Primacor

4.1. Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Primacor jest przeznaczony do leczenia łagodnego do umiarkowanego nadciśnienia tętniczego samoistnego u osób dorosłych.

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie Zalecana dawka wynosi 10 mg raz na dobę, przyjmowana doustnie, co najmniej 15 minut przed posiłkiem. Dawkę można zwiększyć do 20 mg na dobę, w zależności od indywidualnej reakcji pacjenta na leczenie. Dawkę należy zwiększać stopniowo, ponieważ oczekiwane pełne działanie przeciwnadciśnieniowe może wystąpić w ciągu 2 tygodni. U niektórych pacjentów, u których ciśnienie tętnicze nie jest wystarczająco kontrolowane podczas stosowania leku przeciwnadciśnieniowego w monoterapii, korzystne może być dodanie produktu

leczniczego Primacor do leczenia beta-adrenolitykami (atenolol), lekami moczopędnymi (hydrochlorotiazyd) lub inhibitorami konwertazy angiotensyny (kaptopryl lub enalapryl). Ponieważ krzywa zależności reakcji od dawki jest stroma i osiąga plateau w zakresie dawek 20-30 mg, jest mało prawdopodobne, aby zastosowanie większych dawek zwiększało skuteczność leczenia, natomiast może zwiększyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Pacjenci w podeszłym wieku Chociaż dane farmakokinetyczne i doświadczenie kliniczne sugerują, że nie jest wymagane dostosowanie dawki dobowej, to jednak należy zachować szczególną ostrożność podczas rozpoczynania leczenia u osób w podeszłym wieku. Dzieci i młodzież Nie wykazano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Primacor u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Brak danych. Pacjenci z niewydolnością nerek lub wątroby Należy zachować szczególną ostrożność podczas rozpoczynania leczenia u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Mimo że u tych pacjentów można stosować zazwyczaj zalecane dawki, należy zachować ostrożność podczas zwiększania dawki do 20 mg na dobę. Przeciwnadciśnieniowe działanie może być nasilone u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, dlatego należy rozważyć dostosowanie dawkowania. Stosowanie produktu leczniczego Primacor jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby lub z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego, GFR < 30 ml/min), w tym u pacjentów poddawanych dializoterapii (patrz punkty 4.3 i 4.4). Sposób podawania Środki ostrożności przed przyjęciem produktu leczniczego: produkt najlepiej przyjmować rano, co najmniej 15 minut przed śniadaniem, podczas leczenia nie należy pić soku grejpfrutowego (patrz punkty 4.3 i 4.5).

4.3. Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Zwężenie drogi odpływu krwi z lewej komory serca. Nieleczona zastoinowa niewydolność serca. Niestabilna dławica piersiowa lub świeży zawał mięśnia sercowego (okres 1 miesiąca od jego wystąpienia). Ciężkie zaburzenia czynności wątroby. Ciężkie zaburzenia czynności nerek (GFR < 30 ml/min), w tym pacjenci poddawani dializoterapii. Jednoczesne stosowanie z: o silnymi inhibitorami izoenzymu CYP3A4 (patrz punkt 4.5); o cyklosporyną (patrz punkt 4.5); o grejpfrutem i sokiem grejpfrutowym (patrz punkt 4.5).

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Zespół chorego węzła zatokowego Należy zachować ostrożność podczas stosowania lerkanidypiny u pacjentów z zespołem chorego węzła zatokowego (jeśli pacjent nie ma wszczepionego stymulatora serca). Zaburzenia czynności lewej komory serca

Mimo że w kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących hemodynamiki nie stwierdzono wpływu lerkanidypiny na czynność komór serca, Primacor należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności lewej komory serca. Choroba niedokrwienna serca Istnieją doniesienia, że niektóre pochodne dihydropirydyny o krótkim działaniu mogą zwiększać ryzyko wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca. Mimo że lerkanidypina jest substancją długodziałającą, w przypadku tych pacjentów należy zachować ostrożność. Niektóre pochodne dihydropirydyny mogą w rzadkich przypadkach spowodować wystąpienie bólu w okolicy przedsercowej lub napadów dławicy piersiowej. Bardzo rzadko u pacjentów z wcześniej rozpoznaną dławicą piersiową może wystąpić zwiększenie częstości, wydłużenie czasu trwania i nasilenie napadów dławicowych. Obserwowano pojedyncze przypadki zawału mięśnia sercowego (patrz punkt 4.8). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby Należy zachować szczególną ostrożność podczas rozpoczynania leczenia u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Mimo że u tych pacjentów zazwyczaj zalecana dawka 10 mg jest tolerowana, należy zachować ostrożność podczas zwiększania dawki do 20 mg na dobę. Działanie przeciwnadciśnieniowe może być nasilone u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, dlatego należy rozważyć dostosowanie dawkowania. Stosowanie lerkanidypiny jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby lub z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego, GFR < 30 ml/min), w tym u pacjentów poddawanych hemodializoterapii (patrz punkty 4.2 i 4.3). Dializa otrzewnowa Stosowanie lerkanidypiny u pacjentów poddawanych dializie otrzewnowej powoduje występowanie mętnego płynu odprowadzanego z otrzewnej. Zmętnienie wynika ze zwiększonego stężenia trójglicerydów w płynie odprowadzanym z otrzewnej. Chociaż mechanizm powstawania jest nieznany, zmętnienie ustępuje niedługo po zaprzestaniu stosowania lerkanidypiny. Istotne jest prawidłowe rozpoznanie tego stanu, ponieważ zmętnienie płynu odprowadzanego z otrzewnej może zostać mylnie rozpoznane jako zakaźne zapalenie otrzewnej i w konsekwencji prowadzić do niepotrzebnej hospitalizacji i zastosowania empirycznej antybiotykoterapii. Induktory CYP3A4 Substancje indukujące izoenzym CYP3A4, takie jak leki przeciwdrgawkowe (np. fenytoina, karbamazepina) i ryfampicyna mogą zmniejszać stężenie lerkanidypiny w osoczu, powodując, że jej skuteczność może być mniejsza od oczekiwanej (patrz punkt 4.5). Alkohol Należy unikać spożywania alkoholu, ponieważ może on nasilać działanie rozszerzające naczynia leków przeciwnadciśnieniowych (patrz punkt 4.5). Laktoza Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. Sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”. Dzieci i młodzież Nie wykazano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności lerkanidypiny u dzieci i młodzieży.

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Jednoczesne stosowanie przeciwwskazane

Inhibitory CYP3A4 Wiadomo, że lerkanidypina jest metabolizowana przez enzym CYP3A4, dlatego inhibitory CYP3A4 podawane jednocześnie z lerkanidypiną mogą wpływać na jej metabolizm i eliminację. W badaniu interakcji z silnym inhibitorem CYP3A4, ketokonazolem, wykazano znaczne zwiększenie stężenia lerkanidypiny w osoczu (15-krotne zwiększenie AUC i 8-krotne zwiększenie Cmax dla eutomeru Slerkanidypiny). Należy unikać jednoczesnego podawania lerkanidypiny z inhibitorami CYP3A4 (np. ketokonazolem, itrakonazolem, rytonawirem, erytromycyną, troleandomycyną, klarytromycyną) (patrz punkt 4.3). Cyklosporyna Po jednoczesnym podaniu lerkanidypiny i cyklosporyny obserwowano zwiększenie stężeń obu substancji w osoczu. W badaniu z udziałem młodych, zdrowych ochotników wykazano, że w przypadku podania cyklosporyny po 3 godzinach od przyjęcia lerkanidypiny, stężenie lerkanidypiny nie zmienia się, podczas gdy AUC dla cyklosporyny zwiększa się o 27%. Jednakże jednoczesne podawanie lerkanidypiny i cyklosporyny powodowało 3-krotne zwiększenie stężenia lerkanidypiny w osoczu i 21% zwiększenie AUC dla cyklosporyny. Nie należy stosować jednocześnie cyklosporyny i lerkanidypiny (patrz punkt 4.3). Grejpfruty lub sok grejpfrutowy Podobnie jak w przypadku innych pochodnych dihydropirydyny, grejpfruty i sok grejpfrutowy spowalniają metabolizm lerkanidypiny, zwiększają jej biodostępność i nasilają działanie hipotensyjne. Podczas stosowania lerkanidypiny nie należy jeść grejpfrutów ani pić soku grejpfrutowego (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie niezalecane Induktory CYP3A4 Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania lerkanidypiny i substancji indukujących izoenzym CYP3A4, takich jak leki przeciwdrgawkowe (np. fenytoina, fenobarbital, karbamazepina) i ryfampicyna, ponieważ działanie przeciwnadciśnieniowe może ulec osłabieniu. Należy częściej kontrolować ciśnienie tętnicze (patrz punkt 4.4). Alkohol Należy unikać spożywania alkoholu, ponieważ może on nasilać działanie rozszerzające naczynia leków przeciwnadciśnieniowych (patrz punkt 4.4). Środki ostrożności oraz informacje dotyczące dostosowania dawki Substraty CYP3A4 Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania lerkanidypiny i innych substratów CYP3A4, takich jak terfenadyna, astemizol, leki przeciwarytmiczne klasy III, takie jak amiodaron, chinidyna, sotalol. Midazolam Podczas jednoczesnego, doustnego stosowania lerkanidypiny w dawce 20 mg i midazolamu u ochotników w podeszłym wieku stwierdzono zwiększenie wchłaniania lerkanidypiny (o około 40%) i zmniejszenie szybkości wchłaniania (wydłużenie tmax z 1,75 do 3 godzin). Stężenie midazolamu nie uległo zmianie. Metoprolol Podczas jednoczesnego podawania lerkanidypiny z metoprololem, beta-adrenolitykiem, eliminowanym głównie przez wątrobę, biodostępność metoprololu nie uległa zmianie, natomiast lerkanidypiny zmniejszyła się o 50%. To działanie może być spowodowane zmniejszeniem przepływu krwi przez wątrobę, wywołanym przez beta-adrenolityki i może występować podczas stosowania

innych leków z tej grupy. Lerkanidypinę można więc bezpiecznie stosować z beta-adrenolitykami, ale może być konieczne dostosowanie jej dawki. Digoksyna Jednoczesne podawanie lerkanidypiny w dawce 20 mg pacjentom długotrwale leczonym βmetylodigoksyną nie wykazało interakcji farmakokinetycznych. Jednakże obserwowano zwiększenie Cmax digoksyny średnio o 33%, podczas gdy AUC i klirens nerkowy nie zmieniły się w sposób znaczący. Należy uważnie obserwować pacjentów leczonych jednocześnie digoksyną i lerkanidypiną, aby nie przeoczyć objawów toksycznego działania digoksyny. Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi Fluoksetyna Badania dotyczące interakcji z fluoksetyną (inhibitorem CYP2D6 i CYP3A4), przeprowadzone z udziałem ochotników w wieku 65 ± 7 lat (średnia ± odchylenie standardowe) nie wykazały istotnej klinicznie zmiany właściwości farmakokinetycznych lerkanidypiny. Cymetydyna Jednoczesne podawanie cymetydyny w dawce 800 mg na dobę nie powoduje istotnych zmian stężenia lerkanidypiny w osoczu krwi, ale w przypadku większych dawek wymagana jest ostrożność, ponieważ może zwiększyć się biodostępność i nasilić działanie hipotensyjne lerkanidypiny. Symwastatyna Podczas wielokrotnego, jednoczesnego podawania lerkanidypiny w dawce 20 mg i symwastatyny w dawce 40 mg, AUC dla lerkanidypiny nie uległo znacznej modyfikacji, natomiast AUC dla symwastatyny zwiększyło się o 56%, a dla jej czynnego metabolitu, β-hydroksykwasu o 28%. Jest mało prawdopodobne, aby te zmiany miały znaczenie kliniczne. Nie przewiduje się interakcji, jeśli lerkanidypina jest podawana rano, a symwastatyna wieczorem, tak jak jest to zalecane w sposobie podawania obu leków. Leki moczopędne i inhibitory ACE Lerkanidypinę można bezpiecznie podawać z lekami moczopędnymi i inhibitorami konwertazy angiotensyny (ACE). Inne produkty lecznicze wpływające na ciśnienie tętnicze Tak jak w przypadku wszystkich leków przeciwnadciśnieniowych, może wystąpić nasilenie działania hipotensyjnego, jeśli lerkanidypina jest stosowana z innymi produktami leczniczymi, mającymi wpływ na ciśnienie tętnicze, takimi jak alfa-adrenolityki stosowane w leczeniu objawów związanych z zaburzeniami układu moczowego, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, neuroleptyki. Natomiast jednoczesne stosowanie z kortykosteroidami może prowadzić do osłabienia działania hipotensyjnego.

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Brak informacji dotyczących stosowania lerkanidypiny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego (patrz punkt 5.3), natomiast stwierdzono takie działanie dla innych pochodnych dihydropirydyny. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Primacor u kobiet w ciąży oraz kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują antykoncepcji. Karmienie piersią Nie wiadomo czy lerkanidypina i (lub) jej metabolity przenikają do mleka kobiecego. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodka/niemowlęcia. Produktu leczniczego Primacor nie należy stosować w okresie karmienia piersią. Płodność Brak danych klinicznych dotyczących wpływu lerkanidypiny na płodność. U niektórych pacjentów leczonych antagonistami wapnia zaobserwowano odwracalne zmiany biochemiczne w główce

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt leczniczy Primacor wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy jednak zachować ostrożność, ponieważ mogą wystąpić zawroty głowy, osłabienie, zmęczenie i rzadko senność.

4.8. Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo stosowania lerkanidypiny w dawce10-20 mg raz na dobę było oceniane w podwójnie zaślepionych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo (1200 pacjentów otrzymywało lerkanidypinę, a 603 pacjentów otrzymywało placebo) oraz w długoterminowych badaniach, z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną oraz badaniach bez grupy kontrolnej, w których wzięło udział łącznie 3676 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, otrzymujących lerkanidypinę. Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi w badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu były: obrzęki obwodowe, ból głowy, nagłe zaczerwienienie skóry, zwłaszcza twarzy i szyi, tachykardia i kołatanie serca. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W poniższej tabeli przedstawiono działania niepożądane, obserwowane podczas badań klinicznych i po wprowadzeniu produktu do obrotu, których występowanie ma związek przyczynowo-skutkowy ze stosowaniem lerkanidypiny, pogrupowane według klasyfikacji układowo-narządowej MedDRA i następującej częstości występowania: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania obserwowane działania niepożądane przedstawiono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Klasyfikacja Często Niezbyt często układów i narządów (MedDRA) Zaburzenia układu immunologicznego Zaburzenia Ból głowy Zawroty głowy układu nerwowego Zaburzenia serca Tachykardia, kołatanie serca Zaburzenia Nagłe Niedociśnienie naczyniowe zaczerwienienie tętnicze skóry, np. twarzy Zaburzenia Niestrawność, żołądka i jelit nudności, ból w nadbrzuszu

Zaburzenia wątroby i dróg

Rzadko

Częstość nieznana

Nadwrażliwość

Senność, omdlenie Dławica piersiowa

Wymioty, biegunka

Przerost dziąseł1, mętnienie płynu odprowadzanego podczas dializy otrzewnowej1 Zwiększenie aktywności

żółciowych

aminotransferaz wątrobowych w osoczu1 Obrzęk naczynioruchowy1

Zaburzenia skóry Wysypka, Pokrzywka i tkanki świąd podskórnej Zaburzenia Ból mięśni mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej Zaburzenia nerek Wielomocz Częste i dróg oddawanie moczowych moczu Zaburzenia Obrzęki Osłabienie, Ból w klatce ogólne i stany w obwodowe zmęczenie piersiowej miejscu podania działania niepożądane ze spontanicznych zgłoszeń po wprowadzeniu produktu do obrotu

Opis wybranych działań niepożądanych W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo częstość występowania obrzęków obwodowych wynosiła 0,9% w grupie przyjmującej lerkanidypinę w dawce 10-20 mg i 0,83% w grupie przyjmującej placebo. Częstość ta zwiększyła się do 2% w całej badanej populacji, w tym w długoterminowych badaniach klinicznych. Lerkanidypina nie wpływa niekorzystnie ani na stężenie glukozy w krwi, ani na stężenie lipidów w osoczu. Niektóre pochodne dihydropirydyny mogą w rzadkich przypadkach spowodować wystąpienie bólu w okolicy przedsercowej lub napadów dławicy piersiowej. Bardzo rzadko, u pacjentów z wcześniej rozpoznaną dławicą piersiową może wystąpić zwiększenie częstości występowania, wydłużenie czasu trwania lub nasilenie napadów dławicowych. Obserwowano pojedyncze przypadki zawału serca. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: +48 22 49 21 301 Faks: +48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

Po wprowadzeniu produktu do obrotu odnotowano przypadki przedawkowania w zakresie dawek od 30-40 mg do 800 mg, w tym zgłoszenia o próbie samobójczej. Objawy Tak jak w przypadku innych pochodnych dihydropirydyny, przedawkowanie lerkanidypiny powoduje nadmierne rozszerzenie naczyń obwodowych ze znacznym niedociśnieniem tętniczym i odruchową tachykardią. Jednak, w przypadku bardzo dużych dawek, selektywność obwodowa może zostać utracona, prowadząc do bradykardii i ujemnego działania inotropowego. Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi związanymi z przypadkami przedawkowania były: niedociśnienie, zawroty głowy, ból głowy i kołatanie serca.

Postępowanie Klinicznie istotne niedociśnienie tętnicze wymaga czynnego podtrzymywania czynności układu sercowo-naczyniowego, w tym monitorowania czynności serca i płuc, uniesienia kończyn oraz kontrolowania objętości krwi krążącej i ilości oddawanego moczu. Ze względu na przedłużone działanie farmakologiczne lerkanidypiny, konieczne jest monitorowanie układu sercowonaczyniowego pacjenta, przez co najmniej 24 godziny. Ze względu na duży stopień wiązania produktu z białkami, dializa nie będzie prawdopodobnie skuteczna. Należy szczególnie uważnie obserwować pacjentów, u których podejrzewa się zatrucie umiarkowane do ciężkiego.