Ugramel

4.1. Wskazania do stosowania

Ugramel w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym (ang. ASA) jest wskazany w celu zapobiegania zdarzeniom sercowo-naczyniowym u dorosłych pacjentów z ostrymi zespołami wieńcowymi (tj. niestabilną dławicą piersiową, zawałem mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST [UA/NSTEMI] lub zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST [STEMI]) poddawanych pierwotnej lub odroczonej przezskórnej interwencji wieńcowej (ang. PCI). W celu uzyskania dodatkowych informacji, patrz punkt 5.1.

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie Dorośli Leczenie produktem Ugramel należy rozpocząć od podania pojedynczej dawki nasycającej 60 mg i kontynuować leczenie dawką 10 mg podawaną raz na dobę. U pacjentów z niestabilną dławicą

piersiową, zawałem mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST (UA/NSTEMI), u których angiografia naczyń wieńcowych jest wykonywana w ciągu 48 godzin po przyjęciu do szpitala, dawkę nasycającą należy podać wyłącznie w czasie przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI) (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.1). Pacjenci leczeni produktem Ugramel powinni również przyjmować codziennie ASA (w dawce od 75 mg do 325 mg). U pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym poddanych przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI), przedwczesne przerwanie podawania jakiegokolwiek leku przeciwpłytkowego, w tym produktu Ugramel, może zwiększyć ryzyko wystąpienia zakrzepicy, zawału mięśnia sercowego lub zgonu związanego z chorobą podstawową. Zaleca się kontynuowanie leczenia do 12 miesięcy, chyba że przerwanie stosowania produktu Ugramel jest wskazane ze względów klinicznych (patrz punkt 4.4 i 5.1). Pacjenci w wieku ≥ 75 lat Nie zaleca się stosowania produktu Ugramel u pacjentów w wieku ≥75 lat. Leczenie można rozpocząć jedynie po przeprowadzeniu dokładnej analizy korzyści i ryzyka przez lekarza prowadzącego (patrz punkt 4.4). Jeśli produkt Ugramel stosowany jest w tej grupie wiekowej, należy podać pojedynczą dawkę nasycającą 60 mg i kontynuować leczenie mniejszą dawką podtrzymującą 5 mg. Pacjenci w wieku ≥75 lat wykazują zwiększoną wrażliwość na krwawienia i większą ekspozycję na aktywny metabolit prasugrelu (patrz punkty 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2). Pacjenci o masie ciała < 60 kg Leczenie produktem Ugramel należy rozpocząć od podania pojedynczej dawki nasycającej 60 mg i kontynuować leczenie dawką 5 mg podawaną raz na dobę. Nie zaleca się stosowania dawki podtrzymującej 10 mg. Jest to spowodowane zwiększoną ekspozycję na aktywny metabolit prasugrelu i zwiększone ryzyko wystąpienia krwawienia w przypadku stosowania dawki 10 mg raz na dobę u pacjentów o masie ciała mniejszej niż 60 kg w porównaniu z pacjentami o masie ciała ≥60 kg (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczna zmiana dawkowania produktu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, w tym ze schyłkową chorobą nerek (patrz punkt 5.2). Doświadczenie terapeutyczne u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek jest ograniczone (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczna zmiana dawkowania produktu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu (stopnia A i B w klasyfikacji Child-Pugh) (patrz punkt 5.2). Doświadczenie terapeutyczne u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu jest ograniczone (patrz punkt 4.4). Stosowanie produktu Ugramel u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C w klasyfikacji Child-Pugh) jest przeciwwskazane. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności prasugrelu u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Dostępne są ograniczone dane dotyczące dzieci z anemią sierpowatą (patrz punkt 5.1). Sposób podawania Do stosowania doustnego. Ugramel może być przyjmowany niezależnie od posiłków. Podanie na czczo dawki nasycającej prasugrelu 60 mg może spowodować szybsze uzyskanie początku działania produktu (patrz punkt 5.2). Nie należy kruszyć lub dzielić tabletki.

4.3. Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Czynne patologiczne krwawienie. Udar mózgu lub przemijający napad niedokrwienny (ang. transient ischaemic attack - TIA) w wywiadzie. Ciężka niewydolność wątroby (stopnia C w klasyfikacji Child-Pugh).

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

− − − −

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ryzyko krwawień W badaniu klinicznym 3 fazy (TRITON) głównymi kryteriami wyłączenia były: zwiększone ryzyko krwawienia, niedokrwistość, małopłytkowość, patologiczne zmiany wewnątrzczaszkowe stwierdzone w wywiadzie. U pacjentów z ostrymi zespołami wieńcowymi poddawanych PCI przyjmujących prasugrel i ASA obserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia powikłań krwotocznych klasyfikowanych wg skali TIMI jako ciężkie i niewielkie krwawienia. Dlatego stosowanie produktu Ugramel u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia należy rozważać jedynie w sytuacji, jeśli uzna się, że korzyści wynikające z zapobiegania zdarzeniom niedokrwiennym przewyższają nad ryzykiem wystąpienia ciężkiego krwawienia. Dotyczy to szczególnie pacjentów: w wieku ≥75 lat (patrz poniżej), ze skłonnością do krwawień (np. związaną z niedawno przebytym urazem, niedawno przebytym zabiegiem chirurgicznym, niedawnym lub nawracającym krwawieniem z przewodu pokarmowego bądź czynną chorobą wrzodową), o masie ciała <60 kg (patrz punkty 4.2 i 4.8). U tych pacjentów nie zaleca się stosowania dawki podtrzymującej 10 mg. Należy stosować dawkę podtrzymującą 5 mg. przyjmujących jednocześnie produkty lecznicze, które mogą zwiększać ryzyko krwawienia, w tym doustne leki przeciwzakrzepowe, klopidogrel, niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) oraz leki fibrynolityczne. U pacjentów z czynnym krwawieniem, u których konieczne jest odwrócenie działania farmakologicznego produktu Ugramel, możne być pomocne przetoczenie płytek krwi. Nie zaleca się stosowania produktu Ugramel u pacjentów w wieku ≥75 lat. Leczenie można rozpocząć z zachowaniem ostrożności tylko wówczas, gdy z przeprowadzonej przez lekarza prowadzącego dokładnej analizy korzyści i ryzyka wynika, że korzyści związane z zapobieganiem zdarzeniom niedokrwiennym przewyższają nad ryzykiem wystąpienia ciężkiego krwawienia. W badaniu klinicznym 3 fazy u tych pacjentów stwierdzono większe ryzyko wystąpienia krwawienia, w tym krwawienia ze skutkiem śmiertelnym, w porównaniu z pacjentami w wieku poniżej 75 lat. W przypadku rozpoczęcia leczenia, należy zastosować mniejszą dawkę podtrzymującą 5 mg; nie zaleca się stosowania dawki podtrzymującej 10 mg (patrz punkty 4.2 i 4.8). Doświadczenie terapeutyczne dotyczące stosowania prasugrelu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (w tym ze schyłkową chorobą nerek) oraz pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o umiarkowanym nasileniu jest ograniczone. U tych pacjentów może występować zwiększone ryzyko krwawienia, dlatego należy zachować ostrożność w przypadku stosowania prasugrelu u tych pacjentów. Pacjenci powinni zostać poinformowani, że podczas stosowania prasugrelu (w skojarzeniu z ASA) tamowanie krwawienia może trwać dłużej niż zazwyczaj i że powinni zgłaszać lekarzowi prowadzącemu jakiekolwiek niecodzienne krwawienia (miejsce wystąpienia krwawienia i czas trwania).

Ryzyko krwawień związane z czasem podania dawki nasycającej u pacjentów z zawałem mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST (NSTEMI) W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z NSTEMI (badanie ACCOAST), u których zaplanowano wykonanie angiografii naczyń wieńcowych w okresie od 2 do 48 godzin po randomizacji, podanie dawki nasycającej prasugrelu średnio 4 godziny przed wykonaniem angiografii naczyń wieńcowych zwiększało ryzyko wystąpienia ciężkich i niewielkich krwawień okołozabiegowych, w porównaniu z ryzykiem po podaniu dawki nasycającej prasugrelu w czasie PCI. Dlatego u pacjentów z UA/NSTEMI, u których angiografia naczyń wieńcowych jest wykonywana w ciągu 48 godzin po przyjęciu do szpitala, dawkę nasycającą należy podać w czasie przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI) (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.1). Leczenie chirurgiczne Należy doradzić pacjentom, aby informowali lekarzy i stomatologów o przyjmowaniu prasugrelu przed zaplanowaniem zabiegu chirurgicznego lub rozpoczęciem stosowania jakiegokolwiek nowego leku. Jeśli pacjent ma być poddany planowemu zabiegowi chirurgicznemu, a działanie przeciwpłytkowe nie jest pożądane, stosowanie produktu Ugramel należy przerwać przynajmniej 7 dni przed zabiegiem operacyjnym. W ciągu 7 dni po zaprzestaniu stosowania prasugrelu częstość występowania oraz nasilenie krwawień u pacjentów poddawanych operacji pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG) może być większa (trzykrotnie) (patrz punkt 4.8). Korzyści i zagrożenia związane ze stosowaniem prasugrelu należy dokładnie rozważyć w przypadku pacjentów, u których anatomia tętnic wieńcowych nie jest znana i może być konieczne pilne przeprowadzenie operacji CABG. Nadwrażliwość, w tym obrzęk naczynioruchowy Zgłaszano przypadki reakcji nadwrażliwości, w tym obrzęku naczynioruchowego, u pacjentów otrzymujących prasugrel, włączając pacjentów, u których w wywiadzie wystąpiła nadwrażliwość na klopidogrel. Należy monitorować występowanie objawów nadwrażliwości u pacjentów uczulonych na pochodne tienopirydyny (patrz punkt 4.8). Zakrzepowa plamica małopłytkowa (ang. Thrombotic Thrombocytopaenic Purpura - TTP) Zgłaszano występowanie zakrzepowej plamicy małopłytkowej TTP po zastosowaniu prasugrelu. TTP jest poważnym stanem klinicznym i wymaga natychmiastowego leczenia. Morfina i inne opioidy U pacjentów otrzymujących jednocześnie prasugrel i morfinę zaobserwowano zmniejszenie skuteczności prasugrelu (patrz punkt 4.5). Laktoza Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy, nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Warfaryna Nie przeprowadzono badań dotyczących jednoczesnego stosowania prasugrelu i pochodnych kumaryny innych niż warfaryna. Ze względu na możliwość zwiększonego ryzyka wystąpienia krwawień należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania warfaryny (lub innych pochodnych kumaryny) i prasugrelu (patrz punkt 4.4). Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) Nie przeprowadzono badań dotyczących jednoczesnego przyjmowania prasugrelu z długotrwale stosowanymi niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi. Ze względu na możliwość zwiększonego ryzyka wystąpienia krwawień należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego przyjmowania

produktu Ugramel i długotrwale stosowanych niesteroidowych leków przeciwzapalnych (w tym inhibitorów COX-2) (patrz punkt 4.4) Ugramel może być stosowany jednocześnie z produktami leczniczymi metabolizowanymi przez enzymy cytochromu P450 (w tym statyny) lub produktami leczniczymi zwiększającymi bądź hamującymi aktywność enzymów cytochromu P450. Ugramel można również stosować jednocześnie z ASA, heparyną, digoksyną oraz produktami leczniczymi zwiększającymi pH treści żołądkowej, w tym z inhibitorami pompy protonowej i antagonistami receptora histaminowego H2. Pomimo, że nie przeprowadzono szczegółowych badań dotyczących interakcji lekowych, w badaniu klinicznym 3 fazy prasugrel stosowano jednocześnie z heparyną niskocząsteczkową, biwalirudyną i inhibitorami GP IIb/IIIa (nie są dostępne dane dotyczące rodzaju stosowanego inhibitora GP IIb/IIIa) i nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji niepożądanych. Wpływ innych produktów leczniczych na prasugrel Kwas acetylosalicylowy Ugramel należy podawać w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym (ASA). Pomimo, że możliwe jest wystąpienie interakcji farmakodynamicznych z ASA powodujących zwiększone ryzyko krwawień, wyniki potwierdzające skuteczność i bezpieczeństwo prasugrelu uzyskano z badań, w których pacjenci przyjmowali równocześnie ASA. Heparyna Podanie pojedynczego dożylnego bolusu heparyny niefrakcjonowanej (100 j./kg mc.) nie wpływało istotnie na hamowanie agregacji płytek krwi wywołane przez prasugrel. Również stosowanie prasugrelu nie zmieniało wpływu heparyny na krzepnięcie krwi. Dlatego możliwe jest jednoczesne stosowanie obu produktów leczniczych. W przypadku jednoczesnego zastosowania produktu Ugramel i heparyny możliwe jest zwiększenie ryzyka krwawień. Statyny Atorwastatyna (w dawce 80 mg na dobę) nie wpływała na farmakokinetykę prasugrelu i na wywołane jego podaniem hamowanie agregacji płytek krwi. Dlatego nie należy spodziewać się, aby statyny, które są substratami enzymu CYP3A, wpływały na farmakokinetykę prasugrelu lub wywołane jego podaniem hamowanie agregacji płytek krwi. Produkty lecznicze zwiększające pH treści żołądkowej Codzienne jednoczesne podawanie ranitydyny (antagonisty receptora histaminowego H2) lub lanzoprazolu (inhibitora pompy protonowej) nie powodowało zmiany pola pod krzywą AUC i Tmax aktywnego metabolitu prasugrelu, ale zmniejszało Cmax odpowiednio o 14% i 29%. W badaniu 3 fazy Ugramel podawano niezależnie od jednoczesnego leczenia inhibitorami pompy protonowej lub antagonistami receptora H2. Podanie dawki nasycającej prasugrelu 60 mg bez jednoczesnego zastosowania leków z grupy inhibitorów pompy protonowej może zapewnić szybszy początek działania produktu leczniczego. Inhibitory CYP3A Ketokonazol (w dawce 400 mg na dobę), selektywny i silny inhibitor enzymów CYP3A4 i CYP3A5, nie wpływał na wywołane podaniem prasugrelu hamowanie agregacji płytek krwi oraz pole pod krzywą AUC i Tmax aktywnego metabolitu prasugrelu, ale zmniejszało Cmax odpowiednio o 34% do 46%. Dlatego nie należy oczekiwać, aby inhibitory CYP3A takie jak azolowe leki przeciwgrzybicze, inhibitory proteazy HIV, klarytromycyna, telitromycyna, werapamil, diltiazem, indynawir, cyprofloksacyna i sok grejpfrutowy w sposób istotny wpływały na farmakokinetykę aktywnego metabolitu.

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie przeprowadzono badań klinicznych z udziałem kobiet w ciąży lub karmiących piersią. Ciąża Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka (płodu), przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). Ponieważ na podstawie badań dotyczących rozrodczości u zwierząt nie zawsze można przewidzieć odpowiedź u ludzi, produkt Ugramel można stosować u kobiet w ciąży tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści dla matki przewyższają potencjalne zagrożenie dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy prasugrel przenika do mleka kobiecego. W badaniach na zwierzętach wykazano, że prasugrel przenika do mleka samic. Nie zaleca się stosowania prasugrelu w czasie karmienia piersią. Płodność Prasugrel nie wpływał na płodność samców i samic szczura, które otrzymywały doustnie dawki leku powodujące ekspozycję nawet 240-krotnie większą niż zalecane dobowe dawki podtrzymujące stosowane u ludzi (określone w mg/m2).

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie należy oczekiwać aby prasugrel miał jakikolwiek lub znaczący wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.

4.8. Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo stosowania u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym poddawanych przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI) było oceniane w jednym kontrolowanym klopidogrelem badaniu (TRITON), w którym 6741 pacjentów było leczonych prasugrelem (dawka nasycająca 60 mg i podtrzymująca dobowa dawka 10 mg) średnio przez 14,5 miesięcy (5802 pacjentów było leczonych przez ponad 6 miesięcy, 4136 pacjentów było leczonych przez ponad rok). Częstość odstawienia leku z powodu działań niepożądanych wynosiła 7,2% w przypadku prasugrelu i 6,3% w przypadku klopidogrelu. Najczęstszym działaniem niepożądanym występującym w przypadku stosowania obu leków i prowadzącym do przerwania leczenia było krwawienie (2,5% dla prasugrelu i 1,4% dla klopidogrelu). Krwawienie Krwawienia niezwiązane z operacją pomostowania aortalno-wieńcowego (ang. Non-Coronary Artery Bypass Graft CABG) Częstość występowania krwawień niezwiązanych z operacją CABG u pacjentów uczestniczących w badaniu TRITON przedstawiono w Tabeli 1. W grupie pacjentów z niestabilną dławicą piersiową i zawałem mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST (UA/NSTEMI) oraz wszystkich pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym (ACS) częstość wstępowania ciężkich krwawień według klasyfikacji TIMI niezwiązanych z operacją CABG z uwzględnieniem przypadków zagrażających życiu i śmiertelnych była istotnie statystycznie większa w przypadku pacjentów otrzymujących prasugrel w porównaniu z pacjentami przyjmującymi klopidogrel. W grupie pacjentów z zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI) nie obserwowano istotnych różnic. Najczęstszym miejscem występowania samoistnych krwawień był przewód pokarmowy (1,7% dla prasugrelu i 1,3% dla klopidogrelu). Krwawienia wtórne występowały najczęściej w miejscu nakłucia tętnicy (1,3% dla prasugrelu i 1,2% dla klopidogrelu). Tabela 1: Krwawienia niezwiązane z operacją CABGa (% pacjentów) Zdarzenie

TIMI ciężkie krwawieniac Zagrażające życiud Zakończone zgonem Objawowe ICHe Wymagające stosowania leków działających inotropowo dodatnio Wymagające interwencji chirurgicznej Wymagające przetoczeń (≥4 jednostek) TIMI niewielkie krwawienia f

Wszyscy pacjenci z ACS UA/NSTEMI STEMI Prasugrelb Klopidogrelb Prasugrelb Klopidogrelb Prasugrelb Klopidogrelb +ASA +ASA +ASA +ASA +ASA +ASA (N = 6741) (N = 6716) (N = 5001) (N = 4980) (N = 1740) (N = 1736) 2,2 1,7 2,2 1,6 2,2 2,0 1,3 0,3 0,3 0,3

0,8 0,1 0,3 0,1 · 1,3 0,3 0,3 0,3 · 0,8 0,1 0,3 0,1 · 1,2 0,4 0,2 0,3 · 1,0 0,1 0,2 0,2 · 0,3 · 0,3 · 0,3 · 0,3 · 0,1 · 0,2 · 0,7 · 0,5 · 0,6 · 0,3 · 0,8 · 0,8 · 2,4 · 1,9 · 2,3 · 1,6 · 2,7 · 2,6

a Główne dodatkowe zdarzenia zgodne z definicją grupy badawczej TIMI (ang. Thrombolysis in Myocardial Infarction) b Stosowano odpowiednio inne standardowe terapie. c Krwotok śródczaszkowy lub każde inne klinicznie jawne krwawienie połączone ze zmniejszeniem stężenia hemoglobiny ≥5 g/dl. d Krwawienie zagrażające życiu stanowi podgrupę ciężkich krwawień według klasyfikacji TIMI i zawiera typy wypunktowane poniżej. Pacjenci mogli być zliczeni w więcej niż w jednym rzędzie. e ICH = krwotok śródczaszkowy. f Klinicznie jawne krwawienie połączone ze zmniejszeniem stężenia hemoglobiny ≥3 g/dl ale <5 g/dl.

Pacjenci w wieku ≥ 75 lat Częstość występowania ciężkich lub niewielkich krwawień według klasyfikacji TIMI niezwiązanych z operacją CABG: Wiek ≥75 lat (N=1785)*

Prasugrel 10 mg 9,0% (1,0% śmiertelnych)

<75 lat (N=11672)*

3,8% (0,2% śmiertelnych)

<75 lat (N=7180)**

2,0% (0,1% śmiertelnych)a Prasugrel 5 mg 2,6% (0,3% śmiertelnych)

≥75 lat (N=2060)**

Klopidogrel 75 mg 6,9% (0,1% śmiertelnych) 2,9% (0,1% śmiertelnych) 1,3% (0,1% śmiertelnych) Klopidogrel 75 mg 3,0% (0,5% śmiertelnych)

*Badanie TRITON z udziałem pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym poddanych przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI) ** Badanie TRILOGY-ACS z udziałem pacjentów niepoddawanych przezskórnej interwencji wieńcowej (patrz punkt 5.1) a prasugrel 10 mg; prasugrel 5 mg jeżeli masa ciała pacjenta <60 kg

Pacjenci o masie ciała < 60 kg Częstość występowania ciężkich lub niewielkich krwawień według klasyfikacji TIMI niezwiązanych z operacją CABG: Waga <60 kg (N=664)* ≥60 kg (N=12672)* ≥60 kg (N=7845)** <60kg (N=1391)**

Prasugrel 10 mg 10,1% (0% śmiertelnych) 4,2% (0,3% śmiertelnych) 2,2% (0,2% śmiertelnych) a Prasugrel 5 mg 1,4% (0,1% śmiertelnych)

Klopidogrel 75 mg 6,5% (0,3% śmiertelnych) 3,3% (0,1% śmiertelnych) 1,6% (0,2% śmiertelnych) Klopidogrel 75 mg 2,2% (0,3% śmiertelnych)

*Badanie TRITON z udziałem pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym poddanych przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI) ** Badanie TRILOGY-ACS z udziałem pacjentów niepoddawanych przezskórnej interwencji wieńcowej (patrz punkt 5.1) a prasugrel 10 mg; prasugrel 5 mg jeżeli wiek ≥75 lat

Pacjenci o masie ciała ≥60 kg i w wieku <75 lat W grupie pacjentów ≥60 kg i wieku <75 lat, częstość występowania ciężkich lub niewielkich krwawień, według klasyfikacji TIMI niezwiązanych z operacją CABG wynosi 3,6% dla prasugrelu i 2,8% dla klopidogrelu. Częstość występowania krwawienia zakończonego zgonem wynosi 0,2% dla prasugrelu i 0,1% dla klopidogrelu. Krwawienia związane z operacją pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG) W badaniu klinicznym 3 fazy, 437 pacjentów poddano operacji CABG podczas trwania badania. Częstość występowania ciężkiego lub niewielkiego krwawienia według klasyfikacji TIMI związanego z operacją CABG wynosiła 14,1% w grupie leczonej prasugrelem i 4,5% w grupie leczonej klopidogrelem. Większe ryzyko krwawienia u pacjentów leczonych prasugrelem utrzymywało się do 7 dni od przyjęcia ostatniej dawki badanego leku. U pacjentów, którzy otrzymali lek z grupy pochodnych tienopirydyny w ciągu 3 dni przed operacją CABG, częstość występowania ciężkiego lub

niewielkiego krwawienia według klasyfikacji TIMI wynosiła 26,7% (u 12 z 45 pacjentów) w grupie leczonej prasugrelem w porównaniu z 5% (u 3 na 60 pacjentów) w grupie leczonej klopidogrelem. U pacjentów, którzy otrzymali ostatnią dawkę leku z grupy pochodnych tienopirydyny w ciągu 4 do 7 dni przed operacją CABG, częstość występowania zdarzeń zmniejszała się do 11,3% (u 9 na 80 pacjentów) w grupie leczonej prasugrelem i 3,4% (u 3 na 89 pacjentów) w grupie leczonej klopidogrelem. Powyżej 7 dni po przerwaniu leczenia, częstość występowania krwawienia związanego z operacją CABG była podobna w obu leczonych grupach (patrz punkt 4.4). Ryzyko krwawień związane z czasem podania dawki nasycającej u pacjentów z zawałem mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST (NSTEMI) W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z NSTEMI (badanie ACCOAST), w którym zaplanowano wykonanie angiografii naczyń wieńcowych w okresie od 2 do 48 godzin po randomizacji, u pacjentów którzy otrzymali dawkę nasycającą 30 mg średnio 4 godziny przed angiografią naczyń wieńcowych a następnie dawkę nasycającą 30 mg w czasie PCI występowało zwiększone ryzyko okołozabiegowych krwawień niezwiązanych z operacją pomostowania aortalno-wieńcowego (non-CABG). Nie obserwowano żadnych dodatkowych korzyści w porównaniu z pacjentami, którym podano dawkę nasycającą 60 mg w czasie przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI) (patrz punkty 4.2 i 4.4). Częstość wstępowania krwawień według klasyfikacji TIMI niezwiązanych z operacją CABG w okresie 7 dni przedstawiono poniżej: Prasugrel przed Prasugrel w czasie PCIa angiografią naczyń (N=1996) wieńcowycha (N=2037) % %

Działanie niepożądane

b TIMI ciężkie krwawienia Zagrażające życiuc Zakończone zgonem d Objawowe ICH Wymagające stosowania leków działających inotropowo dodatnio Wymagające interwencji chirurgicznej Wymagające przetoczeń (≥4 jednostek) TIMI niewielkie krwawieniae a

1,3 0,8 0,1 0,0 0,3

0,5 0,2 0,0 0,0 0,2

0,4 0,3 1,7 · 0,1 0,1 0,6

Stosowano odpowiednio inne standardowe terapie. Protokół badania klinicznego przewidywał przyjmowanie przez wszystkich pacjentów aspiryny i codziennej dawki podtrzymującej prasugrelu. b Krwotok śródczaszkowy lub każde inne klinicznie jawne krwawienie połączone ze zmniejszeniem stężenia hemoglobiny ≥5 g/dl. Krwawienie zagrażające życiu stanowi podgrupę ciężkich krwawień według klasyfikacji TIMI i zawiera typy wypunktowane poniżej. Pacjenci mogli być zliczeni w więcej niż jednym rzędzie. d ICH = krwotok śródczaszkowy. e Klinicznie jawne krwawienie połączone ze zmniejszeniem stężenia hemoglobiny ≥3 g/dl, ale <5 g/dl.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela 2 podsumowuje powikłania krwotoczne oraz działania niepożądane niezwiązane z krwawieniem w badaniu TRITON lub zgłaszane spontanicznie według częstości występowania i zgodnie z klasyfikacją układów i narządów. Częstość jest zdefiniowana następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do ≤ 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do ≤1/1 000); bardzo rzadko (≤ 1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 2: Powikłania krwotoczne oraz działania niepożądane niezwiązane z krwawieniem Układ, narząd Często Niezbyt często Rzadko Częstość nieznana Niedokrwistość Trombocytopenia Zakrzepowa Zaburzenia krwi i układu chłonnego plamica małopłytkowa (TTP) - patrz punkt 4.4 Nadwrażliwość, Zaburzenia układu w tym obrzęk immunologicznego naczynioruchowy Zaburzenia oka Krwotok do oka Zaburzenia Krwiak naczyniowe Krwawienie z nosa Krwioplucie Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zaburzenia żołądka i Krwotok w obrębie Krwotok do jelit żołądka i jelit przestrzeni zaotrzewnowej Krwotok z odbytu Obecność świeżej krwi w kale Krwawienie dziąseł Zaburzenia skóry i Wysypka tkanki podskórnej Siniak Zaburzenia nerek i Krwiomocz dróg moczowych Zaburzenia ogólne i Krwiak w miejscu stany w miejscu podania nakłucia naczynia krwionośnego Krwotok w miejscu nakłucia Stłuczenie Krwotok po zabiegu Krwiak podskórny Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach W badaniu klinicznym 3 fazy w grupie pacjentów, u których uprzednio wystąpił lub nieprzemijający napad niedokrwienny (TIA) bądź udar, częstość występowania udaru była następująca (patrz punkt 4.4): TIA lub udar mózgu w wywiadzie Tak (N=518) Nie (N=13090) *ICH = krwotok śródczaszkowy.

Prasugrel

Klopidogrel

6,5% (2,3% ICH*) 0,9% ( 0,2% ICH*)

1,2% (0% ICH*) 1,0% (0,3% ICH*)

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181 C, PL-02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: +48 22 49 21 309, e-mail: [email protected].

4.9. Przedawkowanie

Przedawkowanie produktu Ugramel może spowodować wydłużenie czasu krwawienia i w następstwie powikłania krwotoczne. Nie ma danych dotyczących odwrócenia działania farmakologicznego prasugrelu. Jednakże, jeżeli konieczna jest pilna korekta wydłużonego czasu krwawienia, można rozważyć przetoczenie płytek krwi i (lub) preparatów krwi.