Karnidin

4.1. Wskazania do stosowania

Karnidin jest wskazany w leczeniu łagodnego do umiarkowanego nadciśnienia tętniczego samoistnego u osób dorosłych.

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie Zalecana dawka wynosi 10 mg doustnie raz na dobę, co najmniej 15 minut przed posiłkiem; dawkę można zwiększyć do 20 mg w zależności od indywidualnej reakcji pacjenta na leczenie. Dostosowywanie dawki powinno odbywać się stopniowo, ponieważ maksymalne działanie przeciwnadciśnieniowe występuje po około 2 tygodniach. U niektórych pacjentów ciśnienie tętnicze nie jest odpowiednio kontrolowane podczas stosowania preparatu przeciwnadciśnieniowego w monoterapii. W takim przypadku korzystne może być dodanie lerkanidypiny do leczenia beta-adrenolitykiem (atenolol), lekiem moczopędnym (hydrochlorotiazyd) lub inhibitorem konwertazy angiotensyny (kaptopryl lub enalapryl).

Ponieważ krzywa zależności reakcji od dawki jest rosnąca z osiągnięciem plateau w zakresie dawek 20 - 30 mg, mało prawdopodobne jest, aby skuteczność zwiększała się podczas stosowania większych dawek; mogą natomiast nasilać się działania niepożądane. Osoby w podeszłym wieku: Chociaż dane farmakokinetyczne oraz doświadczenie kliniczne sugerują, że nie jest konieczne dostosowanie dawki dobowej, należy zachować szczególną ostrożność podczas rozpoczynania leczenia u osób w podeszłym wieku. Dzieci i młodzież: Nie wykazano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności lerkanidypiny chlorowodorku u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Brak danych. Zaburzenia czynności nerek lub wątroby: Należy zachować szczególną ostrożność podczas rozpoczynania leczenia u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Chociaż zazwyczaj zalecana dawka może być tolerowana przez pacjentów z tych grup, należy zachować ostrożność podczas zwiększania dawki do 20 mg na dobę. Działanie przeciwnadciśnieniowe może być nasilone u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, dlatego należy rozważyć dostosowanie dawki. Stosowanie lerkanidypiny u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby lub ciężką niewydolnością nerek (GFR < 30 ml/min), w tym u pacjentów poddawanych dializoterapii jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.4). Sposób podawania Podanie doustne. Tabletkę należy połknąć popijając wystarczającą ilością płynu (np. jedną szklanką wody). Środki ostrożności przed przyjęciem produktu leczniczego: Produkt najlepiej przyjmować rano, co najmniej 15 minut przed śniadaniem. Podczas leczenia nie należy pić soku grejpfrutowego (patrz punkty 4.3 i 4.5).

4.3. Przeciwwskazania

-

nadwrażliwość na substancję czynną, na inne pochodne dihydropirydyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 zwężenie drogi odpływu z lewej komory serca nieleczona zastoinowa niewydolność serca niestabilna dławica piersiowa lub świeży zawał mięśnia sercowego (okres 1 miesiąca od jego wystąpienia) ciężkie zaburzenia czynności wątroby ciężkie zaburzenia czynności nerek (GFR < 30 ml/min), w tym pacjenci poddawani dializoterapii jednoczesne podawanie z:

• silnymi inhibitorami CYP3A4 (patrz punkt 4.5)
• cyklosporyną (patrz punkt 4.5)
• grejpfrutem i sokiem grejpfrutowym (patrz punkt 4.5)

-

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Zespół chorego węzła zatokowego Należy zachować ostrożność podczas stosowania lerkanidypiny u pacjentów z zespołem chorego węzła zatokowego (jeśli pacjent nie ma wszczepionego stymulatora serca). Zaburzenia czynności lewej komory serca Mimo że w kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących hemodynamiki nie stwierdzono wpływu lerkanidypiny na czynność komór serca, należy zachować ostrożność u pacjentów z zaburzeniami czynności lewej komory serca.

Choroba niedokrwienna serca Istnieją doniesienia, że niektóre pochodne dihydropirydyny o krótkim działaniu mogą zwiększać ryzyko wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca. Mimo że lerkanidypina jest substancją długodziałającą, w przypadku tych pacjentów należy zachować ostrożność. Niektóre pochodne dihydropirydyny mogą w rzadkich przypadkach spowodować wystąpienie bólu w okolicy przedsercowej lub napadów dławicy piersiowej. Bardzo rzadko u pacjentów z wcześniej rozpoznaną dławicą piersiową może wystąpić zwiększenie częstości, wydłużenie czasu trwania i nasilenie napadów dławicowych. Obserwowano pojedyncze przypadki zawału mięśnia sercowego (patrz punkt 4.8). Stosowanie u osób z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby: Należy zachować szczególną ostrożność podczas rozpoczynania leczenia u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek. Chociaż zazwyczaj zalecana dawka wynosząca 10 mg może być tolerowana, należy zachować ostrożność podczas zwiększania dawki do 20 mg na dobę. Działanie przeciwnadciśnieniowe może być nasilone u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, dlatego należy rozważyć dostosowanie dawki. Stosowanie lerkanidypiny jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby lub nerek (GFR < 30 ml/min), w tym u pacjentów poddawanych hemodializoterapii (patrz punkty 4.2 i 4.3). Dializa otrzewnowa Stosowanie lerkanidypiny u pacjentów poddawanych dializie otrzewnowej powoduje występowanie mętnego płynu odprowadzanego z otrzewnej. Zmętnienie wynika ze zwiększonego stężenia trójglicerydów w płynie odprowadzanym z otrzewnej. Chociaż mechanizm powstawania jest nieznany, zmętnienie ustępuje niedługo po zaprzestaniu stosowania lerkanidypiny. Istotne jest prawidłowe rozpoznanie tego stanu, ponieważ zmętnienie płynu odprowadzanego z otrzewnej może zostać mylnie rozpoznane jako zakaźne zapalenie otrzewnej i w konsekwencji prowadzić do niepotrzebnej hospitalizacji i zastosowania empirycznej antybiotykoterapii. Induktory CYP3A4 Preparaty indukujące CYP3A4, takie jak leki przeciwdrgawkowe (np. fenytoina, karbamazepina) oraz ryfampicyna mogą zmniejszać stężenie lerkanidypiny w osoczu, dlatego skuteczność lerkanidypiny może być mniejsza niż oczekiwana (patrz punkt 4.5). Alkohol Należy unikać spożywania alkoholu, gdyż może on nasilać działanie rozszerzające naczynia krwionośne produktów leczniczych przeciwnadciśnieniowych (patrz punkt 4.5). Substancje pomocnicze Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na jedną tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”. Dzieci i młodzież Nie wykazano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności lerkanidypiny u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Jednoczesne stosowanie przeciwwskazane Inhibitory CYP3A4 Wiadomo, że lerkanidypina jest metabolizowana przez enzym CYP3A4, dlatego jednoczesne podawanie leków hamujących CYP3A4 może wpływać na metabolizm i wydalanie lerkanidypiny.

Badanie interakcji z silnym inhibitorem CYP3A4, ketokonazolem, wykazało znaczne zwiększenie stężenia lerkanidypiny w osoczu (15-krotne zwiększenie AUC i 8-krotne zwiększenie Cmax eutomeru S-lerkanidypiny). Należy unikać jednoczesnego stosowania lerkanidypiny z inhibitorami CYP3A4 (np. ketokonazolem, itrakonazolem, rytonawirem, erytromycyną, troleandomycyną, klarytromycyną) (patrz punkt 4.3). Cyklosporyna Po jednoczesnym podaniu lerkanidypiny i cyklosporyny obserwowano zwiększenie stężenia obu tych substancji w osoczu. W badaniu z udziałem młodych, zdrowych ochotników wykazano, że w przypadku podania cyklosporyny 3 godziny po przyjęciu lerkanidypiny stężenie lerkanidypiny w osoczu nie uległo zmianie, natomiast AUC cyklosporyny zwiększyło się o 27%. Jednakże, jednoczesne podanie lerkanidypiny z cyklosporyną powoduje 3-krotne zwiększenie stężenia lerkanidypiny w osoczu oraz 21% zwiększenie AUC cyklosporyny. Nie należy stosować jednocześnie cyklosporyny i lerkanidypiny (patrz punkt 4.3). Grejpfruty lub sok grejpfrutowy Podobnie jak w przypadku innych pochodnych dihydropirydyny, metabolizm lerkanidypiny jest wrażliwy na hamowanie przez sok grejpfrutowy, wskutek czego zwiększa się dostępność układowa lerkanidypiny i nasila działanie hipotensyjne. Podczas stosowania lerkanidypiny nie należy pić soku grejpfrutowego (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie nie zalecane Induktory CYP3A4 Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania lerkanidypiny z lekami indukującymi CYP3A4, takimi jak leki przeciwdrgawkowe (fenytoina, karbamazepina) i ryfampicyna, ponieważ działanie przeciwnadciśnieniowe może ulec osłabieniu, co wymaga częstszego niż zwykle monitorowania ciśnienia tętniczego. Alkohol Należy unikać spożywania alkoholu, ponieważ może on nasilać działanie rozszerzające naczynia leków przeciwnadciśnieniowych (patrz punkt 4.4). Środki ostrożności oraz informacje dotyczące dostosowania dawki Substraty CYP3A4 Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania lerkanidypiny i innych substratów CYP3A4, takich jak terfenadyna, astemizol, leki przeciwarytmiczne klasy III, takie jak amiodaron, chinidyna, sotalol. Midazolam Podczas jednoczesnego, doustnego stosowania lerkanidypiny w dawce 20 mg i midazolamu u ochotników w podeszłym wieku stwierdzono zwiększenie wchłaniania lerkanidypiny (o około 40%) i zmniejszenie szybkości wchłaniania (wydłużenie tmax z 1,75 do 3 godzin). Stężenie midazolamu nie uległo zmianie. Metoprolol Podczas jednoczesnego podawania lerkanidypiny z metoprololem, β-adrenolitykiem wydalanym głównie przez wątrobę, biodostępność metoprololu nie uległa zmianie, natomiast lerkanidypiny była mniejsza o 50%. Może to być spowodowane zmniejszeniem przepływu krwi przez wątrobę pod wpływem β-adrenolityków i dlatego może wystąpić także podczas stosowania innych leków z tej grupy. W konsekwencji, lerkanidypinę można bezpiecznie podawać z lekami o działaniu β-adrenolitycznym, ale konieczne może być dostosowanie dawki. Digoksyna Jednoczesne podawanie lerkanidypiny w dawce 20 mg pacjentom długotrwale leczonym β-metylodigoksyną nie wykazało interakcji farmakokinetycznych. Jednakże obserwowano

zwiększenie Cmax digoksyny średnio o 33%, podczas gdy AUC i klirens nerkowy nie zmieniły się w sposób znaczący. Należy uważnie obserwować pacjentów leczonych jednocześnie digoksyną i lerkanidypiną, aby nie przeoczyć objawów toksycznego działania digoksyny. Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi Fluoksetyna Badanie interakcji z fluoksetyną (inhibitorem CYP2D6 i CYP3A4), przeprowadzone z udziałem ochotników w wieku 65 ± 7 lat (średnia ± odchylenie standardowe), nie wykazało klinicznie istotnych modyfikacji farmakokinetyki lerkanidypiny. Cymetydyna Jednoczesne podawanie cymetydyny w dawce 800 mg na dobę nie powodowało znaczących zmian stężenia lerkanidypiny w osoczu, ale podczas stosowaniu większych dawek wymagana jest ostrożność, ponieważ biodostępność i działanie hipotensyjne lerkanidypiny mogą ulec zwiększeniu. Symwastatyna Podczas wielokrotnego, jednoczesnego podawania 20 mg lerkanidypiny z 40 mg symwastatyny, AUC lerkanidypiny nie uległo znaczącej modyfikacji, natomiast AUC symwastatyny zwiększyło się o 56%, a jej czynnego metabolitu β-hydroksykwasu o 28%. Jest mało prawdopodobne, aby te zmiany miały znaczenie kliniczne. Wystąpienie interakcji jest mało prawdopodobne, jeśli lerkanidypina jest podawana rano, a symwastatyna wieczorem, co jest zgodne ze wskazaniami dla tych leków. Leki moczopędne i inhibitory ACE Lerkanidypinę podawano bezpiecznie z lekami moczopędnymi oraz inhibitorami konwertazy angiotensyny. Inne produkty lecznicze wpływające na ciśnienie tętnicze Tak jak w przypadku wszystkich leków przeciwnadciśnieniowych, może wystąpić nasilenie działania hipotensyjnego, jeśli lerkanidypina jest stosowana z innymi produktami leczniczymi, mającymi wpływ na ciśnienie tętnicze, takimi jak alfa-adrenolityki stosowane w leczeniu objawów związanych z zaburzeniami układu moczowego, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, neuroleptyki. Natomiast jednoczesne stosowanie z kortykosteroidami może prowadzić do osłabienia działania hipotensyjnego.

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Brak informacji dotyczących stosowania lerkanidypiny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego (patrz punkt 5.3), natomiast stwierdzono takie działanie dla innych pochodnych dihydropirydyny. Nie zaleca się stosowania lerkanidypiny u kobiet w ciąży oraz kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują antykoncepcji. Karmienie piersią Nie wiadomo czy lerkanidypina i (lub) jej metabolity przenikają do mleka kobiecego. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodka/niemowlęcia. Lerkanidypiny nie należy stosować w okresie karmienia piersią. Płodność Brak danych klinicznych dotyczących wpływu lerkanidipiny na płodność. U niektórych pacjentów leczonych antagonistami wapnia zgłoszono odwracalne zmiany biochemiczne w główce plemników, które mogą mieć negatywny wpływ na zapłodnienie. W przypadku wielokrotnego nieudanego zabiegu zapłodnienia in vitro,jeśli nie znaleziono innej przyczyny, należy uwzględnić wpływ antagonistów wapnia.

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Lerkanidypina wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże należy zachować ostrożność, ponieważ mogą wystąpić zawroty głowy, osłabienie, zmęczenie i rzadko senność.

4.8. Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo stosowania lerkanidypiny w dawce10-20 mg raz na dobę było oceniane w podwójnie zaślepionych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo (1200 pacjentów otrzymywało lerkanidypinę, a 603 pacjentów otrzymywało placebo) oraz w długoterminowych badaniach, z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną oraz badaniach bez grupy kontrolnej, w których wzięło udział łącznie 3676 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, otrzymujących lerkanidypinę. Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi w badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu były: obrzęki obwodowe, ból głowy, nagłe zaczerwienienie skóry, zwłaszcza twarzy i szyi, tachykardia i kołatanie serca. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W poniższej tabeli przedstawiono działania niepożądane, obserwowane podczas badań klinicznych i po wprowadzeniu produktu do obrotu, których występowanie ma związek przyczynowo-skutkowy ze stosowaniem lerkanidypiny, pogrupowane według klasyfikacji układowo-narządowej MedDRA i następującej częstości występowania: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10000); nie znana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania obserwowane działania niepożądane przedstawiono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Często Zaburzenia układu immunologicznego Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia serca Zaburzenia naczyniowe Zaburzenia żołądka i jelit

Niezbyt często

Rzadko Nadwrażliwość

Ból głowy

Zawroty głowy

Tachykardia Kołatanie serca Nagłe zaczerwienienie skóry, np. twarzy

Niedociśnienie tętnicze

Senność Omdlenie Dławica piersiowa

Niestrawność Nudności Ból w nadbrzuszu

Wymioty, biegunka

Wysypka Świąd Ból mięśni

Pokrzywka

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Zaburzenia skóry i tkanki podskórne Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej

Częstość nie znana

Przerost dziąseł1 Mętnienie płynu odprowadzanego podczas dializy otrzewnowej1 Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych w osoczu1 Obrzęk naczynioruchowy1

Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Wielomocz Obrzęki obwodowe

Osłabienie Zmęczenie

Częste oddawanie moczu Ból w klatce piersiowej

działania niepożądane ze spontanicznych zgłoszeń po wprowadzeniu produktu do obrotu

Opis wybranych działań niepożądanych W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo częstość występowania obrzęków obwodowych wynosiła 0,9% w grupie przyjmującej lerkanidypinę w dawce 10-20 mg i 0,83% w grupie przyjmującej placebo. Częstość ta zwiększyła się do 2% w całej badanej populacji, w tym w długoterminowych badaniach klinicznych. Wydaje się, że lerkanidypina nie wpływa niekorzystnie na stężenie cukru we krwi oraz stężenie lipidów w surowicy. Niektóre pochodne dihydropirydyny mogą w rzadkich przypadkach spowodować wystąpienie bólu w okolicy przedsercowej lub napadów dławicy piersiowej. Bardzo rzadko, u pacjentów z wcześniej rozpoznaną dławicą piersiową może wystąpić zwiększenie częstości występowania, wydłużenie czasu trwania lub nasilenie napadów dławicowych. Obserwowano pojedyncze przypadki zawału serca. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181 C, 02-222 Warszawa Tel.: +48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

Po wprowadzeniu produktu do obrotu, odnotowano przypadki przedawkowania w zakresie dawek od 30-40 mg do 800 mg, w tym zgłoszenia o próbie samobójczej. Objawy Tak jak w przypadku innych pochodnych dihydropirydyny, przedawkowanie lerkanidypiny powoduje nadmierne rozszerzenie naczyń obwodowych ze znacznym niedociśnieniem tętniczym i odruchową tachykardią. Jednak, w przypadku bardzo dużych dawek, selektywność obwodowa może zostać utracona, prowadząc do bradykardii i ujemnego działania inotropowego. Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi związanymi z przypadkami przedawkowania były: niedociśnienie, zawroty głowy, ból głowy i kołatanie serca. Postępowanie Klinicznie istotne niedociśnienie tętniczego wymaga czynnego podtrzymywania czynności układu sercowo-naczyniowego, w tym monitorowania czynności serca i płuc, uniesienia kończyn oraz kontrolowania objętości krwi krążącej i ilości oddawanego moczu. Ze względu na przedłużone działanie farmakologiczne lerkanidypiny, konieczne jest monitorowanie układu sercowonaczyniowego pacjenta, przez co najmniej 24 godziny. Ze względu na duży stopień wiązania produktu z białkami, dializa nie będzie prawdopodobnie skuteczna. Należy szczególnie uważnie obserwować pacjentów, u których podejrzewa się zatrucie umiarkowane do ciężkiego.