Trabectedin EVER PHARMA

4.1. Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Trabectedin EVER PHARMA jest wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych z zaawansowanym mięsakiem tkanek miękkich po niepowodzeniu leczenia antracyklinami i ifosfamidem, lub u pacjentów niekwalifikujących się do leczenia tymi produktami leczniczymi. Dane dotyczące skuteczności opierają się głównie na wynikach uzyskanych u pacjentów z tłuszczakomięsakami i mięsakami gładkokomórkowymi. Produkt leczniczy Trabectedin EVER PHARMA w skojarzeniu z pegylowaną liposomalną doksorubicyną (PLD, ang. Pegylated Liposomal Doxorubicin) jest wskazany w leczeniu pacjentów ze wznową raka jajnika wrażliwego na związki platyny.

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Produkt leczniczy Trabectedin EVER PHARMA należy podawać wyłącznie pod kontrolą lekarza doświadczonego w stosowaniu chemioterapii. Stosowanie produktu leczniczego powinno być ograniczone do wykwalifikowanych onkologów lub innych pracowników fachowego personelu medycznego wyspecjalizowanych w podawaniu leków cytotoksycznych. Dawkowanie W leczeniu mięsaka tkanek miękkich zalecana dawka wynosi 1,5 mg/m2 powierzchni ciała (pc.), podawana w infuzji dożylnej trwającej 24 godziny, z trzytygodniową przerwą pomiędzy cyklami. W leczeniu raka jajnika produkt leczniczy Trabectedin EVER PHARMA należy podawać w dawce 1,1 mg/m2 pc. raz na trzy tygodnie, w infuzji trwającej 3 godziny natychmiast po podaniu PLD

w dawce 30 mg/m2 pc. W celu zminimalizowania ryzyka wystąpienia reakcji na wlew PLD pierwszą dawkę podaje się z szybkością nie większą niż 1 mg/minutę. Jeśli nie wystąpi reakcja na wlew, kolejne wlewy PLD mogą być podawane w ciągu 1 godziny (szczegółowe wskazówki dotyczące podawania podano w Charakterystyce Produktu Leczniczego [ChPL] PLD). Wszystkim pacjentom należy podać kortykosteroidy, np. 20 mg deksametazonu dożylnie, na 30 minut przed podaniem PLD (w terapii skojarzonej) lub produktu leczniczego Trabectedin EVER PHARMA (w monoterapii); nie tylko w celu profilaktyki przeciwwymiotnej, ale również w związku z ochronnym działaniem tego produktu leczniczego na wątrobę. W razie potrzeby można podać dodatkowe leki przeciwwymiotne. Leczenie produktem Trabectedin EVER PHARMA można stosować w przypadku spełniania przez pacjenta poniższych wymaganych kryteriów: -

Bezwzględna liczba neutrofili (ANC, ang. Absolute Neutrophil Count) ≥ 1 500/mm3 Liczba płytek ≥ 100 000/mm3 Bilirubina  górna granica normy (GGN) Fosfataza zasadowa  2,5 x GGN (należy brać pod uwagę izoenzymy wątrobowe 5-nukleotydazy lub gamma-glutamylo-transpeptydazę (GGT), jeśli podwyższenie może być pochodzenia kostnego). Albumina ≥ 25 g/l Aminotransferaza alaninowa (AlAT) i aminotransferaza asparaginianowa (AspAT)  2,5 x GGN Klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min (monoterapia), stężenie kreatyniny w surowicy  1,5 mg/dl ( 132,6 μmol/l) lub klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min (terapia skojarzona) Kinaza kreatynowa (CK)  2,5 x GGN Stężenie hemoglobiny ≥ 9 g/dl

Takie same jak powyższe kryteria muszą być spełnione przed ponownym podaniem produktu leczniczego. W przeciwnym razie należy opóźnić podanie produktu leczniczego maksymalnie do 3 tygodni aż do spełnienia tych kryteriów przez pacjenta. Raz w tygodniu podczas pierwszych dwóch cykli leczenia i przynajmniej raz pomiędzy podaniem produktu leczniczego w kolejnych cyklach należy prowadzić dodatkową obserwację parametrów hematologicznych, bilirubiny, fosfatazy zasadowej, aminotransferaz i CK. Taką samą dawkę należy podawać we wszystkich cyklach, pod warunkiem, że nie występują objawy toksyczności 3. lub 4. stopnia oraz pacjent spełnia kryteria wymagane dla ponownego podania produktu leczniczego. Dostosowanie dawki podczas leczenia Przed ponownym leczeniem pacjenci muszą spełniać podane powyżej podstawowe kryteria. Jeśli nastąpi którekolwiek z poniższych zdarzeń w dowolnym czasie pomiędzy cyklami, dawkę należy zmniejszyć o jeden poziom jak podano w Tabeli 1 poniżej podczas kolejnych cykli leczenia: Neutropenia < 500/mm3 trwająca dłużej niż 5 dni lub z towarzyszącą gorączką lub zakażeniem Trombocytopenia < 25 000/mm3 Zwiększenie stężenia bilirubiny > GGN i (lub) fosfatazy zasadowej > 2,5 x GGN Zwiększenie aktywności aminotransferaz (AspAT lub AlAT) > 2,5 x GGN (monoterapia) lub > 5 x GGN (terapia skojarzona), które nie ustąpiło do 21. dnia Jakiekolwiek inne działania niepożądane 3. lub 4. stopnia (np. nudności, wymioty, zmęczenie) Po zmniejszeniu dawki w związku z wystąpieniem objawów toksyczności nie zaleca się zwiększania dawki w kolejnych cyklach. Jeśli którekolwiek objawy toksyczności wystąpią ponownie w kolejnych cyklach u pacjenta wykazującego korzyść kliniczną, dawkę można ponownie zmniejszyć (patrz poniżej). Czynniki stymulujące powstawanie kolonii mogą być podawane, jeśli występuje toksyczność hematologiczna, zgodnie z lokalnymi standardami praktyki lekarskiej.

Tabela 1 Modyfikacje dawkowania trabektedyny (w leczeniu mięsaka tkanek miękkich monoterapią lub w leczeniu raka jajnika terapią skojarzoną) i PLD

Dawka początkowa Pierwsze zmniejszenie Drugie zmniejszenie

Mięsak tkanek miękkich trabektedyna 1,5 mg/m2 pc. 1,2 mg/m2 pc. 1 mg/m2 pc.

Rak jajnika trabektedyna 1,1 mg/m2 pc. 0,9 mg/m2 pc. 0,75 mg/m2 pc.

PLD 30 mg/m2 pc. 25 mg/m2 pc. 20 mg/m2 pc.

Szczegółowe wskazówki dotyczące dostosowania dawki PLD należy znaleźć w Charakterystyce Produktu Leczniczego PLD. W przypadku konieczności dalszego zmniejszenia dawki należy brać pod uwagę odstawienie produktu leczniczego. Czas trwania leczenia Podczas badań klinicznych nie określono limitów liczby podanych cykli. Leczenie kontynuowano tak długo, jak długo obserwowano korzyść kliniczną. Trabektedynę podawano przez 6 lub więcej cykli u 29,5% i 52% pacjentów leczonych dawką i schematem leczenia odpowiednio w monoterapii i terapii skojarzonej. Leczenie monoterapią i terapią skojarzoną stosowano maksymalnie w odpowiednio 38 i 21 cyklach. Nie obserwowano kumulacyjnych objawów toksyczności u pacjentów leczonych wielokrotnymi cyklami. Dzieci i młodzież Produktu leczniczego Trabectedin EVER PHARMA nie należy stosować u dzieci w wieku do 18 lat, ze zdiagnozowanym mięsakiem, ze względu na brak potwierdzenia skuteczności leczenia (patrz punkt 5.1, aby zapoznać się z wynikami badania mięsaka u dzieci). Pacjenci w podeszłym wieku Nie prowadzono żadnych specjalnych badań u pacjentów w podeszłym wieku. Ogólnie, 20% ze 1164 pacjentów w zintegrowanej analizie bezpieczeństwa badań klinicznych dotyczących monoterapii było w wieku ponad 65 lat. Spośród 333 pacjentów z rakiem jajnika otrzymujących trabektedynę w połączeniu z PLD, 24% było w wieku 65 lat lub więcej, a 6% w wieku ponad 75 lat. Nie obserwowano istotnych różnic profilu bezpieczeństwa w tej populacji pacjentów. Wydaje się, że wiek nie wpływa na klirens osoczowy i objętość dystrybucji trabektedyny. Dlatego też, nie zaleca się rutynowych modyfikacji dawki opartych wyłącznie na kryterium wiekowym. Zaburzenie czynności wątroby Zaleca się szczególną ostrożność i mogą być konieczne modyfikacje dawki u pacjentów z zaburzeniami wątroby, ponieważ ekspozycja układowa na trabektedynę jest zwiększona i toksyczność wątrobowa może być większa. Pacjenci z podwyższonym stężeniem bilirubiny w surowicy w badaniu początkowym nie mogą być leczeni produktem leczniczym Trabectedin EVER PHARMA. Należy monitorować badania czynności wątroby w trakcie leczenia produktem leczniczym Trabectedin EVER PHARMA, ponieważ może okazać się wskazane dostosowanie dawki (patrz Tabela 1 i punkt 4.4). Zaburzenie czynności nerek Nie prowadzono badań z udziałem pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min w monoterapii i < 60 ml/min w terapii skojarzonej) i w związku z tym nie wolno stosować produktu leczniczego Trabectedin EVER PHARMA u tej populacji pacjentów (patrz punkt 4.4). Biorąc pod uwagę profil farmakokinetyki trabektedyny (patrz punkt 5.2), żadne modyfikacje dawki nie są uzasadnione u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek.

Sposób podawania Zdecydowanie zaleca się dożylne podawanie produktu leczniczego przez cewnik założony do żyły centralnej (patrz punkty 4.4 i 6.6). Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

4.3. Przeciwwskazania

-

Nadwrażliwość na trabektedynę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Współistniejące ciężkie lub niekontrolowane zakażenie. Karmienie piersią (patrz punkt 4.6). Jednoczesne podanie szczepionki przeciwko żółtej febrze (patrz punkt 4.4).

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Zaburzenie czynności wątroby Aby rozpocząć leczenie produktem leczniczym Trabectedin EVER PHARMA, pacjenci muszą spełniać określone kryteria w zakresie parametrów czynności wątroby. W związku z zaburzeniami czynności wątroby, ekspozycja układowa na trabektedynę jest zwiększona średnio dwukrotnie (patrz punkt 5.2), a zatem ryzyko toksyczności może być większe i dlatego pacjenci z klinicznie istotnymi chorobami wątroby takimi jak czynne przewlekłe zapalenie wątroby muszą być pod ścisłą obserwacją i w razie potrzeby należy dostosować dawkę leku. Pacjenci z podwyższonym stężeniem bilirubiny w surowicy nie mogą być leczeni trabektedyną (patrz punkt 4.2). Zaburzenie czynności nerek Należy obserwować klirens kreatyniny przed i podczas leczenia. Nie wolno stosować produktu leczniczego Trabectedin EVER PHARMA w monoterapii i terapii skojarzonej u pacjentów z klirensem kreatyniny odpowiednio < 30 ml/min i < 60 ml/min (patrz punkt 4.2). Neutropenia i trombocytopenia W związku z leczeniem produktem leczniczym Trabectedin EVER PHARMA bardzo często zgłaszana jest neutropenia 3. lub 4. stopnia i trombocytopenia. Morfologię krwi, w tym wzór odsetkowy i liczbę płytek krwi należy zbadać przed leczeniem, raz w tygodniu podczas dwóch pierwszych cykli, a następnie badać jednorazowo pomiędzy kolejnymi cyklami (patrz punkt 4.2). Pacjenci, u których pojawiła się gorączka, powinni niezwłocznie skontaktować się z lekarzem. W takim przypadku należy natychmiast rozpocząć aktywne leczenie wspomagające. Produktu leczniczego Trabectedin EVER PHARMA nie należy podawać pacjentom z wyjściową liczbą neutrofili mniejszą niż 1500 komórek/mm3 i liczbą płytek krwi mniejszą niż 100 000 komórek/mm3. Jeśli wystąpi ciężka neutropenia (całkowita liczba neutrofili < 500 komórek/mm3) utrzymująca się dłużej niż 5 dni lub z towarzyszącą gorączką lub zakażeniem, zalecane jest zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.2). Nudności i wymioty Profilaktykę przeciwwymiotną przy użyciu kortykosteroidów, np. deksametazonu, należy stosować u wszystkich pacjentów (patrz punkt 4.2). Rabdomioliza i poważne zwiększenie aktywności CK (> 5 x GGN) Nie wolno stosować trabektedyny u pacjentów z CK > 2,5 x GGN (patrz punkt 4.2). Rabdomiolizę

zgłaszano niezbyt często, zwykle w związku z mielotoksycznością, poważnymi nieprawidłowościami wyników prób czynnościowych wątroby i (lub) niewydolnością nerek lub niewydolnością wielonarządową. W związku z tym, należy ściśle monitorować CK, jeśli u pacjenta wystąpią takie objawy toksyczności, słabość mięśni lub bóle mięśni. Jeśli pojawi się rabdomioliza, zgodnie ze wskazaniem należy szybko zastosować środki wspomagające, takie jak dożylne nawodnienie, alkalizację moczu i dializę. Leczenie produktem leczniczym Trabectedin EVER PHARMA należy przerwać do uzyskania pełnej poprawy u pacjenta. Należy zachować ostrożność, jeśli równocześnie z trabektedyną podawane są leki, z którymi wiąże się rabdomioliza (np. statyny), ponieważ ryzyko rabdomiolizy może być wówczas większe. Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby (LFT, ang. Liver Function Test) Odwracalne ostre zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) i aminotransferazy alaninowej (AlAT) zgłaszano u większości pacjentów. Produktu leczniczego Trabectedin EVER PHARMA nie wolno stosować u pacjentów ze zwiększonym stężeniem bilirubiny. U pacjentów ze zwiększoną pomiędzy cyklami aktywnością AspAT i AlAT oraz fosfatazy zasadowej może być konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 4.2). Reakcje w miejscu podania Zdecydowanie zaleca się stosowanie dostępu przez cewnik założony do żyły centralnej (patrz punkt 4.2). Jeśli trabektedyna jest podawana przez cewnik założony do żyły obwodowej, u pacjentów mogą wystąpić potencjalnie poważne reakcje w miejscu wstrzyknięcia. Wynaczynienie trabektedyny może prowadzić do martwicy tkanki i wymagać oczyszczenia rany. Brak specyficznego antidotum na wynaczynienie trabektedyny. Postępowanie po wynaczynieniu powinno być zgodne z lokalnymi standardami praktyki lekarskiej. Reakcje uczuleniowe Doświadczenie po wprowadzeniu trabektedyny do obrotu obejmuje zgłoszenia reakcji nadwrażliwości w związku z podawaniem trabektedyny w monoterapii lub w skojarzeniu z PLD (patrz punkty 4.3 i 4.8), które bardzo rzadko prowadziły do zgonu. Zaburzenia czynności serca Pacjentów należy obserwować w celu wykrycia działań niepożądanych związanych z sercem lub zaburzeń czynności mięśnia sercowego. Przed rozpoczęciem leczenia trabektedyną, a następnie co 2-3 miesiące do momentu odstawienia trabektedyny, należy przeprowadzić szczegółową ocenę kardiologiczną, w tym ustalenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF, ang. Left Ventricular Ejection Fraction) za pomocą echokardiogramu lub techniki MUGA (ang. Multigated Acquisition Scan). Pacjenci z LVEF wynoszącą poniżej dolnej granicy normy (LVEF < DGN), którzy otrzymali wcześniej skumulowaną dawkę antracykliny, wynoszącą > 300 mg/m2 pc., osoby w wieku > 65 lat lub z chorobą układu sercowo-naczyniowego w wywiadzie (w szczególności pacjenci przyjmujący lek nasercowy) mogą być narażone na zwiększone ryzyko zaburzeń czynności serca w trakcie leczenia trabektedyną w monoterapii lub w skojarzeniu z doksorubicyną. W przypadku pacjentów z działaniami niepożądanymi stopnia 3. lub 4. ze strony serca, które wskazują na kardiomiopatię lub w przypadku pacjentów z frakcją wyrzutową lewej komory LVEF, która spada poniżej DGN (ocenianej jako bezwzględny spadek LVEF o ≥ 15% lub < DGN z bezwzględnym spadkiem wynoszącym ≥ 5%), trabektedynę należy odstawić.

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Wpływ innych substancji na trabektedynę Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Ponieważ trabektedyna jest metabolizowana głównie przez CYP3A4, stężenia trabektedyny w osoczu może ulec zwiększeniu u pacjentów jednocześnie otrzymujących leki, które potencjalnie hamują działanie tego izoenzymu. Natomiast, jednoczesne podawanie trabektedyny z silnymi lekami indukującymi CPY3A4 może zwiększać klirens metaboliczny trabektedyny. Dwa badania I fazy interakcji z innymi lekami in vivo potwierdziły kierunki zwiększania i zmniejszania stężenia trabektedyny w przypadku podawania odpowiednio z ketokonazolem i ryfampicyną. Kiedy ketokonazol był podawany w skojarzeniu z trabektedyną, stężenie trabektedyny w osoczu było zwiększone o około 21% w przypadku wartości Cmax i o 66% w przypadku wartości AUC, ale nie określono nowych zastrzeżeń dotyczących bezpieczeństwa stosowania. W przypadku pacjentów otrzymujących trabektedynę w skojarzeniu z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. doustny ketokonazol, flukonazol, rytonawir, klarytromycyna lub aprepitant), wymagane jest prowadzenie ścisłej obserwacji objawów toksyczności i, jeśli możliwe, unikanie takiego skojarzonego podawania. Jeśli wymagane jest takie podawanie w skojarzeniu, należy zastosować odpowiednie dostosowanie dawek w przypadku wystąpienia objawów toksyczności (patrz punkt 4.2 i 4.4). Podawanie ryfampicyny w skojarzeniu z trabektedyną powodowało zmniejszenie stężenia

trabektedyny w osoczu o około 22% w przypadku wartości Cmax i o 31% w przypadku wartości AUC. Dlatego, jeśli możliwe, należy unikać jednoczesnego stosowania trabektedyny i silnych leków indukujących CYP3A4 (np. ryfampicyna, fenobarbital, dziurawiec) (patrz punkt 4.4). Konieczne jest unikanie spożycia alkoholu podczas leczenia trabektedyną, w związku z działaniem toksycznym produktu leczniczego na wątrobę (patrz punkt 4.4). Badania niekliniczne wykazały, że trabektedyna jest substratem dla P-gp. Równoczesne podawanie inhibitorów P-gp np. cyklosporyny lub werapamilu może zmienić dystrybucję i (lub) eliminację trabektedyny. Nie ustalono znaczenia takiej interakcji np. toksyczności dla ośrodkowego układu nerwowego (OUN). W takich sytuacjach należy zachować ostrożność.

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania produktu u kobiet w okresie ciąży. Jednak, na podstawie znanego mechanizmu działania trabektedyny, jeśli produkt leczniczy jest stosowany u pacjentki w ciąży, może powodować poważne wady wrodzone. Trabektedyna podawana ciężarnym szczurom przenikała przez łożysko. Nie należy stosować trabektedyny w okresie ciąży. Jeżeli ciąża wystąpi podczas leczenia, pacjentkę należy poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu (patrz punkt 5.3) i prowadzić ścisłą obserwację. Jeśli trabektedyna jest podawana pod koniec ciąży, noworodki należy objąć ścisłą obserwacją w zakresie potencjalnych działań niepożądanych. Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie i do 3 miesięcy po okresie leczenia, oraz natychmiast poinformować lekarza prowadzącego, jeśli dojdzie do zapłodnienia (patrz punkt 5.3). Jeśli podczas leczenia nastąpi zajście w ciążę, należy brać pod uwagę konsultacje genetyczne. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy trabektedyna przenika do mleka ludzkiego. Nie przeprowadzono badań na zwierzętach, dotyczących przenikania trabektedyny do mleka. Karmienie piersią jest przeciwwskazane podczas leczenia i 3 miesiące po jego zakończeniu (patrz punkt 4.3). Płodność Podczas leczenia mężczyźni zdolni do zapłodnienia muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji, podczas leczenia oraz dodatkowo przez 5 miesięcy po jego zakończeniu (patrz punkt 4.4). Trabektedyna może powodować działania genotoksyczne. Pacjenci powinni zwrócić się o poradę w sprawie konserwacji jajeczek lub nasienia przed rozpoczęciem leczenia, w związku z możliwością nieodwracalnej bezpłodności spowodowanej produktem leczniczym Trabectedin EVER PHARMA. Ponadto, konsultacje genetyczne są wskazane w przypadku pacjentów planujących potomstwo po zakończeniu leczenia.

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak, u pacjentów otrzymujących trabektedynę zgłaszano zmęczenie i (lub) astenię. Pacjenci, u których wystąpi którykolwiek z tych niepożądanych objawów podczas leczenia, nie mogą prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.

4.8. Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Działania niepożądane różnego stopnia można przewidywać u większości pacjentów leczonych trabektedyną (91% w monoterapii i 99,4% w terapii skojarzonej), a u mniej niż 1/3 pacjentów wystąpią poważne działania niepożądane 3. lub 4. stopnia (10% w monoterapii i 25% w terapii skojarzonej). Najczęściej występujące działania niepożądane o różnym stopniu nasilenia obejmowały neutropenię, nudności, wymioty, zwiększenie aktywności AspAT/AlAT, niedokrwistość, zmęczenie, trombocytopenię, jadłowstręt i biegunkę. Działania niepożądane zakończone zgonem nastąpiły u 1,9% i 0,6% pacjentów leczonych odpowiednio monoterapią i terapią skojarzoną. Często wynikały one z połączenia zdarzeń obejmujących pancytopenię, gorączkę neutropeniczną, czasami z posocznicą, udziałem wątroby, niewydolnością nerek, niewydolnością wielonarządową i rabdomiolizą. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniższy profil bezpieczeństwa trabektedyny oparto na działaniach niepożądanych zgłaszanych podczas badań klinicznych, badań bezpieczeństwa stosowania po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu i w ramach spontanicznych zgłoszeń. W poniższej tabeli przedstawiono działania niepożądane zgłoszone u pacjentów z mięsakiem tkanek miękkich i rakiem jajnika leczonych trabektedyną według zalecanego schematu leczenia w każdym wskazaniu. Wykorzystano reakcje niepożądane i wartości badań laboratoryjnych w celu przedstawienia częstości występowania. Działania niepożądane zostały podane zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstością występowania. Częstość występowania określono następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000). Klasyfikacja układów i narządów Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Bardzo często

Często

Niezbyt często

Zakażenie neutropeniczne

Posocznica

Wstrząs septyczny

Neutropenia Gorączka neutropeniczna Trombocytopenia Niedokrwistość Leukopenia Nadwrażliwość

Zaburzenia układu immunologicznego Zaburzenia Zmniejszone metabolizmu i łaknienie odżywiania Zaburzenia psychiczne Zaburzenia układu Ból głowy nerwowego

Zaburzenia serca Zaburzenia

Odwodnienie Hipokaliemia Bezsenność Zawroty głowy Zaburzenia smaku Obwodowa neuropatia czuciowa Omdlenia* Kołatanie serca* Zaburzenie czynności lewej komory serca* Niedociśnienie

Zespół

Rzadko

naczyniowe Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia Zaburzenia żołądka i jelit

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej

Duszność Kaszel Ból brzucha Nudności Wymioty Zaparcie Biegunka Zapalenie jamy ustnej Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej Zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej we krwi Zwiększone stężenie bilirubiny we krwi Erytrodyzestezja dłoniowopodeszwowa*

Nagłe zaczerwienienie twarzy Zator płucny*

przesiąkania włośniczek Obrzęk płuc

Niestrawność

Zwiększenie aktywności gamma-glutamylotranserazy

Wysypka Łysienie Nadmierna pigmentacja skóry* Ból stawów Ból mięśni

Niewydolność wątroby

Bóle pleców Rozpad mięśni Zwiększenie poprzecznie aktywności prążkowanych kinazy (rabdomioliza) kreatynowej we krwi Zaburzenia ogólne Zmęczenie Reakcje w miejscu podania Wynaczynienie i stany w miejscu Gorączka Martwica podania Obrzęk tkanek Zapalenie błony miękkich śluzowej* Badania Zwiększenie Zmniejszenie masy ciała diagnostyczne stężenia kreatyniny we krwi Zmniejszenie stężenia albuminy we krwi * Działanie niepożądane produktu leczniczego stosowanego wyłącznie w leczeniu pacjentek z rakiem jajnika, w tym dane z randomizowanego badania ET743-OVA-301 III fazy obejmującego 672 pacjentek, które co 3 tygodnie otrzymywały trabektedynę (1,1 mg/m2 pc.) i PLD (30 mg/m2 pc.) lub PLD (50 mg/m2 pc.) co 4 tygodnie; oraz z badania ET743-OVC-3006, w którym zarejestrowano

576 pacjentek, które otrzymywały PLD (30 mg/m2 pc.), a następnie trabektedynę (1,1 mg/m2 pc.) co 3 tygodnie lub PLD (50 mg/m2 pc.) co 4 tygodnie. W grupie przyjmującej trabektedynę +PLD badania ET743-OVA-301 u pacjentów rasy innej niż biała (głównie pochodzenia azjatyckiego) częściej niż u pacjentów rasy białej występowały reakcje niepożądane stopnia 3. i 4. (96% vs. 87%) i poważne reakcje niepożądane (44% vs. 23% wszystkich stopni). Obserwowane różnice dotyczyły głównie neutropenii (93% vs. 66%), niedokrwistości (37% vs. 14%) i trombocytopenii (41% vs. 19%). Niemniej, występowanie powikłań klinicznych związanych z toksycznością hematologiczną, np. poważne zakażenia lub krwawienie, albo powikłań prowadzących do zgonu lub przerwania terapii, były podobne w obu podgrupach. Opis wybranych działań niepożądanych Najczęściej występujące działania niepożądane Zaburzenia krwi i układu chłonnego Neutropenia: Neutropenia jest najpowszechniejszą formą toksyczności hematologicznej. Występowała zgodnie z przewidywalnym wzorem, obejmującym gwałtowny początek i odwracalność z rzadko towarzyszącą gorączką lub zakażeniem. Nadir neutrofili nastąpił po medianie 15 dni i ustąpił w ciągu tygodnia. Analiza cykli u pacjentów leczonych monoterapią wykazała neutropenię 3. i 4. stopnia odpowiednio w około 19% i 8% cykli. W tej populacji gorączka neutropeniczna wystąpiła u 2% pacjentów i w < 1% cykli. Trombocytopenia: Krwawienia towarzyszące trombocytopenii występowały u < 1% pacjentów leczonych monoterapią. Analiza cykli przeprowadzona u tych pacjentów wykazała trombocytopenię 3. i 4. stopnia odpowiednio w 3% i w < 1% cykli. Niedokrwistość: Niedokrwistość wystąpiła u 93% i 94% pacjentów leczonych odpowiednio monoterapią i terapią skojarzoną. U odpowiednio 46% i 35% pacjentów niedokrwistość była obecna w badaniu początkowym. Analiza cykli u pacjentów leczonych monoterapią wykazała niedokrwistość 3. i 4. stopnia odpowiednio w około 3% i w 1% cykli. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zwiększenie aktywności AspAT/AlAT: Średnia czasu do osiągnięcia wartości maksymalnych wynosiła 5 dni zarówno dla AspAT jak i AlAT. Większość tych podwyższonych wartości zmniejszyła się do 1. stopnia lub ustąpiła do 14.-15. dnia (patrz punkt 4.4). Analiza cykli u pacjentów leczonych monoterapią wykazała zwiększenie 3. stopnia w zakresie AspAT i AlAT odpowiednio w 12% i 20% cykli. Zwiększenie 4. stopnia w zakresie AspAT i AlAT nastąpiło odpowiednio w 1% i 2% cykli. Większość przypadków zwiększenia aktywności aminotransferaz w ciągu 15 dni uległa poprawie do 1. stopnia lub poziomu przed rozpoczęciem leczenia, a mniej niż 2% cykli wymagało czasu do poprawy dłuższego niż 25 dni. Zwiększenia aktywności AlAT i AspAT nie występowały zgodnie ze wzorem kumulacji, lecz wykazywały tendencję do złagodzenia podwyższenia wraz z upływem czasu. Hiperbilirubinemia: Maksymalne wartości bilirubiny występowały w ciągu około tygodnia po rozpoczęciu i ustępowały w ciągu około dwóch tygodni od rozpoczęcia leczenia. Badania czynnościowe wątroby przewidujące ostrą toksyczność wątroby (mieszczącą się w kryterium Hy’s Law) i kliniczne objawy ciężkiego uszkodzenia wątroby występowały niezbyt często i wynosiły mniej niż 1% indywidualnych objawów podmiotowych i przedmiotowych, obejmując żółtaczkę, powiększenie wątroby lub ból wątroby. Śmiertelność związana z obecnością uszkodzenia wątroby

występowała u mniej niż 1% pacjentów w obu terapiach. Inne reakcje niepożądane Niewydolność wątroby: zgłaszano rzadkie przypadki niewydolności wątroby (w tym przypadki prowadzące do zgonu) u pacjentów z poważnymi chorobami zasadniczymi, leczonych trabektedyną, zarówno w badaniach klinicznych, jak i po wprowadzeniu leku do obrotu. Pewnymi potencjalnymi czynnikami ryzyka, które mogły przyczynić się do zwiększonej toksyczności trabektedyny, obserwowanej w tych przypadkach, było dawkowanie niezgodne z zalecanymi wytycznymi, potencjalne interakcje z CYP3A4 spowodowane dużą liczbą substratów współzawodniczących o CYP3A4 lub inhibitorów CYP3A4 albo brak profilaktycznego stosowania deksametazonu. Zespół przesiąkania włośniczek (CLS): Przypadki występowania zespołu przesiąkania włośniczek (CLS) zgłaszano podczas stosowania trabektedyny (w tym przypadki ze skutkiem śmiertelnym) (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181 C, 02-222 Warszawa Tel.: +48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

Istnieją ograniczone dane na temat skutków przedawkowania trabektedyny. Większość przewidywanych objawów toksyczności dotyczy przewodu pokarmowego, supresji szpiku kostnego i wątroby. Brak specjalnego antidotum w przypadku przedawkowania trabektedyny. W przypadku przedawkowania pacjenci powinni być pod ścisłą obserwacją i zgodnie z wymaganiem należy stosować objawowe leczenie wspomagające.