Ramizek Combi

4.1. Wskazania do stosowania

Leczenie nadciśnienia tętniczego u osób dorosłych. Ramizek Combi jest wskazany w terapii substytucyjnej u pacjentów z ciśnieniem tętniczym odpowiednio kontrolowanym podczas jednoczesnego stosowania ramiprylu i amlodypiny w takich samych dawkach jak w produkcie Ramizek Combi.

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie Produktu leczniczego Ramizek Combi nie należy stosować podczas rozpoczynania leczenia nadciśnienia tętniczego. Dawki każdego ze składników należy dostosować indywidualnie, w zależności od stanu pacjenta i uzyskiwanych wartości ciśnienia tętniczego. Jeżeli konieczna jest zmiana dawki, należy oddzielnie dostosować dawkę poszczególnych substancji czynnych – ramiprylu i amlodypiny, a po określeniu dawek, można zastosować produkt Ramizek Combi. Zalecana dawka wynosi jedną kapsułkę na dobę. Maksymalna dawka dobowa wynosi jedną kapsułkę o mocy 10 mg + 10 mg. Szczególne populacje Zaburzenia czynności nerek Aby określić optymalną dawkę początkową i dawkę podtrzymującą u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, należy oddzielnie dostosowywać dawkę poszczególnych substancji czynnych – amlodypiny i ramiprylu. Dobową dawkę ramiprylu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy ustalać na podstawie klirensu kreatyniny. U pacjentów z klirensem kreatyniny 10-60 ml/min maksymalna dawka dobowa produktu Ramizek Combi wynosi 5 mg/10 mg. Nie ma konieczności zmniejszania maksymalnej dawki dobowej u osób z klirensem kreatyniny ≥60 ml/min Ramipryl jest w niewielkim stopniu usuwany podczas dializy – produkt leczniczy należy podawać kilka godzin po wykonaniu hemodializy. Amlodypina nie jest usuwana podczas dializy. Należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania amlodypiny u pacjentów poddawanych dializoterapii. Podczas leczenia produktem Ramizek Combi należy monitorować czynność nerek oraz stężenie potasu w surowicy. W przypadku pogorszenia czynności nerek należy przerwać stosowanie produktu Ramizek Combi i zastąpić go poszczególnymi substancjami czynnymi w odpowiednich dawkach. Zaburzenia czynności wątroby Maksymalna dawka dobowa ramiprylu wynosi 2,5 mg. Osoby w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku zaleca się ostrożność, w tym częstsze kontrolowanie ciśnienia tętniczego, zwłaszcza podczas stosowania maksymalnej dawki produktu Ramizek Combi, 10 mg +10 mg, ze względu na większe ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, zwłaszcza u pacjentów w bardzo podeszłym wieku i osłabionych. U osób w podeszłym wieku zaleca się stosowanie mniejszej dawki początkowej; należy też zachować ostrożność podczas zwiększania dawki. Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności produktu Ramizek Combi u dzieci. Obecnie dostępne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1, 5.2 i 5.3, ale nie można określić zaleceń odnośnie dawkowania. Sposób podawania Ponieważ pokarm nie wpływa na wchłanianie ramiprylu i amlodypiny, produkt Ramizek Combi można przyjmować niezależnie od posiłków. Zaleca się, aby przyjmować produkt Ramizek Combi codziennie o tej samej porze.

4.3. Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na ramipryl, amlodypinę, inne inhibitory ACE (konwertazy angiotensyny), pochodne dihydropirydyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Dotyczące ramiprylu: - Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Ramizek Combi z produktami zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek (współczynnik filtracji kłębuszkowej, GFR<60 ml/min/1,73 m2) (patrz punkty 4.5 i 5.1). - Jednoczesne stosowanie z sakubitrylem z walsartanem. Nie rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Ramizek Combi wcześniej niż po upływie 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki sakubitrylu z walsartanem (patrz także punkt 4.4 i 4.5). - Obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie (dziedziczny, idiopatyczny lub związany z wcześniejszym stosowaniem inhibitorów ACE lub antagonistów receptora angiotensyny II). - Zabiegi pozaustrojowe prowadzące do kontaktu krwi z powierzchniami o ładunku ujemnym (patrz punkt 4.5). - Znaczne obustronne zwężenie tętnic nerkowych lub zwężenie tętnicy nerkowej jedynej czynnej nerki. - Drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6). - Niedociśnienie lub stan niestabilny hemodynamicznie. Dotyczące amlodypiny: - Ciężkie niedociśnienie tętnicze. - Wstrząs (w tym wstrząs kardiogenny). - Zwężenie drogi odpływu z lewej komory serca (np. zwężenie zastawki aorty dużego stopnia). - Hemodynamicznie niestabilna niewydolność serca po ostrym zawale mięśnia sercowego.

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów leczonych jednocześnie diuretykami, ponieważ u pacjentów tych może występować hipowolemia i (lub) niedobór elektrolitów. Należy monitorować czynność nerek i stężenie potasu w surowicy. Dotyczące ramiprylu: Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) (ang. Renin-Angiotensin-Aldosteronesystem, RAAS) Istnieją dowody, iż jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE) (ang. Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors, ACEi), antagonistów receptora angiotensyny II (ang. Angiotensin Receptor Blockers, ARB) lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia, hiperkaliemii oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). W związku z tym nie zaleca się podwójnego blokowania układu RAA poprzez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1). Jeśli zastosowanie podwójnej blokady układu RAA jest absolutnie konieczne, powinno być prowadzone wyłącznie pod nadzorem specjalisty, a parametry życiowe pacjenta, takie jak: czynność nerek, stężenie elektrolitów oraz ciśnienie krwi powinny być ściśle monitorowane. U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II. Szczególne grupy pacjentów Ciąża: Nie należy rozpoczynać leczenia inhibitorami ACE podczas ciąży. O ile kontynuowanie leczenia inhibitorami ACE nie zostanie uznane za konieczne, leczenie pacjentek planujących ciążę należy zmienić na inne leki przeciwnadciśnieniowe o potwierdzonym profilu bezpieczeństwa stosowania podczas ciąży. Po stwierdzeniu ciąży leczenie inhibitorami konwertazy angiotensyny należy niezwłocznie przerwać, a w razie konieczności należy rozpocząć leczenie alternatywne (patrz punkty 4.3 i 4.6). – Pacjenci narażeni na szczególne ryzyko niedociśnienia

Pacjenci z silną aktywacją układu renina-angiotensyna-aldosteron

Pacjenci z silną aktywacją układu renina-angiotensyna-aldosteron są narażeni na ryzyko ostrego, znacznego obniżenia ciśnienia tętniczego oraz pogorszenia czynności nerek w związku z zahamowaniem ACE, szczególnie w przypadku, gdy inhibitor ACE lub stosowany jednocześnie diuretyk zostaną podane po raz pierwszy lub po pierwszym zwiększeniu dawki. Znacznej aktywacji układu renina-angiotensyna-aldosteron należy spodziewać się i zapewnić odpowiedni nadzór medyczny, w tym monitorowanie ciśnienia tętniczego, na przykład u pacjentów: – z ciężkim nadciśnieniem tętniczym, – z niewyrównaną zastoinową niewydolnością serca, – z hemodynamicznie istotnym utrudnieniem napływu lub odpływu z lewej komory serca (np. zwężeniem zastawki aorty lub zastawki dwudzielnej), – z jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej z drugą czynną nerką, - u których występuje lub może wystąpić niedobór płynów lub soli (w tym pacjenci stosujący leki moczopędne) – z marskością wątroby i (lub) wodobrzuszem, – poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym lub znieczulanych z zastosowaniem środków powodujących niedociśnienie. Z reguły zaleca się, aby skorygować odwodnienie, hipowolemię oraz niedobór elektrolitów przed rozpoczęciem leczenia (jednak u pacjentów z niewydolnością serca takie postępowanie należy dokładnie rozważyć, ponieważ istnieje ryzyko przewodnienia).

Pacjenci z przemijającą lub utrwaloną niewydolnością serca po zawale mięśnia sercowego.

Pacjenci z grupy ryzyka niedokrwienia mięśnia sercowego lub mózgu w przypadku ostrego niedociśnienia.

Na początku leczenia wymagany jest szczególny nadzór medyczny. – Pacjenci w podeszłym wieku Patrz punkt 4.2. Zabiegi chirurgiczne Zaleca się, aby w miarę możliwości odstawić leczenie inhibitorem konwertazy angiotensyny, takim jak ramipryl, na jeden dzień przed zabiegiem chirurgicznym. Monitorowanie czynności nerek Należy ocenić czynność nerek przed rozpoczęciem leczenia i monitorować w trakcie leczenia oraz odpowiednio dostosować dawkę, zwłaszcza w pierwszych tygodniach leczenia. Szczególnie ścisłe monitorowanie jest konieczne w przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2). Istnieje ryzyko zaburzeń czynności nerek, zwłaszcza u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca lub po przeszczepieniu nerki. Obrzęk naczynioruchowy U pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym ramiprylem, obserwowano przypadki obrzęku naczynioruchowego (np. obrzęk dróg oddechowych lub języka, z zaburzeniami oddychania lub bez) (patrz punkt 4.8). W przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego należy odstawić ramipryl i niezwłocznie wdrożyć leczenie ratunkowe. Pacjenta należy obserwować przez co najmniej 12 do 24 godzin i można wypisać go z placówki medycznej dopiero po całkowitym ustąpieniu objawów. U pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym ramiprylem, obserwowano przypadki obrzęku naczynioruchowego jelit (patrz punkt 4.8). U pacjentów tych występował ból brzucha (z nudnościami lub wymiotami albo bez). Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i sakubitrylu z walsartanem jest przeciwwskazane z powodu zwiększonego ryzyka obrzęku naczynioruchowego. Nie rozpoczynać leczenia sakubitrylem z walsartanem wcześniej niż po upływie 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki produktu leczniczego Ramizek Combi. Nie

rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Ramizek Combi wcześniej niż po upływie 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki sakubitrylu z walsartanem (patrz punkt 4.3 i 4.5). Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i racekadotrylu, inhibitorów mTOR (np. syrolimusu, ewerolimusu, temsyrolimusu) lub wildagliptyny może prowadzić do zwiększenia ryzyka obrzęku naczynioruchowego (np. obrzęku dróg oddechowych lub języka, z zaburzeniami oddychania lub bez) (patrz punkt 4.5). Jeśli pacjent już przyjmuje jakiś inhibitor ACE, należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie racekadotrylem, inhibitorami mTOR (np. syrolimusem, ewerolimusem, temsyrolimusem) lub wildagliptyną. Reakcje anafilaktyczne podczas odczulania W przypadku zahamowania ACE zwiększa się ryzyko wystąpienia oraz nasilenie reakcji anafilaktycznych i rzekomoanafilaktycznych na jad owadów oraz inne alergeny. Przed odczulaniem należy rozważyć czasowe odstawienie ramiprylu. Monitorowanie stężenia elektrolitów: hiperkaliemia Inhibitory ACE mogą powodować hiperkaliemię, ponieważ hamują uwalnianie aldosteronu. Działanie to jest zazwyczaj nieistotne u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Jednak u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) przyjmujących suplementy potasu (w tym substytuty soli), leki moczopędne oszczędzające potas, trimetoprym lub ko-trimoksazol znany także jako trimetoprim z sulfametoksazolem, a zwłaszcza leczonych antagonistami aldosteronu lub antagonistami receptora angiotensyny, może wystąpić hiperkaliemia. Leki moczopędne oszczędzające potas i antagoniści receptora angiotensyny należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów otrzymujących inhibitory ACE oraz należy kontrolować stężenie potasu w surowicy i czynność nerek (patrz punkt 4.5). Monitorowanie stężenia elektrolitów: Hiponatremia U niektórych pacjentów leczonych ramiprylem obserwowano zespół niewłaściwego wydzielania hormonu antydiuretycznego (SIADH), a następnie hiponatremię. Zaleca się regularne kontrolowanie stężenia sodu w surowicy u osób w podeszłym wieku i innych pacjentów z ryzykiem hiponatremii. Neutropenia/agranulocytoza W rzadkich przypadkach obserwowano neutropenię/agranulocytozę, jak również niedokrwistość i małopłytkowość; opisywano również depresję szpiku kostnego. Zaleca się monitorowanie liczby leukocytów w celu wykrycia ewentualnej leukopenii. Częstsze monitorowanie zaleca się na początku leczenia oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, pacjentów ze współistniejącymi kolagenozami (np. toczniem rumieniowatym lub twardziną), a także u wszystkich pacjentów leczonych innymi produktami leczniczymi, które mogą powodować zmiany w morfologii krwi (patrz punkty 4.5 i 4.8). Różnice etniczne Inhibitory ACE częściej powodują obrzęk naczynioruchowy u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów innych ras. Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów ACE, ramipryl może być mniej skuteczny w obniżaniu ciśnienia tętniczego u osób rasy czarnej niż u osób innych ras, prawdopodobnie z powodu większej częstości występowania nadciśnienia z małą aktywnością reniny w populacji pacjentów rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym. Kaszel Podczas stosowania inhibitorów ACE opisywano występowanie kaszlu. Charakterystyczny kaszel jest suchy, uporczywy i ustępowanie po przerwaniu leczenia. Kaszel wywołany stosowaniem inhibitora ACE należy uwzględnić w diagnostyce różnicowej kaszlu. Dotyczące amlodypiny: Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności amlodypiny w przełomie nadciśnieniowym. Szczególne populacje

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Dotyczące ramiprylu: Dane badania klinicznego wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) w wyniku jednoczesnego zastosowania inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu jest związana z większą częstością występowania zdarzeń niepożądanych, takich jak: niedociśnienie, hiperkaliemia oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostra niewydolność nerek) w porównaniu z zastosowaniem leku z grupy antagonistów układu RAA w monoterapii (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1). Przeciwwskazane leczenie skojarzone Procedury pozaustrojowe prowadzące do kontaktu krwi z powierzchniami o ładunku ujemnym, takie jak dializa lub hemofiltracja z zastosowaniem niektórych błon wysokoprzepływowych (np. błon z poliakrylonitrylu) oraz afereza lipoprotein o małej gęstości z użyciem siarczanu dekstranu z powodu zwiększonego ryzyka ciężkich reakcji rzekomoanafilaktycznych (patrz punkt 4.3). Jeżeli leczenie takie jest wymagane, należy rozważyć użycie innego typu błony dializacyjnej lub leku przeciwnadciśnieniowego z innej grupy. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i sakubitrylu z walsartanem jest przeciwwskazane, ponieważ zwiększa ryzyko obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.3 i 4.4). Nie należy rozpoczynać leczenia ramiprylem przed upływem 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki sakubitrylu z walsartanem. Nie wolno rozpoczynać podawania sakubitrylu z walsartanem przed upływem 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki leku produktu leczniczego Ramizek Combi. Środki ostrożności dotyczące stosowania Leki zwiększające ryzyko obrzęku naczynioruchowego Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z racekadotrylem, inhibitorami mTOR (np. syrolimusem, ewerolimusem, temsyrolimusem) i wildagliptyną może prowadzić do zwiększonego ryzyka obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.4).

Leki moczopędne oszczędzające potas, suplementy potasu lub zamienniki soli zawierające potas: Chociaż stężenie potasu w surowicy zwykle utrzymuje się w granicach normy, u niektórych pacjentów leczonych ramiprylem może wystąpić hiperkaliemia. Leki moczopędne oszczędzające potas (np. spironolakton, triamteren lub amiloryd), suplementy potasu lub zamienniki soli zawierające potas mogą prowadzić do znacznego zwiększenia stężenia potasu w surowicy. Należy także zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania ramiprylu z innymi lekami zwiększającymi stężenie potasu w surowicy, takimi jak antagoniści angiotensyny II, trimetoprim i kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol). Wiadomo, że trimetoprim działa jako środek moczopędny oszczędzający potas, podobnie jak amiloryd. Dlatego nie zaleca się łączenia ramiprylu z ww. lekami. Jeśli wskazane jest jednoczesne stosowanie, należy je stosować ostrożnie i często kontrololując stężenie potasu w surowicy. Cyklosporyna i takrolimus: Podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i cyklosporyny lub takrolimusu może wystąpić hiperkaliemia. Zaleca się kontrolowanie stężenia potasu w surowicy. Heparyna: Podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i heparyny może wystąpić hiperkaliemia. Zaleca się kontrolowanie stężenia potasu w surowicy. Leki przeciwnadciśnieniowe (np. diuretyki) oraz inne substancje, które mogą zmniejszać ciśnienie krwi (np. azotany, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, leki znieczulające, spożycie dużej ilości alkoholu, baklofen, alfuzosyna, doksazosyna, prazosyna, tamsulozyna, terazosyna): Należy spodziewać się zwiększenia ryzyka niedociśnienia (patrz punkt 4.2 dotyczący leków moczopędnych). Sympatykomimetyki o działaniu obkurczającym naczynia krwionośne i inne substancje (np. izoproterenol, dobutamina, dopamina, adrenalina), które mogą osłabiać przeciwnadciśnieniowe działanie ramiprylu: Zaleca się monitorowanie ciśnienia tętniczego. Allopurynol, leki immunosupresyjne, kortykosteroidy, prokainamid, cytostatyki i inne substancje, które mogą zmieniać liczbę krwinek: Zwiększone ryzyko reakcji hematologicznych (patrz punkt 4.4). Sole litu: Inhibitory ACE mogą zmniejszać wydalanie litu, co może powodować zwiększenie toksyczności litu. Należy kontrolować stężenie litu. Leki przeciwcukrzycowe, w tym insulina: Może wystąpić hipoglikemia. Zaleca się kontrolowanie stężenia glukozy we krwi. Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) i kwas acetylosalicylowy: Należy spodziewać się osłabienia działania przeciwnadciśnieniowego ramiprylu. Ponadto, jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i NLPZ może prowadzić do zwiększonego ryzyka pogorszenia czynności nerek i hiperkaliemii. Dotyczące amlodypiny: Wpływ innych produktów leczniczych na amlodypinę Inhibitory CYP3A4: Jednoczesne stosowanie amlodypiny z silnymi i umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (inhibitory proteazy, azolowe leki przeciwgrzybicze, makrolidy, takie jak erytromycyna lub klarytromycyna, werapamil lub diltiazem) może prowadzić do istotnego zwiększenia stężenia amlodypiny skutkującego zwiększonym ryzykiem hipotensji. Kliniczne konsekwencje tych zmian farmakokinetycznych mogą być bardziej widoczne u osób w podeszłym wieku. W związku z tym może być wymagane monitorowanie stanu klinicznego i dostosowanie dawki. Induktory CYP3A4: Stosowanie amlodypiny jednocześnie ze znanymi induktorami CYP3A4 może zmieniać jej stężenie w osoczu. Dlatego też, zarówno podczas stosowania amlodypiny razem z induktorami CYP3A4, a szczególnie z silnymi induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyna, ziele dziurawca), jak i po jego zakończeniu, należy kontrolować ciśnienie krwi i rozważyć konieczność modyfikacji dawki.

Nie zaleca się podawania amlodypiny jednocześnie z grejpfrutami lub sokiem grejpfrutowym, ponieważ u niektórych pacjentów może zwiększyć się biodostępność tego leku, co może prowadzić do nasilenia działania obniżającego ciśnienie tętnicze. Dantrolen (we wlewie): U zwierząt obserwowano migotanie komór ze skutkiem śmiertelnym i zapaść sercowo-naczyniową w związku z hiperkaliemią po podaniu werapamilu oraz dożylnym podaniu dantrolenu. Ze względu na ryzyko hiperkaliemii zaleca się unikanie jednoczesnego podawania antagonistów wapnia, takich jak amlodypina, u pacjentów podatnych na hipertermię złośliwą, jak też w leczeniu hipertermii złośliwej. Wpływ amlodypiny na inne produkty lecznicze Działanie obniżające ciśnienie tętnicze amlodypiny sumuje się z działaniem obniżającym ciśnienie tętnicze innych produktów leczniczych o właściwościach przeciwnadciśnieniowych. Takrolimus: W przypadku równoczesnego podawania amlodypiny istnieje ryzyko podwyższonego stężenia takrolimusu we krwi, jednak mechanizm farmakokinetyczny tej interakcji nie jest w pełni zrozumiały. Aby uniknąć toksycznego działania takrolimusu, podawanie amlodypiny pacjentom leczonym takrolimusem wymaga monitorowania stężenia takrolimusu we krwi i, w razie konieczności, dostosowania dawki takrolimusu. Inhibitory kinazy mTOR (ssaczy cel rapamycyny): Inhibitory kinazy mTOR, np. syrolimus, temsyrolimus i ewerolimus są substratami CYP3A. Amlodypina jest słabym inhibitorem CYP3A. W przypadku jednoczesnego stosowania inhibitorów kinazy mTOR, amlodypina może zwiększać narażenie na te inhibitory. Cyklosporyna: Nie przeprowadzono badań interakcji pomiędzy cyklosporyną i amlodypiną u zdrowych ochotników lub jakiejkolwiek innej populacji, z wyjątkiem pacjentów po przeszczepieniu nerki, u których zaobserwowano zmienne zwiększenie stężenia cyklosporyny (przedział 0% - 40%). U pacjentów po przeszczepieniu nerki, stosujących amlodypinę, należy kontrolować stężenie cyklosporyny, a w razie konieczności zmniejszyć jej dawkę. Symwastatyna: Jednoczesne podawanie wielu dawek 10 mg amlodypiny oraz 80 mg symwastatyny powodowało zwiększenie stężenia symwastatyny o 77% w porównaniu do podawania tylko symwastatyny. U pacjentów otrzymujących amlodypinę dawkę symwastatyny należy zmniejszyć do 20 mg na dobę. W badaniach klinicznych dotyczących interakcji, amlodypina nie wpływała na właściwości farmakokinetyczne atorwastatyny, digoksyny lub warfaryny.

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Wpływ poszczególnych składników tego produktu złożonego na ciążę i karmienie piersią: Nie zaleca się stosowania produktu Ramizek Combi w pierwszym trymestrze ciąży, a jego stosowanie w drugim i trzecim trymestrze ciąży jest przeciwwskazane. Nie zaleca się stosowania produktu Ramizek Combi podczas karmienia piersią. Decyzję czy kontynuować/ przerwać karmienie piersią, czy kontynuować/odstawić leczenie produktem Ramizek Combi należy podjąć biorąc pod uwagę korzyści związane z karmieniem piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla matki. Ciąża Dotyczące ramiprylu: Nie zaleca się stosowania ramiprylu w pierwszym trymestrze ciąży (patrz punkt 4.4) i jest przeciwwskazane w drugim i trzecim trymestrze ciąży (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka działań teratogennych po zastosowaniu inhibitorów ACE w pierwszym trymestrze ciąży nie są jednoznaczne, choć nie można wykluczyć niewielkiego zwiększenia ryzyka. O ile kontynuowanie leczenia inhibitorami ACE nie zostanie uznane za konieczne, leczenie pacjentek planujących ciążę należy zmienić na inne leki przeciwnadciśnieniowe o potwierdzonym profilu bezpieczeństwa stosowania podczas ciąży. Po stwierdzeniu ciąży leczenie inhibitorami ACE należy niezwłocznie przerwać, a w razie konieczności należy rozpocząć leczenie alternatywne. Leczenie inhibitorem ACE w drugim i trzecim trymestrze ciąży wywołuje toksyczne działanie na ludzki płód (pogorszenie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia kości czaszki) oraz noworodka (niewydolność nerek, niedociśnienie, hiperkaliemia) (patrz punkt 5.3). W przypadku narażenia na inhibitory ACE od drugiego trymestru ciąży zaleca się ultrasonograficzną kontrolę czynności nerek i czaszki płodu. Noworodki, których matki przyjmowały inhibitory ACE, należy uważnie obserwować ze względu na ryzyko wystąpienia niedociśnienia, skąpomoczu i hiperkaliemii (patrz punkty 4.3 i 4.4). Dotyczące amlodypiny: Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania amlodypiny podczas ciąży u ludzi. W badaniach na zwierzętach wykazano toksyczny wpływ na reprodukcję po zastosowaniu dużych dawek (patrz punkt 5.3). Stosowanie leku w ciąży zaleca się tylko w przypadku, gdy nie jest dostępny bezpieczniejszy, alternatywny produkt leczniczy, a choroba podstawowa stanowi większe zagrożenie dla matki i płodu. Karmienie piersią Dotyczące ramiprylu: Nie zaleca się stosowania ramiprylu w okresie karmienia piersią, ponieważ dostępne informacje na temat stosowania ramiprylu w tym okresie są niewystarczające (patrz punkt 5.2). Należy zastosować inne produkty lecznicze, o dokładniej określonym profilu bezpieczeństwa, zwłaszcza w przypadku karmienia noworodka lub wcześniaka. Dotyczące amlodypiny: Amlodypina przenika do mleka ludzkiego. Oszacowano, że odsetek dawki, jaki przyjmuje niemowlę od karmiącej go piersią matki, mieści się w przedziale międzykwartylowym od 3% do 7%, przy czym wartość maksymalna wynosi 15%. Wpływ amlodypiny na organizm niemowląt jest nieznany. Decyzję, czy kontynuować lub przerwać karmienie piersią, czy kontynuować lub przerwać leczenie produktem Ramizek Combi należy podjąć biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia amlodypiną dla matki. Płodność U niektórych pacjentów leczonych antagonistami wapnia obserwowano odwracalne zmiany biochemiczne w główkach plemników. Dane kliniczne są niewystarczające do oceny potencjalnego wpływu amlodypiny na płodność. W kilku badaniach na zwierzętach zaobserwowano niekorzystny wpływ amlodypiny na płodność samców (patrz punkt 5.3).

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt Ramizek Combi może wykazywać niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Niektóre działania niepożądane (np. objawy obniżenia ciśnienia tętniczego, takie jak zawroty głowy, ból głowy, uczucie zmęczenia) mogą zaburzać zdolność pacjenta do koncentracji i reagowania, a tym samym mogą stwarzać zagrożenie w sytuacjach, w których zdolności te mają szczególne znaczenie (np. podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn). Takie objawy mogą wystąpić w szczególności na początku leczenia, a także podczas zmiany stosowanych produktów leczniczych. Po podaniu pierwszej dawki lub kolejnym zwiększeniu dawki nie zaleca się prowadzenia pojazdów ani obsługiwania maszyn przez kilka godzin.

4.8. Działania niepożądane

Profil bezpieczeństwa ramiprylu obejmuje uporczywy, suchy kaszel oraz reakcje związane z niedociśnieniem. Ciężkie działania niepożądane to: udar mózgu, zawał mięśnia sercowego, obrzęk naczynioruchowy, hiperkaliemia, niewydolność nerek lub wątroby, zapalenie trzustki, ciężkie reakcje skórne oraz neutropenia/agranulocytoza. Najczęściej zgłaszane działania niepożądane podczas leczenia amlodypiną to: senność, zawroty głowy, ból głowy, kołatanie serca, nagłe zaczerwienienie (zwłaszcza twarzy), ból brzucha, nudności, obrzęk okolicy kostek, obrzęk oraz uczucie zmęczenia. Częstość występowania działań niepożądanych zdefiniowano zgodnie z następującą konwencją: Bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Podczas niezależnego stosowania ramiprylu i amlodypiny obserwowano następujące działania niepożądane: Klasyfikacja układów i narządów Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Częstość występowania Niezbyt często Rzadko

Bardzo rzadko Częstość nieznana

Zaburzenia układu immunologicznego

Bardzo rzadko Częstość nieznana

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Często Niezbyt często Bardzo rzadko Częstość nieznana

Zaburzenia endokrynologiczne

Częstość nieznana

Ramipryl Eozynofilia Zmniejszenie liczby leukocytów (w tym neutropenia lub agranulocytoza), zmniejszenie liczby erytrocytów, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie liczby płytek krwi Niewydolność szpiku kostnego, pancytopenia, niedokrwistość hemolityczna Reakcje anafilaktyczne lub rzekomoanafilaktyczne, zwiększenie miana przeciwciał przeciwjądrowych Zwiększenie stężenia potasu we krwi Jadłowstręt, zmniejszenie apetytu Zmniejszenie stężenia sodu we krwi Zespół nieadekwatnego wydzielania wazopresyny (SIADH)

Amlodypina

Leukopenia, małopłytkowość

Reakcje alergiczne

Hiperglikemia

Zaburzenia psychiczne

Zaburzenia układu nerwowego

Niezbyt często

Rzadko Częstość nieznana Często

Niezbyt często

Rzadko Bardzo rzadko Częstość nieznana

Zaburzenia oka

Często Niezbyt często

Zaburzenia ucha i błędnika Zaburzenia serca

Rzadko Niezbyt często Rzadko Często Niezbyt często

Bardzo rzadko Zaburzenia naczyniowe

Często

Niezbyt często

Obniżenie nastroju, niepokój, nerwowość, pobudzenie psychoruchowe, zaburzenia snu, w tym senność Stan splątania Zaburzenia uwagi Ból głowy, zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, parestezja, utrata smaku, zaburzenia smaku Drżenie, zaburzenia równowagi Niedokrwienie mózgu, w tym udar niedokrwienny i przemijający napad niedokrwienny, zaburzenie zdolności psychoruchowych, uczucie pieczenia, omamy węchowe Zaburzenia widzenia, w tym niewyraźne widzenie Zapalenie spojówek Zaburzenia słuchu, szumy uszne Niedokrwienie mięśnia sercowego, w tym dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego, częstoskurcz, zaburzenia rytmu serca, kołatanie serca, obrzęki obwodowe Niedociśnienie tętnicze, ortostatyczne obniżenie ciśnienia tętniczego, omdlenie Nagłe zaczerwienienie (zwłaszcza twarzy)

Bezsenność, zmiany nastroju (w tym niepokój), depresja

Splątanie Senność, zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, ból głowy (zwłaszcza na początku leczenia) Drżenie, zaburzenia smaku, osłabienie czucia, parestezja

Nadciśnienie, neuropatia obwodowa Zaburzenia pozapiramidowe

Zaburzenia widzenia (w tym podwójne widzenie)

Szumy uszne Kołatanie serca Zaburzenia rytmu serca (w tym bradykardia, częstoskurcz komorowy i migotanie przedsionków)

Zawał mięśnia sercowego Nagłe zaczerwienienie (zwłaszcza twarzy) Niedociśnienie

Rzadko

Bardzo rzadko Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Zaburzenia żołądka i jelit

Częstość nieznana Często Niezbyt często

Często

Niezbyt często

Rzadko Bardzo rzadko Częstość nieznana Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Niezbyt często

Rzadko Bardzo rzadko

Częstość nieznana

Zwężenie naczyń krwionośnych, hipoperfuzja, zapalenie naczyń krwionośnych Objaw Raynauda Suchy, drażniący kaszel, zapalenie oskrzeli, zapalenie zatok, duszność Skurcz oskrzeli, w tym nasilenie astmy, niedrożność nosa Zapalenie żołądka i jelit, zaburzenia trawienia, dyskomfort w jamie brzusznej, niestrawność, biegunka, nudności, wymioty Zapalenie trzustki (w wyjątkowych przypadkach opisywano przypadki zakończone zgonem po zastosowaniu inhibitorów ACE), zwiększenie aktywności enzymów trzustkowych, obrzęk naczynioruchowy jelita cienkiego, ból w nadbrzuszu, w tym zapalenie żołądka, zaparcie, suchość błony śluzowej jamy ustnej Zapalenie języka

Aftowe zapalenie jamy ustnej Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i (lub) stężenia bilirubiny sprzężonej Żółtaczka cholestatyczna, uszkodzenie komórek wątroby

Ostra niewydolność wątroby, cholestatyczne lub cytolityczne zapalenie wątroby (w wyjątkowych

Zapalenie naczyń krwionośnych Duszność Kaszel, nieżyt błony śluzowej nosa Ból brzucha, nudności, niestrawność, zmiana rytmu wypróżnień (w tym biegunka i zaparcie) Wymioty, suchość błony śluzowej jamy ustnej

Zapalenie trzustki, zapalenie błony śluzowej żołądka, rozrost dziąseł

Zapalenie wątroby, żółtaczka, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych*

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Często Niezbyt często

Rzadko Bardzo rzadko

Częstość nieznana

przypadkach zakończone zgonem) Wysypka, zwłaszcza grudkowo-plamkowa Obrzęk naczynioruchowy; w wyjątkowych przypadkach obturacja dróg oddechowych wynikająca z obrzęku naczynioruchowego może doprowadzić do zgonu; świąd, nadmierna potliwość Złuszczające zapalenie skóry, pokrzywka, onycholiza Reakcje nadwrażliwości na światło

Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej

Często

Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, zespół StevensaJohnsona, rumień wielopostaciowy, pęcherzyca, nasilenie łuszczycy, łuszczycopodobne zapalenie skóry, wysypka o typie pęcherzycy lub liszaja na skórze lub błonach śluzowych, łysienie Kurcze mięśni, ból mięśni

Niezbyt często

Ból stawów

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Niezbyt często

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Niezbyt często

Zaburzenia czynności nerek, w tym ostra niewydolność nerek, zwiększone wydalanie moczu, nasilenie występującego wcześniej białkomoczu, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi Przemijające zaburzenia erekcji, zmniejszenie libido Ginekomastia

Częstość nieznana

Łysienie, plamica, przebarwienia skóry, nadmierna potliwość, świąd, wysypka, wykwity, pokrzywka

Obrzęk naczynioruchowy, rumień wielopostaciowy, złuszczające zapalenie skóry, zespół StevensaJohnsona, obrzęk Quinckego, nadwrażliwość na światło Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka

Obrzęk okolicy kostek, kurcze mięśni Ból stawów, ból mięśni, ból pleców Zaburzenia oddawania moczu, oddawanie moczu w nocy, zwiększona częstość oddawania moczu

Impotencja, ginekomastia

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Bardzo często Często Niezbyt często

Badania diagnostyczne

Rzadko Niezbyt często

Obrzęk Ból w klatce piersiowej, uczucie zmęczenia Gorączka Osłabienie

* – w większości zgodne z cholestazą

Uczucie zmęczenia, osłabienie Ból w klatce piersiowej, ból, złe samopoczucie Zwiększenie masy ciała, zmniejszenie masy ciała

Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo ramiprylu monitorowano u 325 dzieci i młodzieży w wieku od 2 do 16 lat podczas 2 badań klinicznych. Chociaż charakter i nasilenie działań niepożądanych są podobne jak u dorosłych, u dzieci częściej występują następujące objawy: Tachykardia, przekrwienie błony śluzowej nosa i nieżyt nosa, „często” (tj. ≥ 1/100 do < 1/10) u dzieci i „niezbyt często” (tj. ≥ 1/1 000 do < 1/100) u dorosłych. Zapalenie spojówek „często” (tj. ≥ 1/100 do < 1/10) u dzieci i „rzadko” (tj. ≥ 1/10 000 do < 1/1 000) u dorosłych. Drżenie i pokrzywka „niezbyt często” (tj. ≥ 1/1 000 do < 1/100) u dzieci i młodzieży oraz „rzadko” (tj. ≥ 1/10 000 do < 1/1 000) u dorosłych. Ogólny profil bezpieczeństwa ramiprylu u dzieci i młodzieży nie różni się istotnie od profilu bezpieczeństwa u dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49-21-301 fax: +48 22 49-21-309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

Dotyczące ramiprylu: Objawy Objawy związane z przedawkowaniem inhibitorów ACE mogą obejmować nadmierne rozszerzenie naczyń obwodowych (ze znacznym niedociśnieniem, wstrząsem), bradykardię, zaburzenia elektrolitowe i niewydolność nerek. Leczenie Pacjentów należy ściśle monitorować, a leczenie powinno mieć charakter objawowy i podtrzymujący. Sugerowane postępowanie to przede wszystkim detoksykacja (płukanie żołądka, podanie adsorbentów) oraz działania mające na celu przywrócenie stabilności hemodynamicznej, w tym podanie agonistów receptorów

alfa1-adrenergicznych lub angiotensyny II (angiotensynamidu). Ramiprylat, czynny metabolit ramiprylu, jest słabo usuwany z krążenia ogólnego podczas hemodializy. Dotyczące amlodypiny: Doświadczenia z celowym przedawkowaniem u ludzi są ograniczone. Objawy Dostępne dane dotyczące amlodypiny wskazują, że poważne przedawkowanie może spowodować nadmierne rozszerzenie naczyń obwodowych i prawdopodobnie odruchową tachykardię. Zgłaszano znaczne i prawdopodobnie długotrwałe niedociśnienie ogólnoustrojowe, aż do wstrząsu ze skutkiem śmiertelnym włącznie. Rzadko notowano niekardiogenny obrzęk płuc w następstwie przedawkowania amlodypiny, mogący wystąpić z opóźnieniem (do 24-48 godzin po przyjęciu) i powodujący konieczność wspomagania oddychania. Czynnikami predysponującymi mogą być wczesne działania resuscytacyjne (w tym przeciążenie płynami) mające na celu utrzymanie perfuzji i pojemności minutowej serca. Leczenie Klinicznie istotne niedociśnienie spowodowane przedawkowaniem amlodypiny wymaga czynnego podtrzymywania układu sercowo-naczyniowego, w tym monitorowania czynności serca i układu oddechowego, uniesienia kończyn, a także utrzymywania odpowiedniej objętości płynów krążących oraz diurezy. Podanie leków o działaniu kurczącym naczynia krwionośne może być pomocne w przywracaniu napięcia naczyń krwionośnych i ciśnienia tętniczego, pod warunkiem, że nie ma przeciwwskazań do ich użycia. Dożylne podanie glukonianu wapnia może być korzystne w celu odwrócenia blokady kanału wapniowego. W niektórych przypadkach może być wskazane płukanie żołądka. U zdrowych ochotników wykazano, że podanie węgla aktywowanego w czasie do 2 godzin po podaniu 10 mg amlodypiny zmniejsza wchłanianie tego leku. Ponieważ amlodypina w znacznym stopniu wiąże się z białkami, dializa prawdopodobnie nie przyniesie korzyści.