Ampril HD

4.1. Wskazania do stosowania

Leczenie nadciśnienia tętniczego. Produkt złożony jest wskazany u pacjentów, u których ciśnienie krwi nie jest odpowiednio kontrolowane za pomocą samego ramiprylu lub hydrochlorotiazydu.

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie Dorośli Dawkę należy indywidualizować zgodnie z profilem pacjenta (patrz punkt 4.4) i zależnie od kontroli ciśnienia krwi. Podawanie stałego skojarzenia ramiprylu i hydrochlorotiazydu zaleca się zwykle po dobraniu dawki każdego składnika indywidualnie. Stosowanie produktu złożonego zawierającego ramipryl i hydrochlorotiazyd należy rozpoczynać od najmniejszej dostępnej dawki. W razie potrzeby dawkę można stopniowo zwiększać, aż do osiągnięcia docelowej wartości ciśnienia tętniczego krwi. Maksymalna dopuszczalna dawka dobowa wynosi 10 mg ramiprylu i 25 mg hydrochlorotiazydu. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci leczeni diuretykami U pacjentów przyjmujących jednocześnie leki moczopędne zaleca się zachowanie ostrożności, ze względu na możliwość wystąpienia hipotensji po rozpoczęciu leczenia. Przed rozpoczęciem stosowania produktu złożonego zawierającego ramipryl i hydrochlorotiazyd należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie stosowania diuretyków. Jeśli nie jest możliwe przerwanie

stosowania diuretyków, leczenie należy rozpocząć od najmniejszej możliwej dawki ramiprylu (1,25 mg na dobę) podawanego jako oddzielny lek. Zaleca się następnie, aby zmiana na początkową dawkę dobową produktu złożonego nie była większą niż 2,5 mg ramiprylu i 12,5 mg hydrochlorothiazydu. Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek Stosowanie produktu Ampril HD jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) ze względu na zawartość hydrochlorotiazydu (patrz punkt 4.3). U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek konieczne może być zmniejszenie dawek produktu Ampril HD. U pacjentów z klirensem kreatyniny 30-60 ml/min należy stosować wyłącznie najmniejszą dawkę produktu złożonego, po okresie monoterapii ramiprylem. Maksymalna dopuszczalna dawka dobowa wynosi 5 mg ramiprylu i 25 mg hydrochlorotiazydu. Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby leczenie produktem złożonym zawierającym ramipryl i hydrochlorotiazyd należy rozpoczynać wyłącznie pod ścisłym nadzorem lekarskim, a maksymalna dawka dobowa wynosi 2,5 mg ramiprylu i 12,5 mg hydrochlorotiazydu. Stosowanie produktu Ampril HD jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 4.3). Pacjenci w podeszłym wieku Dawki początkowe powinny być niższe, a następnie zwiększanie dawki powinno być bardziej stopniowe, ze względu na większe prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych, szczególnie u pacjentów w bardzo podeszłym wieku i osłabionych. Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania produktu Ampril HD u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat z powodu niewystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności. Sposób podawania Podanie doustne. Zaleca się przyjmowanie produktu Ampril HD raz na dobę, codziennie o tej samej porze, najlepiej rano. Ampril HD może być przyjmowany przed, podczas lub po posiłku, ponieważ pokarm nie zmienia dostępności biologicznej leku (patrz punkt 5.2). Tabletki należy połykać w całości, popijając płynem. Tabletek nie wolno żuć ani kruszyć.

4.3. Przeciwwskazania

-

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na jakikolwiek inhibitor ACE (inhibitor konwertazy angiotensyny), hydrochlorotiazyd, inne diuretyki tiazydowe, sulfonamidy lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie (dziedziczny, idiopatyczny lub związany z wcześniejszym leczeniem inhibitorami ACE lub AIIRAs). Pozaustrojowe metody leczenia powodujące kontakt krwi z powierzchniami o ujemnym ładunku elektrycznym (patrz punkt 4.5). Znaczące obustronne zwężenie tętnicy nerkowej lub zwężenie tętnicy jedynej czynnej nerki. Drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6). Karmienie piersią (patrz punkt 4.6). Ciężkie zaburzenie czynności nerek, z klirensem kreatyniny poniżej 30 ml/min u pacjentów niedializowanych. Istotnie klinicznie zaburzenia elektrolitowe, które mogą nasilać się pod wpływem leczenia produktem złożonym zawierającym ramipryl i hydrochlorotiazyd (patrz punkt 4.4).

-

-

-

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ciężkie zaburzenie czynności wątroby, encefalopatia wątrobowa. Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Ampril HD z produktami zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego, GFR <60 ml/min/1,73 m2) (patrz punkty 4.5 i 5.1). Jednoczesne stosowanie z sakubitrylem z walsartanem. Nie rozpoczynać leczenia Ampril HD wcześniej niż po upływie 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki sakubitrylu z walsartanem (patrz także punkt 4.4 i 4.5). Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Szczególne grupy pacjentów Ciąża: Podczas ciąży nie należy rozpoczynać stosowania inhibitorów ACE, takich jak ramipryl, ani antagonistów receptora angiotensyny II (AIIRAs). O ile kontynuacja leczenia inhibitorem ACE/AIIRAs nie jest niezbędna, u pacjentek planujących zajście w ciążę należy zmienić lek na inny przeciwnadciśnieniowy o ustalonym profilu bezpieczeństwa w ciąży. W przypadku stwierdzenia ciąży leczenie inhibitorami ACE/AIIRAs należy niezwłocznie przerwać i, w razie wskazań, rozpocząć terapię alternatywną (patrz punkty 4.3 i 4.6). Pacjenci szczególnie zagrożeni niedociśnieniem Pacjenci z silnie pobudzonym układem renina-angiotensyna-aldosteron Pacjenci z silnie pobudzonym układem renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) są zagrożeni ostrym, wyraźnym spadkiem ciśnienia krwi i pogorszeniem czynności nerek na skutek hamowania ACE. Takie ryzyko występuje zwłaszcza wówczas, gdy inhibitor ACE lub towarzyszący diuretyk podaje się po raz pierwszy, lub przy pierwszym zwiększeniu dawki. Znaczącą aktywację układu RAA można przewidzieć i w takich przypadkach niezbędny jest nadzór medyczny, w tym monitorowanie ciśnienia tętniczego, na przykład u pacjentów: u pacjentów z ciężkim nadciśnieniem tętniczym u pacjentów z niewyrównaną zastoinową niewydolnością serca pacjenci z istotnym hemodynamicznie utrudnieniem dopływu lub odpływu z lewej komory (np. stenoza zastawki aortalnej lub mitralnej) pacjenci z jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej i drugą czynną nerką u pacjentów z niedoborem płynów lub soli oraz u pacjentów, u których taki stan może się rozwinąć (w tym u pacjentów przyjmujących diuretyki) u pacjentów z marskością wątroby i (lub) wodobrzuszem u pacjentów poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym lub podczas znieczulenia ogólnego środkami powodującymi hipotensję. Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się skorygowanie odwodnienia, hipowolemii oraz niedoboru soli (jednakże u pacjentów z niewydolnością serca należy starannie rozważyć korzyści podawania płynów w stosunku do ryzyka przeciążenia objętościowego). Zabiegi chirurgiczne Zaleca się przerwanie leczenia inhibitorem enzymu konwertującego angiotensynę, takim jak ramipryl, na jeden dzień przed zabiegiem chirurgicznym, jeśli to możliwe. Pacjenci zagrożeni niedokrwieniem serca lub mózgu w przypadku ostrego niedociśnienia Początkowa faza leczenia wymaga szczególnego nadzoru medycznego. Pierwotny hiperaldosteronizm Skojarzenie ramiprylu z hydrochlorotiazydem nie jest leczeniem z wyboru w hiperaldosteronizmie pierwotnym. Jeśli jednak w takim przypadku stosuje się ramipryl z hydrochlorotiazydem, pacjent wymaga dokładnego monitorowania stężenia potasu w osoczu. Pacjenci w podeszłym wieku Patrz punkt 4.2

Pacjenci z chorobą wątroby Zaburzenia elektrolitowe, będące skutkiem stosowania leków moczopędnych, w tym hydrochlorotiazydu, mogą spowodować encefalopatię wątrobową u pacjentów z chorobą wątroby. Monitorowanie czynności nerek Czynność nerek należy oceniać przed i w trakcie leczenia korygując dawkowanie na podstawie uzyskanych wyników, zwłaszcza w pierwszych tygodniach terapii. Szczególnie dokładnego monitorowania wymagają pacjenci z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2). Podczas leczenia występuje ryzyko zaburzeń czynności nerek, zwłaszcza u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca lub po przeszczepie nerki, lub z chorobą naczyń nerkowych, w tym u pacjentów z hemodynamicznie istotnym jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej. Zaburzenie czynności nerek U pacjentów z chorobą nerek leki tiazydowe mogą powodować mocznicę. U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek może dojść do skumulowania działania substancji czynnych. W przypadku postępującego zaburzenia czynności nerek, objawiającego się wzrastającym stężeniem azotu pozabiałkowego, konieczna jest dokładna ponowna ocena leczenia, z rozważeniem odstawienia diuretyków (patrz punkt 4.3). Zaburzenia równowagi elektrolitowej Tak jak w każdym przypadku leczenia diuretykami, należy okresowo oznaczać stężenia elektrolitów w surowicy w stosownych odstępach czasowych. Tiazydy, w tym hydrochlorotiazyd, mogą zaburzać równowagę płynów lub elektrolitów (hipokaliemia, hiponatremia i zasadowica hipochloremiczna). Stosowanie diuretyków tiazydowych może powodować hipokaliemię, jednak jednoczesne stosowanie ramiprylu może zmniejszać tak wywołaną hipokaliemię. Ryzyko hipokaliemii jest największe u pacjentów z marskością wątroby, u pacjentów z szybko wywołaną diurezą, u pacjentów otrzymujących niewłaściwe ilości elektrolitów oraz u pacjentów przyjmujących jednocześnie kortykosteroidy lub ACTH (patrz punkt 4.5). Pierwszy pomiar stężenia potasu w osoczu należy wykonać w ciągu pierwszego tygodnia leczenia. Stwierdzona hipokaliemia wymaga skorygowania. Może wystąpić hiponatremia z rozcieńczenia. Początkowo zmniejszenie stężenia sodu może być bezobjawowe, dlatego konieczne jest regularne wykonywanie badań. Badania należy wykonywać częściej u pacjentów w podeszłym wieku i pacjentów z marskością wątroby. Wykazano, że tiazydy zwiększają wydalanie magnezu z moczem, co może prowadzić do hipomagnezemii. Monitorowanie stężenia elektrolitów: hiperkaliemia Inhibitory ACE mogą powodować hiperkaliemię, ponieważ hamują uwalnianie aldosteronu. Działanie to jest zazwyczaj nieistotne u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Hiperkaliemię obserwuje się u niektórych pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym produktem Ampril HD. Czynnikami ryzyka hiperkaliemii są m.in. niewydolność nerek, wiek (>70 lat), niekontrolowana cukrzyca, stosowanie soli potasu, diuretyków oszczędzających potas i innych substancji czynnych zwiększających stężenie potasu w osoczu (np. heparyna, trimetoprim lub kotrimoksazol znany również jako trimetoprim/sulfametoksazol), a zwłaszcza leczonych antagonistami aldosteronu lub blokerami receptora angiotensyny oraz stany, takie jak odwodnienie, ostra niewydolność serca lub zaostrzenie przewlekłej niewydolności serca i kwasica metaboliczna. Leki moczopędne oszczędzające potas i blokery receptora angiotensyny należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów otrzymujących inhibitory ACE oraz należy kontrolować stężenie potasu w surowicy i czynność nerek. Jeśli jednoczesne stosowanie wyżej wymienionych leków jest konieczne, zaleca się monitorowanie stężenia potasu w surowicy (patrz punkt 4.5). Monitorowanie stężenia elektrolitów: hiponatremia U niektórych pacjentów leczonych ramiprylem obserwowano występowanie zespołu niewłaściwego wydzielania hormonu antydiuretycznego (SIADH) z późniejszą hiponatremią. U pacjentów w

podeszłym wieku oraz u pacjentów z grupy ryzyka wystąpienia hiponatremii zaleca się regularne oznaczanie stężenia sodu w surowicy. Encefalopatia wątrobowa Zaburzenia elektrolitowe na skutek stosowania leków moczopędnych, w tym hydrochlorotiazydu, mogą spowodować encefalopatię wątrobową u pacjentów z chorobą wątroby. W przypadku encefalopatii wątrobowej należy niezwłocznie przerwać leczenie diuretykami. Hiperkalcemia Hydrochlorotiazyd stymuluje wchłanianie zwrotne wapnia w cewkach nerkowych i może powodować hiperkalcemię. Może także zakłócać test czynności przytarczyc. Nadwrażliwość/obrzęk naczynioruchowy Opisywano obrzęk naczynioruchowy u pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym ramiprylem (patrz punkt 4.8). Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i sakubitrylu z walsartanem jest przeciwwskazane z powodu zwiększonego ryzyka obrzęku naczynioruchowego. Nie rozpoczynać leczenia sakubitrylem z walsartanem wcześniej niż po upływie 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki ramiprylu z hydrochlorotiazydem. Nie rozpoczynać leczenia ramiprylem i hydrochlorotiazydem wcześniej niż po upływie 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki sakubitrylu z walsartanem (patrz punkt 4.3 i 4.5). Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i racekadotrylu, inhibitorów mTOR (np. syrolimusu, ewerolimusu, temsyrolimusu) lub wildagliptyny może prowadzić do zwiększenia ryzyka obrzęku naczynioruchowego (np. obrzęku dróg oddechowych lub języka, z zaburzeniami oddychania lub bez) (patrz punkt 4.5). Jeśli pacjent już przyjmuje jakiś inhibitor ACE, należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie racekadotrylem, inhibitorami mTOR (np. syrolimusem, ewerolimusem, temsyrolimusem) lub wildagliptyną. W razie wystąpienia obrzęku naczynioruchowego należy natychmiast odstawić produkt Ampril HD. Należy niezwłocznie rozpocząć leczenie ratunkowe. Pacjenta trzeba obserwować co najmniej 12-24 godziny i wypisać ze szpitala dopiero po całkowitym i trwałym ustąpieniu objawów. Donoszono o obrzęku naczynioruchowym jelit u pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym produktem Ampril HD (patrz punkt 4.8). Tacy pacjenci zgłaszają się z powodu bólu brzucha (z nudnościami i wymiotami lub bez). Objawy obrzęku naczynioruchowego jelit ustępowały po odstawieniu inhibitorów ACE. Reakcje anafilaktyczne podczas odczulania Prawdopodobieństwo oraz nasilenie odczynów anafilaktycznych i rzekomoanafilaktycznych na jad owadów, a także na inne alergeny, zwiększa się w warunkach hamowania ACE. Przed odczulaniem należy rozważyć czasowe odstawienie produktu Ampril HD. Neutropenia/agranulocytoza Rzadko obserwowano neutropenię/agranulocytozę i donoszono o hamowaniu czynności szpiku. Zaleca się monitorowanie liczby leukocytów w celu wykrycia możliwej leukopenii. Częstsze wykonywanie badań kontrolnych doradza się w początkowej fazie leczenia oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, u chorujących równocześnie na kolagenozę (np. chorych na toczeń rumieniowaty lub twardzinę) i u wszystkich pacjentów leczonych innymi lekami, które mogą zmieniać obraz krwi (patrz punkty 4.5 i 4.8). Nadmierne nagromadzenie płynu między naczyniówką a twardówką, ostra krótkowzroczność i jaskra z zamkniętym kątem przesączania Sulfonamidy i leki będące pochodnymi sulfonamidów mogą powodować reakcję idiosynkratyczną wywołującą nadmierne nagromadzenie płynu między naczyniówką a twardówką z ograniczeniem pola widzenia, przejściową krótkowzroczność i ostrą jaskrę z zamkniętym kątem przesączania. Objawy obejmują nagłe zmniejszenie ostrości widzenia lub ból oczu, które zwykle występują w ciągu kilku godzin lub tygodni od rozpoczęcia terapii. Nieleczona ostra jaskra z zamkniętym kątem przesączania może prowadzić do trwałej utraty wzroku. Leczenie w pierwszej kolejności polega na jak najszybszym odstawieniu produktu leczniczego. W przypadku, gdy nie udaje się opanować ciśnienia

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Dane z badania klinicznego wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) w wyniku jednoczesnego zastosowania inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu jest związana z większą częstością występowania zdarzeń niepożądanych, takich jak: niedociśnienie, hiperkaliemia oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostra niewydolność nerek) w porównaniu z zastosowaniem leku z grupy antagonistów układu RAA w monoterapii (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1). Przeciwwskazane leczenie skojarzone Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i sakubitrylu z walsartanem jest przeciwwskazane, ponieważ zwiększa ryzyko obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.3 i 4.4). Leczenie pozaustrojowe, powodujące kontakt krwi z powierzchniami o ujemnym ładunku elektrycznym, takie jak dializoterapia lub hemofiltracja przez niektóre błony o dużej przepuszczalności (np. poliakrylonitrylowe) oraz afereza lipoprotein o małej gęstości z użyciem siarczanu dekstranu, z powodu zwiększonego ryzyka ciężkich reakcji rzekomoanafilaktycznych (patrz punkt 4.3). Jeśli takie leczenie jest konieczne, należy rozważyć zastosowanie błony dializacyjnej innego typu lub leku przeciwnadciśnieniowego z innej grupy. Środki ostrożności dotyczące stosowania Sole potasu, heparyna, diuretyki oszczędzające potas i inne substancje czynne zwiększające stężenie potasu w osoczu (w tym antagoniści angiotensyny II, trimetoprim w połączeniu z ustaloną dawką sulfametoksazolu, takrolimus, cyklosporyna): mimo że stężenie potasu w surowicy zazwyczaj utrzymuje się w granicach normy, u niektórych pacjentów leczonych ramiprylem z hydrochlorotiazydem może wystąpić hiperkaliemia. Leki moczopędne oszczędzające potas (np. spironolakton, triamteren lub amiloryd), suplementy potasu lub substytuty soli zawierające potas mogą prowadzić do istotnego zwiększenia stężenia potasu w surowicy. Należy również zachować ostrożność podając ramipryl z hydrochlorotiazydem jednocześnie z innymi lekami zwiększającymi stężenie potasu w surowicy, takimi jak trimetoprim i kotrimoksazol (trimetoprim z sulfametoksazolem), ponieważ wiadomo, że trimetoprim działa jak lek moczopędny oszczędzający potas, taki jak amiloryd. Z tego względu, leczenie skojarzone ramiprylem z hydrochlorotiazydem i wymienionymi wyżej lekami nie jest zalecane. Jeśli jednoczesne stosowanie tych leków jest wskazane, należy je podawać z zachowaniem ostrożności i często kontrolować stężenie potasu w surowicy.

Kotrimoksazol (trimetoprim w skojarzeniu z sulfametoksazolem): u pacjentów jednocześnie przyjmujących kotrimoksazol (trimetoprim w skojarzeniu z sulfametoksazolem) może wystąpić zwiększone ryzyko hiperkaliemii (patrz punkt 4.4). Leki przeciwnadciśnieniowe (np. diuretyki) i inne substancje, które mogą obniżać ciśnienie krwi (np. azotany, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, leki znieczulające, spożycie dużej dawki alkoholu, baklofen, alfuzosyna, doksazosyna, prazosyna, tamsulozyna, terazosyna): możliwe zwiększenie ryzyka niedociśnienia (patrz punkt 4.2 dotyczący diuretyków). Sympatomimetyki wazopresyjne i inne substancje (adrenalina), które mogą osłabiać przeciwnadciśnieniowe działanie ramiprylu: zaleca się monitorowanie ciśnienia krwi. Ponadto hydrochlorotiazyd może osłabiać działanie sympatykomimetyków wazopresyjnych. Allopurynol, leki immunosupresyjne, kortykosteroidy, prokainamid, cytostatyki i inne substancje, które mogą zmieniać morfologię krwi: zwiększają prawdopodobieństwo reakcji hematologicznych (patrz punkt 4.4). Sole litu: inhibitory ACE mogą zmniejszać wydalanie litu i w ten sposób nasilać toksyczność tego leku. Stężenie litu we krwi musi być monitorowane. Równoczesne stosowanie diuretyków tiazydowych może zwiększać ryzyko toksyczności litu i nasilać ryzyko już zwiększone przez inhibitory ACE. Nie zaleca się więc kojarzenia ramiprylu i hydrochlorotiazydu z litem. Leki przeciwcukrzycowe, w tym insulina: mogą występować objawy hipoglikemii. Hydrochlorotiazyd może natomiast osłabiać działanie leków przeciwcukrzycowych. Szczególnie ścisłe monitorowanie glikemii zaleca się więc w początkowej fazie równoczesnego stosowania leków z obu grup. Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) i kwas acetylosalicylowy: można przewidywać osłabienie efektu przeciwnadciśnieniowego produktu Ampril HD. Ponadto równoczesne leczenie inhibitorami ACE i NLPZ może prowadzić do wzrostu ryzyka pogorszenia czynności nerek oraz wzrostu kaliemii. Doustne leki przeciwzakrzepowe: działanie leków przeciwzakrzepowych może być słabsze przy równoczesnym stosowaniu hydrochlorotiazydu. Kortykosteroidy, ACTH, amfoterycyna B, karbenoksolon, duże ilości preparatów z (korzenia) lukrecji, środki przeczyszczające (długotrwale stosowane) i inne leki zwiększające wydalanie potasu z moczem lub obniżające stężenie potasu w osoczu: wzrost ryzyka hipokaliemii. Preparaty naparstnicy, substancje czynne wydłużające odstęp QT i leki przeciwarytmiczne: ich działanie proarytmiczne może wzrastać, a działanie przeciwarytmiczne - słabnąć w obecności zaburzeń elektrolitowych (np. hipokaliemia, hipomagnezemia). Metylodopa: możliwość hemolizy. Kolestyramina lub inne wymienniki jonowe podawane doustnie: zmniejszenie wchłaniania hydrochlorotiazydu. Diuretyki sulfonamidowe należy przyjmować co najmniej godzinę przed takimi lekami lub 4-6 godzin po nich. Leki typu kurary, działające rozkurczowo na mięśnie: możliwość nasilenia i przedłużenia działania rozkurczowego. Sole wapnia i leki zwiększające stężenie wapnia w osoczu: w przypadku równoczesnego stosowania hydrochlorotiazydu można się spodziewać wzrostu stężenia wapnia w surowicy; zatem tacy pacjenci wymagają ścisłego monitorowania stężenia wapnia. Karbamazepina: ryzyko hiponatremii na skutek addytywnego działania z hydrochlorotiazydem.

Radiologiczne środki cieniujące zawierające jod: w przypadku odwodnienia wywołanego przez diuretyki, w tym hydrochlorotiazyd, wzrasta ryzyko wystąpienia ostrych zaburzeń czynności nerek, zwłaszcza wówczas, gdy podaje się duże dawki takich środków. Penicylina: hydrochlorotiazyd wydala się w kanaliku dystalnym i zmniejsza wydalanie penicyliny. Chinina: hydrochlorotiazyd zmniejsza wydalanie chininy. Cyklosporyna: podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i cyklosporyny może wystąpić hiperkaliemia. Zaleca się kontrolowanie stężenia potasu w surowicy. Heparyna: podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i heparyny może wystąpić hiperkaliemia. Zaleca się kontrolowanie stężenia potasu w surowicy. Inhibitory kinazy mTOR (np. syrolimus, ewerolimus, temsyrolimus) lub wildagliptyna: u pacjentów przyjmujących jednocześnie inhibitory kinazy mTOR lub wildagliptynę istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.4). Inhibitory neprylizyny (NEP): jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i inhibitorów NEP, takich jak racekadotryl może prowadzić do zwiększenia ryzyka obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.4).

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie zaleca się stosowania produktu Ampril HD w pierwszym trymestrze ciąży (patrz punkt 4.4). Stosowanie produktu Ampril HD jest przeciwwskazane w drugim i trzecim trymestrze ciąży (patrz punkt 4.3). Ciąża Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka teratogenności po narażeniu zarodka na inhibitory ACE w pierwszym trymestrze ciąży nie są jednoznaczne; nie można jednak wykluczyć niewielkiego wzrostu ryzyka. U pacjentek planujących zajście w ciążę należy zmienić lek na inny lek przeciwnadciśnieniowy o ustalonym profilu bezpieczeństwa, chyba że uznaje się, że kontynuacja leczenia inhibitorem ACE jest konieczna. W przypadku potwierdzenia ciąży należy natychmiast przerwać stosowanie inhibitorów ACE oraz, w razie konieczności, rozpocząć stosowanie innego leku. Stwierdzono, że ekspozycja na inhibitor ACE/antagonistę receptora angiotensyny II (AIIRAs) w drugim i trzecim trymestrze ciąży powoduje toksyczność płodu u ludzi (pogorszenie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki) oraz toksyczność u noworodków (niewydolność nerek, niedociśnienie, hiperkaliemia) (patrz także punkt 5.3). W przypadku ekspozycji na inhibitor ACE od drugiego trymestru ciąży zaleca się ultradźwiękowe badanie czynności nerek i budowy czaszki. Noworodki, których matki przyjmowały inhibitory ACE, należy dokładnie obserwować w kierunku hipotensji, skąpomoczu i hiperkaliemii (patrz także punkty 4.3 i 4.4). Doświadczenie ze stosowaniem hydrochlorotiazydu w czasie ciąży, zwłaszcza w pierwszym trymestrze, jest ograniczone. Badania na zwierzętach nie są wystarczające. Hydrochlorotiazyd przenika przez łożysko. Hydrochlorotiazyd, w przypadku przedłużonej ekspozycji podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży, może powodować niedokrwienie płodowo-łożyskowe i ryzyko opóźnienia rozwoju płodu. Ponadto, w przypadku narażenia w okresie około porodowym, zgłaszano występowanie rzadkich przypadków hipoglikemii i trombocytopenii u noworodków. Hydrochlorotiazyd może zmniejszać objętość osocza, jak również przepływ krwi przez macicę i łożysko. Hydrochlorotiazydu nie należy stosować w nadciśnieniu tętniczym pierwotnym u kobiet w ciąży, z wyjątkiem rzadkich sytuacji, gdy nie można zastosować żadnego innego leku. Karmienie piersią Ampril HD jest przeciwwskazany do stosowania w czasie karmienia piersią.

Ramipryl i hydrochlorotiazyd przenikają do mleka matki w takiej ilości, że prawdopodobne jest oddziaływanie na niemowlę karmione piersią w przypadku stosowania dawek terapeutycznych ramiprylu i hydrochlorotiazydu przez karmiące matki. Ze względu na brak wystarczających danych dotyczących stosowania ramiprylu podczas karmienia piersią preferuje się stosowanie leków o ustalonym profilu bezpieczeństwa podczas karmienia piersią, szczególnie w przypadku noworodków lub wcześniaków karmionych piersią. Hydrochlorotiazyd wydala się w mleku ludzkim. Przyjmowanie leków tiazydowych przez kobiety karmiące piersią było związane z osłabieniem lub nawet zatrzymaniem laktacji. Może wystąpić nadwrażliwość na pochodne sulfonamidów, hipokaliemia i żółtaczka jąder podstawy mózgu. Ze względu na potencjalne występowanie ciężkich działań niepożądanych obu substancji czynnych u niemowląt karmionych piersią należy podjąć decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub o przerwaniu przyjmowania leku, uwzględniając znaczenie leczenia dla matki.

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt złożony zawierający ramipryl i hydrochlorotiazyd wywiera mały lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Niektóre działania niepożądane (np. objawy obniżenia ciśnienia tętniczego krwi, takie jak zawroty głowy) mogą zaburzać zdolność pacjenta do koncentracji uwagi i reakcji, a tym samym stanowić ryzyko w sytuacjach wymagających szczególnej uwagi i koncentracji (np. podczas obsługiwania pojazdów lub urządzeń mechanicznych). Powyższe działania niepożądane mogą występować szczególnie na początku leczenia lub podczas zamiany leków. Nie zaleca się prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn po podaniu pierwszej dawki lub po zwiększeniu dawki.

4.8. Działania niepożądane

Profil bezpieczeństwa skojarzenia ramiprylu z hydrochlorotiazydem obejmuje działania niepożądane występujące w związku z hipotensją i (lub) hipowolemią na skutek zwiększonej diurezy. Ramipryl może powodować uporczywy suchy kaszel, zaś hydrochlorotiazyd może prowadzić do pogorszenia metabolizmu glukozy, lipidów i kwasu moczowego. Obie substancje czynne wykazują przeciwstawne działanie na stężenie potasu w osoczu. Ciężkie działania niepożądane obejmują obrzęk naczynioruchowy lub reakcje anafilaktyczne, zaburzenie czynności nerek lub wątroby, zapalenie trzustki, ciężkie reakcje skórne i neutropenię/agranulocytozę. Częstość działań niepożądanych jest określona za pomocą następującej konwencji: Bardzo często (1/10) Często (1/100 do <1/10) Niezbyt często (1/1000 do <1/100) Rzadko (1/10 000 do <1/1000) Bardzo rzadko (<1/10 000) Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) W obrębie każdej kategorii częstości działania niepożądane przedstawiono w kolejności zmniejszającej się ciężkości. Często

Niezbyt często

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)

Bardzo rzadko

Nieznana Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry (rak podstawnokomórkow y i rak kolczystokomórkowy skóry)1

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Zmniejszenie liczby leukocytów, erytrocytów i stężenia hemoglobiny, niedokrwistość hemolityczna, małopłytkowość

Zaburzenia układu immunologicznego

Zaburzenia endokrynologiczne

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Niewystarczająca kontrola cukrzycy, obniżenie tolerancji glukozy, zwiększenie stężenia glukozy we krwi, zwiększenie stężenia kwasu moczowego we krwi, pogorszenie dny moczanowej, zwiększenie stężenia cholesterolu i (lub) triglicerydów z powodu hydrochlorotiazydu

Zaburzenia psychiczne

Zaburzenia układu nerwowego

Zaburzenia oka

Ból głowy, zawroty głowy

Jadłowstręt, osłabiony apetyt. Hipokaliemia, nasilone pragnienie (z uwagi na zawartość hydrochlorotiazydu )

Obniżenie nastroju, apatia, niepokój, nerwowość, zaburzenia snu, w tym senność Zawroty głowy pochodzenia obwodowego, parestezje, drżenie, zaburzenia równowagi, uczucie pieczenia, zaburzenia smaku, brak smaku Zaburzenia wzroku, w tym niewyraźne widzenie, zapalenie spojówek

Zwiększenie stężenia potasu we krwi z powodu ramiprylu

Niewydolność szpiku kostnego, neutropenia, w tym agranulocytoza, pancytopenia, eozynofilia. Zagęszczenie krwi na skutek hipowolemii Reakcje anafilaktyczne lub rzekomoanafilaktyczne na ramipryl lub reakcja anafilaktyczna na hydrochlorotiazyd, wzrost miana przeciwciał przeciwjądrowych Zespół niewłaściwego wydzielania hormonu antydiuretycznego (SIADH) Hiponatremia. Cukromocz, alkaloza metaboliczna, hipochloremia, hipomagnezemia, hiperkalcemia, odwodnienie z powodu hydrochlorotiazydu

Splątanie, niepokój ruchowy, zaburzenia uwagi

Niedokrwienie mózgu, w tym udar niedokrwienny oraz przemijający napad niedokrwienny, zaburzenia zdolności psychomotorycznych, omamy węchowe Widzenie na żółto, zmniejszenie łzawienia z powodu hydrochlorotiazydu, ostra jaskra z zamkniętym kątem przesączania i (lub) ostra krótkowzroczność z powodu

Zaburzenia ucha i błędnika Zaburzenia serca

Szumy uszne

Zaburzenia naczyniowe

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

hydrochlorotiazydu, nadmierne nagromadzenie płynu między naczyniówką a twardówką z powodu hydrochlorotiazydu Zaburzenia słuchu

Nieproduktywny, drażniący kaszel, zapalenie oskrzeli

Niedokrwienie mięśnia sercowego, w tym dławica piersiowa, tachykardia, arytmia, kołatanie serca, obrzęki obwodowe Niedociśnienie niedociśnienie ortostatyczne, omdlenia, nagłe zaczerwienienie skóry, zwłaszcza twarzy Zapalenie zatok, duszność, przekrwienie błony śluzowej nosa

Zaburzenia żołądka i jelit

Zapalenie żołądka i jelit, zaburzenia trawienia, dolegliwości żołądkowe, niestrawność, zapalenie żołądka, nudności, zaparcia. Zapalenie dziąseł z powodu hydrochlorotiazydu

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Zaburzenie czynności nerek, w tym ostra niewydolność nerek, zwiększone wydalanie moczu, zwiększone stężenie mocznika we krwi, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi

Zawał mięśnia sercowego

Zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS) (patrz punkt 4.4)

Wymioty, aftowe zapalenie jamy ustnej, zapalenie języka, biegunka, ból w górnym odcinku przewodu pokarmowego, suchość błon śluzowych w jamie ustnej

Zakrzepica w przypadku znacznego odwodnienia, zwężenie naczyń, hipoperfuzja, objaw Raynauda, zapalenie naczyń Skurcz oskrzeli, w tym zaostrzenie astmy. Alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych, niekardiogenny obrzęk płuc z powodu hydrochlorotiazydu Zapalenie trzustki (opisywano wyjątkowo rzadkie przypadki śmiertelne po zastosowaniu inhibitorów ACE), zwiększona aktywność enzymów trzustkowych, obrzęk naczynioruchowy jelita cienkiego. Zapalenie ślinianki z powodu hydrochlorotiazydu Pogorszenie istniejącego białkomoczu. Śródmiąższowe zapalenie nerek z powodu hydrochlorotiazydu

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Cholestatyczne lub cytolityczne zapalenie wątroby (bardzo rzadko zakończone zgonem), wzrost aktywności enzymów wątrobowych i (lub) skoniugowanej bilirubiny. Kamicze zapalenie pęcherzyka żółciowego z powodu hydrochlorotiazydu Obrzęk naczynioruchowy: bardzo rzadko niedrożność dróg oddechowych z powodu obrzęku naczynioruchoweg o może być zakończona zgonem; łuszczycowe zapalenie skóry, nadmierne pocenie się, wysypka, w szczególności grudkowoplamkowa, świąd, łysienie

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej

Bóle mięśni

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Przemijająca impotencja Ból w klatce piersiowej, gorączka

Zmęczenie, astenia

Ostra niewydolność wątroby, żółtaczka cholestatyczna, uszkodzenie hepatocytów

Martwica toksycznorozpływna naskórka, zespół StevensaJohnsona, rumień wielopostaciowy, pęcherzyca, zaostrzenie łuszczycy, złuszczające zapalenie skóry, reakcje nadwrażliwości na światło, oddzielanie się płytki paznokcia od łożyska, wysypka pęcherzykowa lub liszajowata lub wysypka na błonach śluzowych, pokrzywka. Toczeń rumieniowaty układowy z powodu hydrochlorotiazydu Ból stawów, kurcze mięśni. Osłabienie siły mięśniowej, sztywność mięśniowoszkieletowa, tężyczka z powodu hydrochlorotiazydu Obniżone libido, ginekomastia

Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry: Na podstawie danych dostępnych z badań epidemiologicznych stwierdzono związek między łączną dawką HCTZ a występowaniem NMSC (patrz również punkty 4.4 i 5.1).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania

produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

Objawy Objawami związanymi z przedawkowaniem inhibitorów ACE mogą być m.in. nadmierne rozszerzenie naczyń obwodowych (z wyraźną hipotensją, wstrząsem), bradykardia, zaburzenia elektrolitowe, niewydolność nerek, zaburzenia rytmu serca, zaburzenia świadomości, w tym śpiączka, drgawki pochodzenia mózgowego, niedowłady i porażenna niedrożność jelit. Przedawkowanie hydrochlorotiazydu może wywołać ostre zatrzymanie moczu u pacjentów predysponowanych do takiego powikłania (np. z rozrostem gruczołu krokowego). Postępowanie w przypadku przedawkowania Pacjenta należy dokładnie monitorować oraz poddać leczeniu objawowemu i wspomagającemu. Stosuje się głównie detoksyfikację (płukanie żołądka, podanie środków absorbujących) i przywrócenie stabilności hemodynamicznej, w tym podanie agonistów receptorów α1-adrenergicznych lub angiotensyny II (amidu angiotensyny). Ramiprylat, aktywny metabolit ramiprylu, jest w niewielkim stopniu usuwany z krążenia ogólnego za pomocą hemodializy.