Adadut

4.1. Wskazania do stosowania

Leczenie umiarkowanych do ciężkich objawów łagodnego rozrostu gruczołu krokowego (ang. benign prostatic hyperplasia, BPH). Zmniejszenie ryzyka ostrego zatrzymania moczu i konieczności leczenia zabiegowego u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich objawami łagodnego rozrostu gruczołu krokowego. Informacje dotyczące wyników leczenia i populacji pacjentów biorących udział w badaniach klinicznych, patrz punkt 5.1.

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Produkt leczniczy Adadut można stosować w monoterapii lub razem z tamsulozyną (0,4 mg), produktem leczniczym blokującym receptory α (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.1). Dawkowanie Dorośli (w tym pacjenci w podeszłym wieku): Zalecana dawka produktu leczniczego Adadut (0,5 mg) przyjmowana doustnie, raz na dobę. Kapsułki należy połykać w całości, nie należy ich rozgryzać ani otwierać, ponieważ kontakt z zawartością kapsułki może powodować podrażnienie błony śluzowej jamy ustnej i gardła. Kapsułki można zażywać zarówno z posiłkiem, jak i niezależnie od posiłku. Pierwsze działanie lecznicze może wystąpić we wczesnym okresie stosowania, jednak może upłynąć do 6 miesięcy od początku leczenia zanim osiągnięta zostanie skuteczność terapeutyczna. Nie jest konieczne modyfikowanie dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku. Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę dutasterydu. Nie przewiduje się konieczności dostosowania dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę dutasterydu, dlatego należy zachować ostrożność w przypadku pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4 i punkt 5.2). U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby stosowanie dutasterydu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

4.3. Przeciwwskazania

Produkt leczniczy Adadut jest przeciwwskazany: - u pacjentów z nadwrażliwością na dutasteryd, inne inhibitory 5α-reduktazy, soję, orzeszki ziemne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. - u kobiet, dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.6). - u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby.

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Terapię skojarzoną należy zalecać wyłącznie po starannej analizie stosunku korzyści do ryzyka, ze względu na możliwość zwiększenia ryzyka działań niepożądanych (w tym niewydolności serca), oraz po rozważeniu wszystkich opcji terapeutycznych, w tym również monoterapii (patrz punkt 4.2). Ten produkt leczniczy zawiera lecytynę (może zawierać olej sojowy). Nie stosować w razie stwierdzonej nadwrażliwości na orzeszki ziemne albo soję. Działania niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego W dwóch, trwających 4 lata badaniach klinicznych, częstość występowania niewydolności serca (wspólna nazwa określająca zgłoszone zdarzenia, głównie niewydolność serca i zastoinową niewydolność serca) była większa wśród pacjentów przyjmujących w skojarzeniu dutasteryd i produkt leczniczy blokujący receptory α adrenolityczne, głównie tamsulozynę, niż wśród pacjentów, u których nie stosowano leczenia skojarzonego. Jednak częstość występowania niewydolności serca w tych badaniach była niższa we wszystkich grupach aktywnie leczonych w porównaniu z grupą placebo, a inne dostępne dane dotyczące dutasterydu lub alfa-adrenolityków nie potwierdzają wniosku o zwiększonym ryzyku sercowonaczyniowym. (patrz punkt 5.1). Swoisty antygen sterczowy (PSA) Oznaczenie stężenia swoistego antygenu sterczowego (ang. Prostate Specific Antygen, PSA) w surowicy jest ważnym elementem diagnostyki raka gruczołu krokowego. Po 6 miesiącach przyjmowania dutasterydu dochodzi do zmniejszenia średniego stężenia PSA w surowicy o około 50%. Po 6 miesiącach leczenia za pomocą dutasterydu należy wyznaczyć nowe stężenie wyjściowe PSA. Zaleca się monitorowanie stężenia PSA regularnie w trakcie późniejszego leczenia. Każde potwierdzone zwiększenie stężenia PSA, w odniesieniu do stężenia najniższego, w trakcie stosowania dutasterydu może sygnalizować obecność raka gruczołu krokowego (szczególnie o dużym stopniu złośliwości) lub nieprzestrzeganie przez pacjenta zaleceń dotyczących stosowania dutasterydu. Powoduje to konieczność dokładnej oceny, nawet jeżeli wartości te wciąż znajdują się w zakresie normy dla mężczyzn nieprzyjmujących inhibitorów 5α-reduktazy (patrz punkt 5.1). W ocenie wartości stężenia PSA u pacjentów przyjmujących dutasteryd, należy wziąć pod uwagę wcześniejsze wartości stężenia PSA. Stosowanie dutasterydu nie wpływa na wykorzystanie stężenia PSA jako narzędzia pomocniczego w rozpoznaniu raka gruczołu krokowego po wyznaczeniu nowego stężenia wyjściowego (patrz punkt 5.1). Po upływie 6 miesięcy od przerwania leczenia całkowite stężenie PSA w surowicy powraca do wartości wyjściowych. Stosunek stężeń wolnego do całkowitego PSA nie zmienia się pod wpływem dutasterydu. Zastosowanie oznaczenia zawartości procentowej wolnego PSA w diagnostyce raka gruczołu krokowego u pacjentów leczonych za pomocą dutasterydu nie powoduje konieczności korygowania otrzymanych wartości. Przed rozpoczęciem leczenia dutasterydem, a następnie okresowo, u pacjentów stosujących dutaseryd należy przeprowadzić badanie palpacyjne odbytnicy, a także inne badania w kierunku raka gruczołu krokowego.

Rak gruczołu krokowego i nowotwory o wysokim stopniu złośliwości W czteroletnim, wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo badaniu REDUCE oceniano wpływ dutasterydu w dawce 0,5 mg na dobę na pacjentów z wysokim ryzykiem raka prostaty (w tym na mężczyzn w wieku od 50 do 75 lat ze stężeniem PSA równym 2,5 do 10 ng / ml i ujemny wynik biopsji gruczołu krokowego 6 miesięcy przed włączeniem do badania) w porównaniu z placebo. Wyniki tego badania ujawniły większą częstość występowania raka gruczołu krokowego w skali Gleasona 8-10 u mężczyzn leczonych dutasterydem (n = 29, 0,9%) w porównaniu z placebo (n = 19, 0,6%). Związek między dutasterydem a rakiem prostaty 8-10 w skali Gleasona nie jest jasny. Dlatego mężczyźni przyjmujący dutasteryd powinni być regularnie badani pod kątem raka gruczołu krokowego (patrz punkt 5.1). Uszkodzone kapsułki Dutasteryd wchłaniany jest przez skórę, dlatego kobiety, dzieci i młodzież muszą unikać kontaktu z uszkodzonymi kapsułkami (patrz punkt 4.6). W przypadku kontaktu z uszkodzonymi kapsułkami, powierzchnię kontaktu należy natychmiast przemyć wodą z mydłem. Zaburzenia czynności wątroby Nie badano działania dutasterydu u pacjentów z chorobami wątroby. Należy zachować ostrożność podczas stosowania dutasterydu u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2, punkt 4.3 i punkt 5.2). Nowotwory gruczołów sutkowych W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu rzadko zgłaszano przypadki raka piersi u mężczyzn przyjmujących dutasteryd. Jednak badania epidemiologiczne nie wykazały zwiększenia ryzyka wystąpienia raka piersi u mężczyzn podczas stosowania inhibitorów 5-alfa reduktazy (patrz punkt 5.1). Lekarze powinni poinstruować swoich pacjentów, aby niezwłocznie zgłaszali wszelkie zmiany w tkankach piersi, takie jak guzki lub wydzielina z sutków. Ten lek zawiera 299.46 mg glikolu propylenowego monokaprylan w każdej kapsułce. Zmiany nastroju i depresja U pacjentów przyjmujących inny doustny inhibitor 5-alfa reduktazy zgłaszano zmiany nastroju, w tym nastrój depresyjny, depresję oraz rzadziej myśli samobójcze. Pacjentom należy zalecić zasięgnięcie porady lekarza w przypadku wystąpienia powyższych objawów.

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Informacje dotyczące zmniejszenia stężenia PSA w surowicy w trakcie przyjmowania dutasterydu oraz zalecenia dotyczące diagnostyki raka gruczołu krokowego przedstawiono w punkcie 4.4. Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę dutasterydu Stosowanie jednocześnie z inhibitorami CYP3A4 i (lub) inhibitorami P-glikoproteiny: Dutasteryd jest eliminowany głównie przez przemiany metaboliczne. W badaniach in vitro wykazano, że głównymi enzymami uczestniczącymi w metabolizowaniu dutasterydu są CYP3A4 oraz CYP3A5. Nie przeprowadzono formalnych badań interakcji produktu leczniczego z silnymi inhibitorami CYP3A4. Jednakże w populacyjnym badaniu farmakokinetycznym stwierdzono zwiększenie stężenia dutasterydu w surowicy odpowiednio o około 1,6 do 1,8 razy u niewielkiej liczby pacjentów przyjmujących równocześnie werapamil lub diltiazem (umiarkowane inhibitory CYP3A4 i inhibitory P-glikoproteiny) w porównaniu z innymi pacjentami. Długotrwałe stosowanie dutasterydu jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np.: rytonawir, indynawir, nefazodon, itrakonazol, ketokonazol przyjmowane doustnie) może spowodować zwiększenie stężenia dutasterydu w surowicy. Zwiększona ekspozycja na dutasteryd prawdopodobnie nie powoduje dalszego zahamowania 5α-reduktazy. Należy jednak brać pod uwagę zmniejszenie częstości podawania dutasterydu w przypadku wystąpienia działań niepożądanych. Należy zauważyć, że zahamowanie

enzymów może powodować dalsze wydłużenie okresu półtrwania, w wyniku czego uzyskanie stanu stacjonarnego w leczeniu skojarzonym może trwać dłużej niż 6 miesięcy. Przyjęcie 12 g cholestyraminy godzinę przed podaniem pojedynczej dawki 5 mg dutasterydu nie wpływa na farmakokinetykę dutasterydu. Wpływ dutasterydu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych Dutasteryd nie wpływa na farmakokinetykę warfaryny i digoksyny. Zjawisko to wskazuje, że dutasteryd nie hamuje i (lub) nie indukuje izoenzymu CYP2C9 ani P-glikoproteiny. W badaniach in vitro oceniających interakcje wykazano, że dutasteryd nie hamuje izoenzymów CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4. W badaniu z udziałem małej liczby zdrowych mężczyzn (n = 24) dutasteryd stosowany przez dwa tygodnie w dawce 0,5 mg na dobę nie wywierał wpływu na farmakokinetykę tamsulozyny ani terazosyny. W badaniu tym nie stwierdzono również oznak interakcji farmakodynamicznych.

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Dutasteryd jest przeciwwskazany u kobiet. Ciąża Podobnie jak inne inhibitory 5α-reduktazy, dutasteryd hamuje przekształcanie testosteronu do dihydrotestosteronu, przez co, podawany kobietom w ciąży, może potencjalnie hamować rozwój zewnętrznych narządów płciowych u płodu płci męskiej (patrz punkt 4.4). Niewielkie stężenia dutasterydu stwierdzono w nasieniu pacjentów przyjmujących dutasteryd w dawce 0,5 mg na dobę. Nie wiadomo czy w przypadku, gdy kobieta w ciąży ma kontakt z nasieniem mężczyzny leczonego dutasterydem wystąpi niekorzystny wpływ na płód płci męskiej (największe ryzyko w pierwszych 16 tygodniach ciąży). Tak jak w przypadku stosowania wszystkich inhibitorów 5α-reduktazy, w celu uniknięcia kontaktu z nasieniem, zalecane jest stosowanie prezerwatywy przez mężczyznę, którego partnerka jest lub może być w ciąży. Dane przedkliniczne znajdują się punkcie 5.3. Karmienie piersią Nie wiadomo czy dutasteryd przenika do mleka kobiecego. Płodność Zgłaszano przypadki wpływu dutasterydu na cechy nasienia (zmniejszenie liczebności plemników, objętości nasienia i ruchliwości plemników) u zdrowych mężczyzn (patrz punkt 5.1). Nie można zatem wykluczyć zmniejszenia płodności u mężczyzn.

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Na podstawie farmakodynamicznych właściwości dutasterydu nie przewiduje się wpływu leczenia dutasterydem na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8. Działania niepożądane

Dutasteryd w monoterapii Spośród 2167 mężczyzn przyjmujących dutasteryd podczas trwających dwa lata badań III fazy kontrolowanych placebo, działania niepożądane produktu leczniczego w pierwszym roku leczenia obserwowano u około 19% pacjentów. W większości były to objawy o łagodnym do umiarkowanego nasileniu i dotyczyły układu rozrodczego. W kolejnych dwóch latach, podczas kontynuacji tych badań, prowadzonych na zasadzie otwartej próby, nie stwierdzono zmian w profilu działań niepożądanych.

W zamieszczonej poniżej tabeli przedstawiono działania niepożądane zgłaszane w trakcie kontrolowanych badań klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Wymienione działania niepożądane, zgłaszane w trakcie badań klinicznych, to działania uznane przez badacza za związane z leczeniem (występujące z częstością większą lub równą 1%), które wystąpiły częściej u pacjentów przyjmujących dutasteryd niż w grupie placebo w pierwszym roku przyjmowania produktu leczniczego. Informacje na temat działań niepożądanych zgłaszanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu pochodzą ze zgłoszeń spontanicznych, dlatego rzeczywista częstość występowania tych działań jest nieznana: Bardzo często (>1/10); Często (>1/100 do <1/10); Niezbyt często( >1/1 000 do <1/100); Rzadko ( >1/10 000 do <1/1 000); Bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Częstość występowania na podstawie danych Klasyfikacja narządów i Działanie niepożądane z badań klinicznych układów Częstość występowania Częstość występowania w pierwszym roku w drugim roku leczenia leczenia (n=2167) (n=1744) Impotencja* Zaburzenia układu 6,0% 1,7% rozrodczego i piersi Zmiana (zmniejszenie) 3,7% 0,6% libido*

Zaburzenia układu immunologicznego

Zaburzenia wytrysku nasienia *^

1,8% · 0,5%

Zaburzenia piersi+

1,3% · 1,3%

Reakcje alergiczne, w tym wysypka, świąd, pokrzywka, miejscowy obrzęk i obrzęk naczynioruchowy

Częstość oceniana na podstawie danych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu Częstość nieznana

Zaburzenia psychiczne

Depresja

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Łysienie (głównie utrata owłosienia ciała), nadmierne Niezbyt często owłosienie

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Ból i obrzęk jąder

Częstość nieznana

Częstość nieznana

*Te działania niepożądane dotyczące aktywności seksualnej związane są z leczeniem dutasterydem (w tym w monoterapii i skojarzeniu z tamsulozyną). Te działania niepożądane mogą utrzymywać się po zakończeniu leczenia. W dalszym utrzymywaniu nie jest znana rola dutasterydu. + w tym tkliwość piersi, powiększenie piersi ^Obejmuje zmniejszoną objętość nasienia

Dutasteryd w skojarzeniu z produktem leczniczym blokującym receptory α, tamsulozyną Dane pochodzące z trwającego 4 lata badania CombAT, w którym porównywano dutasteryd w dawce 0,5 mg (n=1623) i tamsulozynę w dawce 0,4 mg (n=1611) stosowane raz na dobę w monoterapii lub w terapii skojarzonej (n=1610) wykazały, że częstość występowania zdarzeń niepożądanych, uznanych przez badacza za związane ze stosowanym leczeniem wynosiła w pierwszym, drugim, trzecim i czwartym roku terapii odpowiednio 22%, 6%, 4% i 2% dla terapii skojarzonej dutasterydem

i tamsulozyną, 15%, 6%, 3% i 2% dla monoterapii dutasterydem oraz 13%, 5%, 2% i 2% dla monoterapii tamsulozyną. Większa częstość występowania zdarzeń niepożądanych w grupie terapii skojarzonej w pierwszym roku leczenia wynikała z większej liczby zaburzeń układu rozrodczego, zwłaszcza zaburzeń wytrysku nasienia, stwierdzanych w tej grupie. Na podstawie analizy danych uzyskanych w czasie trwania badania CombAT stwierdzono, że następujące zdarzenia niepożądane, uznane przez badacza za związane z leczeniem, wystąpiły z częstością większą lub równą 1% podczas pierwszego roku leczenia; w poniższej tabeli przedstawiono częstość występowania tych zdarzeń niepożądanych podczas czterech lat leczenia: Zdarzenie niepożądane Klasyfikacja narządów i układów

Terapia skojarzona a (n) Dutasteryd Tamsulozyna Zawroty głowy Terapia skojarzona a Zaburzenia układu nerwowego Dutasteryd Tamsulozyna Niewydolność serca (nazwa wspólna b) Terapia skojarzona a Zaburzenia serca Dutasteryd Tamsulozyna Impotencja c

a b

Częstość występowania w okresie leczenia Rok 1 Rok 2 Rok 3 Rok 4 (n=1610) (n=1428) (n=1283) (n=1200) (n=1623) (n=1464) (n=1325) (n=1200) (n=1611) (n=1468) (n=1281) (n=1112) 1,4% 0,7% 1,3%

0,1% 0,1% 0,4%

<0,1% <0,1% <0,1%

0,20% <0,1% 0%

0,2% <0,1% 0,1%

0,4% 0,1% <0,1%

0,2% <0,1% 0,4%

0,2% 0% 0,2%

Terapia skojarzona a Dutasteryd Tamsulozyna Zaburzone (zmniejszone) libidoc

6,3% 5,1% 3,3% · 1,8% 1,6% 1,0% · 0,9% 0,6% 0,6% · 0,4% 0,3% 1,1%

Terapia skojarzona a Dutasteryd Zaburzenia układu Tamsulozyna rozrodczego Zaburzenia wytrysku i piersi. nasieniac^ Terapia skojarzona a Dutasteryd Tamsulozyna Zaburzenia piersi d

5,3% 3,8% 2,5% · 0,8% 1,0% 0,7% · 0,2% 0,2% 0,2%

0% 0% <0,1%

9,0% 1,5% 2,7% · 1,0% 0,5% 0,5% · 0,5% 0,2% 0,2%

<0,1% 0,3% 0,3%

Terapia skojarzona a Dutasteryd Tamsulozyna

2,1% 1,7% 0,8% · 0,8% 1,2% 0,4% · 0,9% 0,5% 0,2% · 0,6% 0,7% 0%

Terapia skojarzona = dutasteryd 0,5 mg raz na dobę i tamsulozyna 0,4 mg raz na dobę.

Niewydolność serca jest wspólną nazwą obejmującą zastoinową niewydolność serca, niewydolność serca, niewydolność lewokomorową, ostrą niewydolność serca, wstrząs kardiogenny, ostrą niewydolność lewokomorową, niewydolność prawokomorową, ostrą niewydolność prawokomorową, niewydolność komorową, niewydolność krążeniowo-oddechową, kardiomiopatię zastoinową. Te działania niepożądane dotyczące aktywności seksualnej związane są z leczeniem dutasterydem (w tym

w monoterapii i skojarzeniu z tamsulozyną). Te działania niepożądane mogą utrzymywać się po zakończeniu leczenia. W dalszym utrzymywaniu nie jest znana rola dutasterydu. ^ Obejmuje zmniejszoną objętość nasienia

d

W tym tkliwość i powiększenie piersi.

Inne dane Badanie REDUCE wykazało większą częstość występowania raka gruczołu krokowego o stopniu złośliwości 8-10 punktów w skali Gleasona u pacjentów leczonych dutasterydem w porównaniu z grupą placebo (patrz punkt 4.4 i 5.1). Nie ustalono czy na wyniki badania miało wpływ działanie dutasterydu prowadzące do zmniejszenia objętości gruczołu krokowego, czy czynniki związane z badaniem. Zgłaszano następujące przypadki podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu: rak gruczołów sutkowych u mężczyzn (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49 21 301, faks: +48 22 49 21 309, e-mail: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

W badaniach przeprowadzonych na ochotnikach podawanie dutasterydu w pojedynczej dawce dobowej do 40 mg (80 – krotność dawki leczniczej) przez 7 dni nie wywołało istotnych działań niepożądanych. W badaniach klinicznych dawka 5 mg na dobę stosowana przez 6 miesięcy nie powodowała innych objawów niepożądanych niż obserwowane w grupie przyjmującej produkt leczniczy w dawce 0,5 mg na dobę. Nie ma specyficznego antidotum, dlatego w przypadku podejrzenia przedawkowania zaleca się zastosowanie leczenia objawowego.