Kwetaplex

4.1. Wskazania do stosowania

Kwetaplex jest wskazany:  w leczeniu schizofrenii;  w leczeniu choroby dwubiegunowej, w tym:  epizodów maniakalnych o umiarkowanym lub ciężkim nasileniu w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej;  epizodów ciężkiej depresji w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej;



4.2. Dawkowanie i sposób podawania

w celu zapobiegania nawrotom epizodów maniakalnych lub epizodów depresji u pacjentów z chorobą dwubiegunową, którzy reagowali na wcześniejsze leczenie kwetiapiną. Dawkowanie i sposób podawania

Dla każdego ze wskazań schemat dawkowania leku jest inny. Należy dopilnować, aby pacjent otrzymał dokładne informacje dotyczące dawkowania odpowiedniego dla jego choroby. Kwetaplex można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku. Dorośli: Leczenie schizofrenii W leczeniu schizofrenii produkt Kwetaplex powinien być podawany dwa razy dziennie. W leczeniu schizofrenii całkowita dawka dobowa w pierwszych czterech dniach leczenia wynosi: 50 mg (Dzień 1), 100 mg (Dzień 2), 200 mg (Dzień 3) i 300 mg (Dzień 4). Od 4. dnia dawka powinna wynosić od 300 do 450 mg na dobę (dawka zwykle skuteczna). Dawka może być zmieniana w zakresie od 150 do 750 mg na dobę, zależnie od odpowiedzi klinicznej i tolerancji leczenia przez pacjenta. Leczenie ciężkich epizodów maniakalnych o umiarkowanym i ciężkim nasileniu w przebiegu choroby dwubiegunowej W leczeniu epizodów maniakalnych w przebiegu choroby dwubiegunowej Kwetaplex powinien być podawany dwa razy dziennie. Całkowita dawka dobowa w pierwszych czterech dniach leczenia wynosi 100 mg (Dzień 1), 200 mg (Dzień 2), 300 mg (Dzień 3) i 400 mg (Dzień 4). Następnie dawka może być zwiększana maksymalnie o 200 mg na dobę do dawki dobowej 800 mg w szóstym dniu leczenia. Zależnie od reakcji pacjenta i tolerancji dawka dobowa w leczeniu podtrzymującym może wynosić od 200 do 800 mg na dobę. Zwykle dawka skuteczna wynosi od 400 do 800 mg na dobę. Leczenie ciężkich epizodów depresyjnych związanych z chorobą afektywną dwubiegunową Kwetaplex należy podawać raz na dobę przed snem. Całkowita dawka dobowa przez pierwsze cztery dni leczenia wynosi 50 mg (Dzień 1), 100 mg (Dzień 2), 200 mg (Dzień 3) i 300 mg (Dzień 4). Zalecana dawka dobowa wynosi 300 mg. W badaniach klinicznych nie zaobserwowano dodatkowych korzyści w grupie przyjmującej 600 mg w porównaniu do 300 mg (patrz punkt 5.1). Poszczególni pacjenci mogą odnieść korzyści ze stosowania dawki 600 mg. Dawki większe niż 300 mg powinny być wprowadzane przez lekarzy doświadczonych w leczeniu choroby dwubiegunowej. Badania kliniczne wykazały, że u indywidualnych pacjentów, u których zachodzi obawa o tolerancję produktu leczniczego, można rozważyć zmniejszenie dawki do wartości minimalnej wynoszącej 200 mg. Zapobieganie nawrotom w chorobie afektywnej dwubiegunowej W zapobieganiu nawrotom manii lub depresji w chorobie afektywnej dwubiegunowej u pacjentów, którzy pozytywnie zareagowali na kwetiapinę w ostrym leczeniu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych, powinno kontynuować się leczenie tą samą dawką. Dawka może być następnie modyfikowana w zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji poszczególnego pacjenta, w zakresie od 300 do 800 mg/dobę, w dwóch dawkach podzielonych. Ważne, aby w leczeniu podtrzymującym podawać najniższą skuteczną dawkę. Pacjenci w podeszłym wieku: Podobnie jak inne leki przeciwpsychotyczne i przeciwdepresyjne, kwetiapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów w podeszłym wieku, szczególnie w początkowym okresie podawania. Tempo zwiększania dawki kwetiapiny może być wolniejsze, a dobowa dawka terapeutyczna mniejsza niż u młodszych pacjentów, zależnie od odpowiedzi klinicznej i tolerancji u danego pacjenta. U pacjentów w podeszłym wieku średni klirens kwetiapiny z osocza był mniejszy o 30% do 50% w porównaniu z młodszymi pacjentami.

Skuteczność i bezpieczeństwo nie zostały ocenione u pacjentów powyżej 65 lat z epizodami depresji w ramach choroby afektywnej dwubiegunowej. Dzieci i młodzież: Kwetaplex nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat, ze względu na brak danych uzasadniających jego stosowanie w tej grupie wiekowej. Dane z badań klinicznych kontrolowanych placebo przedstawiono w punktach 4.4, 4.8, 5.1 oraz 5.2. Pacjenci z zaburzoną czynnością nerek: Nie ma konieczności zmiany dawki leku u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Pacjenci z zaburzoną czynnością wątroby: Kwetiapina jest w dużym stopniu metabolizowana przez wątrobę. Dlatego produkt leczniczy Kwetaplex powinien być stosowany ostrożnie u pacjentów ze stwierdzonymi zaburzeniami wątroby, szczególnie w początkowym okresie podawania. Zaleca się, aby pacjenci z niewydolnością wątroby rozpoczynali leczenie od dawki 25 mg/dobę. Dawkę można zwiększać codziennie o 25 do 50 mg/dobę, aż do osiągnięcia skutecznej dawki terapeutycznej, w zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji u danego pacjenta.

4.3. Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą tego produktu wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne stosowanie inhibitorów układu cytochromu P450 3A4, takich jak inhibitory proteazy wirusa HIV, leki przeciwgrzybicze z grupy azoli, erytromycyna, klarytromycyna i nefazodon jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.5).

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Kwetaplex wskazany jest w leczeniu kilku chorób, dlatego profil bezpieczeństwa powinien być określony w oparciu o indywidualne rozpoznanie i stosowaną u pacjenta dawkę. Dzieci i młodzież Kwetaplex nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat, ze względu na brak danych uzasadniających stosowanie w tej grupie wiekowej. Badania kliniczne z zastosowaniem kwetiapiny wykazały, że poza znanym profilem bezpieczeństwa określonym dla dorosłych (patrz punkt 4.8), niektóre działania niepożądane u dzieci i młodzieży występowały częściej (zwiększenie apetytu, zwiększenie stężenia prolaktyny w surowicy, wymioty, zapalenie błony śluzowej nosa oraz omdlenia) lub mogą mieć inne konsekwencje u dzieci i młodzieży (objawy pozapiramidowe, drażliwość), natomiast jedno z nich nie było wcześniej zaobserwowane w badaniach u dorosłych (zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi). U dzieci i młodzieży zaobserwowano także zmiany w wynikach badań czynności tarczycy. Ponadto nie badano konsekwencji bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Kwetaplex w zakresie jego wpływu na wzrost i dojrzewanie przez okres dłuższy niż 26 tygodni. Nie są znane długoterminowe skutki dla rozwoju poznawczego i behawioralnego. Dane z kontrolowanych placebo badań klinicznych prowadzonych z udziałem dzieci i młodzieży wykazały, że ze stosowaniem kwetiapiny było związane częstsze występowanie objawów pozapiramidowych (EPS) w porównaniu z grupą placebo u pacjentów leczonych z powodu schizofrenii, a także z powodu zaburzeń maniakalnych oraz depresji w przebiegu choroby dwubiegunowej (patrz punkt 4.8). Samobójstwa / myśli samobójcze lub pogorszenie stanu klinicznego: Depresja w chorobie dwubiegunowej jest związana ze zwiększonym ryzykiem występowania myśli samobójczych, samouszkodzeń i samobójstw (zdarzenia związane z próbami samobójczymi). Ryzyko

to utrzymuje się do czasu uzyskania istotnej klinicznie remisji. Poprawa może nie wystąpić przez kilka pierwszych lub więcej tygodni leczenia i w związku z tym pacjent powinien pozostawać pod ścisłą kontrolą lekarską do czasu wystąpienia poprawy. Doświadczenie kliniczne wskazuje, we wczesnej fazie poprawy stanu klinicznego pacjenta może być zwiększone ryzyko samobójstw. Ponadto, lekarz powinien rozważyć potencjalne ryzyko wystąpienia zachowań samobójczych po nagłym przerwaniu leczenia kwetiapiną, ze względu na znane czynniki ryzyka leczonej choroby. Inne zaburzenia psychiczne, w których zalecana jest kwetiapina, mogą być również związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zachowań samobójczych. Ponadto zaburzenia te mogą współistnieć z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi. W związku z tym, u pacjentów leczonych z powodu innych zaburzeń psychicznych należy podjąć takie same środki ostrożności, jak u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi. Pacjenci z zachowaniami samobójczymi w wywiadzie lub pacjenci przejawiający przed rozpoczęciem leczenia znacznego stopnia skłonności samobójcze, należą do grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia myśli samobójczych lub prób samobójczych i należy ich poddać ścisłej obserwacji w trakcie leczenia. Metaanaliza kontrolowanych placebo badań klinicznych nad lekami przeciwdepresyjnymi, stosowanymi u dorosłych pacjentów z zaburzeniami psychicznymi, wykazała zwiększone (w porównaniu z placebo) ryzyko zachowań samobójczych u pacjentów w wieku poniżej 25 lat, stosujących leki przeciwdepresyjne. W trakcie leczenia, zwłaszcza na początku terapii i po zmianie dawki, należy ściśle obserwować pacjentów, szczególnie z grupy podwyższonego ryzyka. Pacjentów (oraz ich opiekunów) należy uprzedzić o konieczności zwrócenia uwagi na każdy objaw klinicznego nasilenia choroby, zachowania lub myśli samobójcze oraz nietypowe zmiany w zachowaniu, a w razie ich wystąpienia, o konieczności niezwłocznego zwrócenia się do lekarza. W krótkotrwałych kontrolowanych placebo badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z ciężkimi epizodami depresyjnymi w chorobie dwubiegunowej stwierdzono zwiększone ryzyko zachowań samobójczych u młodych pacjentów (poniżej 25 lat), leczonych kwetiapiną w porównaniu z otrzymującymi placebo (odpowiednio 3,0% vs 0%). Retrospektywne badanie kwetiapiny oparte na obserwacji populacji pacjentów z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi wykazało zwiększone ryzyko samouszkodzeń i samobójstw u pacjentów w wieku od 25 do 64 lat bez historii samookaleczenia podczas stosowania kwetiapiny z innymi lekami przeciwdepresyjnymi. Ryzyko zaburzeń metabolicznych: Uwzględniając obserwowane ryzyko pogorszenia profilu metabolicznego, w tym zmian masy ciała, stężenia glukozy we krwi (patrz Hiperglikemia) oraz lipidów, które stwierdzano w toku badań klinicznych, podczas rozpoczynania leczenia powinny być oceniane parametry metaboliczne pacjentów, a podczas leczenia powinny być regularnie wykonywane badania kontrolne pod kątem ewentualnych zmian tych parametrów. W razie pogorszenia tych parametrów należy postępować odpowiednio do stanu klinicznego pacjenta (patrz również punkt 4.8). Objawy pozapiramidowe: W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo wśród dorosłych pacjentów, stosowanie kwetiapiny było związane ze zwiększoną częstością objawów pozapiramidowych (ang. Extrapyramidal Syndrome EPS) w porównaniu do placebo u pacjentów leczonych z powodu ciężkich epizodów depresji w przebiegu choroby dwubiegunowej (patrz punkt 4.8 i 5.1). Stosowaniu kwetiapiny towarzyszy rozwój akatyzji, charakteryzującej się subiektywnie nieprzyjemnym lub przykrym niepokojem i potrzebą ruchu, które często związane są z niemożliwością siedzenia lub stania w miejscu. Objawy te są bardziej prawdopodobne w pierwszych kilku tygodniach leczenia. U pacjentów, u których rozwiną się te objawy, zwiększenie dawki może być szkodliwe. Dyskinezy późne:

Jeśli wystąpią oznaki i objawy późnych dyskinez, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie stosowania kwetiapiny. Objawy dyskinez późnych mogą się pogłębić lub rozwinąć po przerwaniu terapii (patrz punkt 4.8). Senność i zawroty głowy: Stosowanie kwetiapiny jest związane z występowaniem senności i podobnych objawów, takich jak uspokojenie (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych u pacjentów z depresją w przebiegu choroby dwubiegunowej objawy te występowały zazwyczaj podczas pierwszych trzech dni leczenia i miały zazwyczaj łagodne lub umiarkowane nasilenie. Pacjenci z depresją w przebiegu choroby dwubiegunowej, u których występuje senność o ciężkim nasileniu, mogą wymagać częstszych wizyt przez okres minimum 2 tygodni od pojawienia się senności lub do czasu poprawy objawów; konieczne może być rozważenie przerwania leczenia. Niedociśnienie ortostatyczne: Leczeniu kwetiapiną towarzyszyło niedociśnienie ortostatyczne i związane z tym zawroty głowy (patrz punkt 4.8), które podobnie jak senność występują zwykle w początkowej fazie zwiększania dawki. Może to zwiększyć częstość przypadkowych urazów (upadki), szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku. Dlatego należy poradzić pacjentom zachowanie ostrożności do czasu, aż poznają wpływ produktu na organizm. Kwetiapinę należy ostrożnie stosować u pacjentów z rozpoznaną chorobą układu sercowonaczyniowego, chorobą naczyniową mózgu, a także w przypadku innych stanów predysponujących do niskiego ciśnienia tętniczego. W przypadku wystąpienia niedociśnienia ortostatycznego należy rozważyć podawanie mniejszej dawki lub wolniejsze jej zwiększanie, zwłaszcza u pacjentów z pierwotnymi chorobami układu sercowo-naczyniowego. Zespół bezdechu sennego: U pacjentów stosujących kwetiapinę opisywano zespół bezdechu sennego. U pacjentów przyjmujących jednocześnie środki działające przeciwdepresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy i u których w wywiadzie stwierdzono bezdech senny, lub występuje jego ryzyko (osoby z nadwagą lub otyłością oraz mężczyźni) kwetiapinę należy stosować z ostrożnością. Napady padaczki: W badaniach klinicznych nie wykazano różnicy w częstości występowania napadów padaczki u pacjentów otrzymujących kwetiapinę i placebo. Brak danych na temat częstości występowania napadów drgawkowych u pacjentów z padaczką w wywiadzie. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, zalecana jest ostrożność u pacjentów z napadami padaczkowymi w wywiadzie (patrz punkt 4.8). Złośliwy zespół neuroleptyczny: Występowanie złośliwego zespołu neuroleptycznego jest związane z leczeniem lekami przeciwpsychotycznymi, w tym również kwetiapiną (patrz punkt 4.8). Objawy kliniczne obejmują hipertermię, zaburzenia stanu psychicznego, sztywność mięśniową, zaburzenia czynności układu autonomicznego i zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej. W razie ich wystąpienia należy przerwać podawanie kwetiapiny i zapewnić właściwe leczenie. Ciężka neutropenia i agranulocytoza: W badaniach klinicznych stwierdzano ciężką neutropenię (liczba neutrofilów <0,5 x 109/l). Większość przypadków ciężkiej neutropenii miała do miejsce kilka miesięcy od rozpoczęcia leczenia kwetiapiną. Brak było dowodów na zależność występowania neutropenii do przyjmowanej dawki.. Niektóre przypadki w okresie po wprowadzeniu kwetiapiny do obrotu zakończyły się zgonem. Prawdopodobnymi czynnikami ryzyka są mała liczba białych krwinek przed rozpoczęciem leczenia oraz wywołana przez leki neutropenia w wywiadzie. Jednakże, w niektórych przypadkach neutropenia wystąpiła u pacjentów bez istniejących wcześniej czynników ryzyka. Należy przerwać leczenie kwetiapiną, jeśli liczba neutrofilów wynosi <1,0 x 109/l. Należy obserwować pacjenta w celu wykrycia wczesnych objawów infekcji i kontrolować liczbę neutrofilów (aż ich liczba przekroczy 1,5 x 109/l) (patrz punkt 5.1).

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

W związku z oddziaływaniem kwetiapiny głównie na ośrodkowy układ nerwowy, należy zachować ostrożność podczas stosowania kwetiapiny w połączeniu z innymi lekami działającymi na ośrodkowy układ nerwowy, jak również z alkoholem. Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów przyjmujących inne leki o działaniu przeciwcholinergicznym (muskarynowym) (patrz punkt 4.4).

Głównym izoenzymem układu enzymatycznego cytochromu P450 biorącym udział w metabolizmie kwetiapiny jest cytochrom P450 (CYP) 3A4. W badaniu interakcji u zdrowych ochotników jednoczesne podawanie kwetiapiny (w dawce 25 mg) z ketokonazolem, będącym inhibitorem CYP3A4, powodowało 5do 8-krotnego zwiększenie wartości pola pod krzywą (AUC) dla kwetiapiny. Na tej podstawie jednoczesne stosowanie kwetiapiny z inhibitorami CYP3A4 jest przeciwwskazane. Nie zaleca się również spożywania soku grejpfrutowego podczas terapii kwetiapiną. W badaniach klinicznych z zastosowaniem dawek wielokrotnych, prowadzonych w celu ustalenia farmakokinetyki kwetiapiny podawanej przed i podczas leczenia karbamazepiną (lek indukujący enzymy wątrobowe), jednoczesne podawanie karbamazepiny znacząco zwiększało klirens kwetiapiny. Powodowało to zmniejszenie ekspozycji ogólnoustrojowej na kwetiapinę (mierzonej jako AUC) do średnio 13% wartości występujących po podaniu samej kwetiapiny; u niektórych pacjentów obserwowano jeszcze silniejszy efekt. W wyniku tej interakcji może wystąpić zmniejszenie stężenia kwetiapiny w osoczu, co może wpłynąć na skuteczność leczenia kwetiapiną. Równoległe stosowanie kwetiapiny i fenytoiny (innego leku indukującego enzymy mikrosomalne) powodowało znaczne zwiększenie klirensu kwetiapiny (o około 450%). U pacjentów otrzymujących lek indukujący enzymy wątrobowe leczenie kwetiapiną można rozpocząć tylko, jeśli lekarz uzna, że korzyści ze stosowania kwetiapiny przewyższają ryzyko odstawienia leku indukującego enzymy wątrobowe. Ważne, aby wszelkie zmiany leczenia lekiem indukującym przeprowadzać stopniowo i, jeśli to konieczne, zastąpić go lekiem nieindukującym (np. walproinianem sodu) (patrz również punkt 4.4). Parametry farmakokinetyczne kwetiapiny nie zmieniają się znacząco podczas jednoczesnego stosowania z lekami przeciwdepresyjnymi: imipraminą (znany inhibitor CYP 2D6) lub fluoksetyną (znany inhibitor CYP 3A4 i CYP 2D6). Jednoczesne stosowanie leków przeciwpsychotycznych rysperydonu lub haloperydolu nie wpływało istotnie na farmakokinetykę kwetiapiny. Równoległe stosowanie kwetiapiny i tiorydazyny powodowało zwiększenie klirensu kwetiapiny o około 70%. Równoległe stosowanie kwetiapiny z cymetydyną nie wpływało na farmakokinetykę kwetiapiny. Równoległe stosowanie kwetiapiny z litem nie wpływało na farmakokinetykę litu. Podczas 6-tygodniowego, randomizowanego badania klinicznego porównującego stosowanie leczenia skojarzonego: kwetiapina z litem versus kwetiapina z placebo u dorosłych pacjentów z ciężką manią, wykazano częstsze występowanie objawów pozapiramidowych (zwłaszcza drżenia), senności, przyrostu masy ciała w grupie stosującej kwetiapinę z litem niż w grupie stosującej kwetiapinę w połączeniu z placebo (patrz punkt 5.1). Parametry farmakokinetyczne walproinianu sodu i kwetiapiny nie zmieniały się w klinicznie istotnym stopniu, gdy stosowano je jednocześnie. Retrospektywne badanie u dzieci i młodzieży leczonych walproinianem sodu, kwetiapiną bądź oboma lekami, wykazało częstsze występowanie leukopenii i neutropenii w grupie stosującej leczenie skojarzone niż w grupach leczonych monoterapią. Nie przeprowadzono formalnych badań interakcji z powszechnie stosowanymi lekami sercowonaczyniowymi. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania kwetiapiny z lekami, o których wiadomo, że powodują zaburzenie równowagi elektrolitowej lub wydłużenie odstępu QT. Zgłaszano przypadki fałszywie dodatniego wyniku testu immunologicznego na obecność metadonu i trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych u pacjentów, którzy zażywali kwetiapinę. Zaleca się potwierdzenie kwestionowanego wyniku przez wykonanie odpowiedniego badania chromatograficznego.

4.6. Wpływa na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Pierwszy trymestr W umiarkowanej liczbie opublikowanych danych dotyczących ciąż po ekspozycji (wyniki dotyczą od 300 do 1000 ciąż), włącznie z indywidualnymi raportami i badaniami obserwacyjnymi nie ustalono wzrostu ryzyka wad rozwojowych w wyniku leczenia kwetiapiną. Jednak, na podstawie wszystkich dostępnych danych, nie można wyciągać ostatecznych wniosków. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Dlatego też, kwetiapina może być stosowana w okresie ciąży tylko wówczas, gdy korzyści przewyższają potencjalne ryzyko. Trzeci trymestr Noworodki po ekspozycji na działanie leków przeciwpsychotycznych (w tym kwetiapiny) w trzecim trymestrze ciąży są narażone na ryzyko wystąpienia działań niepożądanych w tym objawów pozapiramidowych i (lub) odstawiennych, które mogą się różnić nasileniem i czasem trwania po porodzie. Odnotowano doniesienia o nadmiernym pobudzeniu, nadciśnieniu, niedociśnieniu tętniczym, drżeniu, senności, zaburzeniach oddechowych lub zaburzeniach karmienia. W konsekwencji należy uważnie monitorować stan noworodków. Karmienie piersią Z ograniczonej liczby danych wynika, iż kwetiapina stosowana w terapeutycznych dawkach przenika do mleka kobiecego, nie wiadomo jednak, w jakim stopniu. Ze względu na brak odpowiednich danych, należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy też zakończyć terapię kwetiapiną. Należy przy tym wziąć pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z terapii dla matki. Płodność Nie oceniono wpływu kwetiapiny na ludzką płodność. Działania związane z podwyższonym stężeniem prolaktyny zaobserwowano u szczurów, jednak dane te nie mają bezpośredniego znaczenia dla ludzi (patrz punkt 5.3 „Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie”).

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Ze względu na działanie kwetiapiny na ośrodkowy układ nerwowy, lek może utrudniać wykonywanie czynności wymagających czujności i koncentracji. Z tego względu pacjentom należy poradzić, aby nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali maszyn do chwili określenia ich podatności osobniczej na produkt leczniczy.

4.8. Działania niepożądane

Najczęściej zgłaszane działania niepożądane podczas leczenia kwetiapiną to: senność, zawroty głowy, ból głowy, suchość błon śluzowych jamy ustnej, objawy odstawienia, zwiększenie stężenia triglicerydów we krwi i cholesterolu całkowitego (głównie cholesterolu LDL), obniżenie stężenia cholesterolu HDL, zwiększenie masy ciała, zmniejszenie stężenia hemoglobiny oraz objawy pozapiramidowe. Częstość występowania działań niepożądanych związanych z leczeniem kwetiapiną przedstawiono poniżej zgodnie z formatem zalecanym przez Radę Międzynarodowych Organizacji Nauk Medycznych (Grupa Robocza CIOMS III; 1995). Tabela 1. Działania niepożądane związane z leczeniem kwetiapiną Częstości występowania działań niepożądanych zostały sklasyfikowane następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) oraz częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często:

Zmniejszenie stężenia hemoglobiny22

Często:

Leukopenia1, 28 Zmniejszona liczba neutrofilów Zwiększona liczba eozynofilów27

Niezbyt często:

Neutropenia1 Małopłytkowość Niedokrwistość Zmniejszona liczba płytek13

Rzadko:

Agranulocytoza26

Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często:

Nadwrażliwość (włączając reakcje alergiczne skóry)

Bardzo rzadko:

Reakcja anafilaktyczna5

Zaburzenia endokrynologiczne Często: Hiperprolaktynemia15 Zmniejszenie stężenia całkowitego T424 Zmniejszenie stężenia wolnego T424 Zmniejszenie stężenia całkowitego T324 Zwiększenie stężenia TSH24 Niezbyt często:

Zmniejszenie stężenia wolnego T324 Niedoczynność tarczycy21

Bardzo rzadko:

Nieprawidłowe wydzielanie hormonu antydiuretycznego

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często: Podwyższone stężenie triglicerydów w surowicy10, 30 Zwiększenie stężenia cholesterolu całkowitego (głównie frakcji LDL)11, 30 Zmniejszenie stężenia cholesterolu HDL17,30 Przyrost masy ciała8, 30 Często:

Zwiększenie apetytu, zwiększenie stężenia glukozy we krwi aż do stężenia hiperglikemicznego6,

Niezbyt często:

Hiponatremia19 Cukrzyca1,5 Zaostrzenie istniejącej cukrzycy

Rzadko:

Zespół metaboliczny29

Zaburzenia psychiczne Często: Nieprzyjemne sny i koszmary senne Wyobrażenia i zachowania samobójcze20 Rzadko:

Lunatyzm i związane z tym reakcje, takie jak mówienie przez sen i zaburzenia jedzenia związane ze snem

Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często:

Zawroty głowy4,16 Senność2,16 Ból głowy Objawy pozapiramidowe1,21

Często:

Dyzartria

Niezbyt często:

Napady padaczkowe1 Zespół niespokojnych nóg Dyskinezy późne 1,5 Omdlenia4,16

Zaburzenia oka Często:

Niewyraźne widzenie

Zaburzenia serca Często:

Tachykardia4 Palpitacje23

Niezbyt często:

Wydłużenie odstępu QT 1,12,18 Bradykardia32

Częstość nieznana

Kardiomiopatia, zapalenie mięśnia sercowego

Zaburzenia naczyniowe Często:

Ortostatyczne spadki ciśnienia4,16

Rzadko:

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa1

Częstość nieznana

Udar33

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często:

Duszność23

Niezbyt często:

Nieżyt nosa

Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często:

Suchość błon śluzowych jamy ustnej

Często:

Zaparcia Niestrawność Wymioty25

Niezbyt często:

Dysfagia7

Rzadko:

Zapalenie trzustki1, niedrożność jelit

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często: Zwiększenie aktywności aminotrasferazy alaninowej (AlAT)3 Podwyższone stężenia gamma-GT3 Niezbyt często:

Zwiększenie aktywności transaminazy asparaginianowej (AspAT)3

Rzadko:

Żółtaczka5 Zapalenie wątroby

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Bardzo rzadko:

Obrzęk naczynioruchowy5 Zespół Stevensa-Johnsona5

Częstość nieznana:

Toksyczna martwica naskórka Rumień wielopostaciowy Wysypka z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS) Zapalenie naczyń krwionośnych skóry Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo rzadko: Rabdomioliza Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często: Zatrzymanie moczu Ciąża, połóg i okres okołoporodowy Częstość nieznana: Zespół odstawienny u noworodków31 Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niezbyt często:

Zaburzenia seksualne

Rzadko:

Priapizm Mlekotok Obrzęk piersi Zaburzenia miesiączkowania

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często:

Zespół odstawienia (stosowania) leku1, 9

Często:

Łagodne osłabienie Obrzęki obwodowe Drażliwość Gorączka

Rzadko:

Złośliwy zespół neuroleptyczny1 Hipotermia

Badania diagnostyczne Rzadko:

(1) (2) (3)

(4)

(5) (6) (7)

Zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej14

Patrz punkt 4.4 Senność może wystąpić zwykle podczas pierwszych dwóch tygodni od rozpoczęcia leczenia i zwykle ustępuje podczas dalszego podawania kwetiapiny. Obserwowano bezobjawowe zwiększenie (od wartości prawidłowej do >3X ULN w dowolnym czasie) aktywności enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT) lub gamma-GT u niektórych pacjentów otrzymujących kwetiapinę. Objawy te zwykle ustępowały w trakcie dalszego leczenia kwetiapiną. Kwetiapina, podobnie jak inne leki przeciwpsychotyczne blokujące receptory α1, może powodować ortostatyczny spadek ciśnienia połączony z zawrotami głowy, tachykardią, a u niektórych pacjentów omdlenie, szczególnie w początkowym okresie zwiększania dawki leku (patrz punkt 4.4). Częstość tych reakcji niepożądanych obliczono w oparciu o dane uzyskane po wprowadzeniu leku do obrotu. Poziom glukozy na czczo ≥126 mg/dL (≥7,0 mmol/L) oraz po posiłku ≥200 mg/dL (≥11,1 mmol/L), przynajmniej w jednokrotnym pomiarze. Wzrost częstości występowania dysfagii po zastosowaniu kwetiapiny względem placebo. obserwowano jedynie w badaniach klinicznych dotyczących depresji dwubiegunowej.

(8) (9)

(10) (11)

(12) (13) (14)

(15) (16) (17) (18)

(19) (20) (21) (22)

(23) (24)

(25) (26)

(27)

(28)

(29) (30)

W oparciu o wzrost masy ciała o >7% w stosunku do wartości wyjściowej. Występuje u dorosłych pacjentów głównie w pierwszych tygodniach leczenia pacjentów dorosłych. W krótkoterminowych badaniach klinicznych, z kontrolą placebo, z zastosowaniem monoterapii, oceniających objawy przerwania leczenia, najczęściej obserwowanymi objawami odstawienia były: bezsenność, nudności, ból głowy, biegunka, wymioty, zawroty głowy i drażliwość. Częstość występowania tych reakcji znacząco się zmniejszała po upływie 1 tygodnia od odstawienia leku. Triglicerydy 200 mg/dl (2,258 mmol/l) (pacjenci w wieku 8 lat) lub ≥150 mg/dl (1,694 mmol/l) (pacjenci w wieku <18 lat) co najmniej w jednym badaniu. Cholesterol 240 mg/dl (6,2064 mmol/l) (pacjenci w wieku 18 lat) lub 200 mg/dl (5,172 mmol/l) (pacjenci w wieku <18 lat) co najmniej w jednym badaniu. Bardzo często obserwowano wzrost stężenia cholesterolu LDL wynoszący 30 mg/dl (0,769 mmol/l). Średnia zmiana u pacjentów, u których występował ten wzrost wynosiła 41,7 mg/dl (1,07 mmol/l). Patrz poniższy tekst. Płytki krwi ≤100 x 109/l co najmniej w jednym badaniu. W oparciu o zgłaszane w ramach badań klinicznych zdarzenia niepożądane, obejmujące wzrost stężenia fosfokinazy kreatyniny we krwi niezwiązany z występowaniem złośliwego zespołu neuroleptycznego. Stężenie prolaktyny (pacjenci w wieku >18 lat): >20 μg/l (>869,56 pmol/l) mężczyźni; >30 μg/l (>1304,34 pmol/l) kobiety, w dowolnym czasie. Może powodować upadki. Cholesterol HDL: <40 mg/dl (1,025 mmol/l) mężczyźni; <50 mg/dl (1,282 mmol/l) kobiety, w dowolnym czasie. Częstość występowania u pacjentów, u których stwierdzono wydłużenie odstępu QTc z <450 ms na ≥450 ms, przy wzroście ≥30 ms. W badaniach z kontrolą placebo z zastosowaniem kwetiapiny średnia zmiana i częstość występowania u pacjentów, u których następowało istotne klinicznie wydłużenie odstępu QTc były zbliżone dla kwetiapiny i placebo. Co najmniej jeden epizod zmiany stężenia w zakresie od >132 mmol/L do </=132 mmol/L Podczas terapii kwetiapiną XR lub zaraz po przerwaniu stosowania leku obserwowano przypadki wyobrażeń i zachowań samobójczych (patrz punkty 4.4 i 5.1). Patrz punkt 5.1. U 11% pacjentów biorących udział we wszystkich, włączając otwarte, badaniach nad kwetiapiną, zaobserwowano przynajmniej jeden przypadek zmniejszenia stężenia hemoglobiny do ≤13 g/dl (8,07 mmol/l) u mężczyzn i ≤12 g/dl (7,45 mmol/l) u kobiet. U tych pacjentów średnie maksymalne zmniejszenie stężenia hemoglobiny za każdym razem wynosiło -1,50 g/dL. Te działania niepożądane często występowały w odniesieniu do tachykardii, zawrotów głowy, niedociśnienia ortostatycznego, i / lub chorób serca / układu oddechowego. Na podstawie zmian z początkowych prawidłowych wartości na potencjalnie istotne kliniczne wartości w dowolnym czasie w trakcie trwania każdego z badań. Zmiany stężenia całkowitego T4, wolnego T4, całkowitego T3 i wolnego T3 są określone jako <0.8 x LLN (pmol/L) i zmiana dla TSH wynosi >5 mIU/L w dowolnym czasie. Na podstawie zwiększonej częstości wymiotów u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 roku życia). Zmiana dotycząca neutrofilów przed terapią od >=1.5 x 109/L do <0.5 x 109/L w dowolnym czasie trwania terapii u pacjentów z ciężką neutropenią (<0.5 x 109/L) i zakażeniem podczas wszystkich badań klinicznych (patrz punkt 4.4). Na podstawie zmian z początkowych prawidłowych wartości na potencjalnie istotne kliniczne wartości w dowolnym czasie w trakcie trwania każdego z badań. Zmiana eozynofilów wynosi >1x 109 komórek/L w dowolnym czasie. Na podstawie zmian z początkowych prawidłowych wartości na potencjalnie istotne kliniczne wartości w dowolnym czasie w trakcie trwania każdego z badań. Zmiana wartości WBC wynosi ≤3X109 komórek/L w dowolnym czasie. Na podstawie zgłaszanych działań niepożądanych dotyczących zespołu metabolicznego z wszystkich badań klinicznych dotyczących kwetiapiny. U niektórych pacjentów, pogorszenie więcej niż jednego czynnika metabolicznego związanego z masą ciała, ilością glukozy we krwi i lipidów były obserwowane w trakcie badania klinicznego (patrz punkt 4.4).

(31) (32)

(33)

Patrz punkt 4.6. Może wystąpić na początku lub niedługo po rozpoczęciu leczenia i być związana z wystąpieniem niedociśnienia i (lub) omdleniem. Częstość określono na podstawie zgłoszeń działań niepożądanych obejmujących bradykardię i zdarzenia powiązane we wszystkich badaniach klinicznych z kwetiapiną. Na podstawie jednego retrospektywnego, nierandomizowanego badania obserwacyjnego

Podczas stosowania neuroleptyków zgłoszono przypadki wydłużenia dostępu QT, arytmii komorowej, nagłego niewyjaśnionego zgonu, zatrzymania akcji serca i zaburzeń typu torsade de pointes, które uznaje się za działania związane z całą klasą leków. W związku z leczeniem kwetiapiną notowano ciężkie skórne działania niepożądane (SCAR, ang. severe cutaneous adverse reactions), w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN), wysypka z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS). Dzieci i młodzież Powyżej opisane działania niepożądane występujące u osób dorosłych mogą również wystąpić u dzieci i młodzieży. Poniższa tabela przedstawia działania niepożądane, które częściej występują u dzieci i młodzieży (10-17 lat) niż u osób dorosłych lub, które nie zostały rozpoznane u dorosłych. Częstość występowania działań niepożądanych została uszeregowana następująco: bardzo często (1/10, często (1/100 do <1/10), niezbyt często (1/1 000 do <1/100), rzadko (1/10 000 do <1/1 000) i bardzo rzadko (<1/10 000). Tabela 2. Działania niepożądane u dzieci i młodzieży związane z terapią kwetiapiną, które występowały z większą częstością niż u dorosłych, albo nie obserwowane u dorosłych. Zaburzenia endokrynologiczne Bardzo często:

Zwiększenie stężenia prolaktyny1

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: Bardzo często:

Zwiększone łaknienie

Zaburzenia układu nerwowego: Bardzo często:

Objawy pozapiramidowe3,4

Często:

Omdlenia

Zaburzenia układu naczyniowego Bardzo często:

Zwiększone ciśnienie krwi2

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często:

Zapalenie błony śluzowej nosa

Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często:

Wymioty

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Często: (1) (2)

Drażliwość3 Stężenie prolaktyny (pacjenci w wieku <18 lat): >20 μg/l (>869,56 pmol/l) mężczyźni; >26 μg/l (>1130,428 pmol/l) kobiety w dowolnym czasie. U mniej niż 1% pacjentów odnotowano wzrost stężenia prolaktyny >100 μg/l. W oparciu o zmiany powyżej progów istotności klinicznej (ustalone na podstawie kryteriów National Institutes of Health (Narodowych Instytutów Zdrowia) albo wzrostu ciśnienia skurczowego o >20

(3) (4)

mmHg lub ciśnienia rozkurczowego >10 mmHg w dowolnym pomiarze w dwóch krótkoterminowych (3–6 tygodni) badaniach z kontrolą placebo u dzieci i młodzieży. Uwaga: Częstość występowania jest zbliżona do obserwowanej u dorosłych, ale drażliwość u dzieci i młodzieży może mieć inne implikacje kliniczne niż u osób dorosłych. Patrz punkt 5.1

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: +48 22 49-21-301 fax: +48 22 49-21-309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

Objawy Odnotowywane objawy podmiotowe i przedmiotowe były na ogół skutkiem nasilenia znanego działania farmakologicznego substancji aktywnej – np. senność i uspokojenie, tachykardia oraz zmniejszone ciśnienie tętnicze krwi i efekty antycholinergiczne. Przedawkowanie może doprowadzić do wystąpienia wydłużenia odcinka QT, drgawek, stanu padaczkowego, rabdomiolizy, zapaści układu oddechowego, zatrzymania moczu, splątania, majaczenia i (lub) pobudzenia, śpiączki i zgonu. U pacjentów z współistniejącymi chorobami układu krążenia istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia bardziej nasilonych objawów przedawkowania (patrz punkt 4.4 Niedociśnienie ortostatyczne). Postępowanie w przypadku przedawkowania Nie istnieje swoista odtrutka przeciwko kwetiapinie. W razie ciężkiego zatrucia, należy uwzględnić możliwość zażycia kilku leków. Zaleca się stosowanie procedur intensywnej opieki medycznej, obejmujących uzyskanie i utrzymanie drożnych dróg oddechowych w celu zapewnienia właściwego utlenowania i wentylacji oraz monitorowanie i wspieranie układu krążenia. W oparciu o dane z piśmiennictwa pacjenci z objawami majaczenia, pobudzeniem i typowym zespołem antycholinergicznym mogą zostać poddani leczeniu z zastosowaniem fizostygminy w dawce 1–2 mg (przy ciągłym monitorowaniu EKG). Nie zaleca się tego jako typowy sposób leczenia ze względu na negatywny wpływ fizostygminy na przewodnictwo sercowe. Fizostygminę można użyć jedynie wtedy, gdy nie stwierdzono żadnych odchyleń w EKG. Nie należy stosować fizostygminy w przypadku wystąpienia arytmii, bloku serca dowolnego stopnia lub poszerzenia zespołu QRS. Zapobieganie wchłanianiu w przypadku przedawkowania nie zostało przebadane, w ciężkich zatruciach jednak wskazane może być płukanie żołądka przeprowadzone, w miarę możliwości, w ciągu godziny od przyjęcia produktu. Należy rozważyć podanie węgla aktywnego. Po przedawkowaniu kwetiapiny, oporne na leczenie niedociśnienie tętnicze należy leczyć odpowiednimi środkami, takimi jak płyny dożylne i (lub) leki sympatykomimetyczne. Należy jednak unikać wówczas podawania adrenaliny i dopaminy, ponieważ beta-stymulacja może nasilić niedociśnienie tętnicze poprzez blokadę receptorów alfa-adrenergicznych. Dopóki pacjent nie powróci do zdrowia należy prowadzić ścisłą kontrolę lekarską oraz monitorowanie.