Retrovir

4.1. Wskazania do stosowania

Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, wskazany jest do krótkotrwałego leczenia pacjentów z ciężkimi objawami zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV), czyli z nabytym zespołem upośledzenia odporności (AIDS), niemogących przyjmować doustnych postaci leku. Produkt leczniczy Retrovir wskazany jest u kobiet ciężarnych, u których wykryto wirusa HIV (powyżej 14. tygodnia ciąży), oraz u noworodków urodzonych przez te kobiety, ponieważ wykazano, że lek ten zmniejsza częstość przenoszenia zakażenia HIV z matki na płód. Retrovir, roztwór do infuzji, można stosować tylko wówczas, gdy leczenie doustne nie jest możliwe, z wyjątkiem stosowania w czasie ciąży i porodu (patrz punkt 4.2. Dawkowanie w zapobieganiu przeniesieniu zakażenia HIV z kobiety ciężarnej na płód).

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie produktem Retrovir powinno być rozpoczynane przez lekarzy specjalistów doświadczonych w leczeniu zakażeń HIV. Dawkowanie Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, należy pacjentowi podawać tylko tak długo, jak długo nie można zastosować leczenia doustnego. Dorośli Dożylne podawanie produktu Retrovir w dawce 1 mg/kg mc. lub 2 mg/kg mc. co 4 godziny zapewnia podobne narażenie ogólnoustrojowe (AUC) jak dawka doustna produktu Retrovir 1,5 mg/kg mc. lub 3 mg/kg mc. podawana co 4 godziny (600 mg na dobę lub 1200 mg na dobę u pacjenta o masie ciała 70 kg). Obecnie zalecana dawka produktu Retrovir w postaci doustnej, jako część wielolekowego schematu leczenia, wynosi od 500 do 600 mg/dobę w dwóch lub trzech dawkach podzielonych.

Dzieci i młodzież Dane dotyczące stosowania u dzieci produktu Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, są ograniczone. Stosowano dawki dożylne w zakresie od 80 do 160 mg/m2 powierzchni ciała co 6 godzin (320 do 640 mg/m2 pc. na dobę). Dawka 120 mg/m2 pc. podawana co 6 godzin odpowiada w przybliżeniu dawce doustnej 180 mg/m2 pc. podawanej co 6 godzin. Obecnie zalecana dawka produktu Retrovir w postaci doustnej, jako część wielolekowego schematu leczenia, wynosi od 360 do 480 mg/m2 pc. na dobę w 3-4 dawkach podzielonych, co odpowiada w przybliżeniu dożylnej dawce 240 do 320 mg/m2 pc. na dobę w 3-4 dawkach podzielonych. Dawkowanie w zapobieganiu przeniesieniu zakażenia HIV z kobiety ciężarnej na płód i noworodka Kobietom ciężarnym po 14. tygodniu ciąży należy podawać doustnie 500 mg na dobę (tzn. 100 mg pięć razy na dobę) do czasu rozpoczęcia porodu. W czasie porodu zydowudynę należy podawać początkowo w jednogodzinnej infuzji dożylnej w dawce 2 mg/kg mc., a następnie w ciągłej infuzji dożylnej w dawce 1 mg/kg mc./godzinę do chwili zaciśnięcia pępowiny. Podawanie leku noworodkowi w dawce doustnej wynoszącej 0,2 ml/kg mc. (2 mg/kg mc.) co 6 godzin należy rozpocząć przed upływem 12 godzin od porodu i kontynuować do ukończenia przez noworodka 6 tygodni życia. W celu zapewnienia dokładności dawkowania u noworodków, należy stosować strzykawki o odpowiedniej wielkości, z podziałką dziesiętną (0,1 ml). Tabela 1: Przykłady zalecanego dawkowania u noworodków w zapobieganiu przeniesieniu zakażenia HIV z kobiety ciężarnej na płód i noworodka Masa ciała noworodka w kilogramach (kg)

Całkowita objętość dawki w mililitrach (ml), przy zastosowaniu zalecanej dawki doustnej 2 mg/kg mc.

Liczba dawek na dobę

Dawka zydowudyny w miligramach (mg), przy zastosowaniu zalecanej dawki doustnej 2 mg/kg mc.

2,0 kg · 0,4 ml

4 razy na dobę

4 mg · 5,0 kg · 1,0 ml

4 razy na dobę

10 mg

Jeśli doustne podawanie leku noworodkowi nie jest możliwe, zydowudynę należy podawać dożylnie co 6 godzin w dawce 1,5 mg/kg mc. w półgodzinnej infuzji dożylnej. Do podawania doustnego przeznaczony jest Retrovir w postaci roztworu doustnego. Jeśli jest planowane wykonanie cięcia cesarskiego, należy na 4 godziny przed operacją rozpocząć infuzję dożylną zydowudyny. Jeśli rozpoczęcie zabiegu zostanie przełożone na później, należy zakończyć infuzję i wznowić podawanie doustne. Zmiany dawkowania u pacjentów z hematologicznymi objawami niepożądanymi Jeśli stężenie hemoglobiny zmniejszy się w stopniu istotnym klinicznie – do 7,5-9,0 g/100 ml (4,655,59 mmol/l) lub liczba granulocytów obojętnochłonnych zmniejszy się do wartości 0,75-1,0 × 109/l, należy zmniejszyć dawkę lub przerwać podawanie produktu Retrovir (patrz punkty 4.3 i 4.4). Dawkowanie u pacjentów w podeszłym wieku Nie badano właściwości farmakokinetycznych zydowudyny u pacjentów w wieku powyżej 65 lat i brak danych na ten temat. Jednakże, ponieważ w tej grupie wiekowej konieczna jest szczególna ostrożność z powodu zmian związanych z wiekiem, takich jak: pogorszenie czynności nerek i zmiany parametrów hematologicznych, zaleca się przeprowadzanie odpowiednich badań kontrolnych przed rozpoczęciem i w trakcie stosowania produktu Retrovir.

Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek zaleca się podawanie dożylne dawki 1 mg/kg mc. 3 do 4 razy na dobę. Odpowiada to aktualnie zalecanej u tych pacjentów dawce doustnej 300 do 400 mg na dobę, uwzględniającej biodostępność po podaniu doustnym wynoszącą 60-70%. Parametry hematologiczne oraz odpowiedź kliniczna mogą spowodować konieczność dalszego dostosowania dawkowania. Hemodializa i dializa otrzewnowa mają niewielki wpływ na wydalanie zydowudyny, natomiast zwiększają wydalanie jej metabolitu glukuronidowego. U pacjentów z krańcową niewydolnością nerek jest zalecana dawka 100 mg, podawana co 6 do 8 godzin (patrz punkt 5.2). Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby Dane dotyczące stosowania zydowudyny u pacjentów z marskością wątroby wskazują na możliwość kumulacji leku w organizmie ze względu na zmniejszenie sprzęgania z kwasem glukuronowym. Może być konieczna zmiana dawkowania, ale z powodu niepełnych danych, podanie ścisłych zaleceń w tym zakresie nie jest obecnie możliwe. Jeśli monitorowanie stężenia zydowudyny w osoczu jest niemożliwe, to należy zwrócić szczególną uwagę na objawy złej tolerancji leku (takie jak niedokrwistość, leukopenia, neutropenia) i zmniejszyć odpowiednio dawkę, i (lub)  jeśli uzna się to za wskazane  wydłużyć przerwy pomiędzy poszczególnymi dawkami leku. Sposób podawania Odpowiednią dawkę produktu Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, należy podawać w powolnej infuzji dożylnej w postaci rozcieńczonej, przez okres ponad jednej godziny. Produktu Retrovir nie należy podawać domięśniowo. Rozcieńczanie Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, należy rozcieńczyć przed podaniem (patrz punkt 6.6).

4.3. Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Produktu Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, nie należy podawać pacjentom z bardzo małą liczbą granulocytów obojętnochłonnych (poniżej 0,75 × 109/l) lub z bardzo małym stężeniem hemoglobiny (poniżej 7,5 g/100 ml lub 4,65 mmol/l) (patrz punkt 4.4). Retrovir jest przeciwwskazany u noworodków z hiperbilirubinemią, u których konieczne jest inne leczenie niż fototerapia, lub ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz, przekraczającą 5-krotnie górną granicę normy.

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Retrovir nie powoduje wyleczenia z zakażenia HIV ani AIDS. Pacjenci przyjmujący Retrovir lub stosujący inną terapię przeciwretrowirusową pozostają narażeni na wystąpienie zakażeń oportunistycznych lub innych powikłań związanych z zakażeniem wirusem HIV. Należy unikać jednoczesnego podawania ryfampicyny lub stawudyny z zydowudyną (patrz punkt 4.5). Hematologiczne objawy niepożądane: można spodziewać się, że u przyjmujących Retrovir pacjentów z obrazem klinicznym zaawansowanego zakażenia HIV, wystąpi niedokrwistość (zwykle po 6 tygodniach leczenia, lecz niekiedy wcześniej), neutropenia (zwykle po co najmniej 4 tygodniach, lecz niekiedy wcześniej) oraz leukopenia (zwykle wtórna do neutropenii). Zdarza się to częściej podczas stosowania większych dawek (1200 do 1500 mg na dobę) i u pacjentów z małą rezerwą szpikową przed leczeniem, szczególnie z zaawansowanym zakażeniem HIV (patrz punkt 4.8).

Podczas kuracji należy starannie monitorować parametry hematologiczne. U pacjentów otrzymujących produkt Retrovir w postaci infuzji, zaleca się wykonywanie badań krwi przynajmniej raz w tygodniu. Jeżeli stężenie hemoglobiny zmniejszy się do wartości pomiędzy 7,5 g/dl (4,65 mmol/l) i 9 g/dl (5,59 mmol/l) lub liczba granulocytów obojętnochłonnych zmniejszy się do wartości pomiędzy 0,75 a 1,0 × 109/l, dawkę dobową można zmniejszyć do czasu uzyskania dowodów odnowy szpiku kostnego; ewentualnie odnowę można zwiększyć przez krótkie (2-4 tygodniowe) przerwy w leczeniu zydowudyną. Odnowę szpiku zwykle obserwuje się w ciągu 2 tygodni; po tym czasie można ponownie zastosować zydowudynę w zmniejszonych dawkach. Dane dotyczące stosowania produktu Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, przez okres dłuższy niż 2 tygodnie są ograniczone. Jeśli wystąpi niedokrwistość znacznego stopnia, zmiana dawkowania może okazać się niewystarczająca do wyeliminowania konieczności przetoczenia krwi (patrz punkt 4.3). Kwasica mleczanowa. Kwasicę mleczanową, zwykle związaną z hepatomegalią i stłuszczeniem wątroby, notowano w czasie stosowania analogów nukleozydów. Wczesne objawy (objawowy nadmiar mleczanów) obejmują łagodne objawy ze strony przewodu pokarmowego (nudności, wymioty, bóle brzucha), niespecyficzne osłabienie, utratę apetytu, zmniejszenie masy ciała, objawy ze strony układu oddechowego [szybki i (lub) głęboki oddech] lub objawy neurologiczne (w tym spowolnienie motoryczne). Śmiertelność w kwasicy mleczanowej jest duża i może być związana z zapaleniem trzustki, niewydolnością wątroby lub niewydolnością nerek. Kwasica mleczanowa zazwyczaj występowała po kilku lub kilkunastu miesiącach leczenia. Leczenie analogami nukleozydów należy przerwać w przypadku wystąpienia objawów nadmiaru mleczanów i metabolicznej lub mleczanowej kwasicy, postępującej hepatomegalii lub szybkiego wzrostu aktywności aminotransferaz. Należy zachować ostrożność podczas podawania analogów nukleozydów jakiemukolwiek pacjentowi (szczególnie otyłym kobietom) z hepatomegalią, zapaleniem wątroby lub innym znanym czynnikiem ryzyka wystąpienia choroby wątroby i stłuszczenia wątroby (w tym niektórych produktów leczniczych i alkoholu). Pacjenci jednocześnie zakażeni wirusem zapalenia wątroby typu C i leczeni interferonem alfa i rybawiryną mogą stanowić grupę specjalnego ryzyka. Pacjentów z grup zwiększonego ryzyka należy szczególnie uważnie obserwować. Zaburzenia mitochondrialne. W warunkach in vitro oraz in vivo wykazano, że analogi nukleozydów i nukleotydów powodują różnego stopnia uszkodzenia mitochondriów. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów. Główne działania niepożądane, jakie zgłaszano, to zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia), zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, zwiększenie stężenia lipazy). Zaburzenia te są często przemijające. Zgłaszano pewnego rodzaju, ujawniające się z opóźnieniem, zaburzenia neurologiczne (wzmożone napięcie, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy zaburzenia neurologiczne mają charakter przemijający czy trwały. Należy kontrolować zarówno stan kliniczny, jak i wyniki badań laboratoryjnych dzieci narażonych w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, nawet jeśli nie wykryto u nich HIV. W przypadku wystąpienia u nich objawów przedmiotowych i podmiotowych wskazujących na zaburzenia czynności mitochondriów, należy przeprowadzić dokładne badania w celu określenia tych zaburzeń. Powyższe wyniki nie mają wpływu na obecne zalecenia dotyczące stosowania terapii przeciwretrowirusowej u ciężarnych kobiet w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu wirusa HIV z matki na dziecko. Lipoatrofia. Leczenie zydowudyną jest związane z utratą podskórnej tkanki tłuszczowej. Częstość występowania i stopień ciężkości lipoatrofii są związane ze skumulowaną ekspozycją. Utrata tkanki tłuszczowej, w szczególności w obrębie twarzy, kończyn i pośladków, może być tylko częściowo

odwracalna, a poprawa może nastąpić kilka miesięcy po zmianie na leczenie nie zawierające zydowudyny. Pacjentów należy regularnie badać w celu wykrycia objawów lipoatrofii w trakcie leczenia zydowudyną i produktami zawierającymi zydowudynę (Combivir i Trizivir). W razie podejrzenia rozwoju lipoatrofii, należy w miarę możliwości zastosować leczenie alternatywne. Stężenia lipidów i glukozy we krwi. Podczas leczenia przeciwretrowirusowego mogą ulec zwiększeniu stężenia lipidów i glukozy we krwi. Może być to związane z opanowywaniem choroby i ze zmianą stylu życia. Należy właściwie monitorować stężenia lipidów i glukozy we krwi. Zaburzenia gospodarki lipidowej należy leczyć zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Choroby wątroby. Klirens zydowudyny u pacjentów z lekką niewydolnością wątroby bez marskości (punktacja Child-Pough 5-6) jest podobny do obserwowanego u zdrowych osób, dlatego nie jest konieczna modyfikacja dawkowania zydowudyny. U pacjentów z umiarkowaną i ciężką chorobą wątroby (punktacja Child-Pough 7-15) nie można określić specyficznych zaleceń dotyczących dawkowania ze względu na dużą zmienność w obserwowanym narażeniu na zydowudynę. Dlatego też stosowanie zydowudyny w tej grupie pacjentów nie jest zalecane. U pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, poddawanych skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu, występuje zwiększone ryzyko ciężkich i mogących zakończyć się zgonem objawów niepożądanych ze strony wątroby. Jeżeli jednocześnie stosowane są leki przeciwwirusowe w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego odpowiedniego produktu. U pacjentów mających uprzednio zaburzenia czynności wątroby, w tym przewlekłe aktywne zapalenie wątroby, częściej występują nieprawidłowości w testach czynności wątroby podczas skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego i należy je kontrolować według przyjętych standardów. Jeżeli są dowody nasilenia choroby wątroby u tych pacjentów, należy koniecznie rozważyć przerwanie bądź zakończenie leczenia. Patrz punkt 4.2. Zespół reaktywacji immunologicznej. U pacjentów z ciężkimi niedoborami immunologicznymi, zakażonych HIV, w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART, ang. combination antiretroviral therapy) wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub przetrwałe patogeny oportunistyczne. W wyniku tej reakcji może dojść do nasilenia objawów lub wystąpienia ciężkich objawów klinicznych. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis carinii. Każdy objaw stanu zapalnego należy ocenić i w razie konieczności zastosować odpowiednie leczenie. Zgłaszano też występowanie chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, zapalenie wielomięśniowe oraz zespół Guillain-Barrè) w sytuacji poprawy statusu immunologicznego pacjenta (reaktywacji immunologicznej). Jednakże okres do ich wystąpienia jest bardziej zróżnicowany i choroby te, często o atypowej prezentacji, mogą pojawić się wiele miesięcy od rozpoczęcia leczenia. Pacjenta należy ostrzec przed równoczesnym stosowaniem innych leków bez konsultacji z lekarzem (patrz punkt 4.5). Stosowanie u osób w podeszłym wieku oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby – patrz punkt 4.2). Martwica kości. Chociaż uważa się, że etiologia jest wieloczynnikowa (w tym stosowanie kortykosteroidów, spożywanie alkoholu, ciężka immunosupresja, zwiększony wskaźnik masy ciała), martwicę kości notowano szczególnie u pacjentów z zaawansowanym stadium zakażenia HIV i (lub) długotrwale poddawanych złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART). Pacjentowi należy zalecić, aby zgłosił się do lekarza, jeśli wystąpią u niego bóle kończyn i sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się.

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Ograniczone dane wskazują, że jednoczesne podawanie zydowudyny i ryfampicyny zmniejsza AUC (pole pod krzywą zależności stężenia od czasu) zydowudyny o 48% ± 34%. Może to spowodować częściową lub całkowitą utratę skuteczności działania zydowudyny. Należy unikać jednoczesnego stosowania ryfampicyny i zydowydyny (patrz punkt 4.4). Zydowudyna i stawudyna są antagonistami in vitro. Dlatego też należy unikać stosowania stawudyny w skojarzeniu z zydowudyną (patrz punkt 4.4). Probenecyd zwiększa AUC zydowudyny o 106% (przedział 100-170%). Należy ściśle obserwować, czy u pacjenta otrzymującego jednocześnie obydwa te leki, nie rozwijają się zaburzenia hematologiczne. Nieznaczne zwiększenie Cmax zydowudyny (o 28%) obserwowano podczas jednoczesnego podawania z lamiwudyną, chociaż całkowite narażenie (AUC) nie było znacząco zmienione. Zydowudyna nie wykazuje wpływu na farmakokinetykę lamiwudyny. U pacjentów otrzymujących zydowudynę opisano kilka przypadków zmniejszenia we krwi stężenia podawanej jednocześnie fenytoiny oraz 1 przypadek zwiększenia tego stężenia. Z tych obserwacji wynika, że u pacjentów otrzymujących jednocześnie obydwa leki należy starannie monitorować stężenie fenytoiny we krwi. Atowakwon. Wydaje się, iż zydowudyna nie wpływa na farmakokinetykę atowakwonu. Jednakże dane farmakokinetyczne wskazują, że atowakwon zmniejsza stopień metabolizmu zydowudyny do jej glukuronidowego metabolitu (stała wartość AUC zydowudyny zwiększyła się o 33%, a najwyższe stężenie metabolitu glukuronidowego w surowicy zmniejszyło o 19%). Wydaje się mało prawdopodobne, aby 3-tygodniowe podawanie atowakwonu w przebiegu leczenia ostrego PCP podczas podawania zydowudyny w dawce 500 lub 600 mg na dobę, mogło prowadzić do zwiększonej częstości występowania działań niepożądanych związanych z wyższym stężeniem zydowudyny w surowicy. Jeśli pacjent jest przez dłuższy czas leczony atowakwonem, należy go szczególnie uważnie obserwować. Wykazano, że jednoczesne z zydowudyną podawanie kwasu walproinowego, flukonazolu lub metadonu powoduje zwiększenie AUC zydowudyny z jednoczesnym zmniejszeniem jej klirensu. Ze względu na ograniczone dane, znaczenie kliniczne tych zmian nie jest znane, ale jeżeli zydowudyna jest stosowana równocześnie z kwasem walproinowym, flukonazolem lub metadonem, pacjenta należy ściśle kontrolować ze względu na potencjalną toksyczność zydowudyny. Równoczesne stosowanie leków o potencjalnym działaniu nefrotoksycznym lub mielosupresyjnym (np. pentamidyny podawanej ogólnie, dapsonu, pirymetaminy, ko-trymoksazolu, amfoterycyny, flucytozyny, gancyklowiru, interferonu, winkrystyny, winblastyny i doksorubicyny), może zwiększyć ryzyko działań niepożądanych zydowudyny. W przypadku konieczności jednoczesnego podawania zydowudyny i któregokolwiek z tych leków należy szczególnie uważnie kontrolować czynność nerek i parametry hematologiczne, a w razie konieczności zmniejszyć dawkę jednego lub więcej leków.

Niepełne dane z badań klinicznych nie wskazują na istotnie zwiększone ryzyko wystąpienia reakcji niepożądanych na zydowudynę z ko-trymoksazolem, pentamidyną w postaci aerozolu, pirymetaminą i acyklowirem w dawkach stosowanych w zapobieganiu zakażeniom. Inne leki mogą zmieniać metabolizm zydowudyny wskutek kompetycyjnego hamowania sprzęgania jej z kwasem glukuronowym lub bezpośredniego hamowania metabolizmu zachodzącego w mikrosomach wątroby. Są to na przykład (ale nie wyłącznie): kwas acetylosalicylowy, kodeina, morfina, indometacyna, ketoprofen, naproksen, oksazepam, lorazepam, cymetydyna, klofibrat, dapson i izoprynozyna. Przed użyciem tych leków w skojarzeniu z produktem Retrovir należy pamiętać o możliwości wystąpienia interakcji, zwłaszcza podczas długotrwałego leczenia.

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża W rejestrze przypadków ciąży u kobiet przyjmujących leki przeciwretrowirusowe (ang. Antiretroviral Pregnancy Registry, APR) opisano ponad 13 000 przypadków kobiet w ciąży i w okresie poporodowym. Dostępne dane dotyczące ludzi zebrane w APR nie wykazują zwiększonego ryzyka ciężkich wad wrodzonych po zastosowaniu zydowudyny w porównaniu z częstością w populacji ogólnej (patrz punkt 5.1). Bezpieczeństwo stosowania zydowudyny w ciąży u ludzi nie zostało ustalone za pomocą właściwie skonstruowanych i dobrze kontrolowanych badań klinicznych dotyczących występowania wad wrodzonych. Z tego względu stosowanie zydowudyny u kobiet w ciąży należy rozważać wyłącznie wtedy, gdy oczekiwane korzyści przeważają nad ryzykiem dla płodu. Wykazano, że stosowanie produktu Retrovir u kobiet ciężarnych po 14 tygodniu ciąży, zakażonych wirusem HIV, oraz u noworodków urodzonych przez te kobiety znacząco zmniejsza częstość przeniesienia zakażenia HIV z matki na płód. W badaniu podstawowym kontrolowanym placebo wykazano, że Retrovir zmniejsza częstość przenoszenia zakażenia HIV z matki na płód o ok. 70%. W badaniu tym u kobiet ciężarnych liczba komórek CD4 wynosiła od 200 do 1818/mm3 (mediana w grupie leczonej 560/mm3) i rozpoczęto leczenie między 14. a 34. tygodniem ciąży bez wskazań do leczenia produktem Retrovir. Ich nowo narodzone dzieci otrzymywały produkt Retrovir do 6. tygodnia życia. Decyzję, żeby zmniejszyć ryzyko przeniesienia wirusa HIV z matki na dziecko, należy podjąć po rozważeniu potencjalnych korzyści i zagrożeń wynikających z takiego leczenia. Kobietę ciężarną, która rozważa możliwość zastosowania produktu Retrovir w czasie ciąży w celu zapobiegania przeniesieniu wirusa HIV na swoje dziecko, należy poinformować, że w niektórych przypadkach może nastąpić przeniesienie wirusa, pomimo prowadzonego leczenia. Nie jest znana skuteczność zydowudyny w zapobieganiu przeniesieniu wirusa z matki na dziecko u kobiet zakażonych HIV uprzednio leczonych długotrwale zydowudyną lub innymi lekami przeciwretrowirusowymi lub u kobiet ze zmniejszoną wrażliwością na zydowudynę. Nie są znane długotrwałe skutki narażenia organizmu na działanie zydowudyny in utero oraz w okresie niemowlęcym. Na podstawie wyników badań karcinogenności i mutagenności u zwierząt nie można wykluczyć takich działań u ludzi (patrz punkt 5.3). Nie wiadomo jakie mają znaczenie te wyniki zarówno dla zakażonych, jak i nie zakażonych noworodków poddanych działaniu produktu Retrovir. Jednak kobiety w ciąży kwalifikowane do leczenia produktem Retrovir, należy informować o tego typu zagrożeniach. Badania ze stosowaniem doustnym zydowudyny u ciężarnych samic szczurów i królików w dawce

odpowiednio do 450 i do 500 mg/kg mc./dobę w głównej fazie organogenezy nie wykazały działań teratogennych. Niemniej jednak stwierdzono statystycznie znamienną większą częstość występowania resorpcji płodów podczas podawania zydowudyny szczurom w dawkach od 150 do 450 mg/kg mc. na dobę i królikom w dawkach 500 mg/kg mc. na dobę. Oddzielne badanie wykazało, że podanie zydowudyny szczurom w dawce 3000 mg/kg mc./dobę, zbliżonej do doustnej średniej dawki śmiertelnej (3683 mg/kg mc. na dobę), powodowało znaczą toksyczność u ciężarnych samic i wywoływało zwiększoną częstość powstawania wad u płodów. Nie stwierdzono w tym badaniu działania teratogennego po stosowaniu mniejszych dawek (600 mg/kg mc. na dobę lub mniej). Karmienie piersią Zaleca się, aby kobiety zakażone wirusem HIV, nie karmiły niemowląt piersią, aby uniknąć przeniesienia wirusa HIV. W rzadkich i wyjątkowych sytuacjach, gdy nie jest dostępny preparat zastępujący mleko matki, a pacjentka rozważa karmienie piersią w czasie stosowania terapii przeciwretrowirusowej, należy postępować zgodnie z lokalnymi oficjalnymi wytycznymi dotyczącymi karmienia piersią. Po podaniu pojedynczej dawki 200 mg zydowudyny kobietom zakażonym wirusem HIV, średnie stężenia zydowudyny w surowicy i w mleku były podobne. W innych badaniach przeprowadzonych po doustnym podaniu 300 mg zydowudyny dwa razy na dobę (zarówno tylko produktu Retrovir, jak i produktów Combivir i Trizivir) stosunek stężenia zydowudyny w mleku matki do stężenia w osoczu matki wynosił od 0,4 do 3,2. Średnie stężenie zydowudyny w osoczu niemowląt wynosiło 24 ng/ml w dniu porodu i było poniżej limitu w ujęciu ilościowym testu (30 ng/ml) w badaniach w 2., 6., 14. i 24. tygodniu po urodzeniu. Wewnątrzkomórkowe stężenie trifosforanu zydowudyny (czynny metabolit zydowudyny) u niemowląt karmionych piersią nie zostało zmierzone i w związku z tym nie jest znane kliniczne znaczenie zmierzonego stężenia związku macierzystego w osoczu. Płodność Zydowudyna podawana w dawkach doustnych do 450 mg/kg mc./dobę nie wpływała na płodność szczurów. Brak danych dotyczących wpływu produktu Retrovir na płodność u kobiet. Nie wykazano wpływu produktu Retrovir na liczbę, morfologię ani na ruchliwość plemników u mężczyzn.

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Retrovir koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji stosowany jest zwykle u pacjentów hospitalizowanych i w związku z tym ocena zdolności prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn nie jest zwykle konieczna. Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ produktu Retrovir na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Na podstawie farmakologii substancji czynnej nie da się przewidzieć ujemnego wpływu leku. Jednakże oceniając zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn przez pacjenta, należy uwzględnić jego ogólny stan kliniczny oraz działania niepożądane produktu Retrovir.

4.8. Działania niepożądane

Profil zdarzeń niepożądanych jest podobny u dorosłych i u dzieci. Do najcięższych objawów niepożądanych wywoływanych przez zydowudynę należą: niedokrwistość (podczas leczenia której może być konieczne toczenie krwi), neutropenia i leukopenia. Częściej notuje się je u pacjentów leczonych większymi dawkami (1200-1500 mg/dobę) oraz u chorych w zaawansowanym stadium zakażenia HIV (szczególnie wtedy, gdy przed rozpoczęciem leczenia notowano zmniejszoną rezerwę szpikową), a zwłaszcza jeśli liczba komórek CD4 jest mniejsza niż 100/mm3. W takich przypadkach może być konieczne zmniejszenie dawek zydowudyny lub odstawienie leku (patrz punkt 4.4).

Zwiększoną częstość neutropenii notowano również wtedy, gdy liczba komórek obojętnochłonnych, stężenia hemoglobiny i witaminy B12 były niskie przed rozpoczęciem leczenia produktem Retrovir. Następujące objawy niepożądane stwierdzono u pacjentów leczonych produktem Retrovir. Zdarzenia niepożądane rozpatrywane jako mające związek z prowadzonym leczeniem są wymienione poniżej, uporządkowane według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstość jest określona następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000). Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: niedokrwistość (czasami powodująca konieczność przetoczenia krwi), neutropenia i leukopenia Niezbyt często: trombocytopenia i pancytopenia z hipoplazją szpiku kostnego Rzadko: wybiórcza aplazja układu czerwonokrwinkowego Bardzo rzadko: niedokrwistość aplastyczna Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: nadmierne stężenie kwasu mlekowego Rzadko: kwasica mleczanowa bez hipoksemii, jadłowstręt Leczenie zydowudyną jest związane z utratą podskórnej tkanki tłuszczowej (patrz punkt 4.4). Zaburzenia psychiczne Rzadko: lęk i depresja Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: ból głowy Często: zawroty głowy Rzadko: bezsenność, parestezje, senność, otępienie, drgawki Zaburzenia serca Rzadko: kardiomiopatia Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często: duszność Rzadko: kaszel Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: nudności Często: wymioty, ból brzucha i biegunka Niezbyt często: wzdęcia Rzadko: zapalenie trzustki, przebarwienia błony śluzowej jamy ustnej, zaburzenie smaku i dyspepsja Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często: zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i stężenia bilirubiny we krwi Rzadko: choroby wątroby, takie jak ciężka hepatomegalia ze stłuszczeniem Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często: wysypka i świąd Rzadko: przebarwienia skóry i paznokci, pokrzywka i potliwość Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: bóle mięśni Niezbyt często: miopatia Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Rzadko:

częste oddawanie moczu

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Rzadko: ginekomastia Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: złe samopoczucie Niezbyt często: gorączka, uogólnione bóle i astenia Rzadko: dreszcze, bóle w klatce piersiowej i objawy grypopodobne Doświadczenie w stosowaniu produktu Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, u dorosłych przez okres dłuższy niż 2 tygodnie jest ograniczone, choć niektórzy pacjenci byli leczeni nawet przez 12 tygodni. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: niedokrwistość, neutropenia oraz leukopenia. Odczyny miejscowe pojawiały się niezbyt często. Dostępne dane z badań kontrolowanych placebo i z badań otwartych wskazują, że częstość występowania nudności i innych często notowanych klinicznych działań niepożądanych stale zmniejsza się w ciągu pierwszych kilku tygodni leczenia produktem Retrovir. Objawy niepożądane podczas stosowania produktu Retrovir w zapobieganiu przenoszenia wirusa z kobiety ciężarnej na płód W badaniu kontrolowanym placebo, kliniczne działania niepożądane i nieprawidłowe wyniki laboratoryjne były podobne w grupie otrzymującej Retrovir i w grupie placebo. Jednakże u kobiet ciężarnych przed porodem, w grupie leczonej zydowudyną, często obserwowano tendencję do występowania lekkiej lub średnio nasilonej niedokrwistości. W tym samym badaniu stężenie hemoglobiny u noworodków otrzymujących zgodnie ze wskazaniem produkt Retrovir było nieznacznie niższe niż u noworodków z grupy placebo. Nie zachodziła jednak konieczność przetaczania krwi. Niedokrwistość ustępowała w ciągu 6 tygodni od zakończenia podawania leku. Inne kliniczne objawy niepożądane oraz zmiany w parametrach laboratoryjnych były podobne jak w grupie placebo. Nieznane są odległe skutki narażenia organizmu na działanie produktu Retrovir in utero oraz w okresie niemowlęcym. U pacjentów leczonych analogami nukleozydów obserwowano przypadki kwasicy mleczanowej, czasami zakończone zgonem, zazwyczaj związane z ciężkim powiększeniem i stłuszczeniem wątroby (patrz punkt 4.4). Leczenie zydowudyną jest związane z utratą podskórnej tkanki tłuszczowej, w szczególności w obrębie twarzy, kończyn i pośladków. Pacjentów przyjmujących Retrovir należy często badać i przeprowadzać wywiad w celu wykrycia objawów lipoatrofii. W razie stwierdzenia rozwoju lipoatrofii, nie należy kontynuować leczenia produktem Retrovir (patrz punkt 4.4). Podczas leczenia przeciwretrowirusowego mogą zwiększać się stężenia lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). U pacjentów z ciężkimi niedoborami immunologicznymi, zakażonych HIV, w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART, ang. combination antiretroviral therapy) wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub przetrwałe patogeny oportunistyczne. Zgłaszano także przypadki zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, zapalenie wielomięśniowe oraz zespół Guillain-Barrè), jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zróżnicowany i mogą one wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4). Notowano występowanie martwicy kości, szczególnie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowanym stadium zakażenia HIV lub długotrwale poddawanych złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART). Częstość występowania martwicy kości nie jest znana (patrz punkt

4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

Objawy przedmiotowe i podmiotowe Nie stwierdzono specyficznych objawów niepożądanych po ostrym przedawkowaniu zydowudyny, z wyjątkiem wymienionych w działaniach niepożądanych. Leczenie W przypadku przedawkowania należy starannie obserwować, czy u pacjenta nie występują objawy zatrucia (patrz punkt 4.8) i w razie konieczności zastosować odpowiednie leczenie podtrzymujące. Hemodializa i dializa otrzewnowa mają niewielki wpływ na eliminację zydowudyny, natomiast zwiększają usuwanie jej metabolitu glukuronidowego.