Memorion

4.1. Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Memorion wskazany jest w leczeniu objawowym łagodnej do średnio ciężkiej postaci otępienia w chorobie Alzheimera.

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie Dorośli/osoby w podeszłym wieku Leczenie rozpoczyna się od dawki 5 mg/dobę (dawkowanie raz na dobę). Należy kontynuować podawanie dawki 5 mg/dobę przez okres co najmniej jednego miesiąca, co pozwala na ocenę pierwszych oznak klinicznej odpowiedzi na leczenie oraz na uzyskanie stężenia stacjonarnego donepezylu chlorowodorku. Po ocenie klinicznej leczenia przez miesiąc dawką 5 mg na dobę można dawkę produktu Memorion zwiększyć do 10 mg na dobę (dawkowanie raz na dobę). Maksymalna zalecana dawka dobowa wynosi 10 mg. W badaniach klinicznych nie badano dawek większych, niż 10 mg/dobę. Leczenie powinno być rozpoczęte i nadzorowane przez lekarza z doświadczeniem w diagnozowaniu i leczeniu otępienia w przebiegu choroby Alzheimera. Rozpoznanie powinno być przeprowadzone

zgodnie z uznanymi wytycznymi (np. DSM IV, ICD 10). Leczenie donepezylem można rozpocząć tylko wtedy, gdy możliwa jest regularna kontrola przyjmowania produktu leczniczego przez pacjenta. Leczenie podtrzymujące można kontynuować tak długo, jak długo będzie z niego wynikała korzyść terapeutyczna dla pacjenta. Dlatego należy regularnie oceniać korzyści kliniczne ze stosowania donepezylu. W razie braku oznak działania terapeutycznego należy rozważyć odstawienie produktu leczniczego. Nie można przewidzieć indywidualnej reakcji na donepezyl. Po odstawieniu produktu leczniczego obserwuje się stopniowe cofanie się korzystnych efektów działania donepezylu. Zaburzenia czynności nerek i wątroby Podobny schemat dawkowania produktu leczniczego można stosować w przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, gdyż nie wpływa to na klirens donepezylu chlorowodorku. Z uwagi na możliwość zwiększonej ekspozycji na działanie produktu leczniczego u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 5.2), zwiększanie dawki należy przeprowadzać w zależności od indywidualnej tolerancji pacjenta. Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. Dzieci i młodzież Brak wskazań do stosowania donepezylu u dzieci i młodzieży. Sposób podawania Memorion należy przyjmować doustnie, wieczorem, bezpośrednio przed snem. Jeśli u pacjenta występują zaburzenia snu, w tym nietypowe sny, koszmary senne lub bezsenność (patrz punkt 4.8), można rozważyć przyjmowanie produktu leczniczego Memorion rano.

4.3. Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną, pochodne piperydyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą, wymienioną w punkcie 6.1.

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania donepezylu u pacjentów z ciężką postacią otępienia w chorobie Alzheimera, z innymi rodzajami otępienia ani z innymi rodzajami zaburzeń pamięci (np. związanymi z procesami starzenia). Znieczulenie Donepezylu chlorowodorek, jako inhibitor cholinesterazy, może nasilać działanie leków zwiotczających mięśnie, będących pochodnymi sukcynylocholiny, stosowanych w trakcie znieczulenia ogólnego. Choroby układu sercowo-naczyniowego Ze względu na swoje działanie farmakologiczne, inhibitory cholinesterazy mogą mieć wpływ wagotoniczny na częstość akcji serca (np. powodować bradykardię). Może być to szczególnie istotne u pacjentów z zespołem chorego węzła zatokowego lub z zaburzeniami przewodnictwa nadkomorowego, na przykład z blokiem zatokowo-przedsionkowym lub przedsionkowo-komorowym. Zgłaszano przypadki omdleń i napadów drgawek. Podczas badania pacjentów należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia bloku sercowego lub długich zahamowań zatokowych.

W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki wydłużenia odstępu QTc i częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes (patrz punkty 4.5 i 4.8). Zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku leczenia pacjentów ze stwierdzonym wcześniej wydłużeniem odstępu QTc lub z wydłużeniem odstępu QTc stwierdzonym w wywiadzie, pacjentów leczonych lekami wpływającymi na odstęp QTc lub pacjentów ze stwierdzoną wcześniej chorobą serca (np. niewyrównaną niewydolnością serca, przebytym niedawno zawałem serca, bradyarytmiami) lub zaburzeniami elektrolitowymi (hipokaliemią, hipomagnezemią). Może być wymagane monitorowanie stanu klinicznego pacjenta (EKG). Choroby układu pokarmowego U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia wrzodów, np. z chorobą wrzodową w wywiadzie lub przyjmujących jednocześnie niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), należy monitorować występujące objawy. W badaniach klinicznych donepezylu nie stwierdzono jednak zwiększenia częstości zapadania na chorobę wrzodową lub krwawienia z przewodu pokarmowego w porównaniu z placebo. Choroby układu moczowo-płciowego Cholinomimetyki mogą powodować utrudnienie odpływu moczu z pęcherza moczowego, ale w badaniach klinicznych donepezylu nie zaobserwowano takiego działania. Choroby układu nerwowego Napady drgawek: uważa się, że cholinomimetyki mogą przyczyniać się do uogólnionych napadów drgawkowych. Występowanie drgawek może być jednak również objawem choroby Alzheimera. Cholinomimetyki mogą nasilać lub wywoływać objawy pozapiramidowe. Złośliwy zespół neuroleptyczny (ZZN) ZZN jest stanem potencjalnego zagrożenia życia, charakteryzującym się takimi objawami jak hipertermia, sztywność mięśni, niestabilność autonomicznego układu nerwowego, zaburzenia świadomości oraz zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej w surowicy; dodatkowe objawy mogą obejmować mioglobinurię (rabdomioliza) i ostrą niewydolność nerek. Podczas stosowania donepezylu bardzo rzadko zgłaszano przypadki ZZN, szczególnie u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki przeciwpsychotyczne. Jeśli u pacjenta wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe wskazujące na ZZN lub wysoka gorączka o niewyjaśnionej przyczynie bez innych klinicznych objawów ZZN, należy przerwać leczenie. Choroby płuc Z uwagi na działanie cholinomimetyczne inhibitorów cholinesterazy należy zachować ostrożność podczas ich stosowania u pacjentów z astmą lub obturacyjną chorobą płuc w wywiadzie. Należy unikać równoczesnego podawania donepezylu z innymi inhibitorami acetylocholinesterazy, agonistami lub antagonistami układu cholinergicznego. Ciężka niewydolność wątroby Brak danych dotyczących pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. Śmiertelność w badaniach klinicznych nad otępieniem naczyniowym Przeprowadzono trzy badania kliniczne, które trwały 6 miesięcy, z udziałem osób spełniających kryteria NINDS-AIREN dotyczące możliwego występowania otępienia naczyniopochodnego (ON). Kryteria NINDS-AIREN zostały opracowane w celu identyfikacji pacjentów, których otępienie ma wyłącznie podłoże naczyniowe oraz wykluczenia pacjentów z chorobą Alzheimera. W pierwszym badaniu wskaźnik śmiertelności wyniósł 2/198 (1,0%) dla donepezylu chlorowodorku 5 mg, 5/206 (2,4%) dla donepezylu chlorowodorku 10 mg i 7/199 (3,5%) dla placebo. W drugim badaniu wskaźniki śmiertelności wynosiły 4/208 (1,9%) dla donepezylu chlorowodorku 5 mg, 3/215 (1,4%) dla donepezylu chlorowodorku 10 mg i 1/193 (0,5%) dla placebo. W trzecim badaniu wskaźniki śmiertelności wyniosły 11/648 (1,7%) dla

donepezylu chlorowodorku 5 mg i 0/326 (0%) dla placebo. Średni wskaźnik śmiertelności dla wszystkich trzech badań ON w grupie przyjmującej donepezylu chlorowodorek (1,7%) był liczbowo wyższy niż w grupie przyjmującej placebo (1,1%), jednak różnica ta nie była istotna statystycznie. Większość zgonów pacjentów przyjmujących zarówno donepezylu chlorowodorek, jak i placebo, spowodowana była przyczynami o charakterze naczyniowym, spodziewanymi w badanej populacji pacjentów w podeszłym wieku ze współistniejącą chorobą naczyniową. Analiza wszystkich ciężkich incydentów naczyniowych zakończonych, lub nie, zgonem nie wykazała różnic w częstości ich występowania w grupie przyjmującej donepezylu chlorowodorek w porównaniu z grupą przyjmującą placebo. Zbiorcze wyniki badań nad chorobą Alzheimera (n = 4146) oraz badań nad chorobą Alzheimera i innych badań nad otępieniem, w tym badań nad otępieniem naczyniowym (sumarycznie n=6888), wskazują, że wskaźnik śmiertelności w grupach placebo liczbowo przewyższał wskaźnik w grupach przyjmujących donepezylu chlorowodorek. Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

U pacjentów stosujących donepezyl zgłaszano przypadki wydłużenia odstępu QTc i częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes. Zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku stosowania donepezylu w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc. Dodatkowo, może być wymagane monitorowanie stanu klinicznego pacjenta (EKG). Należą do nich np.: leki przeciwarytmiczne klasy IA (np. chinidyna) leki przeciwarytmiczne klasy III (np. amiodaron, sotalol) niektóre leki przeciwdepresyjne (np. cytalopram, escytalopram, amitryptylina) inne leki przeciwpsychotyczne (np. pochodne fenotiazyny, sertindol, pimozyd, zyprazydon) niektóre antybiotyki (np. klarytromycyna, erytromycyna, lewofloksacyna, moksyfloksacyna). Donepezylu chlorowodorek ani żaden z jego metabolitów nie hamuje metabolizmu teofiliny, warfaryny, cymetydyny ani digoksyny u ludzi. Jednoczesne podawanie digoksyny lub cymetydyny z donepezylu chlorowodorkiem nie ma wpływu na jego metabolizm. W badaniach in vitro wykazano, że w metabolizmie donepezylu uczestniczą izoenzymy cytochromu P-450 – 3A4 i, w mniejszym stopniu, 2D6. W badaniach interakcji pomiędzy lekami, przeprowadzonych in vitro, wykazano, że ketokonazol i chinidyna, będące inhibitorami odpowiednio CYP3A4 i 2D6, hamują metabolizm donepezylu. Dlatego te i inne inhibitory CYP3A4, takie jak itrakonazol i erytromycyna, oraz inhibitory CYP2D6, takie jak fluoksetyna, mogą hamować metabolizm donepezylu. W badaniu prowadzonym z udziałem zdrowych ochotników, podanie ketokonazolu zwiększało średnie stężenie donepezylu o około 30%. Induktory enzymów, jak np. ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina czy alkohol, mogą zmniejszać stężenie donepezylu. Ponieważ nie jest znany stopień działania hamującego ani indukującego, należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu tych leków z donepezylem. Chlorowodorek donepezylu może wchodzić w interakcje z lekami o działaniu przeciwcholinergicznym. Istnieje również możliwość działania synergicznego przy jednoczesnym stosowaniu takich leków, jak sukcynylocholina, inne środki blokujące połączenia nerwowo-mięśniowe, inne leki o działaniu przeciwcholinergicznym lub leki blokujące receptory beta-adrenergiczne mające wpływ na przewodzenie pobudzeń w sercu.

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania donepezylu u kobiet w ciąży.

Badania na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego, natomiast stwierdzono szkodliwy wpływ na przebieg porodu i rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). Ryzyko dla ludzi nie jest znane. Donepezylu nie wolno stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersią Donepezyl przenika do mleka u szczurów. Nie wiadomo, czy donepezylu chlorowodorek przenika do mleka ludzkiego i nie ma badań dotyczących stosowania u kobiet w okresie laktacji. Dlatego kobiety przyjmujące donepezyl nie powinny karmić piersią.

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Donepezyl wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Otępienie może powodować zaburzenie zdolności prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ponadto, donepezyl może wywoływać odczucie zmęczenia, zawroty głowy i kurcze mięśni, głównie na początku leczenia lub po zwiększeniu dawki. Lekarz prowadzący leczenie powinien regularnie oceniać zdolność pacjentów z chorobą Alzheimera przyjmujących donepezyl do prowadzenia pojazdów lub obsługiwania skomplikowanych maszyn.

4.8. Działania niepożądane

Najczęściej występujące działania niepożądane to: biegunka, skurcze mięśni, zmęczenie, nudności, wymioty i bezsenność. Działania niepożądane zgłaszane częściej niż w pojedynczych przypadkach wymieniono w poniższej tabeli i uszeregowano wg klasyfikacji układów i narządów oraz wg częstości występowania. Klasyfikacja układów i narządów

Bardzo często (≥ 1/10)

Często (≥ 1/100 do < 1/10)

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Przeziębienie

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Jadłowstręt

Zaburzenia psychiczne

Omamy** Pobudzenie** Zachowanie agresywne** Nietypowe sny i koszmary senne**

Niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100)

Rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000)

Bardzo rzadko (< 1/10 000)

Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)

Zwiększone libido Hiperseksualność

Zaburzenia układu nerwowego

Omdlenie* Zawroty głowy Bezsenność

Zaburzenia serca

Zaburzenia żołądka i jelit

Biegunka Wymioty Nudności Zaburzenia gastryczne

Napady drgawek*

Objawy Złośliwy zespół pozapiramidowe neuroleptyczny (ZZN)

Kamptokormia (pleurothotonus, objaw krzywej wieży w Pizie)

Bradykardia

Blok zatokowoprzedsionkowy Blok przedsionkowokomorowy

Polimorficzny częstokurcz komorowy, w tym częstokurcz typu torsade de pointes; wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG

Krwawienie z przewodu pokarmowego Wrzody żołądka i dwunastnicy Nadmierne wydzielanie śliny

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Zaburzenia czynności wątroby, w tym zapalenie wątroby***

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Wysypka Świąd

Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej

Skurcze mięśni

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Nietrzymanie moczu

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Badania diagnostyczne

Ból głowy

Rabdomioliza****

Zmęczenie Ból

Nieznaczne zwiększenie stężenia mięśniowej kinazy kreatynowej w surowicy

Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach

Wypadki, w tym przewracanie się

* U pacjentów badanych w związku z wystąpieniem omdlenia lub napadu drgawek należy wziąć pod uwagę możliwość bloku sercowego lub długich zahamowań zatokowych (patrz punkt 4.4). ** Omamy, nietypowe sny i koszmary senne, pobudzenie i zachowanie agresywne ustępowały po zmniejszeniu dawki lub odstawieniu leku. *** W przypadkach niewyjaśnionych zaburzeń czynności wątroby należy rozważyć przerwanie stosowania donepezylu. **** Rabdomiolizę notowano niezależnie od złośliwego zespołu neuroleptycznego i w ścisłym związku czasowym z rozpoczęciem leczenia donepezylem lub zwiększeniem jego dawki. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane do podmiotu odpowiedzialnego lub za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

Szacunkowa średnia dawka śmiertelna donepezylu chlorowodorku po podaniu pojedynczej dawki doustnej u myszy i szczurów wynosi odpowiednio 45 i 32 mg/kg, czyli w przybliżeniu odpowiednio 225 i 160 razy więcej, niż najwyższa zalecana u ludzi dawka 10 mg na dobę. U zwierząt obserwowano zależne od dawki objawy pobudzenia cholinergicznego, obejmujące zmniejszenie ruchów samoistnych, leżenie na brzuchu, chwiejny chód, łzawienie, drgawki kloniczne, depresję oddechową, ślinotok, zwężenie źrenic, pęczkowe drżenie mięśni i obniżoną temperaturę powierzchni ciała. Przedawkowanie inhibitorów cholinesterazy może spowodować przełom cholinergiczny, charakteryzujący się silnymi nudnościami, wymiotami, wzmożonym ślinieniem i potliwością, bradykardią, niedociśnieniem tętniczym, depresją oddechową, zapaścią i drgawkami. Możliwe jest postępujące osłabienie mięśni, mogące doprowadzić do zgonu, jeśli obejmuje mięśnie oddechowe. Jak w każdym przypadku przedawkowania, należy podjąć ogólne leczenie objawowe podtrzymujące czynności życiowe. Po przedawkowaniu donepezylu można zastosować, jako antidotum, leki przeciwcholinergiczne - aminy trzeciorzędowe, jak np. atropina. Zaleca się podawanie dożylne siarczanu atropiny w stopniowo zwiększanych dawkach: dawka początkowa 1,0 do 2,0 mg iv. oraz następne dawki, w zależności od reakcji klinicznej pacjenta. Opisywano atypowe reakcje dotyczące zmiany ciśnienia krwi i częstości pracy serca po zastosowaniu innych środków cholinomimetycznych, podawanych jednocześnie z czwartorzędowymi lekami przeciwcholinergicznymi, jak np. glikopirolanem. Nie wiadomo, czy możliwe jest usunięcie z organizmu donepezylu chlorowodorku i (lub) jego metabolitów poprzez zastosowanie dializy (hemodializy, dializy otrzewnowej lub hemofiltracji).