Levosimendan Altan

4.1. Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Levosimendan Altan jest wskazany do krótkotrwałego leczenia ostrych stanów niewyrównaniaciężkiej przewlekłej niewydolności serca (ADHF, ang. acutely decompensated severe chronic heart failure) w sytuacjach, gdy konwencjonalna terapia nie wystarczająca oraz w przypadkach, gdy za właściwe uważa się zastosowanie leków o działaniu inotropowym dodatnim (patrz punkt 5.1). Produkt leczniczy Levosimendan Altan jest wskazany do stosowania u dorosłych.

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Produkt leczniczy Levosimendan Altan jest przeznaczony do użytku wyłącznie w szpitalach. Lek należy podawać w warunkach szpitalnych, gdzie dostępny jest odpowiedni sprzęt monitorujący oraz specjalistyczna pomoc w zakresie stosowania leków o działaniu inotropowym. Sposób podawania Produkt leczniczy Levosimendan Altan należy rozcieńczyć przed podaniem (patrz punkt 6.6). Roztwór jest przeznaczony wyłącznie do infuzji dożylnych i może być podawany obwodowo lub centralnie. Dawkowanie Dawkę oraz czas trwania leczenia należy dostosować indywidualnie do stanu klinicznego pacjenta i odpowiedzi na leczenie.

Leczenie należy rozpocząć od infuzji dawki nasycającej 6-12 mikrogramów/kg mc. przez 10 minut,a następnie zastosować infuzję ciągłą 0,1 mikrograma/kg mc./min (patrz punkt 5.1). Mniejsza dawka nasycająca, wynosząca 6 mikrogramów/kg, zalecana jest u pacjentów przyjmujących jednocześnie dożylne leki rozszerzające naczynia lub leki o działaniu inotropowym na początku infuzji. Większa dawka nasycająca w tym zakresie wywoła silniejszą odpowiedź hemodynamiczną, lecz może wiązać się z przejściową zwiększoną częstością występowania działań niepożądanych. Odpowiedź pacjenta należy ocenić, podając dawkę nasycającą lub w ciągu 30 do 60 minut od dostosowywania dawki oraz zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Jeśli odpowiedź zostanie uznana za nadmierną (niedociśnienie tętnicze, tachykardia), szybkość infuzji można zmniejszyć do 0,05 mikrograma/kg mc./min lub przerwać infuzję (patrz punkt 4.4). Jeśli dawka początkowa jest tolerowana i jest wymagane większe działanie hemodynamiczne, można zwiększyć szybkość infuzji do 0,2 mikrograma/kg mc./min. Zalecany czas trwania infuzji u pacjentów z ostrymi stanami niewyrównania ciężkiej przewlekłej niewydolności serca wynosi 24 godziny. Nie zaobserwowano oznak rozwinięcia tolerancji ani zjawiska nasilania się objawu po zaprzestaniu leczenia po przerwaniu infuzji lewozymendanu. Działanie hemodynamiczne utrzymuje się co najmniej przez 24 godziny i może być obserwowane do 9 dni po przerwaniu 24-godzinnej infuzji (patrz punkt 4.4). Doświadczenie w stosowaniu wielokrotnych dawek lewozymendanu jest ograniczone. Doświadczenie w jednoczesnym stosowaniu leków działających na naczynia, w tym leków o działaniu inotropowym (z wyjątkiem digoksyny), jest ograniczone. W programie REVIVE (Randomized Multicenter Evaluation of Intravenous Levosimendan Efficacy) mniejsza dawka nasycająca (6 mikrogramów/kg) podawana była jednocześnie z podstawowymi lekami działającymi na naczynia (patrz punkt 4.4, 4.5 i 5.1). Monitorowanie leczenia Zgodnie z obowiązującą praktyką lekarską, podczas leczenia należy monitorować EKG, ciśnienie krwi oraz tętno, a także mierzyć ilość wydalanego moczu w jednostce czasu. Zaleca się monitorowanie tych parametrów przez przynajmniej 3 dni po zakończeniu infuzji lub do momentu, aż stan pacjenta będzie stabilny klinicznie (patrz punkt 4.4). U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby zaleca się kontrolę przez co najmniej 5 dni. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności modyfikowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Należy zachować ostrożność, stosując produkt leczniczy Levosimendan Altan u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Produktu leczniczego Levosimendan Altan nie należy stosowaću pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) (patrz punkt 4.3, 4.4 i 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Należy zachować ostrożność, stosując produkt leczniczy Levosimendan Altan u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanym zaburzeniami czynności wątroby, chociaż nie jest konieczne dostosowanie dawki do potrzeb tych pacjentów. Produktu leczniczego Levosimendan Altan nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3, 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Lek Levosimendan Altan nie powinien być podawany dzieciom i młodzieży w wieku poniżej 18 lat (patrz pkt 4.4 i 5.2).

W poniższej tabeli przedstawiono szczegółowo szybkość infuzji produktu leczniczego Levosimendan Altan o stężeniu 0,05 mg/ml zarówno dla dawki nasycającej, jak i podtrzymującej: Masa ciała pacjenta (kg)

Dawka nasycająca podawana jest w postaci infuzji dożylnej przez 10 minut, z szybkością (ml/h) jak poniżej Dawka Dawka nasycająca nasycająca 6 mikrogramów/kg mikrogramów/kg

Szybkość infuzji ciągłej (ml/h)

0,05 mikrograma/ kg/min

4.3. Przeciwwskazania

-

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężkie niedociśnienie tętnicze i tachykardia (patrz punkt 4.4 i 5.1). Znacząca niedrożność mechaniczna wpływająca na napełnianie lub opróżnianie komór serca. Ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) i ciężka niewydolność wątroby. Arytmia typu torsades de pointes w wywiadzie.

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Początkowym działaniem hemodynamicznym stosowania lewozymendanu może być spadek skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego krwi, dlatego też lewozymendan należy stosować

ostrożnie u pacjentów z niskim początkowym skurczowym lub rozkurczowym ciśnieniem krwi lub u pacjentów z ryzykiem wystąpienia epizodu niedociśnienia. W przypadku tych pacjentów zalecane jest stosowanie bardziej ostrożnych schematów dawkowania. Dawkę oraz czas trwania leczenia lekarz dostosowuje indywidualnie do stanu i odpowiedzi pacjenta na leczenie (patrz punkt 4.2, 4.5 i 5.1). Ciężką hipowolemię należy skorygować przed infuzją lewozymendanu. W przypadku wystąpienia nadmiernych zmian ciśnienia krwi lub częstości akcji serca należy zmniejszyć szybkość infuzji lub przerwać infuzję. Nie określono dokładnego czasu trwania wszystkich działań hemodynamicznych, jednak trwają one zwykle przez 7-10 dni. Wynika to częściowo z obecności czynnych metabolitów, które osiągają maksymalne stężenia w osoczu około 48 godzin po zakończeniu infuzji. Zaleca się nieinwazyjne monitorowanie przez co najmniej 4-5 dni po zakończeniu infuzji. Zaleca się monitorowanie pacjenta do momentu, aż nastąpi maksymalny spadek ciśnienia i ciśnienie krwi zacznie z powrotem wzrastać.Może to być konieczne przez okres dłuży, niż 5 dni, jeśli są jakiekolwiek oznaki, że ciśnienie krwi będzie dalej spadać, lecz może trwać także krócej niż 5 dni, jeśli pacjent jest stabilny klinicznie. U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek lub wątroby może być potrzebny wydłużony okres monitorowania. Należy zachować ostrożność, stosując lewozymendan u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Dostępne są ograniczone dane dotyczące eliminacji czynnych metabolitów leku u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności nerek mogą prowadzić do wzrostu stężenia czynnych metabolitów, co może przyczynić się do nasilenia i wydłużenia działania hemodynamicznego (patrz punkt 5.2). Należy zachować ostrożność, stosując lewozymendan u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzenaeim czynności wątroby. Zaburzenia czynności wątroby mogą prowadzić do wydłużonej ekspozycji na czynne metabolity, co może przyczynić się do nasilenia i wydłużenia działania hemodynamicznego (patrz punkt 5.2). Infuzja dożylna lewozymendanu może powodować zmniejszenie stężenia potasu w surowicy krwi. Dlatego też należy wyrównać niskie stężenie potasu w surowicy przed podaniem produktu leczniczego Levosimendan Altan oraz monitorować stężenie potasu w surowicy podczas leczenia. Podobnie jak w przypadku innych leków stosowanych w leczeniu niewydolności serca, może wystąpić zmniejszenie stężenia hemoglobiny i obniżenie hematokrytu. Należy zachować szczególną ostrożnośćw przypadku pacjentów z chorobą niedokrwienną serca i współistniejącą niedokrwistością. Lek Levosimendan Altan należy stosować ostrożnie u pacjentów z tachykardią, migotaniem przedsionków z szybką akcją komór lub arytmiami potencjalnie zagrażającymi życiu. Doświadczenie w stosowaniu wielokrotnych dawek lewozymendanu jest ograniczone. Doświadczenie w jednoczesnym stosowaniu leków działających na naczynia, w tym leków o działaniu inotropowym (z wyjątkiem digoksyny), jest ograniczone. Korzyści i zagrożenia należy oceniać dla każdego pacjenta oddzielnie. Lek Levosimendan Altan należy stosować ostrożnie pod ścisłą kontrolą EKG u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca, długim odstępem QTc, niezależnie od etiologii, lub gdy podawany jest jednocześnie z produktami leczniczymi wydłużającymi odstęp QTc (patrz punkt 4.9). (odstęp QTc = skorygowany odstęp QT) Nie badano zastosowania lewozymendanu u pacjentów we wstrząsie kardiogennym.

Brak dostępnych informacji dotyczących stosowania leku Levosimendan Altan w leczeniu następujących schorzeń: kardiomiopatia restrykcyjna, kardiomiopatia przerostowa, ciężka niedomykalność zastawki mitralnej, pęknięcie mięśnia sercowego, tamponada mięśnia sercowego oraz zawał prawej komory serca. Nie należy podawać leku Levosimendan Altan dzieciom, ponieważ doświadczenie w stosowaniu leku u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat jest ograniczone (patrz punkt 5.2). Doświadczenie w stosowaniu lewozymendanu u pacjentów z pooperacyjną niewydolnością serca i u pacjentów z ciężką niewydolnością serca, oczekujących na przeszczep serca jest ograniczone. Ten produkt leczniczy zawiera 98% obj. etanolu (alkoholu), tzn. do 3925 mg na 5 ml w fiolce, co odpowiada 99,2 ml piwa lub 41,3 ml wina na fiolkę 5 ml. Szkodliwe dla osób z chorobą alkoholową. Zawartość alkoholu należy brać pod uwagę u kobiet ciężarnych lub karmiących piersią, dzieci i pacjentów z grup wysokiego ryzyka, takich jak pacjenci z chorobą wątroby lub padaczką. Alkohol zawarty w leku może zmieniać działania innych leków.

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Zgodnie z obowiązującą praktyką lekarską, lewozymendan należy stosować ostrożnie, gdy jest podawany z innymi dożylnymi lekami działającymi na naczynia, ze względu na potencjalnie zwiększone ryzyko niedociśnienia (patrz punkt 4.4). Nie zaobserwowano żadnych interakcji farmakokinetycznych w populacji pacjentów otrzymujących wlew digoksyny i lewozymendanu. Lek Levosimendan Altan można stosować u pacjentów otrzymujących leki beta-adrenolityczne, bez utraty skuteczności. Jednoczesne stosowanie monoazotanu izosorbidu i lewozymendanu u zdrowych osób skutkowało znacznym nasileniem hipotonii ortostatycznej.

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Brak doświadczeń, dotyczących stosowania lewozymendanu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Z tego względu, lewozymendan należy stosować w okresie ciąży tylko w przypadku, gdy oczekiwane korzyści dla matki przeważają nad potencjalnym ryzykiem dla płodu. Karmienie piersią Informacje uzyskane po wprowadzeniu do obrotu wykazują, iż u kobiet karmiących piersią otrzymujących wlew lewozymendanu, aktywne metabolity lewozymendan OR-1896 i OR-1855 przenikają do mleka matki i są wykrywane w mleku przez co najmniej 14 dni po rozpoczęciu 24-godzinnej infuzji lewozymendanu. Kobiety otrzymujące lewozymendan nie powinny karmić piersią, aby uniknąć potencjalnych działań niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego u niemowląt. Płodność Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie dotyczy.

4.8. Działania niepożądane

W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo, dotyczących ostrej zdekompensowanej niewydolności serca [program REVIVE (Randomized Multicenter Evaluation of Intravenous Levosimendan Efficacy)], u 53% pacjentów wystąpiły działania niepożądane, z których najczęstsze to tachykardia komorowa, niedociśnienie tętnicze i ból głowy. W badaniu klinicznym kontrolowanym dobutaminą, dotyczącym ADHF [badanie SURVIVE (Survival of Patients with Acute Heart Failure in Need of Intravenous Inotropic Support)], u 18% pacjentów wystąpiły działania niepożądane, z których najczęstsze to tachykardia komorowa, migotanie przedsionków, niedociśnienie tętnicze, dodatkowe skurcze komorowe, tachykardia i ból głowy. Poniższa tabela przedstawia działania niepożądane zaobserwowane u minimum 1% pacjentów podczas badań klinicznych REVIVE I, REVIVE II, SURVIVE, LIDO (Levosimendan Infusion versus Dobutamine), RUSSLAN (Randomized Study on Safety and Effectiveness of Levosimendan in Patients with Left Ventricular Failure after an Acute Myocardial Infarct), 300105 i 3001024. Jeśli częstość występowania któregoś ze zdarzeń niepożądanych w pojedynczym badaniu była wyższa niż zaobserwowana w pozostałych badaniach, to w tabeli umieszczono wyższą częstość występowania. Uwzględnione zdarzenia, o co najmniej możliwym związku ze stosowaniem lewozymendanu, przedstawiono według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania, stosując następującą konwencję: Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100 do <1/10) Tabela 3 Podsumowanie działań niepożądanych badanie kliniczne SURVIVE, program REVIVE i połączone badania kliniczne LIDO/RUSSLAN/300105/3001024 Układ Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zaburzenia psychiczne Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia serca

Częstość Często

Zalecany termin Hipokaliemia

Często Bardzo często Często Bardzo często Często

Bezsenność Ból głowy Zawroty głowy Tachykardia komorowa Migotanie przedsionków, tachykardia, dodatkowe skurcze komorowe, niewydolność serca, choroba niedokrwienna serca, dodatkowe skurcze Niedociśnienie Nudności, zaparcia, biegunka, wymioty Zmniejszone stężenie hemoglobiny

Zaburzenia naczyniowe Zaburzenia żołądka i jelit

Bardzo często Często

Badania diagnostyczne

Często

Działania niepożądane w okresie po wprowadzeniu do obrotu: Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano występowanie migotania komór u pacjentów otrzymujących lewozymendan.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181 C, 02-222 Warszawa Tel.: +48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

Przedawkowanie lewozymendanu może wywołać niedociśnienie i tachykardię. W badaniach klinicznych z zastosowaniem lewozymendanu niedociśnienie było skutecznie leczone wazopresorami (np. dopaminą u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca i adrenaliną u pacjentów po operacji serca). Nadmierne obniżenie ciśnień napełniania serca może osłabić odpowiedź na lewozymendan i może być leczone pozajelitowym podawaniem płynów. Stosowanie dużych dawek (w dawce lub powyżej 0,4 mikrograma/kg mc./min lub większych) oraz infuzji dożylnych, trwających przez 24 godziny, zwiększa częstość akcji serca i czasami związane jest z wydłużeniem odstępu QTc. W przypadku przedawkowania lewozymendanu należy rozpocząć ciągłe monitorowanie EKG, inwazyjne monitorowanie hemodynamiczne oraz powtarzać oznaczenia stężenia elektrolitów w surowicy krwi. Przedawkowanie lewozymendanu prowadzi do zwiększenia stężenia czynnych metabolitów w osoczu,co może prowadzić do nasilonego i długotrwałego wpływu na częstość czynności serca wymagającegoodpowiedniego wydłużenia okresu obserwacji.