Nintedanib Accordpharma

4.1. Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Nintedanib Accordpharma jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z docetakselem w leczeniu dorosłych pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) o utkaniu gruczolakoraka lub jego miejscową wznową po chemioterapii pierwszego rzutu.

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie produktem leczniczym Nintedanib Accordpharma powinno być rozpoczęte i nadzorowane przez lekarza z doświadczeniem w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Dawkowanie Zalecana dawka nintedanibu to 200 mg dwa razy na dobę, podawane w przybliżeniu w 12-godzinnych odstępach, w dniach 2. do 21. standardowego, 21-dniowego cyklu leczenia docetakselem.

Nie wolno przyjmować produktu leczniczego Nintedanib Accordpharma w dniu, w którym podawano chemioterapię docetakselem (= dzień 1). W razie pominięcia dawki nintedanibu należy wznowić podawanie leku w następnym zaplanowanym terminie i w zalecanej dawce. Nie należy zwiększać indywidualnych dawek dobowych nintedanibu ponad zalecaną dawkę w celu uzupełnienia pominiętych dawek. Nie należy stosować dawki większej od zalecanej maksymalnej dawki dobowej 400 mg. Pacjenci mogą kontynuować leczenie nintedanibem po przerwaniu leczenia docetakselem tak długo, jak długo obserwuje się korzyści kliniczne lub do wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Informacje na temat dawkowania, sposobów podawania i modyfikacji dawki docetakselu podane są w odpowiedniej charakterystyce produktu leczniczego zawierającego docetaksel. Dostosowanie dawki Wstępną metodą postępowania w razie wystąpienia działań niepożądanych (patrz Tabele 1 i 2) jest przerwanie leczenia nintedanibem do czasu ustąpienia danego działania niepożądanego do poziomu umożliwiającego kontynuację leczenia (do stopnia 1. lub poziomu wyjściowego). Leczenie nintedanibem można wznowić w zmniejszonej dawce. Zaleca się dostosowanie dawki o 100 mg na dobę (tzn. zmniejszenie każdej kolejnej dawki o 50 mg) w oparciu o indywidualną ocenę bezpieczeństwa stosowania i tolerancji zgodnie z opisem w Tabeli 1 i Tabeli 2. W razie dalszego utrzymywania się danego działania niepożądanego (działań niepożądanych), tzn. jeśli pacjent nie toleruje dawki 100 mg dwa razy na dobę, należy całkowicie zaprzestać leczenia produktem leczniczym Nintedanib Accordpharma. W razie specyficznego zwiększenia aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) i (lub) aminotransferazy alaninowej (AlAT) do > 3 × górnej granicy normy (GGN) w połączeniu ze wzrostem stężenia bilirubiny całkowitej do ≥ 2 × GGN i aktywności fosfatazy zasadowej (ALP) do < 2 × GGN (patrz Tabela 2) leczenie produktem leczniczym Nintedanib Accordpharma należy przerwać. Jeżeli nie zostanie ustalona inna przyczyna, należy trwale zaprzestać leczenia produktem leczniczym Nintedanib Accordpharma (patrz także punkt 4.4). Tabela 1: Zalecane schematy dostosowania dawki produktu leczniczego Nintedanib Accordpharma (nintedanib) w razie wystąpienia biegunki, wymiotów i innych niehematologicznych lub hematologicznych działań niepożądanych Działanie niepożądane wg CTCAE* Biegunka stopnia ≥ 2. przez ponad 7 kolejnych dni pomimo leczenia przeciwbiegunkowego LUB Biegunka stopnia ≥ 3. pomimo leczenia przeciwbiegunkowego Wymioty stopnia ≥ 2. I (LUB) Nudności stopnia ≥ 3. pomimo leczenia przeciwwymiotnego Inne niehematologiczne lub hematologiczne działania niepożądane stopnia ≥ 3.

Dostosowanie dawki

Po przerwaniu leczenia i złagodzeniu objawów do stopnia 1. lub stanu wyjściowego, zmniejszenie dawki z 200 mg dwa razy na dobę do 150 mg dwa razy na dobę oraz – w razie konieczności kolejnego zmniejszenia dawki – ze 150 mg dwa razy na dobę do 100 mg dwa razy na dobę.

* CTCAE: Wspólne kryteria terminologiczne dla działań niepożądanych

Tabela 2: Zalecane schematy dostosowania dawki produktu leczniczego Nintedanib Accordpharma (nintedanib) w razie zwiększenia aktywności AspAT i (lub) AlAT oraz stężenia bilirubiny Zwiększenie aktywności AspAT/ AlAT i podwyższenie stężenia bilirubiny

Dostosowanie dawki Po przerwaniu leczenia i powrocie aktywności aminotransferaz do poziomu ≤ 2,5 × GGN w połączeniu z powrotem stężenia bilirubiny do normy zmniejszenie dawki z 200 mg dwa razy na dobę do 150 mg dwa razy na dobę – w razie konieczności kolejnego zmniejszenia dawki – ze 150 mg dwa razy na dobę do 100 mg dwa razy na dobę.

Zwiększenie aktywności AspAT i (lub) AlAT do > 2,5 × GGN w połączeniu ze wzrostem stężenia bilirubiny całkowitej do ≥ 1,5 × GGN LUB Zwiększenie aktywności AspAT i (lub) AlAT do > 5 × GGN Zwiększenie aktywności AspAT i (lub) AlAT do > 3 × GGN w połączeniu ze wzrostem stężenia bilirubiny całkowitej do ≥ 2 × GGN i ALP do < 2 × GGN

Jeżeli nie zostanie ustalona inna przyczyna, należy całkowicie zaprzestać leczenia produktem leczniczym Nintedanib Accordpharma.

AspAT: aminotransferaza asparaginianowa; AlAT: aminotransferaza alaninowa; ALP: fosfataza alkaliczna; GGN: górna granica normy.

Szczególne grupy pacjentów Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności nintedanibu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Nie ma dostępnych danych. Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) U pacjentów w podeszłym wieku nie zaobserwowano żadnych ogólnych różnic w zakresie bezpieczeństwa stosowania i skuteczności. W głównym badaniu 1199.13, 85 pacjentów (12,9% pacjentów z guzem z utkaniem gruczolakoraka) było w wieku ≥ 70 lat (mediana wieku: 72 lata; zakres: 70-80 lat) (patrz punkt 5.1). Nie ma konieczności dostosowania początkowego schematu dawkowania ze względu na wiek pacjenta (patrz punkt 5.2). Rasa i masa ciała Wyniki analiz farmakokinetyki (PK) populacyjnej wskazują, że nie ma konieczności wstępnego dostosowania dawki nintedanibu (patrz punkt 5.2). Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u pacjentów rasy czarnej i pochodzenia afrykańskoamerykańskiego są ograniczone. Zaburzenia czynności nerek Po podaniu pojedynczej dawki nintedanibu mniej niż 1% wydalane jest przez nerki (patrz punkt 5.2). Nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Nie badano bezpieczeństwa stosowania, skuteczności ani farmakokinetyki nintedanibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 mL/min). Zaburzenia czynności wątroby Nintedanib jest wydalany głównie z żółcią/z kałem (> 90%). Ekspozycja zwiększyła się u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (A w skali Child-Pugh, B w skali Child-Pugh; patrz punkt 5.2). Dane kliniczne wskazują, że nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (A w skali Child-Pugh). Dostępne ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania pochodzące od 9 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (B w skali Child-Pugh) są niewystarczające do scharakteryzowania tej populacji. Nie badano bezpieczeństwa stosowania, skuteczności ani farmakokinetyki nintedanibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (C w skali Child-Pugh). Nie zaleca się leczenia nintedanibem pacjentów z umiarkowanymi (B w skali Child-Pugh) ani ciężkimi (C w skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Sposób podawania Produkt leczniczy Nintedanib Accordpharma w kapsułkach musi być przyjmowany doustnie, najlepiej podczas posiłku. Kapsułki należy połykać w całości, popijając wodą, przy czym nie wolno ich żuć. Kapsułki nie należy otwierać ani kruszyć (patrz punkt 6.6).

4.3. Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na nintedanib, orzechy ziemne, soję lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Zaburzenia żołądka i jelit Biegunka była najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym dotyczącym przewodu pokarmowego i występowała w bliskim związku czasowym z podawaniem docetakselu (patrz punkt 4.8). W badaniu klinicznym LUME-Lung 1 (patrz punkt 5.1) większość pacjentów miała łagodną lub umiarkowaną biegunkę. W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu dla nintedanibu zgłaszano poważne przypadki biegunki prowadzące do odwodnienia i zaburzeń gospodarki elektrolitowej. Biegunkę należy leczyć bezpośrednio po wystąpieniu pierwszych objawów, stosując odpowiednie nawodnienie i leki przeciwbiegunkowe, na przykład loperamid; w razie wystąpienia biegunki może być konieczne przerwanie leczenia, zmniejszenia dawki lub zaprzestania leczenia nintedanibem (patrz punkt 4.2). Często zgłaszanymi działaniami niepożądanymi ze strony przewodu pokarmowego były: nudności i wymioty, w większości o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (patrz punkt 4.8). Konieczne może być przerwanie leczenia, zmniejszenie dawki lub zaprzestanie leczenia nintedanibem (patrz punkt 4.2) pomimo stosowania odpowiedniego leczenia wspomagającego. Leczeniem wspomagającym przeciw nudnościom i wymiotom może być podawanie produktów leczniczych o działaniu przeciwwymiotnym, np. glikokortykosteroidów, leków przeciwhistaminowych lub antagonistów receptora 5-HT3 oraz odpowiedniego nawodnienia. W razie wystąpienia odwodnienia konieczne jest podawanie elektrolitów i płynów. W razie wystąpienia istotnych zdarzeń niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego należy kontrolować stężenia elektrolitów w osoczu. Może być konieczne przerwanie leczenia, zmniejszenie dawki lub zaprzestanie leczenia nintedanibem (patrz punkt 4.2). Neutropenia i posocznica U pacjentów leczonych nintedanibem w skojarzeniu z docetakselem częściej obserwowano występowanie neutropenii stopnia ≥ 3. wg CTCAE w porównaniu z leczeniem docetakselem w monoterapii. Obserwowano późniejsze powikłania, jak posocznica lub gorączka neutropeniczna (w tym przypadki zakończone zgonem). Podczas leczenia należy kontrolować morfologię krwi, zwłaszcza podczas leczenia w skojarzeniu z docetakselem. U pacjentów otrzymujących leczenie nintedanibem w skojarzeniu z docetakselem należy często oznaczać pełną morfologię krwi, szczególnie na początku każdego cyklu leczenia i w czasie stwierdzania najniższych wartości krwinek białych oraz w uzasadnionych klinicznie sytuacjach po podaniu ostatniego cyklu leczenia skojarzonego. Czynność wątroby Z powodu zwiększonej ekspozycji ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych może być zwiększone u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (A w skali Child-Pugh; patrz punkty 4.2 i 5.2). Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania pochodzące od 9 pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby sklasyfikowanymi jako B w skali Child-Pugh. Chociaż nie zgłoszono żadnych nieoczekiwanych obserwacji dotyczących bezpieczeństwa stosowania u tych pacjentów, dane te nie są wystarczające do uzasadnienia zalecenia leczenia pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie badano skuteczności nintedanibu u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (B w skali Child-Pugh). Nie badano bezpieczeństwa stosowania, skuteczności ani farmakokinetyki nintedanibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (C w skali Child-Pugh). Nie zaleca się leczenia nintedanibem

pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2). Podczas leczenia nintedanibem obserwowano przypadki polekowego uszkodzenia wątroby, w tym ciężkie uszkodzenie wątroby zakończone zgonem. W większości przypadków zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych [AlAT, AspAT, ALP, gamma-glutamylotransferaza (GGT)] i podwyższenie stężenia bilirubiny było odwracalne po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu podawania produktu leczniczego. Przed rozpoczęciem leczenia nintedanibem w skojarzeniu z docetakselem należy oznaczyć aktywność aminotransferaz i ALP oraz stężenie bilirubiny. Parametry te należy kontrolować, gdy jest to wskazane klinicznie lub regularnie podczas leczenia, tzn. na początku każdego cyklu leczenia skojarzonego z docetakselem i co miesiąc w razie kontynuacji monoterapii nintedanibem po zaprzestaniu stosowania docetakselu. W razie stwierdzenia istotnego zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych konieczne może być przerwanie leczenia, zmniejszenie dawki lub zaprzestanie leczenia nintedanibem (patrz punkt 4.2). Należy zbadać inne przyczyny zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych i w razie konieczności wdrożyć odpowiednie działania. Leczenie nintedanibem należy przerwać w razie wystąpienia określonych zmian parametrów czynności wątroby (AspAT/AlAT > 3 × GGN; bilirubina całkowita ≥ 2 × GGN i ALP < 2 × GGN). Jeżeli nie zostanie ustalona inna przyczyna, należy całkowicie zaprzestać leczenia nintedanibem (patrz punkt 4.2). U pacjentów z małą masą ciała (< 65 kg), u pacjentów rasy żółtej i u kobiet występuje wyższe ryzyko zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych. Ekspozycja na nintedanib zwiększa się liniowo z wiekiem pacjentów, który również stanowi czynnik ryzyka zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych (patrz punkt 5.2). Zaleca się staranną obserwację pacjentów, u których występują te czynniki ryzyka. Czynność nerek U pacjentów stosujących nintedanib zgłaszano przypadki zaburzeń czynności/niewydolności nerek, w niektórych przypadkach zakończone zgonem (patrz punkt 4.8). W trakcie leczenia nintedanibem pacjentów należy kontrolować, zwracając szczególną uwagę na pacjentów, u których występują czynniki ryzyka zaburzeń czynności/niewydolności nerek. W przypadku wystąpienia zaburzeń czynności/niewydolności nerek należy rozważyć modyfikację leczenia (patrz punkt 4.2 „Dostosowanie dawki”). Krwawienia Zahamowanie VEGFR może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem krwawień. W badaniu klinicznym (LUME-Lung 1; patrz punkt 5.1) z nintedanibem częstość krwawień w obu grupach leczenia była porównywalna (patrz punkt 4.8). Najczęściej stwierdzano łagodne lub umiarkowane krwawienia z nosa. Większość przypadków krwawienia prowadzącego do zgonu związana była z chorobą nowotworową. Nie było różnic w zakresie przypadków krwawienia z układu oddechowego ani krwawienia prowadzącego do zgonu, ani nie odnotowano przypadków krwawienia śródmózgowego. Z badań klinicznych wykluczono pacjentów z przebytym niedawno krwawieniem z płuc (> 2,5 mL świeżej krwi), jak również pacjentów z centralnie położonymi guzami i radiologicznym potwierdzeniem lokalnego naciekania dużych naczyń krwionośnych lub z radiologicznie stwierdzoną obecnością guzów zawierających jamiste przestrzenie lub guzów martwiczych. W związku z tym nie zaleca się leczenia takich pacjentów nintedanibem. W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki krwawień innych niż poważne oraz poważnych krwawień, z których niektóre zakończyły się zgonem. Dotyczyły one zarówno pacjentów stosujących przeciwzakrzepowe produkty lecznicze lub inne produkty lecznicze mogące powodować krwawienie, jak i niestosujących takich leków (dane dotyczące badań klinicznych, patrz również „Leczenie przeciwzakrzepowe” poniżej). W przypadku wystąpienia krwawienia należy rozważyć dostosowanie dawki, przerwanie lub zaprzestanie leczenia w oparciu o ocenę kliniczną (patrz punkt 4.2). Przypadki krwawień obserwowane w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu dotyczyły, choć nie były ograniczone do, narządów układu pokarmowego, oddechowego i ośrodkowego układu nerwowego, z czego najczęstszymi były krwawienia z układu oddechowego.

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Glikoproteina P (P-gp) Nintedanib jest substratem P-gp (patrz punkt 5.2). W dedykowanym badaniu interakcji między lekami, równoczesne podawanie nintedaniubu z silnym inhibitorem P-gp – ketokonazolem, zwiększało ekspozycję na nintedanib 1,61-raza w oparciu o AUC i 1,83-raza w oparciu o Cmax. W badaniu interakcji z silnym induktorem P-gp – ryfampicyną, ekspozycja na nintedanib była zmniejszona do 50,3% w oparciu o AUC i do 60,3% w oparciu o Cmax podczas jednoczesnego podawania z ryfampicyną w porównaniu z podawaniem samego nintedanibu. Silne inhibitory P-gp (np. ketokonazol lub erytromycyna) podawane jednocześnie z produktem nintedanib mogą zwiększyć ekspozycję na nintedanib. W takich przypadkach należy dokładnie obserwować u pacjentów tolerancję nintedanibu. Postępowanie w razie wystąpienia działań niepożądanych może wymagać przerwania leczenia, zmniejszenia dawki lub zaprzestania leczenia nintedanibem (patrz punkt 4.2). Silne induktory P-gp (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina i ziele dziurawca) mogą zmniejszać ekspozycję na nintedanib. Należy starannie rozważyć jednoczesne podawanie takich leków z nintedanibem. Enzymy układu cytochromu (CYP) Nintedanib tylko w niewielkim stopniu metabolizowany jest przez enzymy CYP. W badaniach nieklinicznych nintedanib i jego metabolity, wolna reszta kwasowa BIBF 1202 i jej glukoronian nie

hamowały ani nie indukowały enzymów CYP (patrz punkt 5.2). W związku z tym uważa się, że prawdopodobieństwo interakcji nintedanibu z innymi lekami związanymi z metabolizmem CYP jest niewielkie. Jednoczesne podawanie z innymi produktami leczniczymi Jednoczesne podawanie nintedanibu z docetakselem (75 mg/m² pc.) nie zmieniało farmakokinetyki żadnego z produktów leczniczych w znaczącym stopniu. Jednoczesne podawanie nintedanibu z doustnymi hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi nie wpływało w znaczącym stopniu na farmakokinetykę doustnych hormonalnych środków antykoncepcyjnych (patrz punkt 5.2).

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym / Antykoncepcja Nintedanib może spowodować uszkodzenie płodu u ludzi (patrz punkt 5.3). Kobiety w wieku rozrodczym powinny zostać poinformowane o konieczności unikania zajścia w ciążę podczas leczenia nintedanibem i stosowania wysoce skutecznych metod antykoncepcji podczas rozpoczynania leczenia, w trakcie leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki nintedanibu. Nintedanib nie wpływa znacząco na ekspozycję na etynyloestradiol i lewonorgestrel w osoczu (patrz punkt 5.2). Wymioty i (lub) biegunka lub inne zaburzenia wpływające na wchłanianie mogą zmniejszać skuteczność doustnych hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Kobietom przyjmującym doustne hormonalne środki antykoncepcyjne, u których występują tego typu zaburzenia, należy zalecić stosowanie alternatywnej wysoce skutecznej metody antykoncepcji. Ciąża Brak danych dotyczących stosowania nintedanibu u kobiet w ciąży, jednakże badania niekliniczne na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ tej substancji czynnej na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Ponieważ nintedanib może spowodować uszkodzenia płodów także u ludzi, nie powinien być stosowany w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny wymaga leczenia. Należy przeprowadzić test ciążowy co najmniej przed rozpoczęciem leczenia nintedanibem. Pacjentki powinny być poinformowane, aby zgłosić ewentualne zajście w ciążę podczas leczenia nintedanibem swojemu lekarzowi lub farmaceucie. Jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę podczas leczenia nintedanibem, należy ją poinformować o możliwym zagrożeniu dla płodu. Należy rozważyć zaprzestanie leczenia nintedanibem. Karmienie piersią Brak danych na temat przenikania nintedanibu i jego metabolitów do mleka ludzkiego. Badania niekliniczne wykazały, że niewielkie ilości nintedanibu i jego metabolitów (≤ 0,5% podanej dawki) przenikają do mleka karmiących samic szczura. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Podczas leczenia nintedanibem należy przerwać karmienie piersią. Płodność Wyniki badań nieklinicznych nie wskazują na zaburzenie płodności samców (patrz punkt 5.3). Nie ma dostępnych danych dotyczących możliwego wpływu nintedanibu na płodność samic zwierząt i kobiet.

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nintedanib wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjentów o konieczności zachowania ostrożności w trakcie prowadzenia pojazdu lub obsługiwania maszyn podczas leczenia nintedanibem.

4.8. Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Przedstawione w poniższych punktach dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania oparte są na międzynarodowym głównym badaniu fazy III 1199.13 (LUME-Lung 1), prowadzonym metodą podwójnie

ślepej próby z randomizacją, porównującym leczenie nintedanibem w skojarzeniu z docetakselem ze skojarzeniem placebo z docetakselem u pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym NDRP lub wznową NDRP po chemioterapii pierwszego rzutu oraz na danych pochodzących z okresu po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi leku typowymi dla nintedanibu były: biegunka, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AlAT i AspAT) i wymioty. Tabela 3 zawiera podsumowanie działań niepożądanych wg klasyfikacji układów i narządów. Opis postępowania w przypadku wybranych działań niepożądanych, patrz punkt 4.4. Wybrane działania niepożądane obserwowane podczas badania LUME-Lung 1 opisane są poniżej. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W Tabeli 3 przedstawiono częstość występowania działań niepożądanych produktu leczniczego, odnotowanych w głównym badaniu LUME-Lung 1 u pacjentów z NDRP o utkaniu gruczolakoraka (n = 320) oraz z okresu po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Następujące terminy zostały zastosowane w celu klasyfikacji częstości występowania działań niepożądanych: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości działań niepożądanych wymieniono je według zmniejszającego się nasilenia. Tabela 3: Zestawienie działań niepożądanych wg częstości występowania Klasyfikacja układów i narządów Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zaburzenia układu nerwowego

Bardzo często (≥ 1/10)

Często (≥ 1/100 < 1/10) Gorączka neutropeniczna, ropnie, posocznica Małopłytkowość

Neutropenia (w tym gorączka neutropeniczna) Zmniejszony apetyt, Odwodnienie, zaburzenia równowagi zmniejszenie masy elektrolitowej ciała Neuropatia obwodowa Ból głowy1)

Zaburzenia serca Zaburzenia naczyniowe

Niezbyt często Częstość nieznana (≥ 1/1 000 < 1/100)

Krwawienie1) (patrz punkt 4.4)

Zaburzenia żołądka i Biegunka, wymioty, jelit nudności, bóle brzucha

Żylna choroba zakrzepowozatorowa3), Nadciśnienie tętnicze

Zawał mięśnia sercowego (patrz punkt 4.4)

Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii

Tętniaki i rozwarstwienia tętnicy

Perforacja1), Zapalenie okrężnicy zapalenie trzustki2)

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Zwiększenie Hiperbilirubinemia, aktywności zwiększenie aminotransferazy aktywności alaninowej (AlAT), gamma-glutamylozwiększenie transferazy (GGT) aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT), zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej (ALP) we krwi

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Zapalenie błon śluzowych (w tym zapalenie jamy ustnej), wysypka, łysienie1)

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Polekowe uszkodzenie wątroby

Świąd

Białkomocz1)

Niewydolność nerek (patrz punkt 4.4)

W badaniach klinicznych częstość występowania u pacjentów leczonych nintedanibem w skojarzeniu z docetakselem nie była większa niż u pacjentów otrzymujących placebo z docetakselem. 2) U pacjentów przyjmujących nintedanib w leczeniu IPF i NDRP zgłaszano przypadki zapalenia trzustki. Większość z tych zdarzeń była zgłaszana u pacjentów ze wskazaniem IPF. 3) Zgłaszano przypadki zatorowości płucnej. 1)

Opis wybranych działań niepożądanych Biegunka Biegunka wystąpiła u 43,4% (stopnia ≥ 3.: 6,3%) pacjentów z gruczolakorakiem w grupie otrzymującej nintedanib. Większość działań niepożądanych występowała w bliskim związku czasowym z podawaniem docetakselu. U większości pacjentów biegunka ustępowała po przerwaniu leczenia, leczeniu przeciwbiegunkowym i zmniejszeniu dawki nintedanibu. Zalecane sposoby postępowania i schematy dostosowania dawki w razie wystąpienia biegunki, patrz odpowiednio punkty 4.4 i 4.2. Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i hiperbilirubinemia Działania niepożądane związane z wątrobą wystąpiły u 42,8% pacjentów leczonych nintedanibem. U około jednej trzeciej pacjentów wystąpiły działania niepożądane związane z wątrobą stopnia ≥ 3. U pacjentów ze zwiększeniem wartości parametrów czynności wątroby właściwym sposobem postępowania było stopniowe zmniejszanie dawki wg ustalonego schematu; całkowite zaprzestanie leczenia konieczne było tylko u 2,2% pacjentów. U większości pacjentów takie zwiększenie wartości parametrów czynności wątroby było odwracalne. Informacje na temat szczególnych populacji pacjentów, zalecanych sposobów postępowania i schematów dostosowania dawki w przypadku zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych i stężenia bilirubiny podano odpowiednio w punktach 4.4 i 4.2. Neutropenia, gorączka neutropeniczna i posocznica Odnotowano przypadki posocznicy i gorączki neutropenicznej, występujących jako powikłania neutropenii. Odsetki występowania posocznicy (1,3%) i gorączki neutropenicznej (7,5%) były większe w grupie leczonej nintedanibem niż w grupie placebo. Ważne jest, aby podczas leczenia kontrolować morfologię krwi, zwłaszcza podczas leczenia w skojarzeniu z docetakselem (patrz punkt 4.4). Krwawienie W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki krwawień innych niż

poważne oraz poważnych krwawień, z których niektóre zakończyły się zgonem. Dotyczyły one zarówno pacjentów stosujących przeciwzakrzepowe produkty lecznicze lub inne produkty lecznicze mogące powodować krwawienie, jak i niestosujących takich leków. Przypadki krwawień obserwowane w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu dotyczyły, choć nie były ograniczone do, narządów układu pokarmowego, oddechowego i ośrodkowego układu nerwowego, z czego najczęstszymi były krwawienia z układu oddechowego (patrz także punkt 4.4). Perforacja U pacjentów leczonych nintedanibem perforacja jest spodziewanym działaniem niepożądanym, związanym z mechanizmem działania leku. Częstość występowania perforacji przewodu pokarmowego była jednak mała. Neuropatia obwodowa Wykazano, że podczas leczenia docetakselem dochodzi również do wystąpienia neuropatii obwodowej. Neuropatię obwodową odnotowano u 16,5% pacjentów z grupy placebo i 19,1% pacjentów z grupy otrzymującej nintedanib. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

Nie ma swoistego antidotum ani sposobu leczenia przedawkowania nintedanibu. Największa jednorazowa dawka nintedanibu podawana w badaniach fazy I wynosiła 450 mg raz na dobę. Ponadto u 2 pacjentów doszło do przedawkowania wynoszącego maksymalnie 600 mg dwa razy na dobę przez maksymalnie osiem dni. Obserwowane działania niepożądane były zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa stosowania nintedanibu, tzn. obejmowały zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i objawy ze strony przewodu pokarmowego. Te działania niepożądane ustąpiły u obu pacjentów. W razie przedawkowania należy przerwać podawanie nintedanibu i wdrożyć odpowiednie do sytuacji klinicznej leczenie wspomagające.