a dla wysypki związanej z lekiem wynosiły odpowiednio: 2,4, 1,1 i 2,3 na 100 pacjento-lat. Wysypki stwierdzane podczas badań klinicznych miały nasilenie łagodne do umiarkowanego i nie skutkowały przerwaniem leczenia (patrz punkt 4.4). Zaburzenia metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe W przypadku stosowania inhibitorów proteazy, zwłaszcza w skojarzeniu z lekami z grupy NRTI, zgłaszano zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CPK), występowanie mialgii, zapalenia mięśni i rzadko rabdomiolizy. Zgłaszano przypadki martwicy kości, szczególnie u pacjentów z innymi powszechnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowanym zakażeniem HIV lub długoterminową ekspozycją na leki stosowane w złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART). Nie jest znana częstość występowania (patrz punkt 4.4). Zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV ze stwierdzonym ciężkim niedoborem odporności w momencie wdrożenia skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego (CART), może dojść do wystąpienia reakcji zapalnej na bezobjawowe lub szczątkowe patogeny oportunistyczne. Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4). Krwawienia u pacjentów chorych na hemofilię Zgłaszano występowanie przypadków nasilonego samoistnego krwawienia u pacjentów chorych na hemofilię otrzymujących leki przeciwretrowirusowe z grupy inhibitorów proteazy (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Ocena profilu bezpieczeństwa stosowania produktu u dzieci i młodzieży wykonana została na podstawie analizy danych z 48 tygodni pochodzących z trzech badań II fazy. Badano następujące populacje pacjentów (patrz punkt 5.1): 80 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat i masie ciała wynoszącej co najmniej 20 kg, zakażonych wirusem HIV-1 i poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, którym podawano darunawir w postaci tabletek w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru dwa razy na dobę oraz innymi lekami przeciwretrowirusowymi; 21 dzieci w wieku od 3 do < 6 lat i masie ciała wynoszącej od 10 kg do < 20 kg (16 uczestników z masą od 15 do < 20 kg), zakażonych wirusem HIV-1 i poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, które otrzymywały darunawir w postaci zawiesiny doustnej w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru dwa razy na dobę oraz innymi lekami przeciwretrowirusowymi; 12 pacjentów w wieku od 12 do 17 lat i masie ciała co najmniej 40 kg niepoddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, które otrzymywały darunawir raz na dobę w postaci tabletek w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru oraz innymi lekami przeciwretrowirusowymi (patrz punkt 5.1). Ogólnie, profil bezpieczeństwa u tych pacjentów w wieku dziecięcym był podobny do obserwowanego u pacjentów dorosłych.

Inne szczególne grupy pacjentów Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C U 236 spośród leczonych uprzednio 1 968 pacjentów, otrzymujących darunawir w skojarzeniu z rytonawirem w dawce 600/100 mg dwa razy na dobę, stwierdzono współistniejące wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C. Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem częściej mieli zwiększoną aktywność wątrobowych aminotransferaz zarówno wyjściową jak i wynikającą z leczenia, niż ci bez przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49 21 301, fax: +48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

Doświadczenia dotyczące ostrego przedawkowania darunawiru w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru u ludzi są ograniczone. Pojedyncze dawki do 3200 mg samego darunawiru w postaci roztworu doustnego i darunawiru w tabletkach do 1600 mg w skojarzeniu z rytonawirem podawano zdrowym ochotnikom i nie obserwowano występowania objawów niepożądanych. Nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania produktu leczniczego Darunavir Aurovitas. Postępowanie w przypadku przedawkowania produktu leczniczego Darunavir Aurovitas polega na zastosowaniu ogólnego leczenia podtrzymującego, w tym monitorowania objawów czynności życiowych oraz obserwacji stanu klinicznego pacjenta. Ponieważ darunawir w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, nie jest prawdopodobne, aby dializoterapia mogła istotnie wpłynąć na usunięcie substancji czynnej.