KETREL XR

4.1. Wskazania do stosowania

KETREL XR jest wskazany w leczeniu:

• schizofrenii,
• choroby afektywnej dwubiegunowej: o w leczeniu umiarkowanych i ciężkich epizodów manii w przebiegu choroby dwubiegunowej, o w leczeniu epizodów dużej depresji w przebiegu choroby dwubiegunowej, o w celu zapobiegania nawrotom epizodów manii lub depresji u pacjentów z chorobą dwubiegunową, którzy uprzednio reagowali na leczenie kwetiapiną
• jako uzupełnienie w leczeniu epizodów dużej depresji u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi (MDD), którzy wykazywali suboptymalną odpowiedź na lek przeciwdepresyjny w monoterapii (patrz punkt 5.1). Przed rozpoczęciem leczenia, lekarz powinien rozważyć profil bezpieczeństwa produktu KETREL XR (patrz punkt 4.4).

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie Dla każdego ze wskazań schemat dawkowania jest inny. Należy upewnić się, że pacjent otrzymał dokładne informacje dotyczące dawkowania odpowiedniego dla jego choroby.

Dorośli Leczenie schizofrenii i umiarkowanych do ciężkich epizodów manii w przebiegu choroby dwubiegunowej Produkt KETREL XR należy przyjmować co najmniej godzinę przed posiłkiem. Dawka dobowa na początku leczenia wynosi 300 mg w pierwszym dniu oraz 600 mg w drugim dniu. Zalecana dawka dobowa wynosi 600 mg, jednakże w przypadkach klinicznie uzasadnionych, dawkę można zwiększyć do 800 mg na dobę. Dawkę należy dostosować w efektywnym zakresie dawek od 400 mg do 800 mg na dobę, w zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji pacjenta. W leczeniu podtrzymującym w schizofrenii nie ma konieczności modyfikacji dawki. Leczenie epizodów dużej depresji w przebiegu choroby dwubiegunowej Produkt KETREL XR należy przyjmować przed snem. Całkowita dawka dobowa w pierwszych czterech dniach leczenia wynosi 50 mg (dzień 1), 100 mg (dzień 2), 200 mg (dzień 3) i 300 mg (dzień 4). Zalecana dawka dobowa wynosi 300 mg. W badaniach klinicznych nie obserwowano dodatkowych korzyści w grupie przyjmującej do 600 mg w porównaniu z grupą przyjmującą 300 mg (patrz punkt 5.1). Jednak u niektórych pacjentów korzystne jest stosowanie dawki 600 mg. Dawki większe niż 300 mg powinny być wprowadzane przez lekarza doświadczonego w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej. Badania kliniczne wykazały, że w przypadku problemów z tolerancją, u niektórych pacjentów można rozważyć zmniejszenie dawki do minimum 200 mg. Zapobieganie nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej W celu zapobiegania nawrotom epizodów manii, depresji lub epizodów mieszanych w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej, u pacjentów, którzy wykazywali odpowiedź na produkt KETREL XR w doraźnym leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej, należy kontynuować stosowanie produktu KETREL XR w tej samej dawce podawanej przed snem. Dawka może być modyfikowana w zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji pacjenta, w zakresie od 300 do 800 mg na dobę. Ważne jest, aby w leczeniu podtrzymującym stosować najmniejszą skuteczną dawkę. Leczenie wspomagające epizodów dużej depresji u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi (MDD) Produkt KETREL XR należy przyjmować przed snem. Dawka dobowa na początku leczenia wynosi 50 mg w dniu 1 i 2, oraz 150 mg w dniu 3 i 4. Działanie przeciwdepresyjne obserwowano dla dawki 150 i 300 mg na dobę w badaniach krótkoterminowych w połączeniu z innymi lekami (amitryptylina, bupropion, cytalopram, duloksetyna, escitalopram, fluoksetyna, paroksetyna, sertralina i wenlafaksyna - patrz rozdział 5.1) i 50 mg na dobę w krótkoterminowych badaniach z użyciem monoterapii. Istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych przy wyższych dawkach. Lekarz powinien upewnić się, że w leczeniu stosowana jest najmniejsza skuteczna dawka, zaczynając od 50 mg na dobę. Konieczność zwiększenia dawki z 150 do 300 mg na dobę powinna opierać się na indywidualnej ocenie pacjenta. Zamiana z kwetiapiny w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu W celu ułatwienia dawkowania, pacjentów, którzy są obecnie leczeni dawkami podzielonymi kwetiapiny w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu, można przestawić na produkt KETREL XR w równoważnej całkowitej dawce dobowej przyjmowanej raz dziennie. Może być konieczne indywidualne dostosowanie dawkowania. Osoby w podeszłym wieku Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych i przeciwdepresyjnych, produkt KETREL XR należy stosować ostrożnie u osób w podeszłym wieku, szczególnie na

początku leczenia. Konieczne może być wolniejsze zwiększanie dawki produktu KETREL XR i stosowanie mniejszej dawki dobowej, niż u młodszych pacjentów. Średni klirens nerkowy kwetiapiny zmniejszał się u pacjentów w podeszłym wieku o 30% do 50% w porównaniu z młodszymi pacjentami. U pacjentów w podeszłym wieku należy rozpoczynać leczenie od dawki 50 mg na dobę. Dawkę można zwiększać o 50 mg na dobę, do uzyskania dawki skutecznej, w zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji pacjenta. U pacjentów w podeszłym wieku z epizodami dużej depresji w przebiegu ciężkich zaburzeń depresyjnych (MDD), leczenie należy rozpocząć od dawki 50 mg na dobę w dniach 1-3, zwiększając do 100 mg na dobę w dniu 4 i 150 mg na dobę w dniu 8. Należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę, zaczynając od 50 mg na dobę. Jeśli na podstawie indywidualnej oceny stanu pacjenta konieczne jest zwiększenie dawki do 300 mg na dobę, nie powinno to nastąpić przed 22 dniem leczenia. Nie badano skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u pacjentów w wieku powyżej 65 lat z epizodami depresji w przebiegu choroby dwubiegunowej. Dzieci i młodzież Produkt leczniczy KETREL XR nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży poniżej 18 roku życia ze względu na brak danych dotyczących stosowania w tej grupie wiekowej. Dostępne dane z kontrolowanych placebo badań klinicznych przedstawiono w punktach 4.4, 4.8, 5.1 oraz 5.2. Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności zmiany dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby Kwetiapina jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie. Dlatego produkt leczniczy KETREL XR należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów ze stwierdzonymi zaburzeniami czynności wątroby, szczególnie w początkowym okresie leczenia. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, leczenie należy rozpoczynać od dawki wynoszącej 50 mg na dobę. Dawkę można zwiększać o 50 mg na dobę, aż do uzyskania dawki skutecznej, w zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji pacjenta. Sposób podawania Produkt leczniczy KETREL XR należy podawać raz na dobę, bez jedzenia. Tabletki należy połykać w całości, nie należy ich dzielić, żuć ani kruszyć.

4.3. Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne stosowanie inhibitorów układu cytochromu P450 3A4, takich jak inhibitory proteazy wirusa HIV, leki przeciwgrzybicze z grupy azoli, erytromycyna, klarytromycyna i nefazodon jest przeciwwskazane (patrz również punkt 4.5).

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ze względu na to, że istnieje kilka wskazań do stosowania produktu leczniczego KETREL XR, należy rozważyć profil bezpieczeństwa produktu w odniesieniu do rozpoznania u danego pacjenta oraz stosowanej dawki. Nie oceniano długoterminowej skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u pacjentów

z depresją w terapii wspomagającej. Oceniano jednak długoterminową skuteczność i bezpieczeństwo u dorosłych pacjentów w monoterapii (patrz punkt 5.1). Dzieci i młodzież Kwetiapina nie jest zalecana u dzieci i młodzieży poniżej 18 roku życia ze względu na brak danych na poparcie stosowania w tej grupie wiekowej. W badaniach klinicznych z kwetiapiną wykazano, że oprócz znanego profilu bezpieczeństwa określonego u dorosłych (patrz punkt 4.8), niektóre działania niepożądane u dzieci i młodzieży występują z większą częstością niż u dorosłych (zwiększenie apetytu, zwiększenie stężenia prolaktyny w surowicy, wymioty, zapalenie błony śluzowej nosa i omdlenia) lub mogą mieć różne konsekwencje u dzieci i młodzieży (objawy pozapiramidowe i drażliwość). Zidentyfikowano jedno działanie niepożądane, którego nie obserwowano wcześniej w badaniach u osób dorosłych (wzrost ciśnienia tętniczego krwi). U dzieci i młodzieży obserwowano również zmiany w badaniach czynności tarczycy. Ponadto, długoterminowy wpływ leczenia kwetiapiną na bezpieczeństwo, w tym na wzrost i dojrzewanie u dzieci i młodzieży, nie był badany przez okres dłuższy niż 26 tygodni. Nie jest również znany długoterminowy wpływ leczenia na rozwój poznawczy i behawioralny. W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży, stosowanie kwetiapiny wiązało się ze zwiększeniem (w porównaniu z placebo) częstości występowania objawów pozapiramidowych (EPS) u chorych ze schizofrenią, manią i depresją w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej (patrz punkt 4.8). Samobójstwo/myśli samobójcze lub pogorszenie stanu klinicznego Depresja wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia myśli samobójczych, samookaleczeń i samobójstw (zdarzenia związane z samobójstwem). Ryzyko to utrzymuje się do czasu uzyskania znaczącej remisji. W związku z tym, że poprawa może nie nastąpić w ciągu kilku pierwszych tygodni leczenia lub dłużej, pacjentów należy poddać ścisłej obserwacji do czasu wystąpienia takiej poprawy. Doświadczenia kliniczne wskazują, że ryzyko samobójstwa może zwiększyć się we wczesnym etapie powrotu do zdrowia. Ponadto lekarz powinien uwzględnić potencjalne ryzyko wystąpienia zdarzeń związanych z próbami samobójczymi po nagłym zaprzestaniu leczenia kwetiapiną, ze względu na znane czynniki ryzyka związane z leczoną chorobą. Inne zaburzenia psychiczne, w leczeniu których przepisywana jest kwetiapina, mogą również mieć związek ze wzrostem ryzyka występowania zdarzeń związanych z próbami samobójczymi. Ponadto, z zaburzeniami tymi mogą współistnieć epizody ciężkiej depresji. Z tego względu, podczas leczenia pacjentów z innymi zaburzeniami psychicznymi należy stosować te same środki ostrożności, jakie stosuje się podczas leczenia pacjentów z epizodami ciężkiej depresji. Podczas leczenia należy uważnie obserwować pacjentów, u których wystąpiły zdarzenia związane z samobójstwem w wywiadzie lub przejawiających znacznego stopnia wyobrażenia samobójcze przed rozpoczęciem leczenia, ponieważ są oni narażeni na większe ryzyko wystąpienia myśli samobójczych lub prób samobójczych. Metaanaliza badań klinicznych kontrolowanych placebo, przeprowadzonych u dorosłych pacjentów z zaburzeniami psychicznymi z zastosowaniem leków przeciwdepresyjnych, wykazała zwiększone ryzyko zachowań samobójczych u pacjentów poniżej 25 roku życia w porównaniu z placebo. Na początku leczenia farmakologicznego oraz w przypadku zmiany dawki należy ściśle obserwować pacjentów, w szczególności tych z grupy wysokiego ryzyka. Należy poinformować pacjentów (i ich opiekunów) o konieczności zwrócenia uwagi na każdy objaw klinicznego nasilenia choroby, zachowania lub myśli samobójcze oraz nietypowe zmiany

w zachowaniu. W przypadku wystąpienia takich objawów należy niezwłocznie zasięgnąć porady lekarza. W krótkoterminowych kontrolowanych placebo badaniach klinicznych u pacjentów z epizodami ciężkiej depresji w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej zaobserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia zdarzeń związanych z próbami samobójczymi u młodych dorosłych pacjentów (w wieku poniżej 25 lat), którzy byli leczeni kwetiapiną, w porównaniu do osób leczonych placebo (odpowiednio 3,0% w porównaniu z 0%). W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z MDD, częstość występowania zdarzeń związanych z próbami samobójczymi u młodych dorosłych pacjentów (w wieku poniżej 25 roku życia) wynosiła 2,1% (3/144) dla kwetiapiny i 1,3% (1/75) w grupie placebo.

Retrospektywne badanie kwetiapiny oparte na obserwacji populacji pacjentów z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi wykazało zwiększone ryzyko samouszkodzeń i samobójstw u pacjentów w wieku od 25 do 64 lat bez historii samookaleczenia podczas stosowania kwetiapiny z innymi lekami przeciwdepresyjnymi. Ryzyko zaburzeń metabolicznych Uwzględniając obserwowane ryzyko pogorszenia profilu metabolicznego, w tym zmiany masy ciała, stężenia glukozy we krwi (patrz Hiperglikemia) oraz lipidów, które stwierdzano podczas badań klinicznych, podczas rozpoczynania leczenia powinny być oceniane parametry metaboliczne pacjentów, a podczas leczenia powinny być regularnie wykonywane badania kontrolne pod kątem ewentualnych zmian tych parametrów. W przypadku pogorszenia się tych parametrów, należy postępować odpowiednio do stanu klinicznego pacjenta (patrz również punkt 4.8). Objawy pozapiramidowe W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych u dorosłych pacjentów leczonych z powodu epizodów dużej depresji w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej i ciężkich zaburzeń depresyjnych, stosowanie kwetiapiny wiązało się ze zwiększoną częstością występowania objawów pozapiramidowych (ESP) w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (patrz punkt 4.8 i 5.1). Stosowanie kwetiapiny związane jest z rozwojem akatyzji, charakteryzującej się subiektywnie nieprzyjemnym lub wyczerpującym niepokojem oraz potrzebą ruchu, której często towarzyszy niezdolność do siedzenia lub stania. Wystąpienie tego stanu jest najbardziej prawdopodobne w ciągu pierwszych kilku tygodni leczenia. U pacjentów, u których wystąpiły takie objawy, zwiększenie dawki może być szkodliwe. Dyskineza późna W razie wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych dyskinezy późnej, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia kwetiapiną (patrz punkt 4.8). Objawy dyskinezy późnej mogą się nasilić, a nawet pojawić się po zakończeniu leczenia (patrz punkt 4.8). Senność i zawroty głowy Leczenie kwetiapiną wiąże się z występowaniem senności i związanych z nią objawów, takich jak sedacja (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych dotyczących leczenia pacjentów z depresją w przebiegu choroby dwubiegunowej, objawy te występowały zazwyczaj w ciągu 3 pierwszych dni leczenia i miały zazwyczaj łagodne lub umiarkowane nasilenie. Pacjenci, u których występuje senność o dużym nasileniu, mogą wymagać częstszych wizyt podczas minimum 2 tygodni od wystąpienia senności lub do czasu poprawy, a także może być rozważana konieczność przerwania leczenia. Niedociśnienie ortostatyczne

Leczenie kwetiapiną wiąże się z niedociśnieniem ortostatycznym i związanymi z nim zawrotami głowy (patrz punkt 4.8), które, podobnie jak senność, występują zwykle w początkowym okresie zwiększania dawki. Może to zwiększać ryzyko wystąpienia przypadkowego zranienia (upadku), szczególnie u osób w podeszłym wieku. Dlatego należy zalecić pacjentom zachowanie ostrożności, dopóki nie zapoznają się w pełni z możliwymi działaniami leku. Kwetiapinę należy ostrożnie stosować u pacjentów z rozpoznaną chorobą układu sercowonaczyniowego, chorobą naczyniową mózgu oraz w przypadku innych schorzeń predysponujących do wystąpienia niedociśnienia. Jeśli wystąpi niedociśnienie ortostatyczne, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub bardziej stopniowe zwiększanie dawki leku, szczególnie u pacjentów ze współistniejącą chorobą układu sercowo-naczyniowego. Zespół bezdechu sennego Zespół bezdechu sennego opisywano u pacjentów leczonych kwetiapiną. U pacjentów, którzy przyjmują jednocześnie leki działające depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy oraz którzy mieli w przeszłości bezdech senny lub są narażeni na wystąpienie bezdechu sennego, np. osoby z nadwagą/otyłością lub mężczyźni, kwetiapina powinna być stosowana z zachowaniem ostrożności. Napady drgawkowe W kontrolowanych badaniach klinicznych nie wykazano różnicy odnośnie częstości napadów drgawkowych u pacjentów leczonych kwetiapiną lub otrzymujących placebo. Nie ma dostępnych danych na temat częstości występowania napadów drgawkowych u pacjentów z padaczką w wywiadzie. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, zaleca się ostrożność podczas leczenia pacjentów z drgawkami w wywiadzie (patrz punkt 4.8). Złośliwy zespół neuroleptyczny Występowanie złośliwego zespołu neuroleptycznego jest związane ze stosowaniem leków przeciwpsychotycznych, w tym również kwetiapiny (patrz punkt 4.8). Objawy kliniczne obejmują hipertermię, zaburzenia stanu psychicznego, sztywność mięśni, niestabilność układu autonomicznego i zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej. W razie ich wystąpienia należy przerwać stosowanie kwetiapiny i zastosować odpowiednie leczenie. Ciężka neutropenia i agranulocytoza W badaniach klinicznych kwetiapiny zgłaszano występowanie ciężkiej neutropenii (liczba neutrofilów <0,5 x 109/l). Większość przypadków ciężkiej neutropenii wystąpiło w ciągu kilku miesięcy od rozpoczęcia leczenia kwetiapiną. Nie stwierdzono zależności od dawki. Po wprowadzeniu do obrotu, w niektórych przypadkach doszło do zgonu. Możliwe czynniki ryzyka neutropenii obejmują małą liczbę leukocytów przed rozpoczęciem leczenia oraz obecność w wywiadzie neutropenii polekowej. Jednakże, w niektórych przypadkach neutropenia wystąpiła u pacjentów bez istniejących czynników ryzyka. Należy przerwać leczenie kwetiapiną, jeśli liczba neutrofilów wynosi <1,0 x 109/l. Należy obserwować pacjentów pod kątem wystąpienia wczesnych objawów zakażenia oraz kontrolować liczbę neutrofilów (do czasu, kiedy ich liczba przekroczy 1,5 x 109/l) (patrz punkt 5.1). Neutropenię należy wziąć pod uwagę u pacjentów z zakażeniem lub gorączką, szczególnie w przypadku braku oczywistych czynników predysponujących. W takich przypadkach należy stosować odpowiednie postępowanie, zależne od stanu klinicznego pacjenta. Pacjentom należy zalecić niezwłoczne zgłaszanie wystąpienia objawów mogących wskazywać na agranulocytozę lub zakażenie (np. gorączka, osłabienie, senność lub ból gardła) w dowolnym czasie podczas leczenia produktem KETREL XR. U takich pacjentów należy natychmiast sprawdzić liczbę krwinek białych oraz bezwzględną liczbę leukocytów obojętnochłonnych (ANC), szczególnie w przypadku braku czynników predysponujących.

Działanie antycholinergiczne (muskarynowe) Norkwetiapina, będąca czynnym metabolitem kwetiapiny, wykazuje umiarkowane do silnego powinowactwo do różnych podtypów receptorów muskarynowych. Przyczynia się to do występowania działań niepożądanych związanych z działaniem antycholinergicznym, jeśli kwetiapina jest stosowana w zalecanych dawkach, w skojarzeniu z innymi lekami o działaniu antycholinergicznym oraz w przypadku przedawkowania. Kwetiapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów przyjmujących leki o działaniu antycholinergicznym (muskarynowym). Kwetiapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów z występującym aktualnie lub w przeszłości zatrzymaniem moczu, z klinicznie istotnym przerostem gruczołu krokowego, niedrożnością jelit lub podobnymi schorzeniami, ze zwiększonym ciśnieniem wewnątrzgałkowym lub jaskrą (patrz punkty 4.5, 4.8, 5.1 i 4.9). Interakcje Patrz również punkt 4.5. Jednoczesne stosowanie kwetiapiny z silnymi induktorami enzymów wątrobowych, takimi jak karbamazepina lub fenytoina, znacząco zmniejsza stężenie kwetiapiny w osoczu, co może wpływać na skuteczność leczenia kwetiapiną. U pacjentów otrzymujących leki indukujące enzymy wątrobowe leczenie kwetiapiną można rozpocząć tylko wtedy, gdy lekarz uzna, że korzyści ze stosowania kwetiapiny przeważają nad ryzykiem przerwania terapii lekami indukującymi aktywność enzymów wątrobowych. Ważne jest, aby zmiany dotyczące leku indukującego enzymy wątrobowe były dokonywane stopniowo oraz, jeśli to konieczne, zastąpić go lekiem niewpływającym na enzymy wątrobowe (np. walproinian sodu). Masa ciała U pacjentów leczonych kwetiapiną obserwowano zwiększenie masy ciała, dlatego należy kontrolować masę ciała i postępować zgodnie z wytycznymi dotyczącymi leczenia przeciwpsychotycznego (patrz punkty 4.8 i 5.1). Hiperglikemia Podczas leczenia kwetiapiną rzadko zgłaszano przypadki hiperglikemii i (lub) rozwój lub zaostrzenie objawów cukrzycy, sporadycznie związane z kwasicą ketonową lub śpiączką, w tym kilka przypadków zakończonych zgonem (patrz punkt 4.8). W niektórych przypadkach odnotowano wcześniejszy wzrost masy ciała, który może być czynnikiem predysponującym. Zgodnie z wytycznymi dotyczącymi leczenia przeciwpsychotycznego, zalecane jest odpowiednie monitorowanie stanu klinicznego. Należy obserwować pacjentów leczonych lekami przeciwpsychotycznymi, w tym kwetiapiną, pod kątem objawów hiperglikemii (np. nadmierne pragnienie, wielomocz, nadmierny apetyt i osłabienie). Zaleca się regularne kontrolowanie stężenia glukozy u pacjentów z cukrzycą lub z czynnikami ryzyka cukrzycy, ze względu na możliwość pogorszenia parametrów. Należy regularnie kontrolować masę ciała pacjenta. Lipidy W badaniach klinicznych z kwetiapiną obserwowano zwiększenie stężenia triglicerydów, LDL i całkowitego cholesterolu oraz zmniejszenie stężenia cholesterolu HDL we krwi (patrz punkt 4.8). W przypadku wystąpienia zmian stężenia lipidów, należy postępować zgodnie z przyjętą praktyką kliniczną. Wydłużenie odstępu QT W baniach klinicznych oraz podczas leczenia kwetiapiną zgodnie ze wskazaniami zawartymi w Charakterystyce Produktu Leczniczego, nie stwierdzono utrzymującego się zwiększenia odstępu QT. Jednak po wprowadzeniu kwetiapiny do obrotu, obserwowano wydłużenie odstępu QT po dawkach terapeutycznych (patrz punkt 4.8) i po przedawkowaniu (patrz punkt

4.9). Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, należy zachować ostrożność przepisując kwetiapinę pacjentom z chorobą układu sercowo-naczyniowego lub z wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie rodzinnym. Należy również zachować ostrożność w przypadku przepisywania kwetiapiny z lekami, które powodują zwiększenie odstępu QT lub równocześnie z lekami neuroleptycznymi, szczególnie u osób w podeszłym wieku, u pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT, zastoinową niewydolnością serca, przerostem mięśnia sercowego, hipokaliemią lub hipomagnezemią (patrz punkt 4.5). Kardiomiopatia i zapalenie mięśnia sercowego Kardiomiopatię i zapalenie mięśnia sercowego zgłaszano podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu do obrotu (patrz punkt 4.8). U pacjentów z podejrzeniem kardiomiopatii lub zapalenia mięśnia sercowego należy rozważyć przerwanie leczenia kwetiapiną. Ciężkie skórne reakcje niepożądane W trakcie leczenia kwetiapiną bardzo rzadko zgłaszano ciężkie skórne reakcje niepożądane (SCAR), w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS), toksyczną nekrolizę naskórka (TEN) i reakcję na lek z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS), które mogą zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu. Blizny często występują jako połączenie następujących objawów: rozległa wysypka skórna lub złuszczające zapalenie skóry, gorączka, powiększenie węzłów chłonnych i możliwa eozynofilia. Jeśli pojawią się oznaki i objawy wskazujące na te ciężkie reakcje skórne, należy natychmiast odstawić kwetiapinę i rozważyć alternatywne leczenie. Objawy odstawienia Po nagłym zaprzestaniu podawania kwetiapiny opisywano ostre objawy odstawienia, takie jak: bezsenność, nudności, ból głowy, biegunka, wymioty, zawroty głowy i rozdrażnienie. Dlatego zaleca się stopniowe odstawianie kwetiapiny przez okres co najmniej jednego do dwóch tygodni (patrz punkt 4.8). Pacjenci w podeszłym wieku z objawami psychotycznymi związanymi z otępieniem Kwetiapina nie jest zatwierdzona do leczenia objawów psychotycznych w przebiegu chorób otępiennych. W randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych przeprowadzonych w grupie pacjentów cierpiących na demencję i przyjmujących nietypowe leki przeciwpsychotyczne stwierdzono trzykrotne zwiększenie ryzyka naczyniowo-mózgowych działań niepożądanych. Mechanizm tego zwiększenia ryzyka jest nieznany. Nie można wykluczyć zwiększenia ryzyka u pacjentów przyjmujących inne leki przeciwpsychotyczne lub w innych populacjach pacjentów. U pacjentów z czynnikami ryzyka wystąpienia udaru, kwetiapina powinna być stosowana z zachowaniem ostrożności. Metaanaliza danych dotyczących atypowych leków przeciwpsychotycznych wykazała, że u pacjentów w podeszłym wieku z objawami psychotycznymi w przebiegu choroby otępiennej występuje większe ryzyko zgonu w porównaniu do grupy otrzymującej placebo. Jednak w dwóch 10- tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo przeprowadzonych w tej samej grupie pacjentów (n=710; średnia wieku: 83 lata; zakres: 56-99 lat), śmiertelność w grupie leczonej kwetiapiną wynosiła 5,5%, w porównaniu do 3,2% w grupie otrzymującej placebo. Pacjenci objęci tymi badaniami zmarli z różnych powodów, które odpowiadały przewidywanym przyczynom dla tej populacji. Osoby w podeszłym wieku z chorobą Parkinsona/parkinsonizmem Retrospektywne badanie kwetiapiny oparte na obserwacji populacji pacjentów w podeszłym wieku z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi wykazało zwiększone ryzyko zgonu u pacjentów w wieku > 65 lat leczonych kwetiapiną. Nie obserwowano tego związku po

wykluczeniu pacjentów z chorobą Parkinsona z analizy. Należy zachować ostrożność, jeśli kwetiapina jest przepisywana pacjentom w podeszłym wieku z chorobą Parkinsona. Dysfagia Podczas leczenia kwetiapiną zgłaszano występowanie zaburzeń połykania (patrz punkt 4.8). Kwetiapina powinna być stosowana z zachowaniem ostrożności u pacjentów z ryzykiem wystąpienia zachłystowego zapalenia płuc. Zaparcia i niedrożność jelit Zaparcie stanowi czynnik ryzyka wystąpienia niedrożności jelit. Podczas leczenia kwetiapiną zgłaszano występowanie zaparć i niedrożności jelit (patrz punkt 4.8, Działania niepożądane). Dotyczy to również przypadków śmiertelnych u pacjentów z większym ryzykiem wystąpienia niedrożności jelit, między innymi tych, którzy otrzymują jednocześnie inne leki zmniejszające perystaltykę jelit i (lub) którzy mogą nie zgłaszać objawów zaparcia. U pacjentów z niedrożnością jelit należy stosować ścisłe monitorowanie stanu klinicznego i wdrożyć intensywną opiekę medyczną. Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ) Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych zgłaszano przypadki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ). U pacjentów leczonych lekami przeciwpsychotycznymi często występują nabyte czynniki ryzyka ŻChZZ, toteż przed rozpoczęciem oraz w trakcie leczenia kwetiapiną należy rozpoznać wszystkie możliwe czynniki ryzyka ŻChZZ oraz podjąć odpowiednie działania profilaktyczne. Zapalenie trzustki W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki zapalenia trzustki. Wśród doniesień po wprowadzeniu do obrotu (choć nie wszystkie przypadki były obciążone czynnikami ryzyka) u wielu pacjentów stwierdzano czynniki o znanym związku z zapaleniem trzustki, takie jak zwiększone stężenie triglicerydów (patrz punkt 4.4), kamicę żółciową i spożywanie alkoholu. Dodatkowe informacje Dane na temat stosowania kwetiapiny w połączeniu z solą sodową kwasu walproinowego lub litem w leczeniu umiarkowanych do ciężkich epizodów manii są ograniczone, jednakże leczenie skojarzone było dobrze tolerowane (patrz punkt 4.8 oraz 5.1). Dane wykazały efekt addytywny w trzecim tygodniu. Laktoza Produkt leczniczy KETREL XR zawiera laktozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego leku. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w jednej tabletce, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”. Nieprawidłowe stosowanie i nadużywanie. Zgłaszano przypadki nieprawidłowego stosowania oraz nadużywania leku. Należy zachować ostrożność przepisując lek pacjentom z historią nadużywania leków i alkoholu w wywiadzie.

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Ze względu na wpływ kwetiapiny na ośrodkowy układ nerwowy, należy zachować ostrożność podczas stosowania kwetiapiny w skojarzeniu z innymi lekami działającymi na ośrodkowy układ nerwowy oraz z alkoholem. Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów przyjmujących inne leki o działaniu antycholinergicznym (muskarynowym) (patrz punkt 4.4). Głównym izoenzymem układu enzymatycznego cytochromu P450 biorącym udział w metabolizmie kwetiapiny jest CYP 3A4. W badaniu interakcji przeprowadzonym u zdrowych ochotników, jednoczesne stosowanie kwetiapiny (w dawce 25 mg) i ketokonazolu, będącego inhibitorem CYP3A4, spowodowało 5-8-krotne zwiększenie AUC dla kwetiapiny. Na tej podstawie, jednoczesne stosowanie kwetiapiny i inhibitorów CYP3A4 jest przeciwwskazane. Nie zaleca się także spożywania soku grejpfrutowego podczas leczenia kwetiapiną. W badaniach klinicznych z zastosowaniem dawek wielokrotnych, prowadzonych w celu oceny farmakokinetyki kwetiapiny podawanej przed leczeniem i podczas leczenia karbamazepiną (lek indukujący enzymy wątrobowe), jednoczesne podanie karbamazepiny znacząco zwiększało klirens kwetiapiny. Powodowało to zmniejszenie ekspozycji układowej na kwetiapinę (mierzonej przez AUC) średnio do 13% ekspozycji występującej po podaniu samej kwetiapiny; u niektórych pacjentów obserwowano jeszcze większy efekt. W wyniku tej interakcji, stężenie kwetiapiny w osoczu może być mniejsze, co może wpływać na skuteczność leczenia kwetiapiną. Jednoczesne stosowanie kwetiapiny i fenytoiny (innego leku indukującego enzymy mikrosomalne) powodowało znaczne zwiększanie klirensu kwetiapiny o około 450%. U pacjentów otrzymujących leki pobudzające enzymy wątrobowe, rozpoczęcie leczenia kwetiapiną może nastąpić wyłącznie wtedy, kiedy lekarz uzna, że korzyści z przyjmowania kwetiapiny przewyższają ryzyko związane z przerwaniem stosowania leku indukującego enzymy wątrobowe. Ważne, aby wszelkie zmiany stosowania leku indukującego enzymy wątrobowe były stopniowe, a jeśli zachodzi taka potrzeba, aby był on zastąpiony lekiem, który nie pobudza enzymów wątrobowych (np. walproinian sodu) (patrz punkt 4.4). Parametry farmakokinetyczne kwetiapiny nie zmieniały się znacząco podczas jednoczesnego stosowania z lekiem przeciwdepresyjnym - imipraminą (znanym inhibitorem CYP2D6) lub fluoksetyną (znanym inhibitorem CYP3A4 i CYP2D6). Parametry farmakokinetyczne kwetiapiny nie zmieniały się znacząco podczas jednoczesnego stosowania z lekami przeciwpsychotycznymi - rysperydonem lub haloperydolem. Jednoczesne podawanie kwetiapiny i tiorydazyny powodowało zwiększenie klirensu kwetiapiny o około 70%. Farmakokinetyka kwetiapiny nie zmieniła się podczas jednoczesnego stosowania z cymetydyną. Farmakokinetyka litu nie ulegała zmianie podczas jednoczesnego stosowania z kwetiapiną. W 6-tygodniowym, randomizowanym badaniu oceniającym stosowanie litu i kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu w porównaniu do placebo oraz kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu u dorosłych pacjentów z ostrymi epizodami manii, obserwowano wyższą częstotliwość występowania zdarzeń pozapiramidowych (w szczególności drżenia), senności i zwiększenia masy ciała w grupie otrzymującej lit jako leczenie uzupełniające, w porównaniu do grupy otrzymującej placebo jako leczenie uzupełniające (patrz punkt 5.1). Podczas jednoczesnego stosowania walproinianu sodu i kwetiapiny, parametry farmakokinetyczne nie zmieniają się w stopniu istotnym klinicznie. Badanie retrospektywne

dzieci i młodzieży przyjmujących walproinian, kwetiapinę lub oba leki wykazało większą częstość występowania leukopenii i neutropenii w grupie otrzymującej leczenie skojarzone, w porównaniu z każdą z grup monoterapii. Nie prowadzono formalnych badań interakcji z lekami często stosowanymi w leczeniu chorób układu sercowo-naczyniowego. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania kwetiapiny z lekami, które mogą powodować zaburzenia elektrolitowe lub wydłużać odstęp QT. Zgłaszano przypadki fałszywie dodatnich wyników badania immunologicznego dla metadonu i trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych u pacjentów, którzy przyjmowali kwetiapinę. Zaleca się potwierdzenie wątpliwego wyniku badania immunologicznego przy użyciu odpowiedniej techniki chromatograficznej.

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Pierwszy trymestr Umiarkowana liczba opublikowanych danych na temat ciąż z narażeniem na kwetiapinę (tj. od 300 do 1000 zakończonych ciąż), w tym indywidualne doniesienia oraz niektóre badania obserwacyjne nie wskazują na istnienie zwiększonego ryzyka wystąpienia wad u dziecka w związku ze stosowanym leczeniem. Jednakże, na podstawie wszystkich dostępnych danych nie można wyciągnąć ostatecznych wniosków na ten temat. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na rozród (patrz punkt 5.3). Z tego względu kwetiapina powinna być stosowana w ciąży tylko, jeśli korzyści z jej stosowania usprawiedliwiają potencjalne ryzyko. Trzeci trymestr Noworodki narażone na działanie leków przeciwpsychotycznych (w tym kwetiapiny) podczas trzeciego trymestru ciąży są narażone na ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, w tym objawów pozapiramidowych i (lub) objawów odstawienia o różnym nasileniu i czasie trwania od porodu. Zgłaszano występowanie pobudzenia, hipertonii, hipotonii, drżenia, senności, niewydolności oddechowej lub zaburzeń przyjmowania pokarmu. W związku z tym noworodki powinny być uważnie obserwowane. Karmienie piersią W oparciu o bardzo ograniczone dane z opublikowanych doniesień na temat przenikania kwetiapiny do mleka kobiecego, zakres wydzielania kwetiapiny z mlekiem podczas stosowania dawek terapeutycznych wydaje się niespójny. Ze względu na brak rzetelnych danych, decyzję o tym, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać stosowanie produktu KETREL XR, należy podjąć uwzględniając korzyści dla dziecka wynikające z karmienia piersią oraz korzyści dla kobiety wynikające z leczenia. Płodność Wpływ kwetiapiny na płodność u ludzi nie był badany. U szczurów obserwowano efekty związane ze zwiększeniem stężenia prolaktyny we krwi, ale wyniki te nie mają bezpośredniego odniesienia do ludzi (patrz punkt 5.3 Dane przedkliniczne).

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Ze względu na działanie wywierane na ośrodkowy układ nerwowy, kwetiapina może zaburzać wykonywanie czynności, które wymagają uwagi. Dlatego pacjentom odradza się prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn, dopóki nie zostanie poznana indywidualna podatność na to działanie leku.

4.8. Działania niepożądane

Najczęściej zgłaszane działania niepożądane podczas leczenia kwetiapiną (≥ 10 %) to: senność, zawroty głowy, ból głowy, suchość w jamie ustnej, objawy odstawienia, zwiększenie stężenia triglicerydów w surowicy, zwiększenie stężenia cholesterolu całkowitego (szczególnie frakcji LDL), zmniejszenie stężenia frakcji HDL cholesterolu, zwiększenie masy ciała, zmniejszenie stężenia hemoglobiny oraz objawy pozapiramidowe. Częstość występowania działań niepożądanych związanych z podawaniem kwetiapiny przedstawiono poniżej (Tabela 1), zgodnie z formatem zalecanym przez Radę Międzynarodowych Organizacji Nauk Medycznych (CIOMS III Working Group, 1995). Tabela 1. Działania niepożądane związane z leczeniem kwetiapiną Częstość występowania działań niepożądanych zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) oraz częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja układów narządów Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Bardzo często

Często

Niezbyt często

Rzadko

Zmniejszenie stężenia hemoglobiny22

Leukopenia1,28, zmniejszenie liczby neutrofilów, zwiększenie liczby eozynofilów27

Neutropenia1, małopłytkowość, niedokrwistość, zmniejszenie liczby płytek13 Nadwrażliwość (w tym alergiczne reakcje skórne) Zmniejszenie stężenia wolnej T324, niedoczynność tarczycy21

Agranulocytoza26

Hiponatremia19, cukrzyca1, 5, Zaostrzenie istniejącej cukrzycy

Zespół metaboliczny29

Zaburzenia układu immunologicznego

Zaburzenia endokrynologiczne

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Zwiększenie stężenia triglicerydów w surowicy10,30 Zwiększenie stężenia cholesterolu całkowitego (przeważnie frakcji LDL)11,30 Zmniejszenie stężenia frakcji HDL cholesterolu17,30, zwiększenie masy ciała8,30

Zaburzenia psychiczne

Zaburzenia układu nerwowego

Zawroty głowy4,16,

Hiperprolaktynemia15, zmniejszenie stężenia całkowitej T424, zmniejszenie stężenia wolnej T424, zmniejszenie stężenia całkowitej T324, zwiększenie stężenia TSH24 Zwiększenie apetytu, Zwiększenie stężenia glukozy we krwi do poziomu hiperglikemii6,30

Niezwykłe sny i koszmary senne, myśli samobójcze i zachowania samobójcze20

Dyzartria

Drgawki1, zespół niespokojnych

Bardzo rzadko

Reakcja anafilaktyczna5 Nieprawidłowe wydzielanie hormonu antydiuretycznego

Somnambulizm oraz pokrewne reakcje i zachowania, takie jak mówienie przez sen oraz związane ze snem zaburzenia odżywiania

Częstość nieznana

senność2,16, ból głowy, objawy pozapiramidowe1,

nóg, późne dyskinezy1,5, omdlenia4, 16

Zaburzenia serca

Częstoskurcz 4, kołatanie serca23

Zaburzenia oka Zaburzenia naczyniowe

Niewyraźne widzenie Niedociśnienie ortostatyczne4,16

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zaburzenia żołądka i jelit

Duszność23

Nieżyt nosa

Zaparcia, niestrawność, wymioty25 Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) w surowicy3 Zwiększenie aktywności GGT w surowicy3

Dysfagia7

Suchość w jamie ustnej

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Wydłużenie odstępu QT1,12,18, bradykardia32

Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AST) w surowicy3

Kardiomiopatia, zapalenie mięśnia sercowego Żylna choroba zakrzepowozatorowa1

Udar34

Zapalenie trzustki1, niedrożność jelit Żółtaczka5, zapalenie wątroby

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Obrzęk naczynioruchowy5, zespół StevensaJohnsona5

Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej Zaburzenia nerek i dróg moczowych Ciąża, połóg i okres okołoporodowy Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Rabdomioliza

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Badania diagnostyczne

Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, rumień wielopostaciowy, wysypka zeozynofilią i objawami układowymi (DRESS) 33, zapalenie naczyń krwionośnych skóry

Zatrzymanie moczu Noworodkowy zespół odstawienia31 Zaburzenia seksualne

Objawy odstawienia (przerwania podawania)1,9

Łagodna astenia, obrzęki obwodowe, drażliwość, gorączka

Priapizm, mlekotok, obrzęk piersi, zaburzenia miesiączkowania Złośliwy zespół neuroleptyczny1, hipotermia Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej we krwi14

1. Patrz punkt 4.4. 2. Może wystąpić senność, zwykle podczas pierwszych dwóch tygodni leczenia i zazwyczaj ustępuje w trakcie dalszego stosowania kwetiapiny. 3. Obserwowano bezobjawowe zwiększenie (odchylenie >3 x GGN w dowolnym momencie) aktywności aminotransferaz (ALT, AST) lub GGT u niektórych pacjentów przyjmujących kwetiapinę. Zwiększenie to zwykle ustępowało w trakcie dalszego leczenia kwetiapiną.

4. Podobnie jak inne leki przeciwpsychotyczne blokujące receptory alfa1-adrenergiczne, kwetiapina może często powodować niedociśnienie ortostatyczne, co wiąże się z zawrotami głowy, tachykardią, a u niektórych pacjentów z omdleniami, szczególnie w początkowym okresie zwiększania dawki (patrz punkt 4.4). 5. Częstość występowania tych działań niepożądanych obliczono tylko na podstawie danych uzyskanych po wprowadzeniu do obrotu kwetiapiny o natychmiastowym uwalnianiu. 6. Stężenie glukozy we krwi na czczo ≥7,0 mmol/l (≥ 126 mg/dl) lub stężenie glukozy we krwi nie na czczo ≥ 11,1 mmol/l (≥ 200 mg/dl) przynajmniej w jednym badaniu. 7. Zwiększenie częstości występowania dysfagii po zastosowaniu kwetiapiny w porównaniu z placebo obserwowano tylko w badaniach klinicznych dotyczących epizodów depresji w przebiegu choroby dwubiegunowej. 8. W oparciu o >7% zwiększenie masy ciała w stosunku do wartości wyjściowej. Występuje głównie w pierwszych tygodniach leczenia u dorosłych pacjentów. 9. Najczęściej występującymi objawami odstawienia obserwowanymi w kontrolowanych placebo badaniach klinicznych z zastosowaniem kwetiapiny w monoterapii były: bezsenność, nudności, ból głowy, biegunka, wymioty, zawroty głowy i rozdrażnienie. Częstość występowania tych reakcji znacząco zmalała po 1 tygodniu od zaprzestania leczenia. 10. Stężenie triglicerydów ≥2,258 mmol/l (≥200 mg/ml) (pacjenci ≥18 lat) lub ≥1,694 mmol/l (≥150 mg/dl) (pacjenci <18 lat) przynajmniej w jednym badaniu. 11. Stężenie cholesterolu ≥6,2064 mmol/l (≥240 mg/dl) (pacjenci ≥18 lat) lub ≥5,172 mmol/, (≥200 mg/dl) (pacjenci <18 lat) przynajmniej w jednym badaniu. Zwiększenie stężenia frakcji LDL cholesterolu o ≥0,769 mmol/l (≥30 mg/dl) obserwowano bardzo często. Średnia zmiana u pacjentów, u których wystąpiło zwiększenie, wyniosła ≥1,07 mmol/l (41,7 mg/dl). 12. Patrz tekst poniżej. 13. Liczba płytek krwi ≤100 x 109/l przynajmniej w jednym badaniu. 14. Na podstawie danych z badań klinicznych dotyczących występowania działań niepożądanych dotyczących zwiększenia aktywności kinazy kreatynowej we krwi niezwiązanego ze złośliwym zespołem neuroleptycznym. 15. Stężenie prolaktyny (pacjenci >18 roku życia): >20 μg/l (>869,56 pmol/l) u mężczyzn; >30 μg/l (>1304,34 pmol/l) u kobiet, w dowolnym momencie. 16. Mogą prowadzić do upadków. 17. Cholesterol HDL: ≤1,025 mmol/l (<40 mg/dl) u mężczyzn; ≤1,282 mmol/l (<50 mg/dl) u kobiet, w dowolnym momencie. 18. Częstość występowania u pacjentów z przesunięciem odstępu QT z <450 ms do ≥450 ms, ze wzrostem ≥30 msek. W badaniach kontrolowanych placebo z użyciem kwetiapiny, średnia zmiana i częstość występowania u pacjentów z przesunięciem odstępu QT do wartości istotnej klinicznie, są podobne w grupie stosującej kwetiapinę i placebo. 19. Przesunięcie z >132 mmol/l do ≤132 mmol/l, co najmniej w jednym badaniu. 20. Przypadki wyobrażeń oraz zachowań samobójczych zgłaszano podczas leczenia kwetiapiną lub wkrótce po przerwaniu leczenia (patrz punkty 4.4 oraz 5.1). 21. Patrz punkt 5.1. 22. Zmniejszenie stężenia hemoglobiny do 8,07 mmol/l (≤13 g/l) u mężczyzn; do 7,45 mmol/l (≤12 g/l) u kobiet, co najmniej w jednym pomiarze występowało u 11% pacjentów przyjmujących kwetiapinę we wszystkich badaniach, włączając otwarte badanie przedłużone. U tych pacjentów średnie maksymalne zmniejszenie stężenia hemoglobiny w dowolnym momencie wynosiło 1,50 g/l. 23. Zgłoszenia te często miały miejsce w przypadku występowania: tachykardii, zawrotów głowy, niedociśnienia ortostatycznego i (lub) istniejącej choroby serca/układu oddechowego.

24. Na podstawie odchyleń od prawidłowej wartości wyjściowej do potencjalnie istotnej klinicznie wartości w dowolnym momencie po stanie wyjściowym we wszystkich badaniach klinicznych. Zmiany całkowitej T4, wolnej T4, całkowitej T3 oraz wolnej T3 są definiowane jako <0,8 x dolnej granicy normy (pmol/l), a zmiany wartości TSH jako >5 mlU/l w dowolnym momencie. 25. Na podstawie zwiększonej częstości występowania wymiotów u pacjentów w podeszłym wieku (w wieku ≥65 lat). 26. Na podstawie zmiany liczby neutrofilów z ≥1,5 x 109/l wyjściowo do <0,5 x 109/l w dowolnym momencie podczas leczenia oraz na podstawie pacjentów z ciężką neutropenią (<0,5 x 109/l) oraz wystąpienia zakażenia podczas wszystkich badań klinicznych z kwetiapiną (patrz punkt 4.4). 27. Na podstawie zmian od prawidłowej wartości wyjściowej do potencjalnie istotnej klinicznie wartości w dowolnym momencie po stanie wyjściowym we wszystkich badaniach klinicznych. Zmiana liczby eozynofilów jest definiowana jako >1 x 109 komórek/l w dowolnym momencie. 28. Na podstawie zmian od prawidłowej wartości wyjściowej do potencjalnie istotnej klinicznie wartości w dowolnym momencie po stanie wyjściowym we wszystkich badaniach klinicznych. Zmiana liczby krwinek białych (WBC) jest definiowana jako ≤3 x 109/l w dowolnym momencie. 29. Na podstawie doniesień o działaniach niepożądanych dotyczących zespołu metabolicznego podczas wszystkich badań klinicznych z kwetiapiną. 30. U niektórych pacjentów podczas badań klinicznych obserwowano pogorszenie więcej niż jednego czynnika metabolicznego: masy ciała, stężenia glukozy we krwi oraz stężenia lipidów we krwi (patrz punkt 4.4). 31. Patrz punkt 4.6. 32. Może wystąpić podczas lub krótko po rozpoczęciu leczenia i może mieć związek z niedociśnieniem i (lub) omdleniem. Częstość jest oparta na doniesieniach o działaniach niepożądanych dotyczących bradykardii i związanych z nią zdarzeń obserwowanych we wszystkich badaniach klinicznych z kwetiapiną. 33. W związku z leczeniem kwetiapiną notowano ciężkie skórne działania niepożądane (SCAR, ang. severe cutaneous adverse reactions), w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN), wysypka z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS). 34. Na podstawie jednego retrospektywnego, nierandomizowanego badania obserwacyjnego. Podczas leczenia neuroleptykami obserwowano przypadki wydłużenia odstępu QT, komorowych zaburzeń rytmu, nagłych niespodziewanych zgonów, nagłego zatrzymania krążenia oraz arytmii typu torsades de pointes, uznawane za charakterystyczne dla tej grupy leków. Dzieci i młodzież U dzieci i młodzieży należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia tych samych działań niepożądanych, które zostały opisane powyżej u dorosłych. Poniższa tabela zawiera podsumowanie działań niepożądanych, które występują częściej u dzieci i młodzieży (w wieku 10-17 lat) niż w dorosłej populacji, jak i działania niepożądane, których nie stwierdzono w dorosłej populacji. Tabela 2. Działania niepożądane u dzieci i młodzieży związane z leczeniem kwetiapiną, które występują częściej niż u dorosłych lub nie były obserwowane w populacji pacjentów dorosłych Częstość występowania działań niepożądanych jest określona w następujący sposób: bardzo często (>1/10), często (>1/100 do <1/10), niezbyt często (>1/1000 do <1/100, rzadko (>1/10 000 do <1/1000) oraz bardzo rzadko (<1/10 000).

Klasyfikacja układów narządów Zaburzenia układu wewnątrzwydzielniczego Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zaburzenia układ nerwowego Zaburzenia naczyniowe Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zaburzenia żołądka i jelit Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Bardzo często

Często

Zwiększenie stężenia prolaktyny1 Zwiększenie apetytu Objawy pozapiramidowe3,4 Zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi2

Wymioty

Omdlenia

Nieżyt nosa

Drażliwość3

(1) Stężenie prolaktyny (pacjenci <18 lat): >20 ug/l (>869,56 pmol/l) u mężczyzn; >26 ug/l (>1130,428 pmol/l) u kobiet, w dowolnym momencie. Zwiększenie stężenia prolaktyny do >100 ug/l wystąpiło u mniej niż 1% pacjentów. (2) Na podstawie wzrostu powyżej klinicznie istotnych wartości progowych (przyjętych wg kryteriów Narodowych Instytutów Zdrowia) lub zwiększenia >20 mmHg ciśnienia skurczowego lub >10 mmHg ciśnienia rozkurczowego w dowolnym momencie podczas dwóch krótkoterminowych (3-6 tygodni) badań kontrolowanych placebo u dzieci i młodzieży. (3) Uwaga: Częstość występowania jest zgodna z obserwowaną u dorosłych, ale może wiązać się z innymi następstwami klinicznymi u dzieci i młodzieży w porównaniu z dorosłymi. (4) Patrz punkt 5.1. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

Objawy Na ogół objawy przedmiotowe i podmiotowe przedawkowania wynikały z nadmiernego nasilenia znanych efektów farmakologicznych substancji czynnej i obejmowały senność i uspokojenie, częstoskurcz, niedociśnienie i efekty antycholinergiczne.

Przedawkowanie może prowadzić do wydłużenia odstępu QT, drgawek, stanu padaczkowego, rozpadu mięśni prążkowanych, niewydolności oddechowej, zatrzymania moczu, splątania, delirium i (lub) pobudzenia, śpiączki oraz zgonu. Pacjenci z istniejącą uprzednio ciężką chorobą układu krążenia mogą być bardziej narażeni na wystąpienie efektów przedawkowania (patrz punkt 4.4, Niedociśnienie ortostatyczne). Leczenie Nie istnieje swoista odtrutka dla kwetiapiny. W przypadku ciężkich objawów, należy uwzględnić możliwość zażycia kilku leków. Pacjent powinien być leczony na oddziale intensywnej terapii. Zaleca się uzyskanie i utrzymanie drożności dróg oddechowych, aby zapewnić odpowiednie utlenowanie i wentylację. Należy monitorować i podtrzymywać czynność układu sercowo-naczyniowego. Na podstawie opublikowanych danych wiadomo, że pacjenci z zespołem majaczeniowym i pobudzeniem oraz ewidentnym zespołem antycholinergicznym mogą być leczeni fizostygminą w dawce 1-2 mg (z ciągłym monitorowaniem EKG). Nie jest to zalecane jako leczenie standardowe, ze względu na potencjalny ujemny wpływ fizostygminy na przewodnictwo wewnątrzsercowe. Fizostygmina może być stosowana, jeśli u pacjenta nie występują żadne zaburzenia w zapisie EKG. Nie należy stosować fizostygminy w przypadku zaburzeń rytmu, jakiegokolwiek bloku serca lub poszerzenia zespołu QRS. Nie badano stosowania środków zmniejszających wchłanianie w razie przedawkowania, jednak w przypadku ciężkiego zatrucia może być wskazane płukanie żołądka, najlepiej w ciągu godziny od przyjęcia leku. Należy również rozważyć podanie węgla aktywowanego. W przypadku przedawkowania kwetiapiny, oporne na leczenie niedociśnienie tętnicze powinno być leczone przy użyciu odpowiednich środków, takich jak dożylne podawanie płynów i (lub) środków sympatykomimetycznych. Należy unikać stosowania epinefryny i dopaminy, ponieważ pobudzenie receptorów beta-adrenergicznych może nasilać niedociśnienie w przypadku wywołanej przez kwetiapinę blokady receptorów alfaadrenergicznych. Po przedawkowaniu kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu maksymalna sedacja i maksymalne tętno występują z opóźnieniem, a powrót do stanu początkowego jest dłuższy niż po przedawkowaniu kwetiapiny w postaci o natychmiastowym uwalnianiu.” Po przedawkowaniu kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu notowano tworzenie się bezoarów w żołądku; w dalszym postępowaniu z pacjentem zaleca się odpowiednią diagnostykę obrazową. Rutynowe płukanie żołądka może nie być skuteczne w usuwaniu bezoarów z powodu lepkiej konsystencji masy przypominającej gumę. W niektórych przypadkach z powodzeniem dokonywano endoskopowego usunięcia bezoarów powstałych po przedawkowaniu leku. Pacjent powinien pozostawać pod ścisłą kontrolą lekarską do momentu powrotu do zdrowia.