Nintedanib STADA

4.1. Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Nintedanib STADA jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów w leczeniu idiopatycznego włóknienia płuc (ang. idiopathic pulmonary fibrosis, IPF). Produkt leczniczy Nintedanib STADA jest również wskazany do stosowania u dorosłych w leczeniu innych przewlekłych przebiegających z włóknieniem śródmiąższowych chorób płuc (ang. interstitial lung disease, ILD) o fenotypie postępującym (patrz punkt 5.1). Produkt leczniczy Nintedanib STADA jest wskazany do stosowania u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat w leczeniu klinicznie istotnych, postępujących, przebiegających z włóknieniem śródmiąższowych chorób płuc (ILD) (patrz punkt 4.2 i 5.1). Produkt leczniczy Nintedanib STADA jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów, młodzieży i dzieci w wieku od 6 lat w leczeniu choroby śródmiąższowej płuc związanej z twardziną układową (ang. systemic sclerosis associated interstitial lung disease,SSc-ILD).

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Dorośli: Leczenie powinien rozpoczynać lekarz z doświadczeniem w zakresie leczenia chorób, w których produkt leczniczy Nintedanib STADA jest zatwierdzony. Dzieci i młodzież: leczenie należy rozpoczynać dopiero po konsultacji wielodyscyplinarnego zespołu (lekarzy, radiologów, patologów) mającego doświadczenie w rozpoznawaniu i leczeniu chorób płuc przebiegających z włóknieniem śródmiąższowych (ILD). Dawkowanie

Dorośli

• Idiopatyczne włóknienie płuc (IPF)
• Inne przewlekłe przebiegające z włóknieniem śródmiąższowe choroby płuc (ILD) o fenotypie postępującym
• Choroba śródmiąższowa płuc związana z twardziną układową (SSc-ILD) Zalecana dawka nintedanibu to 150 mg dwa razy na dobę, podawane w przybliżeniu w 12-godzinnych odstępach. Dawka 100 mg dwa razy na dobę jest zalecana do stosowania jedynie u pacjentów, którzy nie tolerują dawki 150 mg dwa razy na dobę. W razie pominięcia dawki należy wznowić podawanie leku w następnym zaplanowanym terminie i w zalecanej dawce. W razie pominięcia dawki pacjent nie powinien przyjmować dawki dodatkowej. Nie stosować dawki większej od zalecanej maksymalnej dawki dobowej 300 mg. Dostosowanie dawki Leczenie działań niepożądanych produktu leczniczego Nintedanib STADA, oprócz stosownego leczenia objawowego (patrz punkty 4.4 i 4.8) może obejmować zmniejszenie dawki i okresowe przerwanie podawania leku do czasu ustąpienia danego działania niepożądanego do poziomu umożliwiającego kontynuację leczenia. Leczenie produktem leczniczym Nintedanib STADA można wznowić w pełnej dawce (150 mg dwa razy na dobę) lub zmniejszonej dawce (100 mg dwa razy na dobę). Jeśli dorosły pacjent nie toleruje dawki 100 mg dwa razy na dobę, należy całkowicie zaprzestać leczenia produktem Nintedanib STADA. Jeżeli biegunka, nudności i (lub) wymioty utrzymują się pomimo odpowiedniego leczenia objawowego (w tym leczenia przeciwwymiotnego) konieczne może być zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. Leczenie można wznowić stosując mniejszą dawkę (100 mg dwa razy na dobę) lub pełną dawkę (150 mg dwa razy na dobę). W razie utrzymującej się ciężkiej biegunki, nudności i (lub) wymiotów pomimo leczenia objawowego należy zaprzestać leczenia produktem leczniczym Nintedanib STADA (patrz punkt 4.4). W razie przerwania leczenia z powodu zwiększenia aktywności aminotransferazy asparaginowej (AspAT) lub aminotransferazy alaninowej (AlAT) do poziomu > 3 x górna granica normy (GGN), po powrocie aktywności aminotransferaz do wartości wyjściowych leczenie produktem leczniczym Nintedanib STADA można ponownie rozpocząć w zmniejszonej dawce (100 mg dwa razy na dobę), którą następnie można zwiększyć do pełnej dawki (150 mg dwa razy na dobę) (patrz punkty 4.4 i 4.8). Szczegółowe zalecenia dotyczące zmniejszenia dawki w przypadku wystąpienia działań niepożądanych u dzieci i młodzieży, patrz Tabela 1. Dzieci i młodzież w wieku od 6 do 17 lat
• Leczenie klinicznie istotnych, postępujących, przebiegających z włóknieniem śródmiąższowych chorób płuc (ILD)
• Leczenie choroby śródmiąższowej płuc związanej z twardziną układową (SSc-ILD) Należy regularnie monitorować wzrost, a u pacjentów przed zakończeniem rozwoju nasad kości długich zaleca się coroczną ocenę zmian w nasadowej płytce wzrostowej za pomocą badań obrazowych kości. Należy rozważyć przerwanie leczenia u pacjentów, u których wystąpią objawy zaburzenia wzrostu lub zmiany w nasadowej płytce wzrostowej (patrz punkty 4.4 i 4.8). Należy regularnie przeprowadzać badania stomatologiczne jamy ustnej, co najmniej co 6 miesięcy, aż do zakończenia rozwoju uzębienia (patrz punkty 4.4 i 4.8). Zalecana dawka produktu leczniczego Nintedanib STADA dla dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat jest uzależniona od masy ciała pacjenta i jest podawana dwa razy na dobę, w przybliżeniu w 12-godzinnych odstępach (patrz Tabela 1). Dawkę należy dostosowywać do masy ciała w miarę postępu leczenia.

Tabela 1: Zalecenie dotyczące dawki i zmniejszonej dawki produktu leczniczego Nintedanib STADA w miligramach (mg) według masy ciała w kilogramach (kg) u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat Zakres masy ciała

Dawka produktu leczniczego Nintedanib STADA

13,5**-22,9 kg

50 mg (dwie kapsułki 25 mg) dwa razy na dobę

Zmniejszona dawka produktu leczniczego Nintedanib STADA* 25 mg (jedna kapsułka 25 mg) dwa razy na dobę

23,0-33,4 kg

75 mg (trzy kapsułki 25 mg) dwa razy na dobę

50 mg (dwie kapsułki 25 mg) dwa razy na dobę

33,5-57,4 kg

100 mg (jedna kapsułka 100 mg lub cztery kapsułki 25 mg) dwa razy na dobę

75 mg (trzy kapsułki 25 mg) dwa razy na dobę

57,5 kg i powyżej

150 mg (jedna kapsułka 150 mg lub sześć kapsułek 25 mg) dwa razy na dobę

100 mg (jedna kapsułka 100 mg lub cztery kapsułki 25 mg) dwa razy na dobę

Zmniejszona dawka jest zalecana do stosowania u dzieci i młodzieży z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (A w skali Child-Pugh) i w postępowaniu w przypadku wystąpienia działań niepożądanych u dzieci i młodzieży. Więcej informacji na temat postępowania w przypadku wystąpienia działań niepożądanych, patrz powyżej. ** Masa ciała poniżej 13,5 kg: Leczenie należy przerwać w przypadku zmniejszenia masy ciała pacjenta poniżej 13,5 kg. *

Uwaga: W przypadku dawek poniżej 100 mg na rynku dostępne są inne produkty pod innymi nazwami handlowymi. Szczególne populacje pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) U pacjentów w podeszłym wieku nie zaobserwowano żadnych ogólnych różnic w zakresie bezpieczeństwa stosowania i skuteczności. Co do zasady nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku. U pacjentów w wieku ≥ 75 lat zachodzi większe prawdopodobieństwo konieczności zmniejszenia dawki w celu opanowania działań niepożądanych (patrz punkt 5.2). Zaburzenie czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej u dorosłych oraz dzieci i młodzieży z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek. Nie badano bezpieczeństwa stosowania, skuteczności ani farmakokinetyki nintedanibu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min). Zaburzenie czynności wątroby Zalecana dawka produktu leczniczego Nintedanib STADA u dorosłych pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (A w skali Child-Pugh) to 100 mg dwa razy na dobę, w przybliżeniu co 12 godzin. U dzieci i młodzieży z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (A w skali Child-Pugh) zalecana jest zmniejszona dawka początkowa (patrz tabela 1). W razie wystąpienia działań niepożądanych u dorosłych oraz dzieci i młodzieży z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (A w skali Child-Pugh) należy rozważyć przerwanie lub całkowite zaprzestanie leczenia. Nie badano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności nintedanibu u dorosłych oraz dzieci i młodzieży z zaburzeniem czynności wątroby B i C w skali Child-Pugh. Nie zaleca się leczenia nintedanibem dorosłych oraz dzieci i młodzieży z umiarkowanym (B w skali Child-Pugh) ani ciężkim (C w skali Child-Pugh) zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież Nie badano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności nintedanibu u dzieci w wieku poniżej 6 lat. Z tego powodu leczenie dzieci w wieku poniżej 6 lat nintedanibem nie jest zalecane. Nintedanibu nie badano u pacjentów o masie ciała poniżej 13,5 kg i dlatego nie jest zalecany w tej populacji (patrz punkt 5.1). Sposób podawania Produkt leczniczy Nintedanib STADA jest przeznaczony do przyjmowania doustnego. Kapsułki powinny być przyjmowane podczas posiłku i należy je połykać w całości, popijając wodą, i nie powinno się ich żuć. Kapsułki nie należy otwierać ani kruszyć (patrz punkt 6.6). Kapsułki produktu leczniczego Nintedanib STADA można przyjmować z małą ilością (jedną łyżeczką) zimnego lub miękkiego pokarmu o temperaturze pokojowej, takiego jak mus jabłkowy lub budyń czekoladowy, i należy je natychmiast połknąć bez rozgryzania, aby kapsułka pozostała nienaruszona.

4.3. Przeciwwskazania

Ciąża (patrz punkt 4.6). Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Zaburzenia żołądka i jelit Biegunka W badaniach klinicznych biegunka była najczęstszym działaniem niepożądanym ze strony żołądka i jelit (patrz punkt 4.8). U większości pacjentów działanie niepożądane miało nasilenie łagodne do umiarkowanego i występowało w trakcie pierwszych 3 miesięcy leczenia. W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano poważne przypadki biegunki prowadzące do odwodnienia i zaburzeń gospodarki elektrolitowej. Pacjentów należy leczyć bezpośrednio po wystąpieniu pierwszych objawów, stosując odpowiednie nawodnienie i przeciwbiegunkowe produkty lecznicze, np. loperamid; może być konieczne zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. Leczenie produktem leczniczym Nintedanib STADA można wznowić w zmniejszonej dawce lub pełnej dawce (patrz punkt 4.2). W razie uporczywej ciężkiej biegunki utrzymującej się pomimo leczenia objawowego, należy zakończyć leczenie produktem leczniczym Nintedanib STADA. Nudności i wymioty Nudności i wymioty były często zgłaszanymi działaniami niepożądanymi ze strony przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.8). U większości pacjentów z nudnościami i wymiotami zdarzenie to miało nasilenie łagodne do umiarkowanego. W badaniach klinicznych nudności prowadziły do zakończenia stosowania nintedanibu u nie więcej niż 2,1% pacjentów, a wymioty prowadziły do zakończenia stosowania nintedanibu u nie więcej niż 1,4% pacjentów. W razie utrzymywania się objawów pomimo odpowiedniego leczenia wspomagającego (w tym stosowania leków przeciwwymiotnych) konieczne może być zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. Leczenie można wznowić w zmniejszonej dawce lub pełnej dawce (patrz punkt 4.2 Dostosowanie dawki). W razie uporczywych ciężkich objawów należy zakończyć leczenie produktem leczniczym Nintedanib STADA. Czynność wątroby Nie badano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności Nintedanibu u pacjentów z umiarkowanym (B w skali Child-Pugh) ani ciężkim (C w skali Child-Pugh) zaburzeniem czynności wątroby. W związku z tym nie zaleca się leczenia nintedanibem takich pacjentów (patrz punkt 4.2). Z powodu zwiększonej ekspozycji ryzyko wystąpienia działań niepożądanych może być większe u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (A w skali Child-Pugh). Dorosłych pacjentów z łagodnym

zaburzeniem czynności wątroby (A w skali Child-Pugh) należy leczyć stosując zmniejszone dawki produktu leczniczego Nintedanib STADA (patrz punkty 4.2 i 5.2). Podczas leczenia nintedanibem obserwowano przypadki polekowego uszkodzenia wątroby, w tym ciężkie uszkodzenia wątroby zakończone zgonem. Większość zdarzeń dotyczących wątroby występuje w ciągu pierwszych trzech miesięcy leczenia. Z tego powodu należy oznaczać aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny przed rozpoczęciem leczenia oraz w pierwszym miesiącu leczenia produktem leczniczym Nintedanib STADA. Następnie w trakcie dwóch kolejnych miesięcy leczenia pacjentów należy monitorować w regularnych odstępach czasu i później okresowo (np. przy każdej wizycie pacjenta) lub gdy jest to wskazane klinicznie. W większości przypadków zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT, fosfataza alkaliczna (ALP), gamma-glutamylotransferaza (GGT), patrz punkt 4.8) i podwyższenie stężenia bilirubiny było odwracalne po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu podawania produktu leczniczego. W razie oznaczenia zwiększenia stężenia aminotransferaz (AspAT lub AlAT) powyżej 3 x GGN zaleca się zmniejszenie dawki produktu leczniczego Nintedanib STADA lub zaprzestanie leczenia oraz uważne monitorowanie pacjenta. Po powrocie aktywności aminotransferaz do wartości wyjściowych leczenie produktem leczniczym Nintedanib STADA można ponownie rozpocząć w pełnej dawce lub ponownie rozpocząć w zmniejszonej dawce, którą następnie można zwiększyć do pełnej dawki (patrz punkt 4.2 „Dostosowanie dawki”). Jeśli podwyższenie wyników badania wątroby jest związane z podmiotowymi lub przedmiotowymi objawami klinicznymi uszkodzenia wątroby, np. żółtaczką, należy na stałe zakończyć leczenie produktem leczniczym Nintedanib STADA. Należy ocenić inne przyczyny zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych. U dorosłych pacjentów z małą masą ciała (< 65 kg), u pacjentów rasy żółtej i u kobiet występuje większe ryzyko zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych. Ekspozycja na nintedanib zwiększa się liniowo z wiekiem pacjentów, który również stanowi czynnik ryzyka zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych (patrz punkt 5.2). Zaleca się staranną obserwację pacjentów, u których występują te czynniki ryzyka. Czynność nerek U pacjentów stosujących nintedanib zgłaszano przypadki zaburzenia czynności/niewydolności nerek, w niektórych przypadkach zakończone zgonem (patrz punkt 4.8). W trakcie leczenia nintedanibem pacjentów należy monitorować, zwracając szczególną uwagę na pacjentów, u których występują czynniki ryzyka zaburzeń czynności/niewydolności nerek. W przypadku wystąpienia zaburzenia czynności/niewydolności nerek należy rozważyć modyfikację leczenia (patrz punkt 4.2 Dostosowanie dawki). Krwawienia Zahamowanie naczyniowo-śródbłonkowego czynnika wzrostu (ang. vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR) może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem krwawień. Pacjenci ze znanym ryzykiem krwawienia, w tym pacjenci z wrodzoną predyspozycją do krwawień i otrzymujący leczenie przeciwzakrzepowe w pełnej dawce nie byli włączani do badań klinicznych. W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki krwawień innych niż poważne oraz poważnych krwawień, z których niektóre zakończyły się zgonem (dotyczące zarówno pacjentów stosujących przeciwzakrzepowe produkty lecznicze lub inne produkty lecznicze mogące powodować krwawienie, jak i niestosujących takich leków). Dlatego też takich pacjentów należy leczyć produktem leczniczym Nintedanib STADA tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko. Tętnicze epizody zakrzepowo-zatorowe Z badań klinicznych wykluczono pacjentów z przebytym niedawno zawałem mięśnia sercowego lub udarem. W badaniach klinicznych u dorosłych pacjentów tętnicze epizody zakrzepowo-zatorowe zgłaszano niezbyt często (2,5% w grupie otrzymującej nintedanib w porównaniu z 0,7% w grupie otrzymującej placebo w badaniach INPULSIS; 0,9% w grupie otrzymującej produkt leczniczy nintedanib w porównaniu z 0,9% w grupie otrzymującej placebo w badaniu INBUILD; 0,7% w grupie

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Glikoproteina P (P-gp) Nintedanib jest substratem P-gp (patrz punkt 5.2). W badaniu interakcji między lekami, równoczesne podawanie nintedanibu z silnym inhibitorem P-gp - ketokonazolem, zwiększało ekspozycję na nintedanib 1,61 raza w oparciu o AUC i 1,83 raza w oparciu o Cmaks. W badaniu interakcji z silnym induktorem P-gp - ryfampicyną, ekspozycja na nintedanib była zmniejszona do 50,3% w oparciu o AUC i do 60,3% w oparciu o Cmaks podczas jednoczesnego podawania z ryfampicyną, w porównaniu z podawaniem samego nintedanibu. Silne inhibitory P-gp (np. ketokonazol, erytromycyna lub cyklosporyna) podawane jednocześnie z produktem leczniczym Nintedanib STADA mogą zwiększyć ekspozycję na nintedanib. W takich przypadkach należy dokładnie obserwować u pacjentów tolerancję nintedanibu. Postępowanie w razie wystąpienia działań niepożądanych może wymagać przerwania leczenia, zmniejszenia dawki lub zakończenia stosowania nintedanibu (patrz punkt 4.2). Silne induktory P-gp (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina i ziele dziurawca) mogą zmniejszać ekspozycję na nintedanib. Należy rozważyć wybór alternatywnego produktu leczniczego do jednoczesnego stosowania, który nie wykazywałby działania indukującego P-gp lub wykazywałby takie działanie w minimalnym stopniu. Enzymy układu cytochromu (CYP) Nintedanib tylko w niewielkim stopniu metabolizowany jest przez enzymy CYP. W badaniach nieklinicznych nintedanib i jego metabolity, wolna reszta kwasowa BIBF 1202 i jej glukoronian nie hamowały ani nie indukowały enzymów CYP (patrz punkt 5.2). W związku z tym uważa się, że prawdopodobieństwo interakcji nintedanibu z innymi lekami związanymi z metabolizmem CYP jest niewielkie. Jednoczesne podawanie z innymi produktami leczniczymi Jednoczesne podawanie nintedanibu z doustnymi hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi nie wpływało w znaczącym stopniu na farmakokinetykę doustnych hormonalnych środków antykoncepcyjnych (patrz punkt 5.2). Jednoczesne podawanie nintedanibu z bozentanem nie wpływało na farmakokinetykę nintedanibu (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym / Antykoncepcja Nintedanib może powodować uszkodzenie płodu u ludzi (patrz punkt 5.3). Kobiety w wieku rozrodczym powinny zostać poinformowane o konieczności unikania zajścia w ciążę podczas leczenia nintedanibem i stosowania wysoce skutecznych metod antykoncepcji podczas rozpoczynania leczenia, w okresie leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki nintedanibu. Nintedanib nie miał znaczącego wpływu na ekspozycję na etynyloestradiol i lewonorgestrel w osoczu (patrz punkt 5.2). Wymioty i (lub) biegunka lub inne zaburzenia wpływające na wchłanianie mogą zmniejszać skuteczność doustnych hormonalnych leków antykoncepcyjnych. Kobietom przyjmującym doustne hormonalne środki antykoncepcyjne, u których występują tego typu zaburzenia, należy zalecić stosowanie alternatywnej wysoce skutecznej metody antykoncepcji. Ciąża Nie ma danych dotyczących stosowania nintedanibu u kobiet w okresie ciąży, jednakże badania niekliniczne na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ tej substancji czynnej na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Ponieważ nintedanib może spowodować uszkodzenia płodów także u ludzi, nie może być stosowany w okresie ciąży (patrz punkt 4.3), a przed rozpoczęciem leczenia nintedanibem oraz w jego trakcie należy wykonywać testy ciążowe zgodnie z potrzebami. Pacjentki powinny być poinformowane o konieczności zgłoszenia ewentualnego zajścia w ciążę podczas leczenia nintedanibem swojemu lekarzowi lub farmaceucie. Jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę podczas leczenia nintedanibem, trzeba przerwać leczenie i należy ją poinformować o możliwym zagrożeniu dla płodu. Karmienie piersią Brak danych dotyczących przenikania nintedanibu i jego metabolitów do mleka ludzkiego. Badania niekliniczne wykazały, że niewielkie ilości nintedanibu i jego metabolitów (≤ 0,5% podanej dawki) przenikają do mleka karmiących samic szczura. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Podczas leczenia nintedanibem należy przerwać karmienie piersią. Płodność Wyniki badań nieklinicznych nie wskazują na zaburzenie płodności samców (patrz punkt 5.3). Badania toksyczności przedłużonej i przewlekłej nie przyniosły dowodów świadczących o zaburzeniu płodności samic szczurów przy poziomie ekspozycji ogólnoustrojowej porównywalnym z maksymalną zalecaną dawką u ludzi (ang. Maximum Recommended Human Dose, MRHD) wynoszącą 150 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 5.3).

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nintedanib wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjentów o konieczności zachowania ostrożności podczas prowadzenia pojazdu lub obsługiwania maszyn podczas leczenia nintedanibem.

4.8. Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniach klinicznych i w okresie po dopuszczeniu do obrotu najczęściej zgłaszane działania niepożądane związane ze stosowaniem nintedanibu obejmowały biegunkę, nudności i wymioty, ból brzucha, zmniejszone łaknienie, zmniejszenie masy ciała i zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. Postępowanie w razie wybranych działań niepożądanych, patrz punkt 4.4. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela 2 zawiera podsumowanie działań niepożądanych leków wg klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania przy użyciu następującej konwencji: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko

(≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 2:

Zestawienie działań niepożądanych wg częstości występowania Częstość występowania Inne przewlekłe, Choroba Klasyfikacja układów przebiegające śródmiąższowa Idiopatyczne i narządów płuc związana z z włóknieniem ILD włóknienie płuc preferowany termin twardziną o fenotypie postępującym układową Zaburzenia krwi i układu chłonnego Małopłytkowość Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zmniejszenie masy ciała Często Często Często Zmniejszone łaknienie Często Bardzo często Często Odwodnienie Niezbyt często Niezbyt często Częstość nieznana Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy Często Często Często Zespół tylnej odwracalnej Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana encefalopatii Zaburzenia serca Zawał mięśnia sercowego Niezbyt często Niezbyt często Częstość nieznana Zaburzenia naczyniowe Krwawienie (patrz punkt 4.4) Często Często Często Nadciśnienie Niezbyt często Często Często Tętniak i rozwarstwienie Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana tętnicy Zaburzenia żołądka i jelit Biegunka Bardzo często Bardzo często Bardzo często Nudności Bardzo często Bardzo często Bardzo często Bóle brzucha Bardzo często Bardzo często Bardzo często Wymioty Często Bardzo często Bardzo często Zapalenie trzustki Niezbyt często Niezbyt często Nieznana Zapalenie okrężnicy Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Polekowe uszkodzenie Niezbyt często Często Niezbyt często wątroby Zwiększenie aktywności Bardzo często Bardzo często Bardzo często enzymów wątrobowych Zwiększenie aktywności Często Bardzo często Często aminotransferazy alaninowej (AlAT) Zwiększenie aktywności Często Często Często aminotransferazy asparaginowej (AspAT) Zwiększenie aktywności Często Często Często gammaglutamylotransferazy (GGT) Hiperbilirubinemia Niezbyt często Niezbyt często Częstość nieznana Zwiększenie aktywności Niezbyt często Często Często fosfatazy alkalicznej (ALP) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka Często Często Niezbyt często Świąd Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często Nadmierne wypadanie Niezbyt często Niezbyt często Częstość nieznana włosów

Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niewydolność nerek (patrz Częstość nieznana punkt 4.4) Białkomocz Niezbyt często

Częstość nieznana

Niezbyt często

Niezbyt często

Częstość nieznana

Opis wybranych działań niepożądanych Biegunka W badaniach klinicznych (patrz punkt 5.1) biegunka była najczęściej zgłaszanym zdarzeniem dotyczącym żołądka i jelit. U większości pacjentów zdarzenie to miało nasilenie łagodne do umiarkowanego. Ponad dwie trzecie pacjentów, u których wystąpiła biegunka, zgłosiło jej wystąpienie po raz pierwszy w ciągu pierwszych trzech miesięcy leczenia. U większości pacjentów zdarzenia te leczono lekami przeciwbiegunkowymi, zmniejszeniem dawki lub tymczasowym przerwaniem leczenia (patrz punkt 4.4). Tabela 3 zawiera zestawienie zgłoszonych zdarzeń biegunki w badaniach klinicznych. Tabela 3: Biegunka

Biegunka w badaniach klinicznych w okresie 52 tygodni INPULSIS INBUILD SENSCIS Placebo Nintedanib Placebo Nintedanib Placebo Nintedanib 18,4% 62,4% 23,9% 66,9% 31,6 75,7% % 0,5% 3,3% 0,9% 2,4% 1,0% 4,2%

Ciężka biegunka Biegunka prowadząca do zmniejszenia dawki nintednibu Biegunka prowadząca do przerwania leczenia nintedanibem

0% · 10,7% · 0,9% · 16,0% · 1,0% · 22,2% · 0,2% · 4,4% · 0,3% · 5,7% · 0,3% · 6,9%

Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych W badaniach INPULSIS zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (patrz punkt 4.4) zgłaszano u 13,6% pacjentów leczonych nintedanibem w porównaniu z 2,6% pacjentów otrzymujących placebo. W badaniu INBUILD zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych zgłaszano u 22,6% pacjentów leczonych nintedanibem w porównaniu z 5,7% pacjentów otrzymujących placebo. W badaniu SENSCIS zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych zgłaszano u 13,2% pacjentów leczonych produktem leczniczym nintedanibem w porównaniu z 3,1% pacjentów otrzymujących placebo. Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych było odwracalne i nie wiązało się z klinicznymi objawami choroby wątroby. Dalsze informacje na temat szczególnych populacji pacjentów, zalecanych sposobów postępowania i schematów dostosowania dawki w przypadku biegunki i zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych podano dodatkowo odpowiednio w punktach 4.4 i 4.2. Krwawienie W badaniach klinicznych częstość występowania krwawienia była nieznacznie większa u pacjentów leczonych nintedanibem lub porównywalna między ramionami leczenia (10,3% w grupie otrzymującej nintedanib w porównaniu z 7,8% w grupie otrzymującej placebo w badaniach INPULSIS; 11,1% w grupie otrzymującej nintedanib STADA w porównaniu z 12,7% w grupie otrzymującej placebo w badaniu INBUILD; 11,1% w grupie otrzymującej nintedanib w porównaniu z 8,3% w grupie otrzymującej placebo w badaniu SENSCIS). Najczęściej zgłaszanym zdarzeniem w postaci krwawienia było krwawienie z nosa o nasileniu innym

niż ciężkie. Ciężkie zdarzenia w postaci krwawienia występowały z niewielką częstością w 2 grupach leczenia (1,3% w grupie otrzymującej nintedanib w porównaniu z 1,4% w grupie otrzymującej placebo w badaniach INPULSIS; 0,9% w grupie otrzymującej nintedanib w porównaniu z 1,5% w grupie otrzymującej placebo w badaniu INBUILD; 1,4% w grupie otrzymującej w porównaniu z 0,7% w grupie otrzymującej placebo w badaniu SENSCIS). Zdarzenia w postaci krwawienia w okresie po dopuszczeniu do obrotu dotyczyły między innymi układu pokarmowego, oddechowego i ośrodkowego układu nerwowego, przy czym najczęściej dotyczyły układu pokarmowego (patrz punkt 4.4). Białkomocz W badaniach klinicznych częstość występowania białkomoczu była niewielka i porównywalna między ramionami leczenia (0,8% w grupie otrzymującej nintedanib w porównaniu z 0,5% w grupie otrzymującej placebo w badaniach INPULSIS; 1,5% w grupie otrzymującej nintedanib w porównaniu z 1,8% w grupie otrzymującej placebo w badaniu INBUILD; 1,0% w grupie otrzymującej nintedanib w porównaniu z 0,0% w grupie otrzymującej placebo w badaniu SENSCIS). W badaniach klinicznych nie odnotowano przypadków zespołu nerczycowego. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu odnotowano bardzo nieliczne przypadki białkomoczu w przedziale wartości nerczycowych z zaburzeniami lub bez zaburzeń czynności nerek. Wyniki badań histologicznych w pojedynczych przypadkach były charakterystyczne dla mikroangiopatii kłębuszkowej z zakrzepami nerkowymi lub bez zakrzepów nerkowych. Po przerwaniu stosowania nintedanibu obserwowano ustąpienie objawów. W niektórych przypadkach utrzymywał się resztkowy białkomocz. U pacjentów z objawami przedmiotowymi lub podmiotowymi zespołu nerczycowego należy rozważyć przerwanie leczenia (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Istnieją ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży. Łącznie 39 pacjentów w wieku od 6 do 17 lat było leczonych w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo badaniu trwającym 24 tygodnie, po którym następowało leczenie nintedanibem metodą otwartej próby przez okres, który był różny (patrz punkt 5.1). Zgodnie z profilem bezpieczeństwa obserwowanym u dorosłych pacjentów z IPF, innymi przewlekłymi przebiegającymi z włóknieniem ILD o fenotypie postępującym i SSc-ILD, najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi nintedanibu w okresie kontrolowanym placebo były biegunka (38,5%), wymioty (26,9%), nudności (19,2%), ból brzucha (19,2%) i ból głowy (11,5%). Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych zgłaszane podczas przyjmowania nintedanibu w okresie kontrolowanym placebo obejmowały uszkodzenie wątroby (3,8%) i podwyższone wyniki testów czynnościowych wątroby (3,8%). Z powodu ograniczonych danych nie wiadomo, czy ryzyko uszkodzenia polekowego wątroby u dzieci jest podobne do obserwowanego u dorosłych (patrz punkt 4.4). W oparciu o wyniki badań nieklinicznych, w badaniu klinicznym z udziałem dzieci i młodzieży monitorowano rozwój kości, wzrost i rozwój zębów jako potencjalne ryzyka (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.3). Odsetek pacjentów, u których stwierdzono w trakcie leczenia nieprawidłowości w obrębie nasadowej płytki wzrostowej, który był podobny w grupach leczenia w 24. tygodniu (7,7 % w obydwu grupach leczenia). Do 52. tygodnia odsetek pacjentów, u których stwierdzono nieprawidłowości, wynosił w grupie nintedanib/nintedanib: 11,5 % i w grupie placebo/nintedanib: 15,4 %. Odsetek pacjentów, u których stwierdzono w trakcie leczenia nieprawidłowości w badaniu stomatologicznym lub obrazowym, który wynosił 46,2 % w grupie otrzymującej nintedanib i 38,5 % w grupie otrzymującej placebo do 24. tygodnia. Do 52. tygodnia odsetek pacjentów, u których stwierdzono nieprawidłowości, wynosił w grupie nintedanib/nintedanib: 50,0 % i w grupie placebo/nintedanib: 46,2 %. Nie ma dostępnych długoterminowych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania u pacjentów w populacji dzieci i młodzieży. Nie ma wystarczającej wiedzy o potencjalnym wpływie na wzrost, rozwój zębów, okres dojrzewania i ryzyko uszkodzenia wątroby.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181 C, 02-222 Warszawa Tel.: +48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

Nie ma swoistego antidotum ani sposobu leczenia przedawkowania nintedanibu. U dwóch pacjentów w programie onkologicznym doszło do przedawkowania wynoszącego maksymalnie 600 mg dwa razy na dobę przez maksymalnie osiem dni. Obserwowane działania niepożądane były zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa nintedanibu, tzn. obejmowały zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i objawy ze strony przewodu pokarmowego. Te działania niepożądane ustąpiły u obu pacjentów. W badaniach INPULSIS jeden pacjent przypadkowo otrzymał dawkę 600 mg na dobę przez ogółem 21 dni. Wystąpiło inne niż poważne zdarzenie niepożądane (zapalenie nosa i gardła), które ustąpiło w okresie przyjmowania nieprawidłowej dawki, bez wystąpienia innych zgłoszonych zdarzeń. W razie przedawkowania należy przerwać podawanie nintedanibu i wdrożyć odpowiednie do sytuacji klinicznej leczenie wspomagające.