Lekoklar forte

4.1. Wskazania do stosowania

Klarytromycyna jest wskazana u dorosłych i młodzieży w wieku co najmniej 12 lat w leczeniu następujących zakażeń wywołanych przez wrażliwe bakterie (patrz punkty 4.4 i 5.1):  bakteryjne zapalenie gardła  ostre bakteryjne zapalenie zatok  zaostrzenie przewlekłego zapalenia oskrzeli  lekkie lub umiarkowane pozaszpitalne zapalenie płuc  zakażenia skóry i tkanek miękkich o nasileniu lekkim do umiarkowanego (np. zapalenie mieszków włosowych, zapalenie tkanki łącznej i róża). Produkt leczniczy można również stosować w skojarzeniu z odpowiednim antybiotykiem i lekiem przeciwwrzodowym w eradykacji Helicobacter pylori u pacjentów z chorobą wrzodową związaną z zakażeniem H.pylori (patrz punkt 4.2). Należy wziąć pod uwagę oficjalne wytyczne dotyczące właściwego stosowania leków przeciwbakteryjnych.

NL/H/2087/001-002/IB/030

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie klarytromycyny zależy od stanu klinicznego pacjenta i w każdym przypadku musi być ustalane przez lekarza. Dorośli i młodzież (w wieku co najmniej 12 lat)

• Dawka standardowa: zwykle stosuje się 250 mg dwa razy na dobę.
• Leczenie z zastosowaniem dużej dawki (ciężkie zakażenia): w leczeniu ciężkich zakażeń zwykle stosowaną dawkę można zwiększyć do 500 mg dwa razy na dobę. Dzieci w wieku poniżej 12 lat Tabletki klarytromycyny nie są odpowiednie do stosowania u dzieci w wieku poniżej 12 lat i masie ciała mniejszej niż 30 kg. Dla tych pacjentów dostępne są inne postacie farmaceutyczne (np. zawiesina). Przeprowadzono badania kliniczne z zastosowaniem klarytromycyny w zawiesinie u dzieci w wieku od 6 miesięcy do 12 lat. U dzieci o masie ciała większej niż 30 kg stosuje się dawki zalecane dla dorosłych i młodzieży. Pacjenci w podeszłym wieku Dawka jak u dorosłych. Eradykacja H.pylori u dorosłych U pacjentów z chorobą wrzodową żołądka lub dwunastnicy spowodowaną przez zakażenie H.pylori klarytromycynę można stosować w ramach leczenia eradykacyjnego w dawce 500 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z amoksycyliną w dawce 1000 mg dwa razy na dobę i omeprazolem w dawce 20 mg dwa razy na dobę. Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i klirensem kreatyniny mniejszym niż 30 ml/min, dawkę klarytromycyny należy zmniejszyć o połowę, tzn. do 250 mg raz na dobę lub do 250 mg dwa razy na dobę w cięższych zakażeniach. Leczenie tych pacjentów nie powinno trwać dłużej niż 14 dni. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Klarytromycynę należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3 i 4.4). Czas trwania leczenia Czas trwania leczenia klarytromycyną zależy od stanu klinicznego pacjenta. W każdym przypadku musi być ustalony przez lekarza.

Leczenie trwa zazwyczaj od 6 do 14 dni. Leczenie należy kontynuować jeszcze przez co najmniej 2 dni po ustąpieniu objawów. W zakażeniach wywołanych przez paciorkowce beta-hemolizujące długość leczenia powinna wynosić co najmniej 10 dni w celu zapobiegania powikłaniom, takim jak gorączka reumatyczna i zapalenie kłębuszkowe nerek. Leczenie skojarzone w celu eradykacji zakażenia H. pylori, np. klarytromycyną w dawce 500 mg (dwie tabletki 250 mg lub jedna tabletka 500 mg) dwa razy na dobę w połączeniu z amoksycyliną 1000 mg dwa razy na dobę i omeprazolem 20 mg dwa razy na dobę, należy kontynuować przez 7 dni.

Sposób stosowania Klarytromycynę można podawać niezależnie od posiłków (patrz punkt 5.2).

4.3. Przeciwwskazania

Klarytromycyna jest przeciwwskazana u pacjentów z rozpoznaną nadwrażliwością na substancję czynną, antybiotyki makrolidowe lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie

NL/H/2087/001-002/IB/030

6.1. Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie klarytromycyny z którymkolwiek z następujących leków: astemizol, cyzapryd, domperydon pimozyd i terfenadyna. Może to powodować wydłużenie odstępu QT i zaburzenia rytmu serca, w tym częstoskurcz komorowy, migotanie komór i zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes (patrz punkty 4.4 i 4.5). Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie z tikagrelorem, iwabradyną lub ranolazyną. Jednoczesne stosowanie klarytromycyny i alkaloidów sporyszu (np. ergotaminy lub dihydroergotaminy) jest przeciwwskazane ze względu na możliwość zatrucia sporyszem (patrz punkt 4.5). Klarytromycyny nie należy stosować u pacjentów z wydłużeniem odstępu QT (wrodzonym lub udokumentowanym nabytym) lub komorowymi zaburzeniami rytmu serca (w tym również torsade de pointes) w wywiadzie (patrz punkty 4.4 i 4.5). Klarytromycyny nie należy stosować jednocześnie z inhibitorami reduktazy HMG-CoA (statynami), które podlegają znacznemu metabolizmowi z udziałem CYP3A4 (lowastatyna lub symwastatyna) ze względu na ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy (patrz punkty 4.4 i 4.5). Podawanie klarytromycyny równocześnie z lomitapidem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.5). Nie należy podawać klarytromycyny pacjentom z zaburzeniami elektrolitowymi (hipokaliemią lub hipomagnezemią, ze względu na ryzyko wydłużenia odstępu QT). Klarytromycyny nie należy stosować u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby współistniejącą z zaburzeniami czynności nerek. Klarytromycyny, tak jak innych silnych inhibitorów CYP3A4, nie należy stosować u pacjentów otrzymujących kolchicynę. Jednoczesne podawanie klarytromycyny i stosowanie doustne midazolamu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.5).

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Lekarz nie powinien przepisywać klarytromycyny kobiecie w ciąży bez uważnej oceny stosunku korzyści do ryzyka, zwłaszcza w ciągu pierwszych trzech miesięcy ciąży (patrz punkt 4.6). Zaleca się ostrożność u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (patrz punkt 4.2). Klarytromycyna jest metabolizowana głównie przez wątrobę, dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania jej u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Ostrożność należy także zachować u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek. Podczas stosowania klarytromycyny zgłaszano zaburzenia czynności wątroby, w tym zwiększoną aktywność enzymów wątrobowych oraz wątrobowokomórkowe i (lub) cholestatyczne zapalenie wątroby z żółtaczką lub bez niej. Te zaburzenia czynności wątroby mogą być ciężkie i zwykle są odwracalne. Notowano przypadki niewydolności wątroby zakończonej zgonem (patrz punkt 4.8). Niektórzy pacjenci mogli mieć istniejącą wcześniej chorobę wątroby lub mogą przyjmować inne produkty lecznicze o działaniu hepatotoksycznym. Pacjentom należy zalecić, aby przerwali leczenie i skontaktowali się z lekarzem w razie wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych rozwijającej się choroby wątroby, takich jak jadłowstręt, żółtaczka, ciemne zabarwienie moczu, świąd lub tkliwość brzucha.

NL/H/2087/001-002/IB/030

Podczas stosowania niemal wszystkich leków przeciwbakteryjnych (w tym makrolidów) opisywano występowanie rzekomobłoniastego zapalenia jelita grubego o nasileniu od lekkiego do zagrażającego życiu. Podczas stosowania niemal wszystkich leków przeciwbakteryjnych, w tym klarytromycyny, obserwowano biegunkę związaną z zakażeniem Clostridium difficile (ang. CDAD - Clostridium difficile-associated diarrhoea), o nasileniu od lekkiej biegunki do zagrażającego życiu rzekomobłoniastego zapalenia okrężnicy. Stosowanie leków przeciwbakteryjnych zmienia prawidłową florę jelita grubego, co może spowodować nadmierny wzrost C. difficile. Możliwość CDAD należy rozważyć u wszystkich pacjentów, u których po leczeniu antybiotykiem wystąpi biegunka. Konieczna jest ścisła obserwacja kliniczna pacjenta, gdyż przypadki CDAD opisywano po ponad 2 miesiącach od leczenia lekami przeciwbakteryjnymi. Dlatego należy rozważyć przerwanie leczenia klarytromycyną, niezależnie od wskazania do jej stosowania. Należy przeprowadzić badania mikrobiologiczne i rozpocząć odpowiednie leczenie. Nie należy podawać leków hamujących perystaltykę jelit. Istnieją doniesienia z okresu po wprowadzenia produktu do obrotu o toksycznym działaniu kolchicyny stosowanej jednocześnie z klarytromycyną, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku. Niektóre z doniesień dotyczyły pacjentów z niewydolnością nerek. U pewnej liczby pacjentów działanie to zakończyło się zgonem (patrz punkt 4.5). Jednoczesne zastosowanie klarytromycyny i kolchicyny jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Zaleca się zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny i triazolobenzodiazepin, takich jak triazolam i podawany dożylnie lub podpoliczkowo (na śluzówkę jamy ustnej) midazolam (patrz punkt 4.5). Zaleca się zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny i innych produktów leczniczych o działaniu ototoksycznym, zwłaszcza aminoglikozydów. W trakcie leczenia i po jego zakończeniu należy kontrolować czynność układu przedsionkowego i narządu słuchu. Zdarzenia sercowo-naczyniowe Podczas stosowania makrolidów (w tym klarytromycyny) obserwowano wydłużenie fazy repolaryzacji serca i odstępu QT, stwarzające ryzyko zaburzeń rytmu serca i zaburzeń typu torsade de pointes (patrz punkt 4.8). Ze względu na to, że wymienione niżej sytuacje mogą prowadzić do zwiększonego ryzyka komorowych zaburzeń rytmu (w tym zaburzeń rytmu typu torsade de pointes), klarytromycynę należy stosować ostrożnie u następujących pacjentów: - z chorobą niedokrwienną serca, z ciężką niewydolnością serca, z zaburzeniami przewodzenia lub istotną klinicznie bradykardią - z zaburzeniami elektrolitowymi. Klarytromycyny nie wolno stosować u pacjentów z hipokaliemią (patrz punkt 4.3) - przyjmujących jednocześnie inne produkty lecznicze, które wydłużają odstęp QT (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie klarytromycyny z astemizolem, cyzaprydem, pimozydem i terfenadyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Klarytromycyny nie wolno stosować u pacjentów z wrodzonym lub udokumentowanym nabytym wydłużeniem odstępu QT bądź z komorowymi zaburzeniami rytmu serca w wywiadzie (patrz punkt 4.3). Wyniki badań oceniających ryzyko działania niepożądanego makrolidów na układ sercowonaczyniowy są zmienne. W niektórych badaniach obserwacyjnych stwierdzono rzadkie, krótkoterminowe ryzyko zaburzeń rytmu serca, zawału mięśnia sercowego lub zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, związane ze stosowaniem makrolidów, w tym klarytromycyny. Przepisując klarytromycynę należy brać pod uwagę zarówno te obserwacje, jak i korzyści terapeutyczne z zastosowania leku. Zapalenie płuc Ze względu na narastającą oporność Streptococcus pneumoniae na makrolidy ważne jest zbadanie wrażliwości bakterii przed przepisaniem klarytromycyny do leczenia pozaszpitalnego zapalenia płuc.

NL/H/2087/001-002/IB/030

W leczeniu szpitalnego zapalenia płuc klarytromycynę należy stosować w skojarzeniu z odpowiednimi dodatkowymi antybiotykami. Zakażenie skóry i tkanek miękkich o nasileniu lekkim do umiarkowanego Zakażenia te są najczęściej wywołane przez Staphylococcus aureus i Streptococcus pyogenes, a oba gatunki bakterii mogą być oporne na makrolidy. Dlatego ważne jest przeprowadzenie badania wrażliwości. Jeśli nie można zastosować antybiotyków beta-laktamowych (np. z powodu uczulenia), lekiem pierwszego wyboru może być inny antybiotyk, taki jak klindamycyna. Obecnie uznaje się, że makrolidy odgrywają rolę w leczeniu niektórych zakażeń skóry i tkanek miękkich, np. wywołanych przez maczugowce Corynebacterium minutissimum, trądziku pospolitego i róży oraz wtedy, gdy nie można zastosować penicyliny. W razie ciężkich, ostrych reakcji nadwrażliwości, takich jak anafilaksja, poważne niepożądane reakcje skórne (np. ostra uogólniona osutka krostkowa [ang. acute generalised exanthematous pustulosis, AGEP], zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka [zespół Lyella] i wysypka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi [ang. drug rash with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS]), leczenie klarytromycyną należy natychmiast przerwać i pilnie zastosować odpowiednie leczenie. Klarytromycynę należy stosować ostrożnie u pacjentów otrzymujących produkty lecznicze indukujące izoenzym CYP3A4 (patrz punkt 4.5). Inhibitory reduktazy HMG-CoA Jednoczesne stosowanie klarytromycyny z lowastatyną lub symwastatyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Należy zachować ostrożność stosując klarytromycynę z innymi statynami. U pacjentów przyjmujących klarytromycynę i statyny zgłaszano występowanie rabdomiolizy. Należy kontrolować, czy u pacjentów nie występują przedmiotowe i podmiotowe objawy miopatii. Jeśli jednoczesne stosowanie klarytromycyny i statyn jest konieczne, zaleca się przepisanie statyny w najmniejszej zarejestrowanej dawce. Można rozważyć podanie statyny, której metabolizm nie zależy od enzymu CYP3A (np. fluwastatyny), patrz punkt 4.5. Leki przeciwcukrzycowe podawane doustnie/insulina Jednoczesne stosowanie klarytromycyny i podawanych doustnie leków hipoglikemizujących (takich jak pochodne sulfonylomocznika) i (lub) insuliny może spowodować znaczną hipoglikemię. Zaleca się ścisłe kontrolowanie glikemii (patrz punkt 4.5). Leki przeciwzakrzepowe podawane doustne Jednoczesne stosowanie klarytromycyny i warfaryny niesie ryzyko ciężkiego krwotoku i znaczącego zwiększenia wartości INR (międzynarodowego współczynnika znormalizowanego) oraz wydłużenia czasu protrombinowego (patrz punkt 4.5). Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny i doustnych leków przeciwzakrzepowych o działaniu bezpośrednim, takich jak dabigatran, rywaroksaban, apiksaban i edoksaban, szczególnie u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka wystąpienia krwawienia (patrz punkt 4.5). U pacjentów otrzymujących jednocześnie klarytromycynę i doustne leki przeciwzakrzepowe należy często kontrolować wartość obu wskaźników. Każde leczenie przeciwdrobnoustrojowe, np. klarytromycyną, w celu eradykacji Helicobacter pylori, może spowodować wzrost opornych drobnoustrojów. Podobnie jak w przypadku innych antybiotyków, długotrwałe leczenie klarytromycyną może powodować nadmierny wzrost niewrażliwych bakterii i grzybów. W razie nadkażenia należy zastosować odpowiednie leczenie. Należy zwrócić uwagę na możliwość krzyżowej oporności między klarytromycyną i innymi antybiotykami makrolidowymi, a także linkomycyną i klindamycyną. Lekoklar mite i Lekoklar forte zawierają sód

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Stosowanie następujących produktów leczniczych jest ściśle przeciwwskazane ze względu na możliwość ciężkich skutków interakcji lekowych Astemizol, cyzapryd, domperydon, pimozyd i terfenadyna U pacjentów otrzymujących jednocześnie cyzapryd i klarytromycynę notowano zwiększone stężenie cyzaprydu. Może to spowodować wydłużenie odstępu QT i zaburzenia rytmu serca, włącznie z częstoskurczem komorowym, migotaniem komór i zaburzeniami rytmu typu torsade de pointes. Podobne działania obserwowano u pacjentów przyjmujących jednocześnie klarytromycynę i pimozyd (patrz punkt 4.3). Istnieją doniesienia, że makrolidy zmieniają metabolizm terfenadyny, prowadząc do zwiększenia jej stężenia i sporadycznie do związanych z tym zaburzeń rytmu serca, takich jak wydłużenie odstępu QT, częstoskurcz komorowy, migotanie komór i zaburzenia rytmu typu torsade de pointes (patrz punkt 4.3). W jednym badaniu z udziałem 14 zdrowych ochotników jednoczesne podawanie klarytromycyny i terfenadyny skutkowało dwu- trzykrotnym zwiększeniem stężenia w osoczu kwasowego metabolitu terfenadyny i wydłużeniem odstępu QT, ale bez żadnych klinicznie widocznych objawów. Podobne działanie obserwowano po jednoczesnym podaniu astemizolu i innych makrolidów. Ergotamina/dihydroergotamina Doniesienia z okresu po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu wskazują, że jednoczesne stosowanie klarytromycyny i ergotaminy lub dihydroergotaminy powodowało ostre zatrucie sporyszem, które charakteryzuje się skurczem naczyń krwionośnych i niedokrwieniem kończyn oraz innych tkanek, w tym ośrodkowego układu nerwowego. Skojarzone stosowanie klarytromycyny i tych produktów leczniczych jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Doustnie podawany midazolam Podczas jednoczesnego podawania midazolamu z klarytromycyną w tabletkach (500 mg dwa razy na dobę), AUC midazolamu po doustnym podaniu zwiększyło się 7-krotnie. Jednoczesne doustne podawanie midazolamu i klarytromycyny jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Inhibitory reduktazy HMG-CoA (statyny) Jednoczesne stosowanie klarytromycyny z lowastatyną lub symwastatyną jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.4), gdyż obie te statyny są w znaczącym stopniu metabolizowane przez CYP3A4. Jednoczesne stosowanie z klarytromycyną zwiększa ich stężenie w osoczu, zwiększając ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy. Przypadki rabdomiolizy odnotowano u pacjentów przyjmujących jednocześnie klarytromycynę i statyny. Jeśli leczenie klarytromycyną jest konieczne, należy na ten okres przerwać stosowanie lowastatyny lub symwastatyny. Należy zachować ostrożność przepisując klarytromycynę ze statynami. Jeśli jednoczesne stosowanie klarytromycyny i statyn jest konieczne, zaleca się przepisanie statyny w najmniejszej zarejestrowanej dawce. Można rozważyć podanie statyny, której metabolizm nie zależy od enzymu CYP3A (np. fluwastatyny). Należy kontrolować, czy u pacjentów nie występują przedmiotowe i podmiotowe objawy miopatii. Podawanie klarytromycyny równocześnie z lomitapidem jest przeciwwskazane ze względu na ryzyko znacznego zwiększenia aktywności aminotransferaz (patrz punkt 4.3). Wpływ innych produktów leczniczych na klarytromycynę Leki indukujące enzym CYP3A (np. ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital i ziele dziurawca) mogą pobudzać metabolizm klarytromycyny. Na skutek tego stężenie klarytromycyny

NL/H/2087/001-002/IB/030

może nie osiągnąć poziomu terapeutycznego, co skutkuje zmniejszoną jej skutecznością. Ponadto, może być konieczne kontrolowanie stężenia w osoczu danego induktora CYP3A, gdyż może się ono zwiększać na skutek hamowania aktywności CYP3A przez klarytromycynę (należy również zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego stosowanego induktora CYP3A). Jednoczesne podawanie ryfabutyny i klarytromycyny powodowało zwiększenie stężenia ryfabutyny i zmniejszenie stężenia klarytromycyny w surowicy, a także zwiększało ryzyko zapalenia błony naczyniowej oka. Następujące substancje czynne wpływają lub przypuszczalnie wpływają na stężenie klarytromycyny we krwi; może być konieczne dostosowanie dawki klarytromycyny lub rozważenie zastosowania innego leczenia. Efawirenz, newirapina, ryfampicyna, ryfabutyna i ryfapentyna Silne induktory metabolizmu z udziałem enzymów układu cytochromu P450, takie jak efawirenz, newirapina, ryfampicyna, ryfabutyna i ryfapentyna, mogą przyspieszać metabolizm klarytromycyny i zmniejszyć w ten sposób jej stężenie w osoczu, z jednoczesnym zwiększeniem stężenia jej aktywnego mikrobiologicznie metabolitu, 14-OH-klarytromycyny. Ponieważ aktywność mikrobiologiczna klarytromycyny i jej hydroksymetabolitu jest różna wobec różnych bakterii, zamierzony efekt leczniczy może być słabszy podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny i induktorów enzymów. Etawiryna Etawiryna zmniejszała działanie klarytromycyny na organizm, ale stężenie czynnego metabolitu, 14-hydroksyklarytromycyny, było zwiększone. Ponieważ aktywność 14-hydroksyklarytromycyny wobec kompleksu Mycobacterium avium (MAC) jest mniejsza, możliwa jest zmiana całkowitej aktywności wobec tego patogenu. Dlatego w celu leczenia zakażenia wywołanego przez MAC należy rozważyć zastosowanie leku innego niż klarytromycyna. Flukonazol Jednoczesne podawanie flukonazolu w dawce 200 mg/dobę i klarytromycyny w dawce 500 mg dwa razy na dobę 21 zdrowym ochotnikom powodowało zwiększenie o 33% średniego minimalnego stężenia klarytromycyny w stanie stacjonarnym (Cmin) i o 18% pola powierzchni pod krzywą (AUC). Stężenia w stanie stacjonarnym czynnego metabolitu (14-OH-klarytromycyny) nie zmieniały się znacząco. Modyfikacja dawki klarytromycyny nie jest konieczna. Rytonawir Badanie farmakokinetyczne wykazało, że rytonawir (200 mg podawanych co osiem godzin) znacząco hamuje metabolizm jednocześnie stosowanej klarytromycyny (500 mg podawanych co 12 godzin). Podczas jednoczesnego stosowania obu leków wartości Cmax, Cmin i AUC klarytromycyny zwiększały się odpowiednio o 31%, 182% i 77%. Odnotowano niemal całkowite zahamowanie wytwarzania 14-OH-klarytromycyny . Ze względu na duże okno terapeutyczne klarytromycyny zmniejszenie jej dawki u pacjentów z prawidłową czynnością nerek nie jest konieczne. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy rozważyć następujące zmiany dawki: u pacjentów z klirensem kreatyniny od 30 do 60 ml/min dawkę klarytromycyny należy zmniejszyć o 50%, a u pacjentów z klirensem kreatyniny mniejszym niż 30 ml/min dawkę należy zmniejszyć o 75%. Dawka klarytromycyny stosowanej z rytonawirem nie powinna być większa niż 1g na dobę. Podobną modyfikację dawki należy rozważyć u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, u których rytonawir stosowany jest jako lek nasilający właściwości farmakokinetyczne innych inhibitorów proteazy HIV, w tym atazanawiru i sakwinawiru (patrz niżej dwukierunkowe interakcje lekowe). Wpływ klarytromycyny na inne produkty lecznicze Interakcje związane z enzymem CYP3A Jednoczesne stosowanie klarytromycyny, która jest inhibitorem CYP3A, z lekiem metabolizowanym głównie przez enzym CYP3A, może powodować zwiększenie jego stężenia i w konsekwencji nasilenie lub wydłużenie zarówno działania leczniczego, jak i działań niepożądanych produktu leczniczego. Stosowanie klarytromycyny jest przeciwwskazane u pacjentów otrzymujących substraty enzymu CYP3A: astemizol, cyzapryd, domperydon, pimozyd i terfenadynę, ze względu na ryzyko

NL/H/2087/001-002/IB/030

wydłużenia odstępu QT i zaburzeń rytmu serca, w tym tachykardii komorowej, migotania komór i zaburzeń rytmu typu torsade de pointes (patrz punkty 4.3 i 4.4). Przeciwwskazane jest także stosowanie klarytromycyny z pochodnymi sporyszu, doustnie podawanym midazolamem, inhibitorami reduktazy HMG-CoA metabolizowanymi głównie przez izoenzym CYP3A4 (np. lowastatyna i symwastatyna), kolchicyną, tikagrelorem, iwabradyną i ranolazyną (patrz punkt 4.3). Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania klarytromycyny z innymi lekami, o których wiadomo, że są substratami enzymu CYP3A, szczególnie jeśli substrat ma wąski margines bezpieczeństwa (np. karbamazepina) i (lub) jest w znacznym stopniu metabolizowany przez ten enzym. U pacjentów otrzymujących jednocześnie klarytromycynę można rozważyć dostosowanie dawkowania i, kiedy to możliwe, należy ściśle monitorować stężenia w osoczu leków metabolizowanych głównie przez enzym CYP3A. Leki lub klasy leków, które są lub przypuszczalnie są metabolizowane przez ten sam izoenzym CYP3A obejmują (ale lista ta nie jest kompletna): alprazolam, karbamazepinę, cylostazol, cyklosporynę, dyzopiramid, iburutynib, metyloprednizolon, midazolam (podawany dożylnie), omeprazol, doustne antykoagulanty (np. warfaryna, rywaroksaban, apiksaban), atypowe leki przeciwpsychotyczne (np. kwetiapina), chinidynę, ryfabutynę, syldenafil, syrolimus, takrolimus, triazolam i winblastynę. Innymi lekami oddziałującymi w podobny sposób przez inne izoenzymy w ramach układu cytochromu P450 są fenytoina, teofilina i walproinian. Kortykosteroidy Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny z podawanymi ogólnoustrojowo lub wziewnie kortykosteroidami, które są metabolizowane głównie przez CYP3A, ze względu na możliwość zwiększonego ogólnoustrojowego narażenia na kortykosteroidy. Jeśli stosuje się je jednocześnie, należy uważnie obserwować, czy u pacjenta nie występują ogólnoustrojowe działania niepożądane kortykosteroidów. Doustne leki przeciwzakrzepowe o działaniu bezpośrednim (DOAC) Dabigatran i edoksaban, leki z grupy DOAC, są substratami białka transportującego pompy lekowej, P-gp (glikoproteina P). Rywaroksaban i apiksaban są metabolizowane przez cytochrom CYP3A4 i także stanowią substraty P-gp. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny i tych leków, szczególnie u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka wystąpienia krwawienia (patrz punkt 4.4). Leki przeciwarytmiczne W okresie po wprowadzeniu klarytromycyny do obrotu opisywano zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes u pacjentów otrzymujących jednocześnie klarytromycynę i chinidynę lub dyzopiramid. Należy monitorować zapis elektrokardiogramu w celu wykrycia wydłużenia odstępu QT podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny z tymi lekami. W trakcie leczenia klarytromycyną należy kontrolować stężenia chinidyny i dyzopiramidu w surowicy. Po wprowadzeniu klarytromycyny do obrotu zgłaszano przypadki hipoglikemii podczas jednoczesnego podawania klarytromycyny i dyzopiramidu. Dlatego podczas jednoczesnego stosowania obu leków należy kontrolować stężenie glukozy we krwi. Leki przeciwcukrzycowe podawane doustnie/insulina Klarytromycyna może zahamować aktywność enzymu CYP3A i w konsekwencji spowodować hipoglikemię, jeśli jest stosowana w skojarzeniu z niektórymi lekami hipoglikemizującymi, takimi jak nateglinid i repaglinid. Zaleca się ścisłe kontrolowanie glikemii. Omeprazol Zdrowym dorosłym osobom podawano klarytromycynę (500 mg co 8 godzin) w skojarzeniu z omeprazolem (40 mg/dobę). Jednoczesne podawanie klarytromycyny powodowało zwiększenie stężenia omeprazolu w osoczu w stanie stacjonarnym (zwiększenie wartości Cmax, AUC0-24 i t1/2 odpowiednio o 30%, 89% i 34%). Średnia wartość pH w żołądku w ciągu 24 godzin wynosiła 5,2 po podaniu samego omeprazolu i 5,7, gdy omeprazol podawano razem z klarytromycyną.

NL/H/2087/001-002/IB/030

Syldenafil, tadalafil i wardenafil Każdy z tych inhibitorów fosfodiesterazy jest metabolizowany, przynajmniej częściowo, przy udziale CYP3A, a aktywność tego enzymu może być hamowana przez jednocześnie stosowaną klarytromycynę. Skojarzone stosowanie klarytromycyny z syldenafilem, tadalafilem i wardenafilem mogłoby spowodować zwiększenie ekspozycji na inhibitor fosfodiesterazy. Zmniejszenie dawek syldenafilu, tadalafilu i wardenafilu należy rozważyć podczas jednoczesnego podawania tych leków z klarytromycyną. Teofilina, karbamazepina Wyniki badań klinicznych wskazują na niewielkie, ale znaczące statystycznie (p ≤0,05) zwiększenie stężenia krążącej teofiliny lub karbamazepiny, gdy którykolwiek z tych produktów leczniczych był podawany jednocześnie z klarytromycyną. Może być konieczne rozważenie zmniejszenia ich dawki. Tolterodyna W głównym szlaku metabolizmu tolterodyny uczestniczy izoenzym 2D6 cytochromu P450 (CYP2D6), jednak w podgrupie populacji pozbawionej aktywności CYP2D6 metabolizm ten katalizuje CYP3A. U tych osób zahamowanie aktywności CYP3A powoduje znacząco większe stężenie tolterodyny w surowicy. U osób słabo metabolizujących z udziałem izoenzymu CYP2D6 może być konieczne zmniejszenie dawki tolterodyny stosowanej razem z inhibitorami CYP3A, takimi jak klarytromycyna. Triazolobenzodiazepiny (np. alprazolam, midazolam, triazolam) Gdy midazolam podawano jednocześnie z tabletkami klarytromycyny (500 mg dwa razy na dobę), wartość AUC midazolamu zwiększała się 2,7-krotne po dożylnym podaniu midazolamu i 7-krotnie po podaniu doustnym. Należy unikać jednoczesnego stosowania klarytromycyny i midazolamu w postaci doustnej. Pacjenta, który otrzymuje jednocześnie klarytromycynę i dożylny midazolam należy uważnie kontrolować i w razie konieczności dostosować dawkę. Podanie substancji czynnej midazolamu na śluzówkę jamy ustnej, które umożliwiłoby ominięcie przedukładowej eliminacji substancji czynnej, prawdopodobnie będzie skutkować interakcją podobną do obserwowanej raczej po dożylnym niż po doustnym podaniu midazolamu. Te same środki ostrożności należy zachować w przypadku innych benzodiazepin metabolizowanych przez CYP3A, zwłaszcza triazolamu i alprazolamu. Klinicznie istotna interakcja benzodiazepin, w których eliminacji nie uczestniczy CYP3A (temazepam, nitrazepam, lorazepam) z klarytromycyną jest mało prawdopodobna. Istnieją doniesienia z okresu po wprowadzeniu klarytromycyny do obrotu o działaniach na ośrodkowy układ nerwowy (w postaci np. senności i splątania) w wyniku interakcji klarytromycyny i triazolamu. Zaleca się kontrolowanie, czy u pacjenta nie występują objawy nasilonego działania farmakologicznego na OUN. Interakcje z innymi produktami leczniczymi Antybiotyki aminoglikozydowe Doradza się ostrożność podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny i innych produktów leczniczych o działaniu ototoksycznym, zwłaszcza aminoglikozydów (patrz punkt 4.4). Kolchicyna Kolchicyna jest substratem zarówno dla CYP3A, jak i białka transportowego Pgp (P-glikoproteiny). Wiadomo, że klarytromycyna i inne antybiotyki makrolidowe hamują aktywność CYP3A i Pgp. Jeśli klarytromycyna i kolchicyna stosowane są jednocześnie, hamowanie Pgp i (lub) CYP3A przez klarytromycynę może spowodować zwiększenie ekspozycji na kolchicynę (patrz punkty 4.3 i 4.4). Digoksyna Digoksynę uznaje się za substrat dla białka transportowego Pgp (P-glikoproteiny). Wiadomo również, że klarytromycyna hamuje Pgp. Jeśli klarytromycyna i digoksyna podawane są jednocześnie, zahamowanie Pgp przez klarytromycynę może spowodować zwiększenie ekspozycji na digoksynę. Zwiększenie stężenia w surowicy digoksyny stosowanej jednocześnie z klarytromycyną obserwowano również po wprowadzeniu produktu do obrotu. U niektórych pacjentów występowały objawy

NL/H/2087/001-002/IB/030

kliniczne toksycznego działania digoksyny, w tym zagrażające życiu zaburzenia rytmu serca. U pacjentów otrzymujących skojarzone leczenie digoksyną i klarytromycyną należy uważnie kontrolować stężenie digoksyny w surowicy. Zydowudyna Jednoczesne stosowanie doustnej klarytromycyny i zydowudyny u dorosłych pacjentów z zakażeniem HIV może prowadzić do zmniejszenia stężenia zydowudyny w stanie stacjonarnym. Ponieważ wydaje się, że klarytromycyna zakłóca wchłanianie jednocześnie podawanej doustnie zydowudyny, działania takiego można w znacznym stopniu uniknąć przez zastosowanie 4-godzinnej przerwy między podaniem obu leków. Opisanej interakcji nie notowano u dzieci z zakażeniem HIV, które otrzymywały klarytromycynę w zawiesinie razem z zydowudyną lub didezoksyinozyną. Wystąpienie tej interakcji jest mało prawdopodobne po podaniu klarytromycyny w infuzji dożylnej. Fenytoina i walproinian Istnieją spontaniczne lub opublikowane doniesienia o interakcjach inhibitorów CYP3A, w tym klarytromycyny, z lekami, które nie są metabolizowane przez CYP3A (np. fenytoina i walproinian). Zaleca się oznaczenie stężenia tych leków w surowicy podczas jednoczesnego stosowania z klarytromycyną. Notowano zwiększone stężenia w surowicy. Dwukierunkowe interakcje lekowe Atazanawir Zarówno klarytromycyna, jak i atazanawir są substratami i inhibitorami CYP3A. Dowiedziono ich dwukierunkowej interakcji. Jednoczesne podawanie klarytromycyny (500 mg dwa razy na dobę) z atazanawirem (400 mg raz na dobę) powodowało dwukrotne zwiększenie ekspozycji na klarytromycynę i zmniejszenie o 70% ekspozycji na 14-OH-klarytromycynę oraz zwiększenie o 28% wartości AUC atazanawiru. Ze względu na szerokie okno terapeutyczne klarytromycyny nie jest konieczne zmniejszenie dawki u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny od 30 do 60 ml/min) dawkę klarytromycyny należy zmniejszyć o 50%, a przy wartości klirensu kreatyniny <30 ml/min dawkę tę należy zmniejszyć o 75%, stosując klarytromycynę w odpowiedniej postaci farmaceutycznej. Nie należy stosować klarytromycyny w dawkach dobowych większych niż 1000 mg razem z inhibitorami proteazy. Antagoniści kanału wapniowego Zaleca się ostrożność podczas skojarzonego podawania klarytromycyny i antagonistów kanału wapniowego metabolizowanych przez CYP3A4 (tj. werapamil, amlodypina, diltiazem) ze względu na ryzyko niedociśnienia tętniczego. W wyniku tej interakcji możliwe jest zwiększenie stężenia w osoczu klarytromycyny i antagonistów kanału wapniowego. U pacjentów otrzymujących jednocześnie klarytromycynę i werapamil obserwowano niedociśnienie tętnicze, bradyarytmię i kwasicę mleczanową. Itrakonazol Zarówno klarytromycyna, jak i itrakonazol są substratami i inhibitorami CYP3A, co prowadzi do ich dwukierunkowej interakcji. Oba leki mogą wzajemnie zwiększać swoje stężenie w osoczu. Pacjentów otrzymujących jednocześnie itrakonazol i klarytromycynę należy uważnie obserwować, czy nie wystąpią u nich objawy przedmiotowe i podmiotowe nasilonego lub przedłużonego działania farmakologicznego. Sakwinawir Zarówno klarytromycyna, jak i sakwinawir są substratami i inhibitorami CYP3A. Dowiedziono ich dwukierunkowej interakcji. Jednoczesne podawanie klarytromycyny (500 mg dwa razy na dobę) i sakwinawiru (w postaci miękkich kapsułek żelatynowych w dawce 1200 mg trzy razy na dobę) dwunastu zdrowym ochotnikom spowodowało, że wartości AUC i Cmax sakwinawiru w stanie stacjonarnym były o 177% i 187% większe niż po podaniu samego sakwinawiru. Wartości AUC i Cmax klarytromycyny były o około 40% większe niż po podaniu samej klarytromycyny. Dostosowanie dawki nie jest konieczne, jeśli oba leki stosowane są przez ograniczony czas w badanych dawkach

NL/H/2087/001-002/IB/030

i postaciach. Obserwacje dokonane podczas badań interakcji z zastosowaniem sakwinawiru w miękkich kapsułkach żelatynowych mogą nie być reprezentatywne dla działań sakwinawiru w postaci kapsułek twardych. Podobnie obserwacje z badań interakcji przeprowadzonych z użyciem samego sakwinawiru mogą nie odpowiadać działaniu notowanemu podczas leczenia sakwinawirem z rytonawirem. Jeśli sakwinawir podawany jest razem z rytonawirem, należy zwrócić uwagę na możliwy wpływ rytonawiru na klarytromycynę. Hydroksychlorochina i chlorochina Należy zachować ostrożność podczas stosowania klarytromycyny u pacjentów przyjmujących te leki, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT, ze względu na możliwość wywoływania zaburzeń rytmu serca i ciężkich zdarzeń niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego.

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania klarytromycyny w czasie ciąży. Zmienne dane z badań na zwierzętach oraz doświadczenie ze stosowania u ludzi wskazują, że nie można wykluczyć niepożądanego wpływu klarytromycyny na rozwój zarodka i płodu. W niektórych badaniach obserwacyjnych oceniających narażenie na klarytromycynę podczas pierwszego i drugiego trymestru stwierdzono zwiększone ryzyko poronienia w porównaniu do niestosowania antybiotyków lub stosowania innych antybiotyków w tym samym okresie. Dostępne badania epidemiologiczne dotyczące ryzyka poważnych wad wrodzonych podczas stosowania makrolidów, w tym klarytromycyny, w okresie ciąży dają sprzeczne wyniki. Dlatego nie zaleca się jej stosowania w okresie ciąży bez wnikliwej oceny stosunku korzyści do ryzyka. Karmienie piersią Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania klarytromycyny w okresie karmienia piersią. Klarytromycyna przenika w małych ilościach do mleka kobiecego. Szacuje się, że niemowlę karmione wyłącznie piersią otrzymałoby około 1,7% dawki klarytromycyny dostosowanej do masy ciała matki. Płodność Brak dostępnych danych dotyczących wpływu klarytromycyny na płodność u ludzi. Badania płodności u szczurów nie wykazały żadnych dowodów na szkodliwe działanie.

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Brak danych dotyczących wpływu klarytromycyny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Przed podjęciem wykonywania tych czynności należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia zawrotów głowy pochodzenia ośrodkowego i (lub) obwodowego, splątania i dezorientacji. Zaburzenia widzenia i niewyraźne widzenie mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8).

4.8. Działania niepożądane

a. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej i często notowanymi reakcjami niepożądanymi związanymi z leczeniem klarytromycyną zarówno u dorosłych, jak i dzieci i młodzieży były ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty i zaburzenia smaku. Działania te były na ogół lekkie i odpowiadały znanemu profilowi bezpieczeństwa antybiotyków makrolidowych (patrz podpunkt b w punkcie 4.8). Podczas badań klinicznych nie stwierdzono znaczących różnic częstości tych niepożądanych reakcji żołądkowo-jelitowych między pacjentami, którzy przebyli lub nie przebyli zakażenia prątkami.

NL/H/2087/001-002/IB/030

b. Tabelaryczne podsumowanie reakcji niepożądanych W poniższej tabeli przedstawiono działania niepożądane odnotowane w trakcie badań klinicznych oraz zgłaszane w okresie po wprowadzeniu do obrotu klarytromycyny w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu, granulatu do sporządzania zawiesiny doustnej, proszku do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, tabletek o przedłużonym lub zmodyfikowanym uwalnianiu. Działania niepożądane, których związek ze stosowaniem klarytromycyny uznano za co najmniej możliwy, wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstością, stosując następujące definicje: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100) i częstość nieznana (działania niepożądane występujące po wprowadzeniu klarytromycyny do obrotu; ich częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości objawy niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem (jeśli istniała możliwość oceny nasilenia). Klasyfikacja układów i narządów

Bardzo często (≥1/10)

Często (≥1/100 do <1/10)

Zapalenie tkanki łącznej1, drożdżyca, zapalenie błony śluzowej żołądka i jelit2, zakażenie3, zakażenie pochwy Leukopenia, neutropenia4, trombocytemia3, eozynofilia4 Reakcja rzekomoanafilaktyczna1, nadwrażliwość

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zaburzenia układu immunologicznego

4.9. Przedawkowanie

Według doniesień przyjęcie znacznych ilości klarytromycyny może powodować zaburzenia żołądkowo-jelitowe. U jednego pacjenta z zaburzeniem dwubiegunowym w wywiadzie przyjęcie ośmiu gramów klarytromycyny spowodowało zmianę stanu psychicznego, zachowanie paranoidalne, hipokaliemię i hipoksemię. Działania niepożądane związane z przedawkowaniem należy leczyć przez niezwłoczne usunięcie niewchłoniętego leku i wdrożenie leczenia podtrzymującego. Podobnie, jak w przypadku innych antybiotyków makrolidowych, nie przewiduje się, aby hemodializa lub dializa otrzewnowa wpływała

NL/H/2087/001-002/IB/030

znacząco na stężenie klarytromycyny w surowicy. W razie przedawkowania leczenie klarytromycyną należy przerwać i wdrożyć odpowiednie postępowanie podtrzymujące.