RABADA

4.1. Wskazania do stosowania

Moc: 2,5 mg + 2,5 mg; 5 mg + 2,5 mg; 5 mg + 5 mg; 10 mg + 5 mg; 10 mg + 10 mg Lek RABADA jest wskazany jako terapia substytucyjna w leczeniu nadciśnienia tętniczego, nadciśnienia tętniczego ze współistniejącym przewlekłym zespołem wieńcowym (u pacjentów po przebytym zawale mięśnia sercowego i (lub) rewaskularyzacji) i (lub) przewlekłej niewydolności serca ze zmniejszoną czynnością skurczową lewej komory u pacjentów dorosłych odpowiednio kontrolowanych za pomocą ramiprylu i bisoprololu podawanych jednocześnie w tej samej dawce. Moc: 2,5 mg + 1,25 mg Lek RABADA jest wskazany jako terapia substytucyjna w przewlekłym zespole wieńcowym (u pacjentów po przebytym zawale mięśnia sercowego i (lub) rewaskularyzacji) i (lub) przewlekłej niewydolności serca ze zmniejszoną czynnością skurczową lewej komory u dorosłych pacjentów odpowiednio kontrolowanych za pomocą ramiprylu i bisoprololu podawanych jednocześnie w tej samej dawce.

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie Zwykłe dawkowanie to jedna kapsułka raz na dobę. Pacjenci powinni być ustabilizowani za pomocą ramiprylu i bisoprololu w tej samej dawce przez co najmniej 4 tygodnie. Skojarzenie ustalonych dawek nie jest odpowiednie do leczenia początkowego. Jeśli wymagana jest zmiana dawkowania, dostosowywanie dawki należy przeprowadzić dla poszczególnych składników. Populacje szczególne Zaburzenia czynności nerek (patrz punkt 4.4 i 5.2) W celu ustalenia optymalnej dawki początkowej i podtrzymującej u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek dawkę u pacjentów należy dostosowywać indywidualnie poprzez oddzielne zwiększanie dawek ramiprylu i bisoprololu. Dobowa dawka ramiprylu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek powinna być oparta na klirensie kreatyniny, jak przedstawiono poniżej: Klirens kreatyniny (ml/min) ClCR ≥

ClCR 30-60

ClCR 10-30

Zalecana dawka dobowa Nie ma konieczności dostosowywania dawki początkowej (2,5 mg/dobę); maksymalna dawka dobowa ramiprylu wynosi 10 mg. Nie ma konieczności dostosowywania dawki początkowej (2,5 mg/dobę); maksymalna dawka dobowa ramiprylu wynosi 5 mg. Nieodpowiedni. Zaleca się jest indywidualne dostosowywanie dawki poszczególnych składników.

Zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 4.4 i 5.2) U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby leczenie ramiprylem/bisoprololem należy rozpoczynać wyłącznie pod ścisłą kontrolą lekarską, a maksymalna dawka dobowa ramiprylu wynosi 2,5 mg. Ramipryl/bisoprolol jest zalecany tylko u pacjentów, którzy zmienili leczenie na 2,5 mg ramiprylu jako optymalną dawkę podtrzymującą podczas dostosowywania dawki ramiprylu. Osoby w podeszłym wieku Początkowe dawki ramiprylu powinny być mniejsze, a kolejne dostosowywanie dawki powinno być bardziej stopniowe ze względu na większe prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku i osłabionych. Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu RABADA u dzieci i młodzieży. Brak dostępnych danych. Dlatego nie zaleca się stosowania u dzieci i młodzieży. Sposób podawania Lek RABADA należy przyjmować w pojedynczej dawce raz na dobę, rano przed posiłkiem.

4.3. Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 lub na jakikolwiek inny inhibitor konwertazy angiotensyny (ACE)
• Ostra niewydolność serca lub podczas epizodów dekompensacji niewydolności serca wymagających stosowania dożylnych leków inotropowych

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Wstrząs kardiogenny Blok przedsionkowo-komorowy II lub III stopnia (bez stymulatora serca) Zespół chorej zatoki Blok zatokowo-przedsionkowy Objawowa bradykardia Objawowe niedociśnienie Ciężka astma oskrzelowa lub ciężka przewlekła obturacyjna choroba płuc Ciężkie postacie choroby zarostowej tętnic obwodowych lub ciężkie postacie zespołu Raynauda Nieleczony guz chromochłonny nadnerczy (patrz punkt 4.4) Kwasica metaboliczna Obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie związany z wcześniejszym leczeniem inhibitorem ACE (patrz punkt 4.4) Dziedziczny lub idiopatyczny obrzęk naczynioruchowy Drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6) Stosowanie leku RABADA w skojarzeniu z produktami zawierającymi aliskiren u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami czynności nerek (GFR <60 ml/min/1,73m²) (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1) Stosowanie w skojarzeniu z produktem złożonym zawierającym sakubitryl i walsartan (patrz punkty 4.4 i 4.5). Zabiegi pozaustrojowe prowadzące do kontaktu krwi z ujemnie naładowanymi powierzchniami (patrz punkt 4.5) Znaczące obustronne zwężenie tętnicy nerkowej lub zwężenie tętnicy do jedynej nerki (patrz punkt 4.4). Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Wszystkie ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania związane z każdym składnikiem odnoszą się do leku RABADA. Populacje szczególne Ciąża

• Stosowania inhibitorów ACE, takich jak ramipryl, lub antagonistów receptora angiotensyny II (AIIRA) nie należy rozpoczynać w czasie ciąży. O ile kontynuowanie leczenia inhibitorami ACE/AIIRA nie zostanie uznane za konieczne, u pacjentek planujących ciążę należy zastosować inne leki przeciwnadciśnieniowe o potwierdzonym profilu bezpieczeństwa stosowania podczas ciąży. Po stwierdzeniu ciąży leczenie inhibitorami ACE/AIIRA należy natychmiast przerwać, a w razie konieczności należy rozpocząć leczenie alternatywne (patrz punkty 4.3 i 4.6). Pacjenci narażeni na szczególne ryzyko niedociśnienia
• Pacjenci z silną aktywacją układu renina-angiotensyna-aldosteron Pacjenci z silną aktywacją układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) (ang. Renin-AngiotensinAldosterone System, RAAS) są narażeni na ryzyko ostrego, znacznego obniżenia ciśnienia tętniczego oraz pogorszenia czynności nerek w związku z zahamowaniem ACE, szczególnie w przypadku, gdy inhibitor ACE lub stosowany jednocześnie diuretyk zostaną podane po raz pierwszy lub przy pierwszym zwiększeniu dawki. Należy spodziewać się znacznej aktywacji układu renina-angiotensyna-aldosteron i zapewnić odpowiedni nadzór medyczny, w tym monitorowanie ciśnienia tętniczego, na przykład u pacjentów: - z ciężkim nadciśnieniem tętniczym - z niewyrównaną zastoinową niewydolnością serca - z hemodynamicznie istotnym utrudnieniem napływu lub odpływu z lewej komory (np. zwężeniem zastawki aortalnej lub zastawki mitralnej) - z jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej z drugą sprawną nerką

- z istniejącym lub mogącym wystąpić niedoborem płynów lub soli (w tym pacjentów przyjmujących leki moczopędne) - z marskością wątroby i (lub) wodobrzuszem - poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym lub znieczulanych z zastosowaniem środków powodujących niedociśnienie. Z reguły zaleca się, aby przed rozpoczęciem leczenia skorygować odwodnienie, hipowolemię oraz niedobór soli (jednak u pacjentów z niewydolnością serca takie postępowanie należy dokładnie rozważyć pod kątem ryzyka przeciążenia objętościowego).

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron

Istnieją dowody, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia, hiperkaliemii i osłabienia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). Z tego względu nie zaleca się podwójnej blokady układu reninaangiotensyna-aldosteron (RAA) poprzez skojarzone stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1). Jeżeli leczenie z zastosowaniem podwójnej blokady jest uważane za absolutnie konieczne, powinno ono odbywać się wyłącznie pod nadzorem specjalisty i z częstym i ścisłym monitorowaniem czynności nerek, stężenia elektrolitów i ciśnienia krwi. U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.

Pacjenci z przemijającą lub utrwaloną niewydolnością serca po zawale mięśnia sercowego

Pacjenci z grupy ryzyka niedokrwienia mięśnia sercowego lub mózgu w przypadku ostrego niedociśnienia.

Na początku leczenia wymagany jest szczególny nadzór medyczny.

Osoby w podeszłym wieku

Patrz punkt 4.2. Monitorowanie czynności nerek Czynność nerek należy ocenić przed leczeniem i w jego trakcie oraz odpowiednio dostosować dawkowanie, zwłaszcza w pierwszych tygodniach leczenia. Szczególnie uważna kontrola jest konieczna w przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2). Istnieje ryzyko zaburzeń czynności nerek, zwłaszcza u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca lub po przeszczepieniu nerki. Obrzęk naczynioruchowy U pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym ramiprylem, obserwowano przypadki obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.8). Stosowanie inhibitorów ACE w skojarzeniu z sakubitrylem/walsartanem jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego. Leczenia sakubitrylem/walsartanem nie wolno rozpoczynać wcześniej niż 36 godzin po podaniu ostatniej dawki ramiprylu. Leczenia ramiprylem nie wolno rozpoczynać wcześniej niż 36 godzin po podaniu ostatniej dawki sakubitrylu/walsartanu (patrz punkty 4.3 i 4.5). Stosowanie inhibitorów ACE w skojarzeniu z racekadotrylem, inhibitorami mTOR (np. syrolimus, ewerolimus, temsyrolimus) i wildagliptyną może prowadzić do zwiększonego ryzyka obrzęku naczynioruchowego (np. obrzęk dróg oddechowych lub języka, z zaburzeniami oddychania lub bez) (patrz punkt 4.5). U pacjentów przyjmujących już inhibitor ACE należy zachować ostrożność, rozpoczynając stosowanie racekadotrilu, inhibitorów mTOR (np. syrolimus, ewerolimus, temsyrolimus) i wildagliptyny.

U pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym ramiprylem, obserwowano przypadki obrzęku naczynioruchowego jelit (patrz punkt 4.8). U pacjentów tych występował ból brzucha (z nudnościami lub wymiotami albo bez). W przypadku obrzęku naczynioruchowego ramipryl należy odstawić. Należy niezwłocznie wdrożyć terapię ratunkową. Pacjent powinien być pod obserwacją przez co najmniej 12 do 24 godzin i wypisany po całkowitym ustąpieniu objawów. Reakcje anafilaktyczne podczas odczulania W przypadku zahamowania ACE zwiększa się ryzyko oraz nasilenie reakcji anafilaktycznych i rzekomoanafilaktycznych na jad owadów i inne alergeny. Przed odczulaniem należy rozważyć czasowe odstawienie ramiprylu. Kontrolowanie stężenia elektrolitów: hiperkaliemia U niektórych pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym ramiprylem, obserwowano hiperkaliemię. Inhibitory ACE mogą powodować hiperkaliemię, ponieważ hamują uwalnianie aldosteronu. Efekt ten zwykle nie jest znaczący u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Jednak u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, w wieku >70 lat, z niewyrównaną cukrzycą, stanami takimi jak odwodnienie, ostra dekompensacja niewydolności serca, kwasica metaboliczna, i (lub) u pacjentów przyjmujących suplementy potasu (w tym zamienniki soli kuchennej), leki moczopędne oszczędzające potas, trimetoprim lub ko-trimoksazol, znany również jako trimetoprim/sulfametoksazol, a zwłaszcza antagonistów aldosteronu lub antagonistów receptora angiotensyny może wystąpić hiperkaliemia. U pacjentów otrzymujących inhibitory ACE należy ostrożnie stosować leki moczopędne oszczędzające potas i antagonistów receptora angiotensyny oraz kontrolować stężenie potasu w surowicy i czynność nerek (patrz punkt 4.5). Kontrolowanie stężenia elektrolitów: hiponatremia U niektórych pacjentów leczonych ramiprylem obserwowano zespół nieprawidłowego wydzielania hormonu antydiuretycznego (SIADH) i spowodowaną nim hiponatremię. Zaleca się regularne kontrolowanie stężenia sodu w surowicy u osób w podeszłym wieku i innych pacjentów z ryzykiem hiponatremii. Neutropenia/agranulocytoza W rzadkich przypadkach obserwowano neutropenię/agranulocytozę, jak również małopłytkowość i niedokrwistość; zgłaszano także depresję szpiku kostnego. Zaleca się kontrolowanie liczby leukocytów w celu wykrycia ewentualnej leukopenii. Częstsze monitorowanie zaleca się na początku leczenia oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, pacjentów ze współistniejącymi kolagenozami (np. toczniem rumieniowatym lub twardziną), a także u wszystkich pacjentów leczonych innymi produktami leczniczymi, które mogą powodować zmiany w morfologii krwi (patrz pkt 4.8). Różnice etniczne Inhibitory ACE częściej powodują obrzęk naczynioruchowy u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów innych ras. Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów ACE, ramipryl może być mniej skuteczny w obniżaniu ciśnienia tętniczego u osób rasy czarnej niż u osób innych ras, prawdopodobnie z powodu większej częstości występowania nadciśnienia tętniczego z małą aktywnością reniny w populacji pacjentów rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym.

Kaszel Podczas stosowania inhibitorów ACE opisywano występowanie kaszłu. Charakterystyczny kaszel jest suchy, uporczywy i ustępuje po przerwaniu leczenia. Kaszel wywołany stosowaniem inhibitora ACE należy uwzględnić w diagnostyce różnicowej kaszlu. Leczenie skojarzone z antagonistami wapnia, lekami przeciwarytmicznymi klasy I i lekami przeciwnadciśnieniowymi działającymi ośrodkowo Zasadniczo nie zaleca się stosowania bisoprololu w skojarzeniu z antagonistami wapnia typu werapamilu lub diltiazemu, lekami przeciwarytmicznymi klasy I oraz lekami przeciwnadciśnieniowymi działającymi ośrodkowo (patrz punkt 4.5). Przerwanie leczenia Należy unikać nagłego przerwania leczenia beta-adrenolitykiem, zwłaszcza u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca, ponieważ może to prowadzić do przejściowego pogorszenia stanu serca. Dawkowanie należy zmniejszać stopniowo, dostosowując poszczególne składniki indywidualnie, najlepiej w ciągu dwóch tygodni, jednocześnie w razie konieczności rozpoczynając terapię zastępczą. Bradykardia Jeśli w trakcie leczenia częstość akcji serca w spoczynku spadnie poniżej 50-55 uderzeń na minutę, a u pacjenta wystąpią objawy związane z bradykardią, dawkę leku RABADA należy zmniejszyć, dostosowując poszczególne składniki indywidualnie z odpowiednią dawką bisoprololu. Blok przedsionkowo-komorowy pierwszego stopnia Biorąc pod uwagę ich negatywne działanie dromotropowe, beta-adrenolityki należy stosować ostrożnie u pacjentów z blokiem przedsionkowo-komorowym pierwszego stopnia. Dławica piersiowa typu Prinzmetala Leki blokujące receptory beta-adrenergiczne (beta-adrenolityki) mogą zwiększać liczbę i czas trwania epizodów dusznicy bolesnej u pacjentów z dławicą piersiową typu Prinzmetala. Stosowanie selektywnych leków blokujących receptory adrenergiczne beta1 jest możliwe w łagodnych przypadkach i tylko w połączeniu z lekami rozszerzającymi naczynia. Skurcz oskrzeli (astma oskrzelowa, obturacyjne choroby dróg oddechowych) W astmie oskrzelowej lub innych przewlekłych obturacyjnych chorobach płuc, które mogą powodować objawy, należy jednocześnie stosować leczenie rozszerzające oskrzela. Sporadycznie może wystąpić zwiększenie oporu dróg oddechowych, gdy beta-adrenolityki stosowane są u pacjentów z astmą, dlatego konieczne może być zwiększenie dawki leków pobudzających receptory adrenergiczne beta2. Pacjenci z cukrzycą Zaleca się ostrożność podczas stosowania leku RABADA u pacjentów z cukrzycą, u których występują duże wahania stężenia glukozy we krwi. Objawy hipoglikemii mogą być maskowane przez beta-adrenolityki. Ścisły post Zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów stosujących ścisły post.

Choroba zarostowa tętnic obwodowych (ang. peripheral arterial occlusive disease, PAOD) Leki beta-adrenolityczne mogą zaostrzać objawy, zwłaszcza na początku leczenia. Znieczulenie U pacjentów poddawanych znieczuleniu ogólnemu blokada receptorów beta zmniejsza częstość występowania zaburzeń rytmu serca i niedokrwienia mięśnia sercowego podczas indukcji znieczulenia i intubacji oraz w okresie pooperacyjnym. Obecnie zaleca się kontynuację podtrzymującej blokady receptorów beta w okresie okołooperacyjnym. Anestezjolog musi mieć świadomość istnienia blokady receptorów beta ze względu na możliwość interakcji z innymi lekami, które mogą prowadzić do bradyarytmii, osłabienia odruchowej tachykardii i zmniejszonej zdolności odruchów do kompensacji utraty krwi. Jeśli odstawienie beta-adrenolityków przed zabiegiem chirurgicznym zostanie uznane za konieczne, należy to robić stopniowo i zakończyć około 48 godzin przed znieczuleniem. U pacjentów poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym lub znieczulanych z zastosowaniem środków powodujących niedociśnienie ramipryl może blokować tworzenie angiotensyny II wtórnie do kompensacyjnego uwalniania reniny. Leczenie należy przerwać dzień przed zabiegiem. Jeśli wystąpi niedociśnienie, które uważa się za spowodowane tym mechanizmem, można je skorygować poprzez zwiększenie objętości podawanych płynów. Łuszczyca Pacjenci z łuszczycą lub z łuszczycą w wywiadzie powinni otrzymywać beta-adrenolityki dopiero po dokładnym rozważeniu korzyści i ryzyka. Guz chromochłonny nadnerczy U pacjentów z rozpoznanym lub podejrzewanym guzem chromochłonnym nadnerczy bisoprolol należy zawsze podawać w skojarzeniu z lekiem blokującym receptory alfa. Tyreotoksykoza Podczas leczenia bisoprololem objawy tyreotoksykozy mogą być maskowane. Niewydolność serca Brak doświadczenia terapeutycznego w leczeniu niewydolności serca bisoprololem u pacjentów z następującymi chorobami i stanami:

• cukrzyca insulinozależna (typ I),
• ciężkie zaburzenia czynności nerek,
• ciężkie zaburzenia czynności wątroby,
• kardiomiopatia restrykcyjna,
• wrodzona wada serca,
• hemodynamicznie istotna organiczna wada zastawek,
• zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 3 miesięcy. Laktoza RABADA zawiera laktozę. Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozygalaktozy. Sód Lek RABADA zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na kapsułkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Dane z badania klinicznego wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) w wyniku jednoczesnego zastosowania inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu wiąże się z większą częstością występowania działań niepożądanych, takich jak niedociśnienie, hiperkaliemia i zaburzenia czynności nerek (w tym ostra niewydolność nerek), w porównaniu z zastosowaniem leku działającego na układ renina-angiotensyna-aldosteron w monoterapii (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1). Sakubitryl/walsartan Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z sakubitrylem/walsartanem jest przeciwwskazane, ponieważ zwiększa ono ryzyko obrzęku naczynioruchowego (patrz punkty 4.3 i 4.4). Leczenia ramiprylem nie wolno rozpoczynać przed upływem 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki sakubitrylu/walsartanu. Leczenia sakubitrylem/walsartanem nie wolno rozpoczynać przed upływem 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki ramiprylu. Procedury pozaustrojowe Procedury pozaustrojowe prowadzące do kontaktu krwi z powierzchniami o ładunku ujemnym, takie jak dializa lub hemofiltracja z zastosowaniem niektórych błon wysokoprzepływowych (np. błon z poliakrylonitrylu) oraz afereza lipoprotein o małej gęstości z użyciem siarczanu dekstranu z powodu zwiększonego ryzyka ciężkich reakcji rzekomoanafilaktycznych (patrz punkt 4.3). Jeżeli leczenie takie jest konieczne, należy rozważyć użycie innego typu błony dializacyjnej lub leku przeciwnadciśnieniowego z innej grupy. Leki moczopędne oszczędzające potas, suplementy potasu lub zamienniki soli kuchennej zawierające potas Chociaż stężenie potasu w surowicy zwykle pozostaje w granicach normy, u niektórych pacjentów leczonych ramiprylem może wystąpić hiperkaliemia. Leki moczopędne oszczędzające potas (np. spironolakton, triamteren lub amiloryd), suplementy potasu lub zamienniki soli kuchennej zawierające potas mogą prowadzić do znacznego zwiększenia stężenia potasu w surowicy. Należy również zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania ramiprylu z innymi lekami zwiększającymi stężenie potasu w surowicy, takimi jak trimetoprym i-kotrimoksazol (trimetoprym/sulfametoksazol), ponieważ wiadomo, że trimetoprym działa jako diuretyk oszczędzający potas, tak jak amiloryd. Z tego względu nie zaleca się jednoczesnego stosowania ramiprylu z wyżej wymienionymi lekami. Jeśli wskazane jest jednoczesne stosowanie, należy je stosować ostrożnie i często kontrolować stężenie potasu w surowicy. Cyklosporyna Podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE z cyklosporyną może wystąpić hiperkaliemia. Zaleca się kontrolowanie stężenia potasu w surowicy. Heparyna Podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE z heparyną może wystąpić hiperkaliemia. Zaleca się kontrolowanie stężenia potasu w surowicy. Leki przeciwnadciśnieniowe (np. diuretyki) i inne substancje, które mogą obniżać ciśnienie krwi (np. azotany, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, środki znieczulające, spożycie bardzo dużej ilości alkoholu, baklofen, alfuzosyna, doksazosyna, prazosyna, tamsulosyna, terazosyna) Należy spodziewać się nasilenia ryzyka niedociśnienia. Allopurynol, leki immunosupresyjne, kortykosteroidy, prokainamid, cytostatyki i inne substancje, które mogą zmieniać liczbę krwinek

Zwiększone prawdopodobieństwo wystąpienia reakcji hematologicznych. Sole litu Inhibitory ACE mogą zmniejszać wydalanie litu, co może powodować zwiększenie toksyczności litu. Należy kontrolować stężenie litu. Leki przeciwcukrzycowe, w tym insulina Jednoczesne podawanie inhibitorów ACE i leków przeciwcukrzycowych może nasilać działanie obniżające stężenie glukozy we krwi z ryzykiem hipoglikemii. Zjawisko to wydawało się bardziej prawdopodobne w pierwszych tygodniach leczenia skojarzonego oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Jednoczesne podawanie bisoprololu z insuliną i doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi może nasilać działanie obniżające stężenie cukru we krwi. Blokada receptorów beta-adrenergicznych może maskować objawy hipoglikemii. Zaleca się kontrolowanie stężenia glukozy we krwi. Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) i kwas acetylosalicylowy Jednoczesne stosowanie leku RABADA i niesteroidowych leków przeciwzapalnych (tj. kwasu acetylosalicylowego w dawkach przeciwzapalnych, inhibitorów COX-2 i nieselektywnych NLPZ) może osłabiać przeciwnadciśnieniowe działanie bisoprololu i ramiprylu. Ponadto jednoczesne leczenie inhibitorami ACE i NLPZ może prowadzić do zwiększonego ryzyka pogorszenia czynności nerek i nasilenia kalemii. Leki te stosowane jednocześnie należy podawać ostrożnie, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku. Pacjenci powinni być odpowiednio nawodnieni; należy też rozważyć monitorowanie czynności nerek po rozpoczęciu leczenia skojarzonego, a następnie okresowo. Racekadotryl: inhibitory mTOR Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z racekadotrylem, inhibitorami mTOR (np. Syrolimus, ewerolimus, temsyrolimus) i wildagliptyną może prowadzić do zwiększonego ryzyka obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.4). Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne / leki przeciwpsychotyczne / leki znieczulające Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z niektórymi lekami znieczulającymi, trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi i lekami przeciwpsychotycznymi może spowodować dalsze obniżenie ciśnienia tętniczego. Jednoczesne stosowanie bisoprololu z lekami znieczulającymi może prowadzić do zmniejszenia odruchowej tachykardii i zwiększonego ryzyka niedociśnienia. Sympatykomimetyki Beta-sympatykomimetyki (np. izoprenalina, dobutamina): jednoczesne stosowanie z bisoprololem może osłabiać działanie obu leków. Leki sympatykomimetyczne, które pobudzają zarówno receptory beta-, jak i alfa-adrenergiczne (np. norepinefryna, epinefryna): jednoczesne stosowanie z bisoprololem może ujawnić ich działanie zwężające naczynia, za pośrednictwem receptora alfa-adrenergicznego, prowadzące do zwiększenia ciśnienia tętniczego oraz do zaostrzenia chromania przestankowego. Takie interakcje uważa się za bardziej prawdopodobne w przypadku niewybiórczych beta-adrenolityków. Leki sympatykomimetyczne mogą osłabiać przeciwnadciśnieniowe działanie inhibitorów ACE. Leki przeciwnadciśnieniowe działające ośrodkowo, takie jak klonidyna i inne (np. metylodopa, moksonidyna, rylmenidyna)

Jednoczesne stosowanie leków przeciwnadciśnieniowych o działaniu ośrodkowym może nasilić niewydolność serca poprzez zmniejszenie napięcia współczulnego (zmniejszenie częstości akcji serca i pojemności minutowej serca, rozszerzenie naczyń). Nagłe odstawienie leku, zwłaszcza przed zmniejszeniem dawki beta-adrenolityku, może zwiększyć ryzyko nadciśnienia „z odbicia”. Leki przeciwarytmiczne klasy I (np. chinidyna, dyzopiramid, lidokaina, fenytoina, flekainid, propafenon) Możliwe zwiększenie wpływu na czas przewodzenia przedsionkowo-komorowego oraz nasilenie działania inotropowego ujemnego. Antagoniści wapnia typu werapamilu i w mniejszym stopniu typu diltiazemu Negatywny wpływ na kurczliwość i przewodzenie przedsionkowo-komorowe. Dożylne podanie werapamilu pacjentom leczonym beta-adrenolitykami może prowadzić do głębokiego niedociśnienia i bloku przedsionkowo-komorowego. Antagoniści wapnia typu dihydropirydyny, np. felodypina i amlodypina: Jednoczesne stosowanie może zwiększyć ryzyko niedociśnienia; nie można też wykluczyć zwiększonego ryzyka dalszego pogorszenia czynności skurczowej komór serca u pacjentów z niewydolnością serca. Leki przeciwarytmiczne klasy III (np. amiodaron) Możliwe zwiększenie wpływu na czas przewodzenia przedsionkowo-komorowego. Leki parasympatykomimetyczne jednoczesne stosowanie może wydłużyć czas przewodzenia przedsionkowo-komorowego i zwiększać ryzyko wystąpienia bradykardii. Beta-adrenolityki stosowane miejscowo (np. krople do oczu stosowane w leczeniu jaskry) Jednoczesne stosowanie może nasilać działanie ogólnoustrojowe bisoprololu. Glikozydy naparstnicy Zwolnienie częstości akcji serca i wydłużenie czasu przewodzenia przedsionkowo-komorowego. Meflochina Zwiększone ryzyko wystąpienia bradykardii. Inhibitory monoaminooksydazy (z wyjątkiem inhibitorów MAO-B) Nasilone działanie hipotensyjne leków beta-adrenolitycznych, ale również ryzyko wystąpienia przełomu nadciśnieniowego.

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża W oparciu o istniejące dane dotyczące pojedynczych składników lek RABADA nie jest zalecany do stosowania w pierwszym trymestrze ciąży i jest przeciwwskazany w drugim i trzecim trymestrze ciąży.

Bisoprolol Działanie farmakologiczne bisoprololu może szkodliwie wpływać na ciążę i (lub) rozwój płodu lub noworodka (zmniejszenie przepływu przez łożysko, co wiąże się z opóźnieniem wzrostu płodu, śmiercią wewnątrzmaciczną, poronieniem lub przedwczesnym porodem; u płodu i noworodka mogą wystąpić działania niepożądane (np. hipoglikemia i bradykardia)). Jeśli leczenie beta-adrenolitykami jest konieczne, zaleca się stosowanie wybiórczych beta1-adrenolityków. Bisoprololu nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Jeśli stosowanie bisoprololu zostanie uznane za konieczne, należy monitorować przepływ krwi przez łożysko i rozwój płodu. W razie niekorzystnego wpływu na przebieg ciąży lub rozwój płodu należy rozważyć inne leczenie. Noworodek musi pozostawać pod ścisłą obserwacją. Objawów hipoglikemii i bradykardii należy na ogół spodziewać się w pierwszych trzech dobach życia. Ramipryl Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka działań teratogennych po zastosowaniu inhibitorów ACE w pierwszym trymestrze ciąży nie są jednoznaczne, choć nie można wykluczyć niewielkiego zwiększenia ryzyka. O ile kontynuowanie leczenia inhibitorami ACE nie zostanie uznane za konieczne, leczenie pacjentek planujących ciążę należy zmienić na inne leki przeciwnadciśnieniowe o potwierdzonym profilu bezpieczeństwa stosowania podczas ciąży. Po stwierdzeniu ciąży leczenie inhibitorami ACE należy niezwłocznie przerwać, a w razie konieczności należy rozpocząć leczenie alternatywne. Stwierdzono, że narażenie na inhibitory ACE w drugim i trzecim trymestrze ciąży wywołuje toksyczne działanie na ludzki płód (pogorszenie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia kości czaszki) oraz noworodka (niewydolność nerek, niedociśnienie, hiperkaliemia) (patrz punkt 5.3). W przypadku narażenia na inhibitory ACE od drugiego trymestru ciąży zaleca się ultrasonograficzną kontrolę czynności nerek i czaszki płodu. Niemowlęta, których matki przyjmowały inhibitory ACE, należy uważnie obserwować ze względu na ryzyko wystąpienia niedociśnienia (patrz również punkty 4.3 i 4.4). Karmienie piersią Nie zaleca się stosowania leku RABADA w okresie laktacji. Nie wiadomo, czy bisoprolol przenika do mleka ludzkiego. Dlatego nie zaleca się karmienia piersią podczas stosowania bisoprololu. Ponieważ nie są dostępne żadne dane dotyczące stosowania ramiprylu podczas karmienia piersią, nie zaleca się stosowania ramiprylu w tym okresie i preferuje się inne produkty lecznicze o dokładniej określonym profilu bezpieczeństwa stosowania w okresie karmienia piersią, zwłaszcza podczas karmienia noworodka lub wcześniaka. Wpływ na płodność Brak danych klinicznych dotyczących płodności po zastosowaniu leku RABADA.

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Lek RABADA nie ma bezpośredniego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, ale u niektórych pacjentów mogą wystąpić indywidualne reakcje związane z niskim ciśnieniem krwi, w szczególności na początku leczenia lub podczas zmiany produktów leku, a także w połączeniu z alkoholem. W rezultacie zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn może być zaburzona.

4.8. Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstsze działania niepożądane bisoprololu to ból głowy, zawroty głowy, nasilenie niewydolności serca, niedociśnienie, zimne kończyny, nudności, wymioty, ból brzucha, biegunka, zaparcia, osłabienie i uczucie zmęczenia. Profil bezpieczeństwa ramiprylu obejmuje uporczywy, suchy kaszel oraz reakcje spowodowane niedociśnieniem. Do ciężkich działań niepożądanych należą: obrzęk naczynioruchowy, hiperkaliemia, zaburzenia czynności nerek lub wątroby, zapalenie trzustki, ciężkie reakcje skórne i neutropenia/ agranulocytoza. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Podczas badań klinicznych i (lub) stosowania po wprowadzeniu do obrotu bisoprololu lub ramiprylu stosowanych oddzielnie i sklasyfikowanych zgodnie z Klasyfikacją układów i narządów MedDRA i z następującą częstością występowania obserwowano następujące działania niepożądane: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥1/10000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Działania niepożądane

MedDRA Klasyfikacja układowonarządowa Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Bisoprolol

Ramipryl

Zapalenie błony śluzowej nosa

Rzadko

Niezbyt często

Eozynofilia

Niezbyt często

Agranulocytoza (patrz punkt 4.4)

Rzadko

Pancytopenia

Nieznana

Rzadko

Rzadko

Małopłytkowość (patrz punkt 4.4)

Rzadko

Niedokrwistość hemolityczna u pacjentów z wrodzonym niedoborem G-6PDH

Nieznana

Hipoglikemia (patrz punkt 4.5)

Nieznana

Zwiększenie stężenia potasu we krwi, odwracalne po odstawieniu Zmniejszenie stężenia sodu we krwi

Często

Nieznana

Jadłowstręt, zmniejszenie apetytu

Niezbyt często

Zmiany nastroju

Niezbyt często

Zaburzenia snu

Niezbyt często

Koszmary senne, omamy

Niezbyt często Niezbyt często Rzadko

Splątanie

Bardzo rzadko

Zaburzenia krwi i Leukopenia układu chłonnego Neutropenia (patrz punkt 4.4)

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Zaburzenia psychiczne

Częstość występowania

Depresja

Działania niepożądane

MedDRA Ból głowy

Często

Często

Zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego

Często

Często

Zawroty głowy pochodzenia obwodowego

Niezbyt często

Zaburzenia smaku

Niezbyt często

Niezbyt często

Niezbyt często

Nieznana

Rzadko

Często

Zaburzenia widzenia

Niezbyt często

Zmniejszone wydzielanie łez (do rozważenia, jeśli pacjent używa soczewek kontaktowych)

Rzadko

Bardzo rzadko -

Rzadko

Rzadko

Rzadko

Kołatanie serca

Niezbyt często

Częstoskurcz

Niezbyt często

Bradykardia

Bardzo często -

Nasilenie niewydolności serca

Często

Zaburzenia przewodzenia przedsionkowokomorowego Zaburzenia rytmu serca

Niezbyt często -

Dławica piersiowa

Niezbyt często

Niezbyt często

Często

Często

Często

Często

Zapalenie naczyń krwionośnych

Niezbyt często -

Nagłe zaczerwienienie (zwłaszcza twarzy)

Niezbyt często

Objaw Raynauda

Nieznana

Kaszel

Często

Duszność

Często

Zaburzenia układu Parestezja nerwowego Senność Niedokrwienie mózgu, w tym udar niedokrwienny i przemijający napad niedokrwienny Omdlenie

Zaburzenia oka

Zapalenie spojówek Szumy uszne Zaburzenia ucha i błędnika Zaburzenia słuchu

Zaburzenia serca

Zawał mięśnia sercowego, prawdopodobnie wtórny do nadmiernego niedociśnienia u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka (patrz punkt 4.4) Niedociśnienie tętnicze i skutki związane z niedociśnieniem Wrażenie ziębnięcia lub drętwienia kończyn Zaburzenia naczyniowe

Zaburzenia układu oddechowego,

Częstość występowania

Niedociśnienie ortostatyczne

Rzadko

Niezbyt często

Rzadko

Działania niepożądane

MedDRA klatki piersiowej i śródpiersia

Zaburzenia żołądka i jelit

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Częstość występowania Niezbyt często

Zapalenie oskrzeli

Niezbyt często -

Zapalenie zatok

Często

Przekrwienie błony śluzowej nosa

Niezbyt często

Ból brzucha

Często

Często

Zaparcia

Często

Niezbyt często

Biegunka

Często

Często

Nudności

Często

Często

Wymioty

Często

Często

Niestrawność

Często

Suchość błony śluzowej jamy ustnej

Niezbyt często

Zapalenie trzustki

Bardzo rzadko

Aftowe zapalenie jamy ustnej

Nieznana

Zapalenie języka

Rzadko

Rzadko

Nieznana

Niezbyt często

Rzadko

Uszkodzenie komórek wątroby

Rzadko

Wysypka

Często

Świąd

Niezbyt często

Obrzęk naczynioruchowy twarzy, kończyn, warg, błon śluzowych, języka, głośni i (lub) krtani (patrz punkt 4.4)

Niezbyt często

Pokrzywka

Rzadko

Reakcje nadwrażliwości na światło

Bardzo rzadko

Nadmierna potliwość

Niezbyt często

Reakcje nadwrażliwości (świąd, zaczerwienienie (zwłaszcza twarzy), wysypka) Nasilenie łuszczycy

Rzadko

Nieznana

Rumień wielopostaciowy

Nieznana

Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka Zespół Stevensa-Johnsona

Nieznana

Skurcz oskrzeli, w tym nasilenie astmy

Cytolityczne lub cholestatyczne zapalenie wątroby Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i (lub) stężenia bilirubiny sprzężonej Żółtaczka cholestatyczna

Często

Działania niepożądane

MedDRA

Łuszczyca, wysypka o typie pęcherzycy lub lisza na skórze lub błonach śluzowych, łysienie Kurcze mięśni

Częstość występowania Bardzo rzadko

Nieznana

Często

Ból stawów

Niezbyt często Niezbyt często -

Ból mięśni

Często

Niewydolność nerek

Niezbyt często

Niezbyt często

Niezbyt często

Nasilenie występującego wcześniej białkomoczu Zaburzenie erekcji

Niezbyt często

Niezbyt często

Zaburzenia potencji

Rzadko

Zmniejszenie libido

Niezbyt często

Ginekomastia

Nieznana

Osłabienie

Często

Często

Często

Często

Często

Niezbyt często

Gorączka

Niezbyt często

Zwiększenie stężenia mocznika we krwi

Niezbyt często

Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi

Niezbyt często

Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi

Rzadko

Niezbyt często

Niezbyt często

Zwiększone stężenia triglicerydów

Rzadko

Zmniejszone stężenia hemoglobiny i zmniejszenie wartości hematokrytu (patrz punkt 4.4)

Rzadko

Zaburzenia Reakcje anafilaktyczne lub układu rzekomoanafilaktyczne, zwiększenie miana immunologicznego przeciwciał przeciwjądrowych

Nieznana

Zaburzenia endokrynologiczne Zespół nieadekwatnego wydzielania wazopresyny (SIADH)

Nieznana

Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej

Osłabienie mięśni

Ostra niewydolność nerek Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zwiększone oddawanie moczu

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Uczucie zmęczenia Zaburzenia ogólne i stany w miejscu Ból w klatce piersiowej podania Obrzęki obwodowe

Badania diagnostyczne

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Niezbyt często

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem

Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02 - 222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 mailto:Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

Brak informacji na temat przedawkowania produktu RABADA u ludzi. Bisoprolol Objawy Ogólnie, najczęstsze objawy przedawkowania leków beta-adrenolitycznych to: bradykardia, niedociśnienie tętnicze, skurcz oskrzeli, ostra niewydolność serca i hipoglikemia. Dotychczas zgłoszono kilka przypadków przedawkowania (maksymalnie: 2000 mg) bisoprololu u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i (lub) chorobą wieńcową, u których wystąpiła bradykardia i (lub) niedociśnienie tętnicze; wszyscy pacjenci powrócili do zdrowia. Istnieją znaczne, indywidualne różnice dotyczące wrażliwości na pojedynczą dużą dawkę bisoprololu; prawdopodobnie pacjenci z niewydolnością serca są bardzo wrażliwi. Leczenie W przypadku przedawkowania należy przerwać leczenie bisoprololem oraz zastosować leczenie podtrzymujące i objawowe. Z ograniczonych danych wynika, że bisoprolol tylko w niewielkim stopniu można usunąć za pomocą dializy. Na podstawie spodziewanego działania farmakologicznego oraz zaleceń dla innych beta-adrenolityków należy rozważyć następujące postępowanie, o ile jest to uzasadnione klinicznie. Bradykardia: Podać dożylnie atropinę. Jeśli reakcja jest niewystarczająca, można ostrożnie podać izoprenalinę lub inny lek o dodatnim działaniu chronotropowym. W niektórych przypadkach może być konieczne przezżylne wszczepienie stymulatora serca. Niedociśnienie tętnicze: Należy podać dożylnie płyny i leki obkurczające naczynia. Korzystne może być dożylne podanie glukagonu. Blok przedsionkowo-komorowy (II lub III stopnia): Należy monitorować stan pacjenta i podać izoprenalinę we wlewie dożylnym lub przezżylnie wszczepić stymulator serca. Ostre pogorszenie niewydolności serca: Podać dożylne leki moczopędne, leki o działaniu inotropowym dodatnim, leki rozszerzające naczynia. Skurcz oskrzeli: Podać leki rozszerzające oskrzela, takie jak izoprenalina, beta2-sympatykomimetyki i (lub) aminofilina. Hipoglikemia: Podać dożylnie glukozę. Ramipryl Objawy Objawami związanymi z przedawkowaniem inhibitorów ACE mogą być: nadmierne rozszerzenie naczyń obwodowych (ze znacznym niedociśnieniem, wstrząsem), bradykardia, zaburzenia elektrolitowe i niewydolność nerek. Postępowanie Pacjentów należy ściśle monitorować, a leczenie powinno mieć charakter objawowy i podtrzymujący. Zalecane postępowanie to przede wszystkim detoksykacja (płukanie żołądka, podanie adsorbentów)

oraz działania mające na celu przywrócenie stabilności hemodynamicznej, w tym podanie agonistów receptorów alfa1-adrenergicznych lub angiotensyny II (angiotensynamidu). Ramiprylat, czynny metabolit ramiprylu, jest słabo usuwany z krążenia ogólnego podczas hemodializy.