Nintedanib Zentiva

4.1. Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Nintedanib Zentiva jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów w leczeniu idiopatycznego włóknienia płuc (ang. idiopathic pulmonary fibrosis, IPF). Produkt leczniczy Nintedanib Zentiva jest również wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów w leczeniu innych przewlekłych przebiegających z włóknieniem śródmiąższowym chorób płuc (ang. interstitial lung disease, ILD) o fenotypie postępującym (patrz punkt 5.1). Produkt leczniczy Nintedanib Zentiva jest wskazany do stosowania u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat w leczeniu klinicznie istotnych, postępujących, przebiegających z włóknieniem śródmiąższowych chorób płuc (ILD) (patrz punkt 4.2 i 5.1). Produkt leczniczy Nintedanib Zentiva jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów w leczeniu choroby śródmiąższowej płuc związanej z twardziną układową (ang. systemic sclerosis associated interstitial lung disease, SSc-ILD).

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Dorośli: Leczenie powinien rozpoczynać lekarz z doświadczeniem w zakresie leczenia chorób, w których produkt leczniczy Nintedanib Zentiva jest zatwierdzony. Dzieci i młodzież: leczenie należy rozpoczynać dopiero po konsultacji wielodyscyplinarnego zespołu (lekarzy, radiologów, patologów) mającego doświadczenie w rozpoznawaniu i leczeniu chorób płuc przebiegających z włóknieniem śródmiąższowych (ILD).

Dawkowanie Dorośli -

Idiopatyczne włóknienie płuc (IPF)

Inne przewlekłe przebiegające z włóknieniem śródmiąższowe choroby płuc (ILD) o fenotypie postępującym

Choroba śródmiąższowa płuc związana z twardziną układową (SSc-ILD)

Zalecana dawka nintedanibu to 150 mg dwa razy na dobę, podawane w przybliżeniu w 12-godzinnych odstępach. Dawka 100 mg dwa razy na dobę jest zalecana do stosowania jedynie u pacjentów, którzy nie tolerują dawki 150 mg dwa razy na dobę. W razie pominięcia dawki należy wznowić podawanie leku w następnym zaplanowanym terminie i w zalecanej dawce. W razie pominięcia dawki pacjent nie powinien przyjmować dawki dodatkowej. Nie stosować dawki większej od zalecanej maksymalnej dawki dobowej 300 mg. Dostosowanie dawki Leczenie działań niepożądanych produktu leczniczego Nintedanib Zentiva, oprócz stosownego leczenia objawowego (patrz punkty 4.4 i 4.8) może obejmować zmniejszenie dawki i okresowe przerwanie podawania leku do czasu ustąpienia danego działania niepożądanego do poziomu umożliwiającego kontynuację leczenia. Leczenie produktem leczniczym Nintedanib Zentiva można wznowić w pełnej dawce (150 mg dwa razy na dobę u dorosłych pacjentów) lub zmniejszonej dawce (100 mg dwa razy na dobę u dorosłych pacjentów). Jeśli dorosły pacjent nie toleruje dawki 100 mg dwa razy na dobę, należy całkowicie zaprzestać leczenia produktem Nintedanib Zentiva. Jeżeli biegunka, nudności i (lub) wymioty utrzymują się pomimo odpowiedniego leczenia objawowego (w tym leczenia przeciwwymiotnego) konieczne może być zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. Leczenie można wznowić stosując mniejszą dawkę (100 mg dwa razy na dobę u dorosłych pacjentów) lub pełną dawkę (150 mg dwa razy na dobę u dorosłych pacjentów). W razie utrzymującej się ciężkiej biegunki, nudności i (lub) wymiotów pomimo leczenia objawowego należy zaprzestać leczenia produktem leczniczym Nintedanib Zentiva (patrz punkt 4.4). W razie przerwania leczenia z powodu zwiększenia aktywności aminotransferazy asparaginowej (AspAT) lub aminotransferazy alaninowej (AlAT) do poziomu > 3 x górna granica normy (GGN), po powrocie aktywności aminotransferaz do wartości wyjściowych leczenie produktem leczniczym Nintedanib Zentiva można ponownie rozpocząć w zmniejszonej dawce (100 mg dwa razy na dobę u dorosłych pacjentów), którą następnie można zwiększyć do pełnej dawki (150 mg dwa razy na dobę u dorosłych pacjentów) (patrz punkty 4.4 i 4.8). Szczegółowe zalecenia dotyczące zmniejszenia dawki w przypadku wystąpienia działań niepożądanych u dzieci i młodzieży, patrz Tabela 1. Children and adolescents from 6 to 17 years old Treatment of clinically significant, progressive fibrosing interstitial lung diseases (ILDs) Treatment of systemic sclerosis associated interstitial lung disease (SSc-ILD) Należy regularnie monitorować wzrost, a u pacjentów przed zakończeniem rozwoju nasad kości długich zaleca się coroczną ocenę zmian w nasadowej płytce wzrostowej za pomocą badań obrazowych kości. Należy rozważyć przerwanie leczenia u pacjentów, u których wystąpią objawy zaburzenia wzrostu lub zmiany w nasadowej płytce wzrostowej (patrz punkty 4.4 i 4.8). Należy regularnie przeprowadzać badania stomatologiczne jamy ustnej, co najmniej co 6 miesięcy, aż do zakończenia rozwoju uzębienia (patrz punkty 4.4 i 4.8). Zalecana dawka produktu leczniczego Nintedanib Zentiva dla dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat jest uzależniona od masy ciała pacjenta i jest podawana dwa razy na dobę, w przybliżeniu w

godzinnych odstępach (patrz Tabela 1). Dawkę należy dostosowywać do masy ciała w miarę postępu leczenia. Tabela 1:

Zalecenie dotyczące dawki i zmniejszonej dawki produktu leczniczego Nintedanib Zentiva w miligramach (mg) według masy ciała w kilogramach (kg) u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat

Zakres masy ciała

Dawka Nintedanib Zentiva

Zmniejszona dawka Nintedanib Zentiva *

13,5** - 22,9 kg

50 mg (dwie kapsułki 25 mg) dwa razy na dobę

25 mg (jedna kapsułka 25 mg) dwa razy na dobę

23,0 – 33,4 kg

75 mg (trzy kapsułki 25 mg) dwa razy na dobę*

50 mg (dwie kapsułki 25 mg) dwa razy na dobę*

33,5 – 57,4 kg

100 mg (jedna kapsułka 100 mg 75 mg (trzy kapsułki 25 mg) dwa lub cztery kapsułki 25 mg) dwa razy na dobę* razy na dobę

57,5 kg i powyżej

150 mg (jedna kapsułka 150 mg 100 mg (jedna kapsułka 100 mg lub sześć kapsułek 25 mg) lub cztery kapsułki 25 mg) dwa razy na dobę dwa razy na dobę

*

Zmniejszona dawka jest zalecana do stosowania u dzieci i młodzieży z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (A w skali Child-Pugh) i w postępowaniu w przypadku wystąpienia działań niepożądanych u dzieci i młodzieży. Więcej informacji na temat postępowania w przypadku wystąpienia działań niepożądanych, patrz powyżej. ** Masa ciała poniżej 13.5 kg: Leczenie należy przerwać w przypadku zmniejszenia masy ciała pacjenta poniżej 13,5 kg. *

Nintedanib Zentiva jest dostępny wyłącznie w postaci kapsułek miękkich o dawce 100 mg i 150 mg. W związku z tym nie ma możliwości podania produktu leczniczego Nintedanib Zentiva pacjentom pediatrycznym, którzy wymagają dawki mniejszej niż pełna dawka 100 mg. Jeśli wymagana jest alternatywna dawka, należy zastosować inne produkty zawierające nintedanib, które oferują taką możliwość. Szczególne populacje pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) U pacjentów w podeszłym wieku nie zaobserwowano żadnych ogólnych różnic w zakresie bezpieczeństwa stosowania i skuteczności. Co do zasady nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku. U pacjentów w wieku ≥ 75 lat zachodzi większe prawdopodobieństwo konieczności zmniejszenia dawki w celu opanowania działań niepożądanych (patrz punkt 5.2). Zaburzenie czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej u dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek. Nie badano bezpieczeństwa stosowania, skuteczności ani farmakokinetyki nintedanibu u dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min). Zaburzenie czynności wątroby Zalecana dawka produktu leczniczego Nintedanib Zentiva u dorosłych pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (A w skali Child-Pugh) to 100 mg dwa razy na dobę, w przybliżeniu co 12 godzin. U dzieci i młodzieży z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (A w skali ChildPugh) zalecana jest zmniejszona dawka początkowa (patrz tabela 1). W razie wystąpienia działań niepożądanych u dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży z łagodnym zaburzeniem czynności

wątroby (A w skali Child-Pugh) należy rozważyć wstrzymanie lub całkowite przerwanie leczenia. Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności nintedanibu u dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży z zaburzeniem czynności wątroby B i C w skali Child-Pugh. Nie zaleca się leczenia produktem leczniczym Nintedanib Zentiva dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży z umiarkowanym (B w skali Child-Pugh) ani ciężkim (C w skali Child-Pugh) zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie badano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności nintedanibu u dzieci w wieku poniżej 6 lat. Z tego powodu leczenie dzieci w wieku poniżej 6 lat nintedanibem nie jest zalecane. Nintedanibu nie badano u pacjentów o masie ciała poniżej 13,5 kg i dlatego nie jest zalecany w tej populacji (patrz punkt 5.1). Sposób podawania Produkt leczniczy Nintedanib Zentiva jest przeznaczony do przyjmowania doustnego. Kapsułki powinny być przyjmowane podczas posiłku. Kapsułki należy połykać w całości, popijając wodą, przy czym nie wolno ich żuć. Kapsułki nie należy otwierać ani kruszyć, aby zapobiec niezamierzonemu narażeniu osób mających kontakt z kapsułkami (patrz punkt 6.6). Kapsułki Nintedanib Zentiva można przyjmować z małą ilością (jedną łyżeczką) zimnego lub miękkiego pokarmu o temperaturze pokojowej, takiego jak mus jabłkowy lub budyń czekoladowy, i należy je natychmiast połknąć bez rozgryzania, aby kapsułka pozostała nienaruszona.

4.3. Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciąża (patrz punkt 4.6).

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Zaburzenia żołądka i jelit Biegunka W badaniach klinicznych (patrz punkt 5.1) biegunka była najczęstszym działaniem niepożądanym ze strony żołądka i jelit (patrz punkt 4.8). U większości pacjentów działanie niepożądane miało nasilenie łagodne do umiarkowanego i występowało w trakcie pierwszych 3 miesięcy leczenia. W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano poważne przypadki biegunki prowadzące do odwodnienia i zaburzeń gospodarki elektrolitowej. Pacjentów należy leczyć bezpośrednio po wystąpieniu pierwszych objawów, stosując odpowiednie nawodnienie i przeciwbiegunkowe produkty lecznicze, np. loperamid; może być konieczne zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. Leczenie produktem leczniczym Nintedanib Zentiva można wznowić w zmniejszonej dawce lub pełnej dawce (patrz punkt 4.2 Dawkowanie i sposób podawania). W razie uporczywej ciężkiej biegunki utrzymującej się pomimo leczenia objawowego, należy zakończyć leczenie produktem leczniczym Nintedanib Zentiva. Nudności i wymioty Nudności i wymioty były często zgłaszanymi działaniami niepożądanymi ze strony przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.8). U większości pacjentów z nudnościami i wymiotami zdarzenie to miało nasilenie łagodne do umiarkowanego. W badaniach klinicznych nudności prowadziły do zakończenia stosowania produktu leczniczego Nintedanib Zentiva u nie więcej niż 2,1% pacjentów, a wymioty prowadziły do zakończenia stosowania produktu leczniczego Nintedanib Zentiva u nie więcej niż 1,4% pacjentów. W razie utrzymywania się objawów pomimo odpowiedniego leczenia wspomagającego (w tym stosowania leków przeciwwymiotnych) konieczne może być zmniejszenie dawki lub przerwanie

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Glikoproteina P (P-gp) Nintedanib jest substratem P-gp (patrz punkt 5.2). W badaniu interakcji między lekami, równoczesne podawanie nintedanibu z silnym inhibitorem P-gp - ketokonazolem, zwiększało ekspozycję na nintedanib 1,61 raza w oparciu o AUC i 1,83 raza w oparciu o Cmaks. W badaniu interakcji z silnym induktorem P-gp - ryfampicyną, ekspozycja na nintedanib była zmniejszona do 50,3% w oparciu o AUC i do 60,3% w oparciu o Cmaks podczas jednoczesnego podawania z ryfampicyną, w porównaniu z podawaniem samego nintedanibu. Silne inhibitory P-gp (np. ketokonazol, erytromycyna lub cyklosporyna) podawane jednocześnie z produktem leczniczym Nintedanib Zentiva mogą zwiększyć ekspozycję na nintedanib. W takich przypadkach należy dokładnie obserwować u pacjentów tolerancję nintedanibu. Postępowanie w razie wystąpienia działań niepożądanych może wymagać przerwania leczenia, zmniejszenia dawki lub zakończenia stosowania nintedanibu (patrz punkt 4.2). Silne induktory P-gp (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina i ziele dziurawca) mogą zmniejszać ekspozycję na nintedanib. Należy rozważyć wybór alternatywnego produktu leczniczego do jednoczesnego stosowania, który nie wykazywałby działania indukującego P-gp lub wykazywałby takie działanie w minimalnym stopniu. Enzymy układu cytochromu (CYP) Nintedanib tylko w niewielkim stopniu metabolizowany jest przez enzymy CYP. W badaniach nieklinicznych nintedanib i jego metabolity, wolna reszta kwasowa BIBF 1202 i jej glukoronian nie hamowały ani nie indukowały enzymów CYP (patrz punkt 5.2). W związku z tym uważa się, że prawdopodobieństwo interakcji nintedanibu z innymi lekami związanymi z metabolizmem CYP jest niewielkie. Jednoczesne podawanie z innymi produktami leczniczymi Jednoczesne podawanie nintedanibu z doustnymi hormonalnymi lekami antykoncepcyjnymi nie wpływało w znaczącym stopniu na farmakokinetykę doustnych hormonalnych leków antykoncepcyjnych (patrz punkt 5.2). Jednoczesne podawanie nintedanibu z bozentanem nie wpływało na farmakokinetykę nintedanibu

(patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym / Antykoncepcja Nintedanib może powodować uszkodzenie płodu u ludzi (patrz punkt 5.3). Kobiety w wieku rozrodczym powinny zostać poinformowane o konieczności unikania zajścia w ciążę podczas leczenia produktem leczniczym Nintedanib Zentiva i stosowania wysoce skutecznych metod antykoncepcji podczas rozpoczynania leczenia, podczas leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego Nintedanib Zentiva. Nintedanib nie miał znaczącego wpływu na ekspozycję na etynyloestradiol i lewonorgestrel w osoczu (patrz punkt 5.2). Wymioty i (lub) biegunka lub inne zaburzenia wpływające na wchłanianie mogą zmniejszać skuteczność doustnych hormonalnych leków antykoncepcyjnych. Kobietom przyjmującym doustne hormonalne leki antykoncepcyjne, u których występują tego typu zaburzenia, należy zalecić stosowanie alternatywnej wysoce skutecznej metody antykoncepcji. Ciąża Nie ma danych dotyczących stosowania nintedanibu u kobiet w okresie ciąży, jednakże badania niekliniczne na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ tej substancji czynnej na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Ponieważ nintedanib może spowodować uszkodzenia płodów także u ludzi, nie może być stosowany w okresie ciąży (patrz punkt 4.3), a przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Nintedanib Zentiva oraz w jego trakcie należy wykonywać testy ciążowe zgodnie z potrzebami. Pacjentki powinny być poinformowane o konieczności zgłoszenia ewentualnego zajścia w ciążę podczas leczenia produktem leczniczym Nintedanib Zentiva lekarzowi lub farmaceucie. Jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę podczas leczenia produktem leczniczym Nintedanib Zentiva, trzeba przerwać leczenie i należy ją poinformować o możliwym zagrożeniu dla płodu. Karmienie piersią Brak danych dotyczących przenikania nintedanibu i jego metabolitów do mleka ludzkiego. Badania niekliniczne wykazały, że niewielkie ilości nintedanibu i jego metabolitów (≤ 0,5% podanej dawki) przenikają do mleka karmiących samic szczura. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Podczas leczenia tym lekiem należy przerwać karmienie piersią. Płodność Wyniki badań nieklinicznych nie wskazują na zaburzenie płodności samców (patrz punkt 5.3). Badania toksyczności przedłużonej i przewlekłej nie przyniosły dowodów świadczących o zaburzeniu płodności samic szczurów przy poziomie ekspozycji ogólnoustrojowej porównywalnym z maksymalną zalecaną dawką u ludzi (ang. Maximum Recommended Human Dose, MRHD) wynoszącą 150 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 5.3).

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nintedanib Zentiva wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjentów o konieczności zachowania ostrożności podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn podczas leczenia nintedanibem.

4.8. Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniach klinicznych i w okresie po dopuszczeniu do obrotu najczęściej zgłaszane działania niepożądane związane ze stosowaniem nintedanibu obejmowały biegunkę, nudności i wymioty, ból brzucha, zmniejszone łaknienie, zmniejszenie masy ciała i zwiększenie aktywności enzymów

wątrobowych. Postępowanie w razie wybranych działań niepożądanych, patrz punkt 4.4. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela 2 zawiera podsumowanie działań niepożądanych leków wg klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania przy użyciu następującej konwencji: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 2:

Zestawienie działań niepożądanych wg częstości występowania

Częstość występowania Inne przewlekłe, Klasyfikacja układów przebiegające Idiopatyczne z włóknieniem ILD i narządów włóknienie płuc o fenotypie preferowany termin postępującym Zaburzenia krwi i układu chłonnego Małopłytkowość Niezbyt często Niezbyt często Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zmniejszenie masy ciała Często Często Zmniejszone łaknienie Często Bardzo często Odwodnienie Niezbyt często Niezbyt często Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy Często Często Zespół tylnej odwracalnej Częstość nieznana Częstość nieznana encefalopatii Zaburzenia serca Zawał mięśnia sercowego Niezbyt często Niezbyt często Zaburzenia naczyniowe Często Często Krwawienie (patrz punkt 4.4) Nadciśnienie Niezbyt często Często Tętniak i rozwarstwienie Częstość nieznana Częstość nieznana tętnicy Zaburzenia żołądka i jelit Biegunka Bardzo często Bardzo często Nudności Bardzo często Bardzo często Bóle brzucha Bardzo często Bardzo często Wymioty Często Bardzo często Zapalenie trzustki Niezbyt często Niezbyt często Zapalenie okrężnicy Niezbyt często Niezbyt często Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Polekowe uszkodzenie Niezbyt często Często wątroby Zwiększenie aktywności Bardzo często Bardzo często enzymów wątrobowych Zwiększenie aktywności Często Bardzo często aminotransferazy alaninowej (AlAT) Często Zwiększenie aktywności Często aminotransferazy asparaginowej (AspAT)

Choroba śródmiąższowa płuc związana z twardziną układową Niezbyt często Często Często Częstość nieznana Często Częstość nieznana Częstość nieznana Często Często Częstość nieznana Bardzo często Bardzo często Bardzo często Bardzo często Nieznana Niezbyt często Niezbyt często Bardzo często Często Często

Zwiększenie aktywności Często gammaglutamylotransferazy (GGT) Hiperbilirubinemia Niezbyt często Zwiększenie aktywności Niezbyt często fosfatazy alkalicznej (ALP) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka Często Świąd Niezbyt często Nadmierne wypadanie Niezbyt często włosów Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niewydolność nerek (patrz Częstość nieznana punkt 4.4) Białkomocz Niezbyt często

Często

Często

Niezbyt często Często

Częstość nieznana Często

Często Niezbyt często Niezbyt często

Niezbyt często Niezbyt często Częstość nieznana

Częstość nieznana

Niezbyt często

Niezbyt często

Częstość nieznana

Opis wybranych działań niepożądanych Biegunka W badaniach klinicznych (patrz punkt 5.1) biegunka była najczęściej zgłaszanym zdarzeniem dotyczącym żołądka i jelit. U większości pacjentów zdarzenie to miało nasilenie łagodne do umiarkowanego. Ponad dwie trzecie pacjentów, u których wystąpiła biegunka, zgłosiło jej wystąpienie po raz pierwszy w ciągu pierwszych trzech miesięcy leczenia. U większości pacjentów zdarzenia te leczono lekami przeciwbiegunkowymi, zmniejszeniem dawki lub tymczasowym przerwaniem leczenia (patrz punkt 4.4). Tabela 3 zawiera zestawienie zgłoszonych zdarzeń biegunki w badaniach klinicznych. Tabela 3:

Biegunka w badaniach klinicznych w okresie 52 tygodni INPULSIS INBUILD SENSCIS Placebo Nintedanib Placebo Nintedanib Placebo Nintedanib 18,4% 62,4% 23,9% 66,9% 31,6% 75,7%

Biegunka Ciężka biegunka Biegunka prowadząca do zmniejszenia dawki nintedanibu Biegunka prowadząca do przerwania leczenia nintedanibem

0,5% · 3,3% · 0,9% · 2,4% · 1,0% · 4,2% · 0% · 10,7% · 0,9% · 16,0% · 1,0% · 22,2% · 0,2% · 4,4% · 0,3% · 5,7% · 0,3% · 6,9%

Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych W badaniach INPULSIS zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (patrz punkt 4.4) zgłaszano u 13,6% pacjentów leczonych nintedanibem w porównaniu z 2,6% pacjentów otrzymujących placebo. W badaniu INBUILD zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych zgłaszano u 22,6% pacjentów leczonych nintedanibem w porównaniu z 5,7% pacjentów otrzymujących placebo. W badaniu SENSCIS zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych zgłaszano u 13,2% pacjentów leczonych nintedanibem w porównaniu z 3,1% pacjentów otrzymujących placebo. Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych było odwracalne i nie wiązało się z klinicznymi objawami choroby wątroby. Dalsze informacje na temat szczególnych populacji pacjentów, zalecanych sposobów postępowania i schematów dostosowania dawki w przypadku biegunki i zwiększenia aktywności enzymów

wątrobowych podano dodatkowo odpowiednio w punktach 4.4 i 4.2. Krwawienie W badaniach klinicznych częstość występowania krwawienia była nieznacznie większa u pacjentów leczonych nintedanibem lub porównywalna między ramionami leczenia (10,3% w grupie otrzymującej nintedanib w porównaniu z 7,8% w grupie otrzymującej placebo w badaniach INPULSIS; 11,1% w grupie otrzymującej nintedanib w porównaniu z 12,7% w grupie otrzymującej placebo w badaniu INBUILD; 11,1% w grupie otrzymującej nintedanib w porównaniu z 8,3% w grupie otrzymującej placebo w badaniu SENSCIS). Najczęściej zgłaszanym zdarzeniem w postaci krwawienia było krwawienie z nosa o nasileniu innym niż ciężkie. Ciężkie zdarzenia w postaci krwawienia występowały z niewielką częstością w 2 grupach leczenia (1,3% w grupie otrzymującej nintedanib w porównaniu z 1,4% w grupie otrzymującej placebo w badaniach INPULSIS; 0,9% w grupie otrzymującej nintedanib w porównaniu z 1,5% w grupie otrzymującej placebo w badaniu INBUILD; 1,4% w grupie otrzymującej nintedanib w porównaniu z 0,7% w grupie otrzymującej placebo w badaniu SENSCIS). Zdarzenia w postaci krwawienia w okresie po dopuszczeniu do obrotu dotyczyły między innymi układu pokarmowego, oddechowego i ośrodkowego układu nerwowego, przy czym najczęściej dotyczyły układu pokarmowego (patrz punkt 4.4). Białkomocz W badaniach klinicznych częstość występowania białkomoczu była niewielka i porównywalna między ramionami leczenia (0,8% w grupie otrzymującej nintedanib w porównaniu z 0,5% w grupie otrzymującej placebo w badaniach INPULSIS; 1,5% w grupie otrzymującej nintedanib w porównaniu z 1,8% w grupie otrzymującej placebo w badaniu INBUILD; 1,0% w grupie otrzymującej nintedanib w porównaniu z 0,0% w grupie otrzymującej placebo w badaniu SENSCIS). W badaniach klinicznych nie odnotowano przypadków zespołu nerczycowego. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu odnotowano bardzo nieliczne przypadki białkomoczu w przedziale wartości nerczycowych z zakrzepami nerkowymi lub bez tych zakrzepów. Wyniki badań histologicznych w pojedynczych przypadkach były charakterystyczne dla mikroangiopatii kłębuszkowej z zakrzepami nerkowymi lub bez zakrzepów nerkowych. Po przerwaniu stosowania nintedanibu obserwowano ustąpienie objawów. W niektórych przypadkach utrzymywał się resztkowy białkomocz. U pacjentów z objawami przedmiotowymi lub podmiotowymi zespołu nerczycowego należy rozważyć przerwanie leczenia (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Istnieją ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży. Łącznie 39 pacjentów w wieku od 6 do 17 lat było leczonych w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo badaniu trwającym 24 tygodnie, po którym następowało leczenie nintedanibem metodą otwartej próby przez okres, który był różny (patrz punkt 5.1). Zgodnie z profilem bezpieczeństwa obserwowanym u dorosłych pacjentów z IPF, innymi przewlekłymi przebiegającymi z włóknieniem ILD o fenotypie postępującym i SSc-ILD, najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi nintedanibu w okresie kontrolowanym placebo były biegunka (38,5%), wymioty (26,9%), nudności (19,2%), ból brzucha (19,2%) i ból głowy (11,5%). Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych zgłaszane podczas przyjmowania nintedanibu w okresie kontrolowanym placebo obejmowały uszkodzenie wątroby (3,8%) i podwyższone wyniki testów czynnościowych wątroby (3,8%). Z powodu ograniczonych danych nie wiadomo, czy ryzyko uszkodzenia polekowego wątroby u dzieci jest podobne do obserwowanego u dorosłych (patrz punkt 4.4). Na podstawie wyników badań nieklinicznych, w badaniu klinicznym z udziałem dzieci i młodzieży monitorowano rozwój kości, wzrost i rozwój zębów jako możliwe ryzyka (patrz punkt 4.2, 4.4 i 5.3). Odsetek pacjentów, u których stwierdzono w trakcie leczenia nieprawidłowości w obrębie nasadowej płytki wzrostowej, który był podobny w grupach leczenia w 24. tygodniu (7,7 % w obydwu grupach leczenia). Do 52. tygodnia odsetek pacjentów, u których stwierdzono nieprawidłowości, wynosił w grupie nintedanib/nintedanib: 11,5 % i w grupie placebo/nintedanib: 15,4 %. Odsetek pacjentów, u których stwierdzono w trakcie leczenia nieprawidłowości w badaniu

stomatologicznym lub obrazowym, który wynosił 46,2 % w grupie otrzymującej nintedanib i 38,5 % w grupie otrzymującej placebo do 24. tygodnia. Do 52. tygodnia odsetek pacjentów, u których stwierdzono nieprawidłowości, wynosił w grupie nintedanib/nintedanib: 50,0 % i w grupie placebo/nintedanib: 46,2 %. Nie ma dostępnych długoterminowych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania u pacjentów w populacji dzieci i młodzieży. Nie ma wystarczającej wiedzy o potencjalnym wpływie na wzrost, rozwój zębów, okres dojrzewania i ryzyko uszkodzenia wątroby. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181 C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego w Polsce.

4.9. Przedawkowanie

Nie ma swoistego antidotum ani sposobu leczenia przedawkowania nintedanibu. U dwóch pacjentów w programie onkologicznym doszło do przedawkowania wynoszącego maksymalnie 600 mg dwa razy na dobę przez maksymalnie osiem dni. Obserwowane działania niepożądane były zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa nintedanibu, tzn. obejmowały zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i objawy ze strony przewodu pokarmowego. Te działania niepożądane ustąpiły u obu pacjentów. W badaniach INPULSIS jeden pacjent przypadkowo otrzymał dawkę 600 mg na dobę przez ogółem 21 dni. Wystąpiło inne niż poważne zdarzenie niepożądane (zapalenie nosa i gardła), które ustąpiło w okresie przyjmowania nieprawidłowej dawki, bez wystąpienia innych zgłoszonych zdarzeń. W razie przedawkowania należy przerwać podawanie nintedanibu i wdrożyć odpowiednie do sytuacji klinicznej leczenie wspomagające.