Ricordo

4.1. Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Ricordo jest wskazany do stosowania w objawowym leczeniu łagodnej do średnio ciężkiej postaci otępienia w chorobie Alzheimera.

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie Dorośli lub pacjenci w podeszłym wieku Leczenie rozpoczyna się od dawki 5 mg/dobę (dawkowanie raz na dobę). Dawkę 5 mg na dobę należy stosować przez co najmniej jeden miesiąc, co pozwoli ocenić najwcześniejszą odpowiedź kliniczną na leczenie i umożliwi osiągniecie stężenia chlorowodorku donepezylu w stanie stacjonarnym. Po ocenie klinicznej miesięcznego leczenia dawką 5 mg/dobę, dawkę chlorowodorku donepezylu można zwiększyć do 10 mg/dobę (podawanie raz na dobę). Maksymalna zalecana dawka dobowa wynosi 10 mg. Dawki większe niż 10 mg na dobę nie oceniono w badaniach klinicznych. Terapia powinna być rozpoczęta i nadzorowana przez lekarza mającego doświadczenie w diagnozowaniu i leczeniu otępienia w chorobie Alzheimera. Rozpoznanie powinno być dokonane zgodnie z zatwierdzonymi wytycznymi (np. DSMIV, ICD 10). Leczenie donepezylem można rozpocząć tylko wtedy, gdy pacjent ma opiekuna, który będzie regularnie kontrolował przyjmowanie produktu. Leczenie podtrzymujące można kontynuować tak długo, jak długo utrzymuje się korzystne dla pacjenta działanie produktu, dlatego należy regularnie oceniać korzyści kliniczne ze stosowania donepezylu. Gdy brak oznak działania terapeutycznego, należy rozważyć przerwanie leczenia. Nie można przewidzieć indywidualnej reakcji na donepezyl. Po przerwaniu leczenia widoczne jest stopniowe słabnięcie korzystnego działania produktu Ricordo. Niewydolność nerek i wątroby Podobny schemat dawkowania można zastosować u pacjentów z niewydolnością nerek, ponieważ stan ten nie ma wpływu na klirens chlorowodorku donepezylu. Z uwagi na możliwą zwiększoną ekspozycję na produkt u pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolności wątroby (patrz punkt 5.2), zwiększanie dawki należy przeprowadzać w zależności od indywidualnej tolerancji pacjenta. Brak danych dotyczących stosowania u pacjentów z ciężką

niewydolnością wątroby. Dzieci i młodzież Stosowanie produktu Ricordo u dzieci nie jest zalecane. Dawkowanie niemożliwe do uzyskania po zastosowaniu produktu o tej mocy można dostosować w oparciu o inne dostępne moce tego produktu. Sposób podawania Produkt Ricordo należy przyjmować doustnie, wieczorem, bezpośrednio przed pójściem spać. Tabletkę należy umieścić na języku i pozwolić jej rozpaść się, następnie połknąć popijając wodą lub bez popicia, w zależności od preferencji pacjenta. Jeśli u pacjenta występują zaburzenia snu, w tym nietypowe sny, koszmary senne lub bezsenność (patrz punkt 4.8), można rozważyć przyjmowanie produktu Ricordo rano.

4.3. Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na chlorowodorek donepezylu, pochodne piperydyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Stosowanie Ricordo u pacjentów z ciężką demencją, innymi rodzajami otępienia lub innymi rodzajami zaburzeń pamięci (np. pogorszenie funkcji poznawczych związane z wiekiem) nie zostało zbadane. Znieczulenie: Produkt Ricordo, jako inhibitor cholinesterazy, może nasilać zwiotczenie mięśni wywołane przez pochodne sukcynylocholiny podczas znieczulenia. Wpływ na układ krążenia: Z uwagi na swe działanie farmakologiczne, inhibitory cholinesterazy mogą wywierać działanie wagotoniczne na częstość akcji serca (np. powodować bradykardię). Bywa to szczególnie istotne u pacjentów z zespołem chorego węzła zatokowego lub innymi zaburzeniami przewodzenia nadkomorowego, takimi jak blok zatokowo-przedsionkowy lub przedsionkowo-komorowy. Opisano przypadki omdleń i drgawek. W diagnostyce takich objawów należy wziąć pod uwagę możliwość bloku serca lub dłużej trwające zahamowanie zatokowe. W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki wydłużenia odstępu QTc i częstoskurczu komorowego typu Torsade de Pointes (patrz punkty 4.5 i 4.8). Zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku leczenia pacjentów ze stwierdzonym wcześniej wydłużeniem odstępu QTc lub z wydłużeniem odstępu QTc stwierdzonym w wywiadzie, pacjentów leczonych lekami wpływającymi na odstęp QTc lub pacjentów ze stwierdzoną wcześniej chorobą serca (np. niewyrównaną niewydolnością serca, przebytym niedawno zawałem serca, bradyarytmiami) lub zaburzeniami elektrolitowymi (hipokaliemią, hipomagnezemią). Może być wymagane monitorowanie stanu klinicznego pacjenta (EKG). Wpływ na układ pokarmowy: Pacjenci o zwiększonym ryzyku rozwoju wrzodów trawiennych, np. z chorobą wrzodową w wywiadzie lub przyjmujący jednocześnie niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), powinni być monitorowani w kierunku takich objawów. Badania kliniczne produktu Ricordo, nie wykazały jednak zwiększenia, w porównaniu z placebo, częstości zapadania na chorobę wrzodową ani krwawienia z przewodu pokarmowego. Układ moczowo-płciowy: Chociaż nie zostało to zaobserwowane w badaniach klinicznych produktu Ricordo, cholinomimetyki mogą powodować zaburzenia opróżniania pęcherza moczowego. Wpływ na układ nerwowy: Napady drgawkowe: cholinomimetyki uważane są za możliwą przyczynę uogólnionych drgawek.

Jednak drgawki mogą być również objawem choroby Alzheimera. Cholinomimetyki mogą nasilać lub wywoływać objawy pozapiramidowe. Wpływ na układ oddechowy: Ze względu na działanie cholinomimetyczne, należy zachować ostrożność zalecając inhibitory cholinesterazy pacjentom z astmą lub obturacyjną chorobą płuc w wywiadzie. Należy unikać jednoczesnego podawania produktu Ricordo z innymi inhibitorami acetylocholinesterazy, agonistami lub antagonistami układu cholinergicznego. Ciężka niewydolność wątroby: Nie ma danych dotyczących stosowania u pacjentów z ciężkim upośledzeniem czynności wątroby. Złośliwy zespół neuroleptyczny (ZZN): ZZN, stan potencjalnego zagrożenia życia, charakteryzujący się podwyższeniem temperatury ciała, sztywnością mięśni, niestabilnością układu autonomicznego, zaburzeniami świadomości i zwiększeniem aktywności fosfokinazy kreatynowej w surowicy krwi. Powyższe objawy odnotowywano bardzo rzadko podczas stosowania donepezylu, szczególnie u pacjentów otrzymujących jednocześnie leki przeciwpsychotyczne. Ponadto, może wystąpić mioglobinuria (rabdomioliza) oraz ostra niewydolność nerek. Jeżeli u pacjenta wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe wskazujące na ZZN lub wysoka gorączka o niewyjaśnionej przyczynie, bez innych klinicznych objawów ZZN, należy zaprzestać dalszego stosowania donepezylu.

Śmiertelność w otępieniu naczyniopochodnym - badania kliniczne: Przeprowadzono trzy badania kliniczne trwające 6 miesięcy z udziałem pacjentów spełniających kryteria NINDS-AIREN prawdopodobnej lub możliwej demencji naczyniowej (ang. VaD- vascular dementia). Kryteria NINDS-AIREN opracowano w celu identyfikacji pacjentów, u których demencja spowodowana jest jedynie przyczyną naczyniową oraz wykluczenia pacjentów z choroba Alzheimera. W pierwszym badaniu odsetek zgonów wynosił 2/198 (1,0%) po dawce 5 mg chlorowodorku donepezylu, 5/206 (2,4%) po dawce 10 mg chlorowodorku donepezylu oraz 7/199 (3,5%) w przypadku placebo. W drugim badaniu odsetek zgonów wynosił 4/208 (1,9%) po dawce 5 mg chlorowodorku donepezylu, 3/215 (1,4%) po dawce 10 mg chlorowodorku donepezylu oraz 1/193 (0,5%) w przypadku placebo. W trzecim badaniu odsetek zgonów wynosił 11/648 (1,7%) po dawce 5 mg chlorowodorku donepezylu oraz 0/326 (0%) w przypadku placebo. Łączny odsetek zgonów dla tych trzech badań dotyczących demencji naczyniowej w grupie otrzymującej chlorowodorek donepezylu (1,7%) był liczbowo wyższy niż w grupie placebo (1,1%), jednak różnica ta nie była statystycznie znamienna. Większość zgonów pacjentów przyjmujących chlorowodorek donepezylu lub placebo wydaje się wynikać z różnych przyczyn pochodzenia naczyniowego, których można się spodziewać w populacji pacjentów w podeszłym wieku z chorobą naczyniową, jako chorobą zasadniczą. Analiza wszystkich poważnych zdarzeń naczyniowych niezakończonych zgonem oraz zakończonych zgonem nie wykazała różnicy w częstości występowania w grupie przyjmującej chlorowodorek donepezylu w porównaniu z placebo. W łącznej analizie badań choroby Alzheimera (n=4146) oraz w populacji obejmującej badania choroby Alzheimera razem z badaniami innego rodzaju otępienia, włączając w to badania demencji naczyniowej (całkowite n =6888), współczynnik zgonów w grupach placebo liczbowo przewyższał ten współczynnik w grupach przyjmujących chlorowodorek donepezylu. Produkt leczniczy Ricordo zawiera aspartam Produkt leczniczy zawiera 5 mg aspartamu w każdej tabletce ulegającej rozpadowi w jamie ustnej. Aspartam jest źródłem fenyloalaniny. Może być szkodliwy dla pacjentów z fenyloketonurią. Produkt leczniczy Ricordo zawiera laktozę jednowodną. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Produkt leczniczy Ricordo zawiera sód. Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za wolny od sodu.

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Chlorowodorek donepezylu ani żaden z jego metabolitów nie hamuje metabolizmu teofiliny, warfaryny, cymetydyny i digoksyny u ludzi. Jednoczesne stosowanie digoksyny lub cymetydyny nie wpływa na metabolizm chlorowodorku donepezylu. Badania in vitro wykazały, że izoenzymy 3A4 cytochromu P450 oraz, w mniejszym stopniu, izoenzymy 2D6 biorą udział w metabolizmie donepezylu. Badania in vitro wykazują, że ketokonazol i chinidyna, inhibitory odpowiednio CYP3 A4 i 2D6, hamują metabolizm donepezylu. Dlatego też te i inne inhibitory CYP3A4, takie jak itrakonazol i erytromycyna oraz inhibitory CYP2D6, takie jak fluoksetyna, mogą hamować metabolizm donepezylu. W badaniu u zdrowych ochotników ketokonazol zwiększał średnie stężenie donepezylu o około 30%. Induktory enzymów, takie jak ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina i alkohol, mogą zmniejszać stężenie donepezylu. Ponieważ stopień działania hamującego lub pobudzającego tych leków nie jest znany, należy zachować ostrożność w przypadku ich jednoczesnego podawania. Chlorowodorek donepezylu może wchodzić w interakcje z lekami o działaniu antycholinergicznym. Może również wystąpić synergizm działania w przypadku jednoczesnego stosowania leków, takich jak pochodne sukcynylocholiny, inne leki blokujące przewodnictwo nerwowo-mięśniowe, agoniści cholinergiczni lub leki beta-adrenolityczne, które mają wpływ na sercowym układ przewodzący serca. U pacjentów stosujących donepezil zgłaszano przypadki wydłużenia odstępu QTc i częstoskurczu komorowego typu Torsade de Pointes. Zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku stosowania donepezilu w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc. Dodatkowo może być wymagane monitorowanie stanu klinicznego pacjenta (EKG). Należą do nich np.: Leki przeciwarytmiczne klasy IA (np. chinidyna) Leki przeciwarytmiczne klasy III (np. amiodaron, sotalol) Niektóre leki przeciwdepresyjne (np. cytalopram, escytalopram, amitryptylina) Inne leki przeciwpsychotyczne (np. pochodne fenotiazyny, sertindol, pimozyd, zyprazydon) Niektóre antybiotyki (np. klarytromycyna, erytromycyna, lewofloksacyna, moksyfloksacyna).

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża: Nie ma odpowiednich danych dotyczących stosowania donepezylu u kobiet w ciąży. Badania przeprowadzone na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego, stwierdzono natomiast toksyczność około- i poporodową (patrz punkt 5.3). Ryzyko dla ludzi nie jest znane. Produkt Ricordo nie należy stosować w czasie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersią: Donepezyl jest wydzielany z mlekiem szczurów. Nie wiadomo, czy chlorowodorek donepezylu jest wydzielany z mlekiem ludzkim i nie przeprowadzono badań u kobiet karmiących piersią. Dlatego kobiety przyjmujące donepezyl nie powinny karmić piersią.

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt Ricordo wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Demencja może powodować upośledzenie zdolności prowadzenia pojazdów lub obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Ponadto donepezyl może powodować uczucie zmęczenia, zawroty głowy i kurcze mięśni, szczególnie na początku leczenia lub po zwiększeniu dawki. Lekarz prowadzący powinien regularnie oceniać zdolność pacjentów przyjmujących donepezyl do prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

4.8. Działania niepożądane

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi są biegunka, kurcze mięśni, zmęczenie, nudności, wymioty i bezsenność.

Działania niepożądane odnotowane jako częstsze niż pojedyncze przypadki wymieniono poniżej, według klasyfikacji narządowej i częstości występowania. Klasyfikacja narządowa

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej Zaburzenia psychiczne

Zaburzenia układu nerwowego

Bardzo często (≥ 1/10)

Często (≥ 1/100 do <l/10)

Bardzo rzadko (<1/10 000)

Nieznanana

Jadłowstręt

rabdomioliza*

Omamy*** Pobudzenie** * Agresywne zachowanie *** Omdlenia** Zawroty głowy Bezsenność

Zwiększone libido, hiperseksualność

Drgawki**

Bradykardia

Biegunka Wymioty Nudności Niestrawność

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zaburzenia mięśniowo szkieletowe i

Rzadko (≥l/10,000 do<l/100)

Przeziębienie

Zaburzenia serca

Zaburzenia żołądka i jelit

Niezbyt często (≥l/1000 do<l/100)

Objawy pozapiramidowe

Złośliwy Kamptokormia zespół (pleurothotonus, neuroleptyczny objaw krzywej wieży w Pizie) Blok zatokowoPolimorficzny przedsionkowy częstoskurcz Blok komorowy, w przedsionkowotym częstoskurcz komorowy typu Torsade de Pointes; wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG

Krwotok z przewodu pokarmowego Wrzody żołądka i dwunastnicy Zaburzenia czynności wątroby, w tym zapalenie wątroby****

Wysypka Świąd Kurcze mięśni

tkanki łącznej Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zaburzenia Ból ogólne i stany głowy w miejscu podania Badania diagnostyczne

Urazy i zatrucia

Nietrzymanie moczu Zmęczenie Ból

Niewielkie zwiększenie aktywności mięśniowej kinazy kreatynowej w surowicy Wypadki, w tym przewracanie się

*Rabdomiolizę notowano niezależnie od złośliwego zespołu neuroleptycznego i w ścisłym związku czasowym z rozpoczęciem leczenia donepezilem lub zwiększeniem jego dawki. ** U pacjentów badanych w kierunku omdleń lub napadów padaczkowych należy wziąć pod uwagę możliwość bloku serca lub zahamowania zatokowego (patrz punkt 4.4). *** Omamy, pobudzenie i agresywne zachowanie ustępowały po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia. **** W przypadkach niewyjaśnionego zaburzenia czynności wątroby, należy rozważyć odstawienie produktu Ricordo. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181c, 02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

4.9. Przedawkowanie

Szacowana średnia dawka śmiertelna chlorowodorku donepezylu po jednokrotnym podaniu doustnym u myszy i szczurów wynosi odpowiednio 45 i 32 mg/kg lub około 225- i 160- krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi wynoszącej 10 mg na dobę. U zwierząt obserwowano zależne od dawki objawy pobudzenia cholinergicznego, obejmujące zmniejszenie spontanicznej ruchliwości, leżenie na brzuchu, chwiejny chód, łzawienie, drgawki kloniczne, zapaść oddechową, ślinienie, zwężenie źrenic, drżenie pęczkowe mięśni oraz obniżoną temperaturę ciała. Przedawkowanie inhibitorów cholinesterazy może prowadzić do przełomu cholinergicznego charakteryzującego się silnymi nudnościami, wymiotami, ślinieniem, poceniem, bradykardią, niedociśnieniem tętniczym, depresją oddechową, zapaścią i drgawkami. Możliwe jest wystąpienie narastającego osłabienia mięśni, co może doprowadzić do zgonu, gdy osłabienie obejmuje mięśnie oddechowe.

Podobnie jak w każdym przypadku przedawkowania, należy podjąć leczenie podtrzymujące. Jako antidotum na przedawkowanie produktu Ricordo można zastosować trzeciorzędowe leki antycholinergiczne, takie jak atropina. Zaleca się dożylne podawanie siarczanu atropiny w stopniowo zwiększanych dawkach, aż do osiągnięcia pożądanego działania: początkowa dawka wynosi 1,0 do 2,0 mg dożylnie, a kolejne dawki w zależności od reakcji klinicznej. Obserwowano nietypowe zmiany ciśnienia krwi i rytmu serca w przypadku podawania innych leków cholinomimetycznych w skojarzeniu z czwartorzędowymi lekami przeciwcholinergicznymi, takimi jak glikopirolan. Nie wiadomo, czy chlorowodorek donepezylu i (lub) jego metabolity można usunąć z organizmu za pomocą dializy (hemodializy, dializy otrzewnowej lub hemofiltracji).