Kwetina

4.1. Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Kwetina jest wskazany do stosowania:  w leczeniu schizofrenii,  w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej, w tym: o epizodów maniakalnych o umiarkowanym lub ciężkim nasileniu w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej, o epizodów ciężkiej depresji w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej, o zapobieganiu nawrotom epizodów maniakalnych lub epizodów depresji u pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową, którzy reagowali na wcześniejsze leczenie kwetiapiną.

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Dla każdego ze wskazań schemat dawkowania produktu leczniczego jest inny. W związku z tym, należy dopilnować, aby pacjent otrzymał dokładne informacje dotyczące dawkowania odpowiedniego dla jego choroby. Produkt leczniczy Kwetina można przyjmować z pokarmem lub bez. Dorośli Leczenie schizofrenii W leczeniu schizofrenii produkt leczniczy Kwetina należy podawać dwa razy na dobę. Całkowita dawka dobowa przez pierwsze cztery dni leczenia wynosi: 50 mg (dzień 1.), 100 mg (dzień 2.), 200 mg (dzień 3.) i 300 mg (dzień 4.). Od 4. dnia dawkę należy dostosować do zwykle skutecznej dawki, wynoszącej od 300 do 450 mg na dobę. Dawka może być zmieniana w zakresie od 150 do 750 mg na dobę, zależnie od odpowiedzi klinicznej i tolerancji leczenia przez pacjenta. Leczenie epizodów maniakalnych o umiarkowanym i ciężkim nasileniu w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej W leczeniu epizodów maniakalnych w przebiegu choroby dwubiegunowej produkt leczniczy Kwetina należy podawać dwa razy na dobę. Całkowita dawka dobowa przez pierwsze cztery dni leczenia wynosi: 100 mg (dzień 1.), 200 mg (dzień 2.), 300 mg (dzień 3.) i 400 mg (dzień 4.). Następnie, dawka może być zwiększana maksymalnie o 200 mg na dobę do dawki dobowej 800 mg w szóstym dniu leczenia. Zależnie od odpowiedzi klinicznej i tolerancji leczenia przez pacjenta, dawka dobowa w leczeniu podtrzymującym może wynosić od 200 do 800 mg na dobę. Zwykle skuteczna dawka wynosi od 400 mg do 800 mg na dobę. Leczenie ciężkich epizodów depresyjnych w chorobie afektywnej dwubiegunowej Produkt leczniczy Kwetina należy stosować raz na dobę, przed snem. Całkowita dawka dobowa przez pierwsze 4 dni leczenia wynosi odpowiednio: 50 mg (dzień 1.), 100 mg (dzień 2.), 200 mg (dzień 3.) i 300 mg (dzień 4.). Zalecana dawka dobowa wynosi 300 mg. W badaniach klinicznych nie obserwowano dodatkowych korzyści ze stosowania produktu w dawce 600 mg, w porównaniu z dawką 300 mg (patrz punkt 5.1). W pojedynczych przypadkach korzystne może być stosowanie dawki 600 mg. Dawki większe niż 300 mg powinny być wprowadzane przez lekarzy doświadczonych w leczeniu choroby dwubiegunowej. Badania kliniczne wykazały, że u niektórych pacjentów, w razie problemów wynikających z gorszej tolerancji leczenia, można rozważyć zmniejszenie dawki do minimum 200 mg. Zapobieganie nawrotom w chorobie afektywnej dwubiegunowej Pacjenci, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie kwetiapiną w leczeniu ostrej fazy choroby afektywnej dwubiegunowej, powinni kontynuować przyjmowanie kwetiapiny w tej samej dawce, w celu zapobiegania nawrotom epizodów maniakalnych, maniakalno-depresyjnych lub depresyjnych w przebiegu tej choroby. Dawka może być dostosowana w zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji pacjenta, w zakresie dawek od 300 mg do 800 mg na dobę, podawanych dwa razy na dobę. Ważne, aby w terapii podtrzymującej stosować najmniejsze skuteczne dawki produktu leczniczego. Osoby w podeszłym wieku Podobnie jak inne leki przeciwpsychotyczne, kwetiapinę należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów w podeszłym wieku, szczególnie w początkowym okresie terapii. Konieczne może być wolniejsze zwiększanie dawki kwetiapiny i stosowanie mniejszej dawki dobowej niż u młodszych pacjentów, zależnie od indywidualnej odpowiedzi klinicznej i tolerancji leczenia. Średni klirens osoczowy kwetiapiny u pacjentów w podeszłym wieku był zmniejszony o 30 - 50%, w porównaniu z wartościami występującymi u młodszych pacjentów. Nie badano skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania u pacjentów w wieku powyżej 65 lat z epizodami depresji w przebiegu choroby dwubiegunowej. Dzieci i młodzież

Kwetiapina nie jest zalecana do stosowania u dzieci i młodzieży poniżej 18 roku życia, ze względu na brak danych uzasadniających stosowanie w tej grupie wiekowej. Dostępne dane pochodzące z kontrolowanych placebo badań klinicznych przedstawione są w punktach 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2. Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności zmiany dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby Kwetiapina jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie. Dlatego kwetiapinę należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów ze stwierdzonymi zaburzeniami czynności wątroby, szczególnie w początkowym okresie stosowania. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby leczenie należy rozpocząć od dawki dobowej wynoszącej 25 mg. Dawkę można zwiększać codziennie o 25 - 50 mg aż do dawki skutecznej, zależnie od odpowiedzi klinicznej i tolerancji pacjenta na leczenie. Sposób podawania Podanie doustne.

4.3. Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne stosowanie inhibitorów układu cytochromu P450 3A4, takich jak inhibitory proteazy wirusa HIV, leki przeciwgrzybicze z grupy azoli, erytromycyna, klarytromycyna i nefazodon jest przeciwwskazane (patrz również punkt 4.5).

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ze względu na to, że istnieje kilka wskazań do stosowania kwetiapiny, należy rozważyć profil bezpieczeństwa produktu leczniczego w odniesieniu do konkretnego pacjenta oraz stosowanej u niego dawki. Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania kwetiapiny u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat, gdyż nie ma danych dotyczących stosowania produktu leczniczego w tej grupie wiekowej. Dane z badań klinicznych z użyciem kwetiapiny wykazały, że oprócz znanego profilu bezpieczeństwa określonego u pacjentów dorosłych (patrz punkt 4.8), niektóre działania niepożądane u dzieci i młodzieży występowały częściej (zwiększenie łaknienia, zwiększenie stężenia prolaktyny w surowicy, wymioty, zapalenie błony śluzowej nosa oraz omdlenia) lub mogą mieć inne konsekwencje u dzieci i młodzieży (objawy pozapiramidowe i drażliwość). Ponadto, wystąpiło jedno działanie niepożądane, które nie było obserwowane wcześniej w toku badań u dorosłych (zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi). U dzieci i młodzieży obserwowano również zmiany czynności gruczołu tarczowego. Ponadto, długoterminowy wpływ leczenia kwetiapiną na bezpieczeństwo, w tym na wzrost i dojrzewanie u dzieci i młodzieży, nie był badany przez okres dłuższy niż 26 tygodni. Nie jest znany długoterminowy wpływ leczenia na rozwój poznawczy i behawioralny. Dane z kontrolowanych placebo badań klinicznych prowadzonych z udziałem dzieci i młodzieży wykazały, że ze stosowaniem kwetiapiny było związane częstsze występowanie objawów pozapiramidowych (ang. Extrapyramidal Symptoms, EPS), w porównaniu z grupą placebo u pacjentów leczonych z powodu schizofrenii, zaburzeń maniakalnych oraz depresji w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej (patrz punkt 4.8). Samobójstwa/myśli samobójcze lub pogorszenie stanu klinicznego Depresja w przebiegu choroby dwubiegunowej jest związana ze zwiększonym ryzykiem występowania myśli samobójczych, samouszkodzeń i samobójstw (zdarzenia związane z próbami

samobójczymi). Ryzyko to utrzymuje się do czasu uzyskania istotnej klinicznie remisji. W związku z tym, że poprawa może wystąpić dopiero po kilku pierwszych lub więcej tygodniach leczenia, pacjent powinien pozostawać pod ścisłą kontrolą lekarską do czasu wystąpienia poprawy. Doświadczenie kliniczne wskazuje, że ryzyko samobójstw zwiększa się we wczesnej fazie poprawy klinicznej. Dodatkowo, lekarz prowadzący powinien uwzględnić ryzyko wystąpienia zdarzeń związanych z próbami samobójczymi po nagłym zaprzestaniu leczenia kwetiapiną, ze względu na znane czynniki ryzyka związane z leczoną chorobą. Innym chorobom i zaburzeniom psychicznym, w leczeniu których przepisywana jest kwetiapina, również może towarzyszyć zwiększone ryzyko występowania zdarzeń związanych z próbami samobójczymi. Ponadto, z zaburzeniami tymi mogą współistnieć epizody ciężkiej depresji. Z tego względu podczas leczenia pacjentów z innymi zaburzeniami psychicznymi należy stosować te same środki ostrożności, jakie stosuje się w toku leczenia pacjentów z ciężką depresją. Wiadomo, że pacjenci ze zdarzeniami związanymi z próbami samobójczymi w wywiadzie lub ci przejawiający znacznego stopnia wyobrażenia samobójcze przed rozpoczęciem leczenia, są bardziej zagrożeni występowaniem myśli samobójczych lub prób samobójczych i powinni podlegać ścisłemu monitorowaniu w toku leczenia. Metaanaliza kontrolowanych placebo badań klinicznych przeciwdepresyjnych produktów leczniczych u pacjentów dorosłych z zaburzeniami psychicznymi wykazała zwiększone ryzyko zachowań samobójczych wśród przyjmujących leki przeciwdepresyjne w porównaniu z placebo u pacjentów w wieku poniżej 25 lat. Leczeniu farmakologicznemu, zwłaszcza we wczesnej fazie terapii oraz po zmianie dawki produktu leczniczego, powinien towarzyszyć ścisły nadzór i monitorowanie pacjentów, w szczególności tych bardziej zagrożonych. Należy zadbać o to, by pacjenci (a także osoby sprawujące nad nimi opiekę) zdawali sobie sprawę z potrzeby uważnego śledzenia zmian stanu zdrowia pod kątem wystąpienia jakiegokolwiek pogorszenia stanu klinicznego, zachowań lub myśli samobójczych oraz niezwykłych zmian w zachowaniu, a także natychmiastowego zgłoszenia się do lekarza w razie ich wystąpienia. W krótkoterminowych kontrolowanych placebo badaniach klinicznych u pacjentów z ciężką depresją w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej obserwowano zwiększone ryzyko zdarzeń związanych z próbami samobójczymi u młodych, dorosłych pacjentów (w wieku poniżej 25 lat), którzy byli leczeni kwetiapiną w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (odpowiednio 3,0% vs 0%). W populacyjnym badaniu retrospektywnym, oceniającym stosowanie kwetiapiny w leczeniu pacjentów z ciężką depresją wykazano zwiększone ryzyko samouszkodzenia i prób samobójczych u pacjentów w wieku od 25 do 64 lat, u których w wywiadzie nie występowały zdarzenia związane z samouszkodzeniami, podczas stosowania kwetiapiny z innymi przeciwdepresyjnymi produktami leczniczymi. Ryzyko zaburzeń metabolicznych Ze względu na obserwowane ryzyko pogorszenia profilu metabolicznego, w tym zmian masy ciała, stężenia glukozy we krwi (patrz „Hiperglikemia”) oraz lipidów, które stwierdzano w toku badań klinicznych, należy ocenić parametry metaboliczne pacjentów w momencie rozpoczęcia leczenia, a w jego trakcie regularnie wykonywać badania kontrolne pod kątem ewentualnych zmian tych parametrów. W razie ich pogorszenia należy postępować odpowiednio do stanu klinicznego pacjenta (patrz również punkt 4.8). Objawy pozapiramidowe W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych ze stosowaniem kwetiapiny była związana zwiększona częstość występowania objawów pozapiramidowych (ang. Extrapyramidal Syndrome, EPS) w porównaniu z placebo, u pacjentów dorosłych leczonych z powodu ciężkich epizodów depresji w przebiegu choroby dwubiegunowej (patrz punkty 4.8 i 5.1). Ze stosowaniem kwetiapiny związane było występowanie akatyzji, charakteryzującej się subiektywnie nieprzyjemnym lub denerwującym niepokojem ruchowym i przymusem ruchu, czemu często towarzyszyła niemożność siedzenia lub stania w spokojnym bezruchu. Prawdopodobieństwo

wystąpienia tego zaburzenia jest największe w pierwszych kilku tygodniach leczenia. U pacjentów, u których pojawią się takie objawy, zwiększenie dawki może być szkodliwe. Dyskinezy późne W razie wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych dyskinez późnych należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie stosowania kwetiapiny. Objawy dyskinez późnych mogą się pogłębić lub nawet dopiero pojawić po zakończeniu leczenia (patrz punkt 4.8). Senność i zawroty głowy Z leczeniem kwetiapiną jest związane występowanie senności i podobnych objawów, takich jak uspokojenie (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych dotyczących leczenia pacjentów z depresją w przebiegu choroby dwubiegunowej, objawy te występowały zazwyczaj podczas pierwszych 3 dni leczenia i miały łagodne lub umiarkowane nasilenie. Pacjenci, u których występuje senność o ciężkim nasileniu, mogą wymagać częstszych wizyt przynajmniej w okresie pierwszych 2 tygodni od wystąpienia senności lub do czasu poprawy i może być potrzebne rozważenie przerwania leczenia. Niedociśnienie ortostatyczne Z leczeniem kwetiapiną jest związane występowanie niedociśnienia ortostatycznego oraz towarzyszące mu zawroty głowy (patrz punkt 4.8), które - podobnie jak senność - pojawiają się zwykle w początkowym okresie zwiększania dawki do poziomu podtrzymującego. Może to zwiększać częstość urazów (upadki), szczególnie u pacjentów w wieku podeszłym. Z tego względu pacjentom należy zalecić zachowanie ostrożności do czasu poznania potencjalnych efektów działania tego produktu. Kwetiapinę należy ostrożnie stosować u pacjentów z rozpoznaną chorobą układu sercowonaczyniowego, chorobą naczyniową mózgu, a także w przypadku innych stanów predysponujących do niskiego ciśnienia tętniczego. Jeśli wystąpi niedociśnienie ortostatyczne, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub bardziej stopniowe zwiększanie dawki produktu leczniczego, szczególnie u pacjentów ze współistniejącą w tle chorobą układu krążenia. Zespół bezdechu sennego U pacjentów przyjmujących kwetiapinę obserwowano występowanie zespołu bezdechu sennego (ZBS). Kwetiapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów otrzymujących równolegle inne produkty lecznicze działające hamująco na ośrodkowy układ nerwowy oraz u osób, u których w wywiadzie stwierdzano ZBS lub u których istnieje podwyższone ryzyko wystąpienia ZBS (zaliczamy tu mężczyzn oraz osoby z nadwagą/otyłe). Napady padaczki W kontrolowanych badaniach klinicznych nie wykazano różnicy częstości występowania napadów padaczki u pacjentów leczonych kwetiapiną lub otrzymujących placebo. Nie są dostępne dane dotyczące częstości występowania napadów drgawkowych u pacjentów z zaburzeniami drgawkowymi w wywiadzie. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z padaczką w wywiadzie (patrz punkt 4.8). Złośliwy zespół neuroleptyczny Występowanie złośliwego zespołu neuroleptycznego jest związane z leczeniem lekami przeciwpsychotycznymi, w tym również kwetiapiną (patrz też punkt 4.8). Objawy kliniczne obejmują hipertermię, zmiany stanu psychicznego, sztywność mięśni, zaburzenia czynności układu autonomicznego i zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej. W razie ich wystąpienia należy przerwać leczenie kwetiapiną i zastosować odpowiednie leczenie. Zespół serotoninowy Jednoczesne podawanie produktu Kwetina i innych leków serotoninergicznych, takich jak inhibitory MAO, selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI) lub trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne mogą powodować zespół serotoninowy, będący stanem mogącym zagrażać życiu (patrz punkt 4.5).

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Ze względu na odziaływanie kwetiapiny na ośrodkowy układ nerwowy, należy zachować ostrożność podczas stosowania kwetiapiny w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi działającymi na ośrodkowy układ nerwowy oraz z alkoholem. Kwetiapinę należy stosować ostrożnie w skojarzeniu z produktami leczniczymi serotoninergicznymi, takimi jak inhibitory MAO, selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI) lub trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, ze względu na zwiększone ryzyko zespołu serotoninowego, będącego stanem mogącym zagrażać życiu (patrz punkt 4.4). Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów otrzymujących inne leki o działaniu antycholinergicznym (na receptory muskarynowe) (patrz punkt 4.4). Głównym izoenzymem układu enzymatycznego cytochromu P450 biorącym udział w metabolizmie kwetiapiny jest CYP 3A4. W badaniu nad interakcjami przeprowadzonym u zdrowych ochotników, jednoczesne stosowanie kwetiapiny (w dawce 25 mg) i ketokonazolu, inhibitora CYP3A4, powodowało 5-krotne do 8-krotnego zwiększenie AUC dla kwetiapiny. Na tej podstawie, jednoczesne stosowanie kwetiapiny i inhibitorów CYP3A4 jest przeciwwskazane. Nie zaleca się także spożywania soku grejpfrutowego podczas leczenia kwetiapiną. W badaniach klinicznych z zastosowaniem dawek wielokrotnych, prowadzonych w celu oceny farmakokinetyki kwetiapiny podawanej przed leczeniem i podczas leczenia karbamazepiną (lek indukujący enzymy wątrobowe), jednoczesne podanie karbamazepiny znacząco zwiększało klirens kwetiapiny. Powodowało to zmniejszenie ekspozycji układowej na kwetiapinę (mierzonej według AUC) średnio do 13% ekspozycji występującej po podaniu samej kwetiapiny; u niektórych pacjentów obserwowano jeszcze silniejszy efekt. W wyniku tej interakcji stężenie kwetiapiny w osoczu może być mniejsze, co może wpływać na skuteczność terapii kwetiapiną. Jednoczesne stosowanie kwetiapiny i fenytoiny (innego produktu leczniczego indukującego enzymy mikrosomalne) powodowało znaczne zwiększanie klirensu kwetiapiny, o około 450%. U pacjentów przyjmujących leki indukujące enzymy wątrobowe, leczenie kwetiapiną można rozpocząć tylko, jeśli w opinii lekarza korzyść z zastosowania kwetiapiny przewyższa ryzyko wynikające z przerwania leczenia produktem leczniczym indukującym enzymy wątrobowe. Ważne, aby wszelkie zmiany stosowania produktu leczniczego indukującego enzymy wątrobowe odbywała się stopniowo, a jeśli zachodzi taka potrzeba, aby był on zastąpiony innym lekiem niewpływającym na enzymy wątrobowe (np. walproinianem sodu) (patrz punkt 4.4). Parametry farmakokinetyczne kwetiapiny nie zmieniają się istotnie po jednoczesnym zastosowaniu z lekiem przeciwdepresyjnym imipraminą (znanym inhibitorem CYP2D6) lub fluoksetyną (znanym inhibitorem CYP3A4 i CYP2D6).

Parametry farmakokinetyczne kwetiapiny nie zmieniają się istotnie po jednoczesnym zastosowaniu z lekami przeciwpsychotycznymi tj. rysperydonem lub haloperydolem. Jednoczesne podawanie kwetiapiny i tiorydazyny powoduje zwiększenie klirensu kwetiapiny o około 70%. Farmakokinetyka kwetiapiny nie zmieniła się podczas jednoczesnego stosowania z cymetydyną. Farmakokinetyka litu nie ulegała zmianom podczas jednoczesnego stosowania z kwetiapiną. W 6-tygodniowym, randomizowanym badaniu klinicznym litu i produktu kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu versus placebo i kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu u pacjentów dorosłych z ostrym zespołem maniakalnym, w grupie przyjmującej lit łącznie z kwetiapiną odnotowano większą częstość zdarzeń związanych z zaburzeniem czynności układu pozapiramidowego (w szczególności drżenia), senności oraz zwiększenia masy ciała niż w grupie przyjmującej kwetiapinę łącznie z placebo (patrz punkt 5.1). W przypadku jednoczesnego stosowania walproinianu sodu i kwetiapiny farmakokinetyka nie zmienia się w stopniu klinicznie istotnym. Badanie retrospektywne z udziałem dzieci i młodzieży przyjmujących walproinian, kwetiapinę lub oba te leki, wykazało większą częstość występowania leukopenii i neutropenii w grupie leczenia skojarzonego w porównaniu z każdą z grup monoterapii. Nie prowadzono formalnych badań interakcji z lekami często stosowanymi w leczeniu chorób układu sercowo-naczyniowego. Zalecana jest ostrożność podczas jednoczesnego stosowania kwetiapiny z lekami, które mogą powodować zaburzenia elektrolitowe lub wydłużać odstęp QT. Zgłaszano przypadki fałszywie dodatniego wyniku testu immunologicznego dla metadonu i trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych u pacjentów, którzy zażywali kwetiapinę. Zaleca się potwierdzenie kwestionowanego wyniku przez wykonanie odpowiedniego badania chromatograficznego.

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Pierwszy trymestr Umiarkowana liczba opublikowanych danych na temat ciąż z ekspozycją na kwetiapinę (tj. od 300 do 1000 zakończonych ciąż), w tym raporty indywidualne oraz niektóre badania obserwacyjne, nie wskazują na istnienie zwiększonego ryzyka wystąpienia wad u dziecka w związku ze stosowanym leczeniem. Jednakże, na podstawie wszystkich dostępnych danych nie można wyciągnąć ostatecznego wniosku na ten temat. Badania na zwierzętach wykazały toksyczne oddziaływanie na rozród (patrz punkt 5.3). Z tego względu kwetiapina powinna być stosowana w ciąży tylko, jeżeli korzyści z jej stosowania usprawiedliwiają narażenie płodu na potencjalne zagrożenia. Trzeci trymestr U noworodków matek, które w trzecim miesiącu stosowały leki przeciwpsychotyczne (w tym kwetiapinę) mogą wystąpić działania niepożądane, w tym: objawy pozapiramidowe i (lub) objawy odstawienia o różnym nasileniu i czasie trwania od porodu. Zgłaszano występowanie: pobudzenia, hipertonii, hipotonii, drżenia, senności, niewydolności oddechowej lub zaburzeń pobierania pokarmu. W związku z tym, noworodki należy ściśle monitorować. Karmienie piersią W oparciu o bardzo ograniczone dane z opublikowanych doniesień na temat wydzielania kwetiapiny do mleka kobiecego, wielkość wydalania kwetiapiny z mlekiem podczas jej stosowania w dawkach terapeutycznych wydaje się niespójna. Ze względu na brak solidnych danych, decyzję o tym czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać terapię produktem leczniczym Kwetina, należy podjąć uwzględniając korzyści dla dziecka wynikające z karmienia piersią oraz korzyści dla kobiety wynikające z leczenia kwetiapiną.

Płodność Nie badano wpływu kwetiapiny na płodność u ludzi. U szczurów obserwowano efekty związane ze zwiększonym stężeniem prolaktyny we krwi, lecz wyniki te nie są bezpośrednio istotne w odniesieniu do ludzi (patrz punkt 5.3).

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Ponieważ kwetiapina działa głównie na ośrodkowy układ nerwowy, może zaburzać wykonywanie czynności wymagających sprawności psychicznej. Z tego względu, należy poinformować pacjentów, aby nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali maszyn, dopóki nie jest znana indywidualna wrażliwość pacjenta na produkt leczniczy i jego działania niepożądane.

4.8. Działania niepożądane

Najczęściej zgłaszane działania niepożądane (ang. adverse drug reaction - ADR) podczas leczenia kwetiapiną (≥10%) to: senność, zawroty głowy, ból głowy, suchość błony śluzowej jamy ustnej, objawy odstawienia, zwiększenie stężenia triglicerydów w surowicy, zwiększenie stężenia cholesterolu całkowitego (szczególnie frakcji LDL), zmniejszenie stężenia frakcji HDL cholesterolu, zwiększenie masy ciała, zmniejszenie zawartości hemoglobiny oraz objawy ze strony układu pozapiramidowego. Częstości występowania działań niepożądanych związanych ze stosowaniem kwetiapiny podano w poniższej tabeli, zgodnie z formatem zalecanym przez Radę Międzynarodowych Organizacji ds. Nauk Medycznych (ang. Council for International Organizations of Medical Sciences) (CIOMS III Working Group; 1995). Tabela 1 Działania niepożądane związane z leczeniem kwetiapiną Częstość występowania działań niepożądanych zdefiniowana jest następująco: Bardzo często (≥1/10), Często (≥1/100 do <1/10), Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), Bardzo rzadko (<1/10 000) oraz Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Bardzo często

Często

Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zmniejszone Leukopenia1,28, stężenie zmniejszenie hemoglobiny22 liczby neutrofilów, zwiększenie liczby eozynofilów27 Zaburzenia endokrynologiczne Hiperprolaktynemia15, zmniejszenie stężenia całkowitej T424, zmniejszenie stężenia wolnej T424, zmniejszenie stężenia całkowitej T324, zwiększenie stężenia TSH24

Niezbyt często

Rzadko

Neutropenia1, małopłytkowość, niedokrwistość, zmniejszenie liczby płytek krwi13

Agranulocytoza

Bardzo rzadko

Zmniejszenie stężenia wolnej T324, niedoczynność tarczycy21

Nieadekwatne wydzielanie hormonu antydiuretycznego

Zaburzenia układu immunologicznego

Częstość nieznana

Nadwrażliwość (w tym alergiczne reakcje skórne)

Reakcja anafilaktyczna5

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zwiększenie Zwiększenie Hiponatremia19, stężenia łaknienia, cukrzyca1, 5, triglicerydów w zwiększenie zaostrzenie surowicy10, 30, stężenia glukozy istniejącej zwiększenie we krwi do cukrzycy stężenia poziomu cholesterolu hiperglikemii6, 30 całkowitego (szczególnie frakcji LDL)11, 30, zmniejszenie stężenia cholesterolu frakcji HDL17, 30, przyrost wagi8, 30 Zaburzenia psychiczne Dziwaczne sny i koszmary senne, wyobrażenia samobójcze i zachowania samobójcze20

Zaburzenia układu nerwowego Zawroty Dyzartria głowy4,16, senność2,16, ból głowy, objawy pozapiramidowe1,

Zespół metaboliczny29

Somnambulizm oraz pokrewne reakcje i zachowania, takie jak mówienie przez sen oraz zaburzenia odżywiania związane ze snem

Padaczka (napady drgawkowe)1, zespół niespokojnych nóg, dyskineza późna1,5, omdlenie4, 16, stan dezorientacji

Zaburzenia serca Częstoskurcz4, kołatanie serca23

Wydłużenie odstępu QT1, 12, , rzadkoskurcz32

Kardiomiopatia, zapalenie mięśnia sercowego

Zaburzenia oka Niewyraźne widzenie Zaburzenia naczyniowe Niedociśnienie ortostatyczne4,16

Żylna choroba zakrzepowozatorowa1 Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Duszność23 Zapalenie błony śluzowej nosa Zaburzenia żołądka i jelit Suchość w jamie Zaparcie, Zaburzenia Zapalenie ustnej niestrawność, połykania7 trzustki1, wymioty25

Udar mózgu33

niedrożność jelit Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zwiększenie Zwiększenie stężenia stężenia aminotransferazy aminotransferazy alaninowej (ALT) asparaginianowej w surowicy3, (AST) w zwiększenie surowicy3 stężenia gammaGT w surowicy3 Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Żółtaczka5, zapalenie wątroby

Obrzęk Toksyczne naczynioruchowy5, martwicze zespół Stevensaoddzielanie się Johnsona5 naskórka, rumień wielopostaciowy, ostra uogólniona osutka krostkowa (AGEP), wysypka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS, ang. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms), zapalenie naczyń krwionośnych skóry Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Rabdomioliza Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zatrzymanie moczu Ciąża, połóg i okres okołoporodowy Noworodkowy zespół odstawienia31 Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Zaburzenia sprawności seksualnej

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podawania Objawy Łagodna astenia, odstawienia obrzęk obwodowy, (przerwania drażliwość, wysoka podawania)1,9 gorączka Wyniki badań

Priapizm, mlekotok, obrzęk piersi, zaburzenia cyklu miesiączkowego Złośliwy zespół neuroleptyczny1, hipotermia Zwiększenie stężenia kinazy kreatynowej we krwi14

(1) Patrz punkt 4.4.

(2) Senność może wystąpić zwykle podczas pierwszych dwóch tygodni leczenia i zazwyczaj ustępuje w trakcie dalszego stosowania kwetiapiny. (3) Obserwowano bezobjawowe zwiększenie (odchylenie od normy do >3-krotności górnej granicy normy w dowolnym momencie) aktywności aminotransferaz (ALT, AST) lub GGTP u niektórych pacjentów przyjmujących kwetiapinę. Zwiększenie to zwykle ustępowało w trakcie dalszego leczenia kwetiapiną. (4) Kwetiapina, podobnie jak inne leki przeciwpsychotyczne, blokujące receptory adrenergiczne α-1, może często powodować niedociśnienie ortostatyczne, związane z zawrotami głowy, tachykardią, a u niektórych pacjentów z omdleniami, szczególnie w początkowym okresie zwiększania dawki (patrz punkt 4.4). (5) Częstość występowania tych działań niepożądanych wyliczono tylko na podstawie danych uzyskanych po wprowadzeniu kwetiapiny do obrotu. (6) Stężenie glukozy we krwi na czczo ≥126 mg/dl (≥7,0 mmol/l) lub stężenie glukozy we krwi nie na czczo ≥200 mg/dl (≥11,1 mmol/l) przynajmniej w jednym badaniu. (7) Zwiększenie częstości występowania utrudnień w połykaniu po zastosowaniu kwetiapiny w porównaniu z placebo obserwowano tylko w badaniach klinicznych dotyczących epizodów depresji w przebiegu choroby dwubiegunowej. (8) W oparciu o >7% zwiększenie masy ciała w porównaniu z masą wyjściową. Występuje zwłaszcza w pierwszych tygodniach leczenia u dorosłych. (9) Najczęściej występującymi objawami odstawienia obserwowanymi w kontrolowanych placebo badaniach klinicznych z zastosowaniem kwetiapiny w monoterapii były: bezsenność, nudności, bóle głowy, biegunka, wymioty, zawroty głowy i drażliwość. Częstość ich występowania zmniejszyła się znacząco po 1 tygodniu od zaprzestania leczenia. (10) Stężenie triglicerydów ≥200 mg/ml (≥2,258 mmol/l) (pacjenci ≥18 lat) lub ≥150 mg/dl (≥1,694 mmol/l) (pacjenci <18 lat) przynajmniej w jednym badaniu. (11) Stężenie cholesterolu ≥240 mg/ml (≥6,2064 mmol/l) (pacjenci ≥18 lat) lub ≥200 mg/dl (≥5,172 mmol/l) (pacjenci <18 lat) przynajmniej w jednym badaniu. Zwiększenie stężenia cholesterolu frakcji LDL o ≥30 mg/ml (≥0,769 mmol/l) obserwowano bardzo często. Średnia zmiana u pacjentów, u których wystąpiło zwiększenie, wyniosła 41,7 mg/ml (≥1,07 mmol/l). (12) Patrz tekst poniżej. (13) Liczba płytek krwi ≤100 x 109/l przynajmniej w jednym badaniu. (14) Na podstawie danych z raportów z badań klinicznych dotyczących występowania zdarzeń niepożądanych, odnoszących się do zwiększenia aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi niezwiązanego z występowaniem złośliwego zespołu neuroleptycznego. (15) Stężenia prolaktyny (pacjenci >18 roku życia): >20 μg/l (>869,56 pmol/l) mężczyźni; > 30 μg/l (> 1304,34 pmol/l) kobiety w każdym wieku. (16) Mogą prowadzić do upadków. (17) Cholesterol frakcji HDL: < 40 mg/dl (<1,025 mmol/l) u mężczyzn; <50 mg/dl (<1,282 mmol/l) u kobiet w dowolnym czasie. (18) Częstość występowania u pacjentów, u których stwierdzono odstęp QT w zakresie od <450 ms do ≥450 ms ze zwiększeniem o ≥30 ms. W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych z zastosowaniem kwetiapiny średnia zmiana i częstość występowania u pacjentów, u których nastąpiło znaczące klinicznie zwiększenie odstępu, są porównywalne z wynikiem w grupie placebo. (19) Zmiana od >132 mmol/l do ≤132 mmol/l, co najmniej w jednym badaniu. (20) Przypadki wyobrażeń oraz zachowań samobójczych były zgłaszane podczas leczenia kwetiapiną lub wkrótce po przerwaniu leczenia (patrz punkty 4.4 oraz 5.1). (21) Patrz punkt 5.1.

(22) Zmniejszenie zawartości hemoglobin do ≤13 g/dl (8,07 mmol/l) u mężczyzn; do ≤12 g/dl (7,45 mmol/l) u kobiet co najmniej w jednym pomiarze występowało u 11% pacjentów przyjmujących kwetiapinę we wszystkich badaniach obejmujących otwarte leczenie przedłużone. U tych pacjentów średnie maksymalne zmniejszenie zawartości hemoglobin w dowolnym momencie wynosiło -1,50 g/dl. (23) Te zgłoszenia często miały miejsce w sytuacji gdy występowały: częstoskurcz, zawroty głowy, niedociśnienie ortostatyczne i ( lub) współistniejąca uprzednio choroba układu krążenia lub układu oddechowego. (24) Na podstawie odchyleń od prawidłowej wartości wyjściowej do potencjalnie istotnej klinicznie wartości w dowolnym momencie po stanie wyjściowym we wszystkich badaniach klinicznych. Zmiany całkowitej T4, wolnej T4, całkowitej T3 oraz wolnej T3 definiowane jako <0,8 x dolnej granicy normy (pmol/l), a zmiany wartości TSH jako >5 mIU/l w dowolnym momencie. (25) Na podstawie zwiększonej częstości występowania wymiotów u pacjentów w podeszłym wieku (w wieku ≥65 lat). (26) Na podstawie zmiany liczby neutrofilów od ≥1,5 x 109/l w warunkach wyjściowych do <0,5 x 109/l w dowolnym momencie podczas leczenia oraz na podstawie pacjentów z ciężką neutropenią (<0,5 x 109/l) oraz wystąpienia zakażenia w toku wszystkich badań klinicznych kwetiapiny (patrz punkt 4.4). (27) Na podstawie zmian od prawidłowej wartości wyjściowej do potencjalnie istotnej klinicznie wartości w dowolnym momencie po stanie wyjściowym we wszystkich badaniach klinicznych. Zmiany liczby eozynofilów są definiowane jako >1 x 109 komórek/l w dowolnym momencie. (28) Na podstawie zmian od prawidłowej wartości wyjściowej do potencjalnie istotnej klinicznie wartości w dowolnym momencie po stanie wyjściowym we wszystkich badaniach klinicznych. Zmiany liczby krwinek białych (WBC) są definiowane jako ≤3 x 109/l w dowolnym momencie. (29) Na podstawie raportów o działaniach niepożądanych dotyczących zespołu metabolicznego w toku wszystkich badań klinicznych kwetiapiny. (30) U niektórych pacjentów w toku badań klinicznych obserwowano pogorszenie więcej niż jednego czynnika metabolicznego, którymi są: masa ciała, stężenie glukozy we krwi oraz stężenie lipidów we krwi (patrz punkt 4.4). (31) Patrz punkt 4.6. (32) Może wystąpić podczas lub krótko po rozpoczęciu leczenia i może mu towarzyszyć niedociśnienie i (lub) omdlenie. Częstość jest oparta na raportach działań niepożądanych odnoszących się do bradykardii w toku wszystkich badań klinicznych kwetiapiny. (33) W oparciu o jedno retrospektywne, nierandomizowane badanie epidemiologiczne. Podczas leczenia lekami neuroleptycznymi obserwowano przypadki wydłużenia odstępu QTc, komorowych zaburzeń rytmu, nagłych niespodziewanych zgonów, zatrzymania akcji serca, oraz częstoskurczu komorowego typu torsades de pointes. Uważa się, że są one charakterystyczne dla tej grupy leków. W związku z leczeniem kwetiapiną notowano ciężkie skórne działania niepożądane (SCAR, ang. severe cutaneous adverse reactions), w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN), wysypka z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS). Dzieci i młodzież U dzieci i młodzieży należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia tych samych działań niepożądanych, które zostały opisane powyżej u dorosłych. Poniżej podsumowano działania niepożądane, które mogą wystąpić częściej u dzieci i młodzieży (od 10 do 17 lat) niż u pacjentów dorosłych lub których nie stwierdzono u pacjentów dorosłych. Tabela 2. Działania niepożądane u dzieci i młodzieży związane z leczeniem kwetiapiną, które występują częściej niż u dorosłych lub nie były obserwowane w populacji pacjentów dorosłych

Częstość występowania działań niepożądanych określona jest jako: Bardzo często (≥1/10), Często (≥1/100, <1/10), Niezbyt często (≥1/1 000, <1/100), Rzadko (≥1/10 000, <1/1 000) i Bardzo rzadko (<1/10 000). Klasyfikacja układów narządów Zaburzenia układu wewnątrzwydzielniczego Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia naczyniowe

Bardzo często

Często

Zwiększenie stężenia prolaktyny1 Zwiększenie łaknienia Objawy pozapiramidowe3,4 Zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi2

Omdlenie

Zaburzenia układu Zapalenie błony śluzowej nosa oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zaburzenia żołądka i jelit Wymioty Zaburzenia ogólne i stany w Drażliwość3 miejscu podania (1) Stężenia prolaktyny (pacjenci <18 lat): >20 μg/l (>869,56 pmol/l) u mężczyzn; >26 μg/l (>1130,428 pmol/l) u kobiet w każdym wieku. Zwiększenie stężenia prolaktyny do >100 μg/l wystąpiło u mniej niż 1 % pacjentów. (2) Na podstawie zmian powyżej klinicznie istotnych progów (przyjętych za kryteriami Narodowych Instytutów Zdrowia) lub zwiększenia >20 mmHg w odniesieniu do ciśnienia skurczowego lub o >10 mmHg w odniesieniu do ciśnienia rozkurczowego podczas dowolnego pomiaru w dwóch ostrych (3-6 tygodni) badaniach kontrolowanych placebo u dzieci i młodzieży w porównaniu z pacjentami dorosłymi. (3) Uwaga: Częstość występowania jest zbliżona do obserwowanej u dorosłych, jednak drażliwość u dzieci i młodzieży może wynikać z innych uwarunkowań klinicznych niż u dorosłych. (4) Patrz punkt 5.1. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

Objawy Na ogół, zgłaszane oznaki i objawy związane z przedawkowaniem kwetiapiny wynikały z nadmiernego nasilenia znanych efektów farmakologicznych substancji czynnej i były to senność i uspokojenie, częstoskurcz, niedociśnienie tętnicze i działanie antycholinergiczne. Przedawkowanie może prowadzić do wydłużenia odstępu QT, drgawek, stanu padaczkowego, rozpadu mięśni prążkowanych, niewydolności oddechowej, zatrzymania moczu, splątania, zespołu majaczeniowego oraz (lub) pobudzenia psychicznego, śpiączki oraz zgonu.

Pacjenci ze współistniejącą uprzednio ciężką chorobą układu krążenia mogą być bardziej narażeni na wystąpienie efektów przedawkowania (patrz punkt 4.4, Niedociśnienie ortostatyczne). Postępowanie w przypadku przedawkowania Nie istnieje swoista odtrutka dla kwetiapiny. W razie ciężkiego zatrucia, należy uwzględnić możliwość zażycia kilku leków. Zalecane jest leczenie w oddziale intensywnej terapii, w tym utrzymanie drożności dróg oddechowych, zapewnienie odpowiedniej ilości tlenu i wentylacji oraz monitorowanie i podtrzymywanie czynności układu krążenia. Na podstawie informacji w publicznie dostępnych źródłach wiadomo, że pacjenci z zespołem majaczeniowym i pobudzeniem oraz ewidentnym zespołem antycholinergicznym mogą być leczeni fizostygminą 1-2 mg (ze stosowaniem ciągłego monitorowania EKG). Nie jest to zalecane jako leczenie standardowe, ze względu na potencjalny ujemny wpływ fizostygminy na przewodnictwo wewnątrzsercowe. Fizostygmina może być stosowana, jeżeli u pacjenta nie występują żadne nieprawidłowości w zapisie EKG. Nie należy stosować fizostygminy w przypadku zaburzeń rytmu, dowolnego stopnia bloku serca lub poszerzenia zespołu QRS. Nie badano stosowania środków zmniejszających wchłanianie w razie przedawkowania, jednak gdy podejrzewane jest ciężkie przedawkowanie, może być wskazane płukanie żołądka, najlepiej w ciągu godziny od zażycia leku. Należy również rozważyć podanie węgla aktywnego. W przypadkach przedawkowania kwetiapiny oporne na leczenie niedociśnienie tętnicze powinno być leczone z zastosowaniem odpowiednich procedur takich jak podawanie dożylne płynów i (lub) środków sympatykomimetycznych. Należy unikać stosowania epinefryny i dopaminy, ponieważ pobudzenie receptorów beta-adrenergicznych może pogorszyć niedociśnienie w warunkach wywołanej przez kwetiapinę blokady receptorów alfa-adrenergicznych. Pacjent powinien pozostawać pod dokładną kontrolą lekarską aż do powrotu do zdrowia.