Pazopanib Zentiva

4.1. Wskazania do stosowania

Rak nerkowokomórkowy (ang. renal cell carcinoma, RCC) Produkt Pazopanib Zentiva jest wskazany do stosowania u dorosłych w leczeniu pierwszego rzutu zaawansowanego raka nerkowokomórkowego (RCC) oraz w leczeniu pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali cytokininy w leczeniu zaawansowanej choroby. Mięsaki tkanek miękkich (ang. soft tissue sarcoma, STS) Produkt Pazopanib Zentiva jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z określonymi podtypami zaawansowanego mięsaka tkanek miękkich (STS), którzy wcześniej otrzymali chemioterapię w leczeniu choroby przerzutowej lub u których nastąpiła progresja choroby w ciągu 12 miesięcy od leczenia neoadjuwantowego i (lub) adjuwantowego. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania zostało ustalone jedynie w przypadku niektórych podtypów nowotworu histologicznego STS (patrz punkt 5.1).

C2-Internal

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie produktem Pazopanib Zentiva powinno być rozpoczynane wyłącznie przez lekarza mającego doświadczenie w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Dawkowanie Dorośli Zalecana dawka pazopanibu w leczeniu RCC lub STS wynosi 800 mg raz na dobę. Modyfikacja dawki Modyfikacja dawki (zmniejszanie lub zwiększanie) powinna się odbywać poprzez zmniejszanie lub zwiększanie dawki o 200 mg w sposób stopniowy, w oparciu o indywidualną tolerancję leczenia, w celu opanowania działań niepożądanych. Dawka pazopanibu nie powinna być większa niż 800 mg. Dzieci i młodzież Pazopanibu nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 2 lat ze względów bezpieczeństwa związanych z wzrostem i dojrzewaniem narządów (patrz punkty 4.4 i 5.3). Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności pazopanibu u dzieci i młodzieży w wieku od 2 do 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale nie można podać żadnych zaleceń dotyczących dawkowania. Pacjenci w podeszłym wieku Dane dotyczące stosowania pazopanibu u osób w wieku 65 lat i starszych są ograniczone. Ogólnie w badaniach klinicznych pazopanibu w leczeniu RCC, nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w zakresie bezpieczeństwa stosowania pazopanibu u pacjentów w wieku co najmniej 65 lat w porównaniu z młodszymi pacjentami. Doświadczenie kliniczne nie wykazało różnic w zakresie odpowiedzi na leczenie u pacjentów w podeszłym wieku w porównaniu z młodszymi pacjentami, jednak nie można wykluczyć większej wrażliwości u niektórych osób w podeszłym wieku. Zaburzenia czynności nerek Z powodu małego wydalania pazopanibu i jego metabolitów przez nerki, jest mało prawdopodobne, aby zaburzenia czynności nerek miały klinicznie istotny wpływ na farmakokinetykę pazopanibu (patrz punkt 5.2). Dlatego u pacjentów z klirensem kreatyniny powyżej 30 ml/min nie jest wymagane dostosowanie dawki. U pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 30 ml/min należy zachować ostrożność, ponieważ brak doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania pazopanibu w tej grupie pacjentów. Zaburzenia czynności wątroby Zalecenia dotyczące dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby oparte są na badaniach farmakokinetycznych u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby różnego stopnia (patrz punkt 5.2). Przed leczeniem i w trakcie leczenia pazopanibem należy u wszystkich pacjentów przeprowadzić badania czynności wątroby aby sprawdzić, czy nie występują u nich zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 4.4). U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby należy zachować ostrożność i konieczne jest ścisłe monitorowanie tolerancji leczenia. U pacjentów z łagodnymi nieprawidłowościami wyników prób wątrobowych (określanymi albo jako prawidłowe stężenie bilirubiny oraz dowolny stopień podwyższenia aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub zwiększenie stężenia bilirubiny bezpośredniej (> 35%) do 1,5 x górnej granicy normy (GGN), niezależnie od aktywności AlAT) zalecana dawka pazopanibu to 800 mg raz na dobę. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (określanymi jako zwiększenie stężenia bilirubiny > 1,5 x do 3 x GGN, niezależnie od aktywności AlAT) zaleca się zmniejszenie dawki do 200 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2). Nie zaleca się stosowania pazopanibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (określanymi jako stężenie bilirubiny całkowitej > 3 x GGN, niezależnie od aktywności AlAT). W celu uzyskania informacji dotyczących kontrolowania czynności wątroby oraz dostosowania dawki u pacjentów, u których produkt wykazał działanie hepatotoksyczne, patrz punkt 4.4.

C2-Internal

Sposób podawania Pazopanib Zentiva jest przeznaczony do stosowania doustnego. Należy go przyjmować bez jedzenia, co najmniej jedną godzinę przed posiłkiem lub dwie godziny po posiłku (patrz punkt 5.2). Tabletki powlekane należy połykać w całości, popijając wodą, nie należy ich łamać ani kruszyć (patrz punkt 5.2).

4.3. Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Wpływ na wątrobę Zgłaszano przypadki niewydolności wątroby (w tym przypadki zgonów) podczas stosowania pazopanibu. Podczas stosowania pazopanibu u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby należy zachować ostrożność i konieczne jest ścisłe monitorowanie. U pacjentów z łagodnymi nieprawidłowościami wyników prób wątrobowych (określanymi albo jako prawidłowe stężenie bilirubiny oraz dowolny stopień podwyższenia aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub zwiększenie stężenia bilirubiny do 1,5 x górnej granicy normy (GGN), niezależnie od aktywności AlAT) zalecana dawka pazopanibu to 800 mg na dobę. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (określanymi jako zwiększenie stężenia bilirubiny > 1,5 x do 3 x GGN, niezależnie od aktywności AlAT) zalecane jest stosowanie zmniejszonej dawki 200 mg pazopanibu (patrz punkty 4.2 i 5.2). Stosowanie pazopanibu nie jest zalecane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej > 3 x GGN, niezależnie od aktywności AlAT) (patrz punkt 4.2 i 5.3). U tych pacjentów ekspozycja na dawkę 200 mg jest wyraźnie zmniejszona, chociaż wykazująca dużą zmienność, z wartościami uznawanymi za niewystarczające do uzyskania odpowiedniego efektu klinicznego. W badaniach klinicznych pazopanibu obserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT, aminotransferazy asparaginianowej [AspAT]) i stężania bilirubiny w surowicy (patrz punkt 4.8). W większości tych przypadków stwierdzano pojedyncze przypadki zwiększenia aktywności AlAT i AspAT, bez jednoczesnego zwiększenia aktywności fosfatazy zasadowej lub stężenia bilirubiny. Pacjenci w wieku powyżej 60 lat mogą być w grupie większego ryzyka łagodnego (> 3 x GGN) do ciężkiego (> 8 x GGN) zwiększenia aktywności AlAT. Pacjenci będący nosicielami allelu HLA-B*57:01 również podlegają zwiększonemu ryzyku zwiększenia aktywności AlAT w związku ze stosowaniem pazopanibu. Czynność wątroby należy monitorować u wszystkich pacjentów otrzymujących pazopanib, niezależnie od ich genotypu lub wieku (patrz punkt 5.1). Należy kontrolować wskaźniki czynności wątroby w surowicy przed rozpoczęciem leczenia pazopanibem w 3., 5., 7. i 9. tygodniu, następnie w 3. miesiącu i w 4. miesiącu, a także w przypadkach uzasadnionych klinicznie. Należy kontynuować okresową kontrolę również po 4. miesiącu leczenia. W celu uzyskania informacji dotyczących dostosowania dawki u pacjentów z wyjściowymi stężeniem bilirubiny całkowitej ≤ 1,5 x GGN i aktywnością AspAT i AlAT ≤ 2 x GGN, patrz tabela 1. Tabela 1

Dostosowanie dawki w razie wystąpienia hepatotoksyczności

Wyniki badania czynności wątroby Zwiększenie aktywności aminotransferaz w granicach od 3 x do 8 x GGN

Dostosowanie dawki Kontynuować stosowanie pazopanibu, kontrolując parametry czynności wątroby co tydzień, do powrotu aktywności aminotransferaz do stopnia 1. lub do wartości początkowych.

C2-Internal

Zwiększenie aktywności aminotransferaz > 8 x GGN

Zwiększenie aktywności aminotransferaz > 3 x GGN z jednoczesny zwiększeniem stężenia bilirubiny > 2 x GGN

Przerwać stosowanie pazopanibu do chwili powrotu aktywności aminotransferaz do stopnia 1. lub do wartości początkowych. Jeśli lekarz uzna, że potencjalne korzyści ze wznowienia leczenia pazopanibem przeważają nad ryzykiem hepatotoksyczności, wówczas należy wznowić stosowanie leku w zmniejszonej dawce wynoszącej 400 mg raz na dobę i wykonywać oznaczenia parametrów czynności wątroby w surowicy co tydzień przez 8 tygodni. Jeśli aktywność aminotransferaz ponownie zwiększy się do > 3 x GGN, należy zaprzestać stosowania pazopanibu. Należy zaprzestać stosowania pazopanibu. Pacjentów należy obserwować do czasu powrotu aktywności aminotransferaz do stopnia 1. lub do wartości początkowych. Pazopanib jest inhibitorem UGT1A1. U pacjentów z zespołem Gilberta może wystąpić łagodna, pośrednia hiperbilirubinemia (dotycząca bilirubiny niesprzężonej). Pacjenci z łagodną, pośrednią hiperbilirubinemią, stwierdzonym zespołem Gilberta lub z jego podejrzeniem oraz zwiększeniem aktywności AlAT > 3 x GGN powinni być leczeni zgodnie z wytycznymi dotyczącymi pojedynczych przypadków zwiększenia aktywności AlAT.

Jednoczesne stosowanie pazopanibu i symwastatyny zwiększa ryzyko podwyższonej aktywności AlAT (patrz punkt 4.5) i należy je podejmować z ostrożnością i pod ścisłą obserwacją. Nadciśnienie tętnicze W badaniach klinicznych z zastosowaniem pazopanibu, wystąpiły przypadki nadciśnienia tętniczego, w tym po raz pierwszy rozpoznane epizody objawowego zwiększenia ciśnienia krwi (przełomu nadciśnieniowego). Przed rozpoczęciem stosowania pazopanibu należy uzyskać właściwą kontrolę ciśnienia tętniczego. Należy kontrolować stan pacjentów w celu wykrycia nadciśnienia tętniczego wkrótce po rozpoczęciu leczenia (nie później niż po tygodniu od rozpoczęcia stosowania pazopanibu), a następnie z dużą częstością w celu zapewnienia kontroli ciśnienia. Zwiększenie ciśnienia tętniczego (ciśnienie skurczowe  150 mm Hg lub ciśnienie rozkurczowe  100 mm Hg) wystąpiło na początku leczenia (około 40% przypadków wystąpiło do dnia 9. a około 90% przypadków wystąpiło w trakcie pierwszych 18. tygodni). Ciśnienie tętnicze należy kontrolować i leczyć szybko jednocześnie stosując leczenie obniżające ciśnienie krwi i modyfikując dawki pazopanibu (przerwanie lub wznowienie leczenia z zastosowaniem zmniejszonej dawki oparte na ocenie klinicznej) (patrz punkty 4.2 i 4.8). Należy zaprzestać stosowania pazopanibu w razie stwierdzenia przełomu nadciśnieniowego lub ciężkiego nadciśnienia tętniczego utrzymującego się pomimo leczenia hipotensyjnego i zmniejszenia dawki pazopanibu. Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (ang. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) / Zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (ang. reversible posterior leukoencephalopathy syndrome, RPLS) Obserwowano PRES / RPLS po zastosowaniu pazopanibu. PRES / RPLS może objawiać się bólem głowy, nadciśnieniem tętniczym, napadami drgawkowymi, sennością, splątaniem, ślepotą oraz innymi zaburzeniami widzenia lub innymi zaburzeniami neurologicznymi i może prowadzić do zgonu. Pacjenci, u których wystąpił PRES / RPLS, powinni trwale przerwać leczenie pazopanibem. Śródmiąższowa choroba płuc (ang. interstitial lung disease, ILD) / Zapalenie płuc W związku z zastosowaniem pazopanibu obserwowano śródmiąższową chorobę płuc (ILD), która może zakończyć się śmiercią (patrz punkt 4.8). Należy obserwować pacjentów pod kątem objawów ze strony układu oddechowego wskazujących na ILD / zapalenie płuc i należy zakończyć stosowanie pazopanibu u pacjentów, u których wystąpiła ILD lub zapalenie płuc.

C2-Internal

Zaburzenia czynności serca / niewydolność serca Przed rozpoczęciem leczenia pacjentów z zaburzeniami czynności serca w wywiadzie, należy rozważyć ryzyko i korzyści stosowania pazopanibu. Nie badano bezpieczeństwa stosowania i farmakokinetyki pazopanibu u pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej niewydolności serca lub u pacjentów ze zmniejszeniem frakcji wyrzutowej lewej komory (ang. left ventricular ejection fraction, LVEF) poniżej wartości uznanych za prawidłowe. W badaniach klinicznych z zastosowaniem pazopanibu, występowały przypadki zaburzeń czynności serca, takie jak zastoinowa niewydolność serca i zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) (patrz punkt 4.8). W randomizowanym badaniu porównującym pazopanib i sunitynib w leczeniu RCC (VEG108844), u pacjentów wykonywano pomiary LVEF na początku i w trakcie leczenia. Zaburzenia czynności serca wystąpiły u 13% (47/362) pacjentów przyjmujących pazopanib w porównaniu do 11% (42/369) pacjentów stosujących sunitynib. Zastoinową niewydolność serca obserwowano u 0,5% pacjentów w obu ramionach badania. Zastoinową niewydolność serca zaobserwowano u 3 z 240 pacjentów (1%) w badaniu III fazy VEG110727 w STS. Zmniejszenie LVEF u pacjentów, u których wykonano dodatkowy pomiar po ustaleniu wartości początkowych oraz kolejne pomiary LVEF w trakcie leczenia, wykryto u 11% pacjentów (15/140) z ramienia pazopanibu w porównaniu do 3% pacjentów (1/39) w ramieniu placebo. Czynniki ryzyka Trzynastu z 15 pacjentów z ramienia pazopanibu w badaniu III fazy w STS miało współistniejące nadciśnienie tętnicze, które poprzez obciążenie następcze mogło nasilić zaburzenia czynności serca u pacjentów z grupy ryzyka. 99% pacjentów (243/246) włączonych do badania III fazy w STS, włączając 15 pacjentów ze współistniejącym nadciśnieniem tętniczym, przyjmowało antracykliny. Uprzednie leczenie antracyklinami może stanowić czynnik ryzyka zaburzeń czynności serca. Rezultat U czterech z 15 pacjentów nastąpiła całkowita poprawa (w zakresie 5% wartości początkowych), a u 5 nastąpiła częściowa poprawa (w zakresie normy, jednak > 5% poniżej wartości początkowych). U jednego pacjenta nie było poprawy, a dla 5 pacjentów nie były dostępne dane z obserwacji. Postępowanie U pacjentów ze znacznym zmniejszeniem LVEF, przerwanie leczenia pazopanibem i (lub) zmniejszenie dawki powinno być połączone z leczeniem nadciśnienia tętniczego (jeśli występuje, patrz ostrzeżenie dotyczące nadciśnienia tętniczego zamieszczone powyżej), zgodnie z potrzebą kliniczną. Pacjentów należy uważnie obserwować w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów klinicznych zastoinowej niewydolności serca. U pacjentów z ryzykiem zaburzeń czynności serca zaleca się wykonanie wyjściowej i okresowej oceny LVEF. Wydłużenie odstępu QT i zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes W badaniach klinicznych pazopanibu występowały zdarzenia w postaci wydłużenia odstępu QT i zaburzeń rytmu serca typu torsade de pointes (patrz punkt 4.8). Należy zachować ostrożność podczas stosowania pazopanibu u pacjentów z wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie, u pacjentów stosujących leki przeciwarytmiczne lub inne produkty lecznicze, które mogą powodować wydłużenie odstępu QT, i u pacjentów z istotną istniejącą chorobą serca. W trakcie stosowania pazopanibu zaleca się początkowe i okresowe kontrolowanie elektrokardiogramu i utrzymywanie stężenia elektrolitów (np. wapnia, magnezu, potasu) w granicach wartości uznanych za prawidłowe (normy). Tętnicze incydenty zakrzepowe W badaniach klinicznych pazopanibu obserwowano zawał mięśnia sercowego, niedokrwienie mięśnia sercowego, udar niedokrwienny mózgu i przemijający napad niedokrwienny (patrz punkt 4.8). Obserwowano przypadki zgonów. Należy zachować ostrożność podczas stosowania pazopanibu u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka incydentów zakrzepowych lub z incydentami zakrzepowymi w wywiadzie. Nie badano zastosowania pazopanibu u pacjentów, u których wystąpił incydent zakrzepowy w

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Wpływ innych produktów leczniczych na pazopanib Z badań in vitro wynika, że oksydacyjny metabolizm pazopanibu w mikrosomach ludzkiej wątroby zachodzi przede wszystkim za pośrednictwem izoenzymu CYP3A4, z niewielkim udziałem izoenzymów CYP1A2 i CYP2C8. Dlatego inhibitory i induktory izoenzymu CYP3A4 mogą zmieniać metabolizm pazopanibu. Inhibitory izoenzymu CYP3A4, P-gp, BCRP Pazopanib jest substratem izoenzymu CYP3A4, P-gp i BCRP. Jednoczesne podawanie pazopanibu (w dawce 400 mg raz na dobę) z silnym inhibitorem izoenzymu CYP3A4 i P-gp, ketokonazolem (w dawce 400 mg raz na dobę) przez 5 kolejnych dni, spowodowało odpowiednio 66% i 45% wzrost średniej AUC(0-24) i Cmax pazopanibu względem pazopanibu podawanego w monoterapii (w dawce 400 mg raz na dobę przez 7 dni). Porównanie parametrów farmakokinetycznych pazopanibu, Cmax (zakres średniej 27,5 do 58,1 µg/ml), AUC(0-24) (zakres średniej 48,7 do 1040 µg*h/ml), po podawaniu pazopanibu pojedynczo w dawce 800 mg i po podawaniu pazopanibu w dawce 400 mg jednocześnie z ketokonazolem w dawce 400 mg (średni Cmax 59.2 µg/ml, średnie AUC(0-24)1300 µg*h/ml) wykazało, że w obecności silnego inhibitora CYP3A4 i P-gp zmniejszenie dawki pazopanibu do 400 mg raz na dobę w większości przypadków powoduje ekspozycję na pazopanib podobną do obserwowanej po podaniu pazopanibu w monoterapii w dawce 800 mg raz na dobę. U niektórych pacjentów ekspozycja na pazopanib może być jednak większa od zaobserwowanej po podaniu 800 mg pazopanibu w monoterapii. Równoczesne podawanie pazopanibu z innymi silnymi inhibitorami izoenzymu CYP3A4 (np. z itrakonazolem, klarytromycyną, atazanawirem, indynawirem, nefazodonem, nelfinawirem, rytonawirem, sakwinawirem, telitromycyną, worykonazolem) może doprowadzić do zwiększenia stężenia pazopanibu. Sok grejpfrutowy zawiera inhibitor izoenzymu CYP3A4 i może również powodować zwiększenie stężenia pazopanibu w osoczu. Podanie 1 500 mg lapatynibu (substratu i słabego inhibitora izoenzymu CYP3A4 i P-gp oraz silnego inhibitora BCRP) z dawką 800 mg pazopanibu prowadziło do zwiększenia o około 50% do 60% średnich wartości AUC(0-24) i Cmax pazopanibu w porównaniu z podaniem samego pazopanibu w dawce 800 mg. Zahamowanie P-gp i (lub) BCRP przez lapatynib przyczyniło się prawdopodobnie do zwiększenia ekspozycji na pazopanib. Jednoczesne stosowanie pazopanibu z inhibitorem izoenzymu CYP3A4, P-gp, i BCRP, takim jak lapatynib, prowadzi do zwiększenia stężenia pazopanibu w osoczu. Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami P-gp lub BCRP może również wpływać na ekspozycję na pazopanib oraz na jego dystrybucję, w tym dystrybucję do ośrodkowego układu nerwowego (OUN).

C2-Internal

Należy unikać jednoczesnego podawania pazopanibu z silnym inhibitorem CYP3A4. Jeśli nie jest dostępna medycznie akceptowalna alternatywa dla silnego inhibitora CYP3A4, dawka pazopanibu podczas podawania skojarzonego powinna być zmniejszona do 400 mg na dobę (patrz punkt 4.4). Dalsze zmniejszenie dawki może być rozważane w razie zaobserwowania możliwych zdarzeń niepożądanych. Należy unikać skojarzonego stosowania z silnymi inhibitorami P-gp lub BCRP i zaleca się wybranie do jednoczesnego stosowania produktu leczniczego, który nie hamuje P-gp lub BCRP lub hamuje je tylko w minimalnym stopniu. Induktory izoenzymu CYP3A4, P-gp, BCRP Induktory izoenzymu CYP3A4, takie jak ryfampicyna, mogą zmniejszać stężenie pazopanibu w osoczu. Jednoczesne stosowanie pazopanibu z silnymi induktorami P-gp lub BCRP może również wpływać na ekspozycję na pazopanib oraz na jego dystrybucję, w tym dystrybucję do ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Zaleca się zastosowanie alternatywnych produktów leczniczych bez działania indukującego izoenzym CYP3A4, P-gp lub BCRP, bądź też wywierających takie działanie jedynie w minimalnym stopniu. Wpływ pazopanibu na inne produkty lecznicze Z badań in vitro na mikrosomach ludzkiej wątroby wynika, że pazopanib hamuje izoenzymy CYP 1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 i 2E1. Badanie in vitro z zastosowaniem testu ludzkiego PXR wykazało zdolność leku do indukowania ludzkiego izoenzymu CYP3A4. W badaniach farmakologii klinicznej z użyciem pazopanibu podawanego w dawce 800 mg raz na dobę wykazano, że pazopanib nie wywiera istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę kofeiny (modelowego substratu izoenzymu CYP1A2), warfaryny (modelowego substratu izoenzymu CYP2C9) lub omeprazolu (modelowego substratu izoenzymu CYP2C19) u pacjentów z nowotworami. Podanie pazopanibu prowadziło do zwiększenia o około 30% średnich wartości AUC i Cmax midazolamu (modelowego substratu izoenzymu CYP3A4) i zwiększenia o 33% do 64% stosunku stężenia dekstrometorfanu do stężenia dekstrofanu w moczu po doustnym podaniu dekstrometorfanu (modelowego substratu CYP2D6). Jednoczesne stosowanie pazopanibu w dawce 800 mg raz na dobę z paklitakselem (substratem izoenzymów CYP3A4 i CYP2C8) w dawce 80 mg/m2 p.c. raz na tydzień doprowadziło do zwiększenia AUC i Cmax paklitakselu odpowiednio o średnio 26% i 31%. Na podstawie wartości IC50 in vitro i Cmax in vivo w osoczu można wnioskować, że metabolity pazopanibu GSK1268992 i GSK1268997 mogą przyczyniać się do jego hamującego działania na BCRP. Ponadto nie można wykluczyć zahamowania BCRP i P-gp przez pazopanib w przewodzie pokarmowym. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania pazopanibu z innymi podawanymi doustnie substratami BCRP i P-gp. W badaniach in vitro pazopanib hamował ludzki polipeptyd transportujący aniony organiczne (OATP1B1). Nie można wykluczyć, że pazopanib zmienia farmakokinetykę substratów OATP1B1 (np. statyn, patrz punkt „Jednoczesne stosowanie pazopanibu i symwastatyny”). In vitro pazopanib jest inhibitorem transferazy urydyno-difosforano-glukuronozylowej 1A1 (UGT1A1). Czynny metabolit irynotekanu, SN-38, jest substratem OATP1B1 i UGT1A1. Jednoczesne stosowanie pazopanibu w dawce 400 mg raz na dobę z cetuksymabem w dawce 250 mg/m2 i irynotekanem w dawce 150 mg/m2 spowodowało około 20% zwiększenie ekspozycji na SN38. Pazopanib może mieć większy wpływ na dyspozycję SN-38 u pacjentów z polimorfizmem UGT1A1*38 w odniesieniu do pacjentów z allelem typu dzikiego. Jednakże genotyp UGT1A1 nie zawsze pozwalał przewidzieć wpływ pazopanibu na dyspozycję SN-38. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania pazopanibu z substratami UGT1A1. Jednoczesne stosowanie pazopanibu i symwastatyny Podczas jednoczesnego stosowania pazopanibu i symwastatyny zwiększa się częstość występowania podwyższonej aktywności AlAT. W wynikach metaanalizy wykorzystującej zbiorcze dane z badań klinicznych z zastosowaniem pazopanibu obserwowano aktywność AlAT > 3 x GGN u 126 z 895 (14%)

C2-Internal

pacjentów nieprzyjmujących statyn w porównaniu do 11 z 41 (27%) pacjentów jednocześnie przyjmujących symwastatynę (p = 0,038). Jeśli u pacjenta przyjmującego jednocześnie symwastatynę wystąpi zwiększenie aktywności AlAT, należy postępować zgodnie z wytycznymi dotyczącymi dawkowania pazopanibu i przerwać stosowanie symwastatyny (patrz punkt 4.4). Ponadto, jednoczesne stosowanie pazopanibu i innych statyn powinno być podejmowane z ostrożnością, ponieważ dane umożliwiające ocenę ich wpływu na aktywność AlAT są niewystarczające. Nie można wykluczyć wpływu pazopanibu na farmakokinetykę innych statyn (np. atorwastatyny, fluwastatyny, prawastatyny, rozuwastatyny). Wpływ pokarmu na pazopanib Podawanie pazopanibu z posiłkiem zawierającym dużo tłuszczu lub mało tłuszczu prowadzi do około dwukrotnego zwiększenia AUC i Cmax. Dlatego pazopanib należy podawać co najmniej 1 godzinę przed posiłkiem lub 2 godziny po posiłku. Produkty lecznicze zwiększające pH soku żołądkowego Jednoczesne stosowanie pazopanibu z esomeprazolem zmniejsza biodostępność pazopanibu o około 40% (AUC i Cmax) i należy unikać skojarzonego stosowania pazopanibu z produktami leczniczymi zwiększającymi pH soku żołądkowego. Jeśli jednoczesne zastosowanie inhibitora pompy protonowej (ang. proton-pump inhibitor, PPI) jest konieczne ze względów medycznych, zaleca się przyjmowanie dawki pazopanibu raz na dobę wieczorem, bez jedzenia, jednocześnie z inhibitorem pompy protonowej. Jeśli jednoczesne zastosowanie antagonisty receptora H2 jest konieczne ze względów medycznych, pazopanib należy przyjmować bez jedzenia przynajmniej 2 godziny przed dawką lub przynajmniej 10 godzin po dawce antagonisty receptora H2. Pazopanib należy przyjmować przynajmniej 1 godzinę przed lub przynajmniej 2 godziny po zastosowaniu krótkodziałającego leku zobojętniającego. Zalecenia dotyczące leczenia skojarzonego z inhibitorami pompy protonowej i antagonistami receptora H2 oparte są na przesłankach fizjologicznych.

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża/Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Brak wystarczających danych dotyczących stosowania pazopanibu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną (patrz punkt 5.3). Ryzyko dla człowieka nie jest znane. Pazopanibu nie należy stosować w okresie ciąży chyba, że stan kliniczny kobiety wymaga podawania pazopanibu. W przypadku stosowania pazopanibu w trakcie ciąży lub zajścia w ciążę w trakcie otrzymywania pazopanibu należy wyjaśnić pacjentce, na czym polegają potencjalne zagrożenia dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o tym, że powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia oraz przynajmniej przez 2 tygodnie od przyjęcia ostatniej dawki pazopanibu, aby uniknąć zajścia w ciążę w trakcie leczenia pazopanibem. Mężczyźni (w tym pacjenci po wazektomii) powinni używać prezerwatyw podczas stosunków płciowych w okresie przyjmowania pazopanibu i przez co najmniej 2 tygodnie od przyjęcia ostatniej dawki pazopanibu, aby uniknąć potencjalnego narażenia na produkt leczniczy partnerek w ciąży oraz partnerek w wieku rozrodczym. Karmienie piersią Bezpieczeństwo stosowania pazopanibu w czasie karmienia piersią nie zostało ustalone. Nie wiadomo czy pazopanib lub jego metabolity przenikają do ludzkiego mleka. Brak danych dotyczących przenikania pazopanibu do mleka zwierząt. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Podczas leczenia pazopanibem należy przerwać karmienie piersią.

C2-Internal

Płodność Badania na zwierzętach wskazują na to, że leczenie pazopanibem może wpływać na płodność osobników płci męskiej i żeńskiej (patrz punkt 5.3).

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt Pazopanib Zentiva nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Właściwości farmakologiczne pazopanibu nie dają podstaw do przewidywania negatywnego wpływu na tego typu aktywności. W przypadku rozpatrywania zdolności pacjenta do wykonywania czynności wymagających umiejętności oceny sytuacji oraz zdolności motorycznych i poznawczych, należy brać pod uwagę stan kliniczny pacjenta i profil działań niepożądanych pazopanibu. W przypadku wystąpienia zawrotów głowy, zmęczenia lub osłabienia pacjenci powinni unikać prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8. Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ocenę bezpieczeństwa stosowania i tolerancji pazopanibu u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym (całkowita liczba pacjentów n=1149) przeprowadzono na podstawie danych zebranych w głównym badaniu u pacjentów z rakiem nerki (VEG105192, n=290), w badaniu będącym przedłużeniem poprzedniego badania (VEG107769, n=71), w uzupełniającym badaniu II fazy (VEG102616, n=225) oraz w randomizowanym, otwartym badaniu III fazy typu non-inferiority przeprowadzonym metodą prób równoległych (VEG108844, n=557) (patrz punkt 5.1). Ogólną ocenę bezpieczeństwa stosowania i tolerancji pazopanibu u pacjentów z STS (całkowita liczba pacjentów n=382) przeprowadzono na podstawie danych zebranych w głównym badaniu u pacjentów z STS (VEG110727, n=369) oraz w uzupełniającym badaniu II fazy (VEG20002, n=142) (patrz punkt 5.1). Najważniejszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi zidentyfikowanymi w badaniach klinicznych u pacjentów z RCC i STS były: przemijające napady niedokrwienne, udar niedokrwienny mózgu, niedokrwienie mięśnia sercowego, zawał mięśnia sercowego i mózgu, zaburzenia czynności serca, perforacje i przetoki w przewodzie pokarmowym, wydłużenie odstępu QT, zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes oraz krwotoki z płuc, z przewodu pokarmowego i do mózgu, przy czym wszystkie te działania niepożądane obserwowano u < 1% leczonych pacjentów. Inne istotne ciężkie działania niepożądane zidentyfikowane w badaniach u pacjentów z STS to: żylne powikłania zakrzepowozatorowe, zaburzenia czynności lewej komory i odmę opłucnową. Do zdarzeń prowadzących do zgonu, które uznano za potencjalnie związane ze stosowaniem pazopanibu, należały: krwotok z przewodu pokarmowego, krwotok z płuc/krwioplucie, zaburzenia czynności wątroby, perforacja przewodu pokarmowego i udar niedokrwienny mózgu. Do najczęstszych działań niepożądanych (występujących u co najmniej 10% pacjentów) dowolnego stopnia, obserwowanych w badaniach u pacjentów z RCC i STS, należały: biegunka, zmiana koloru włosów, hipopigmentacja skóry, złuszczająca wysypka, nadciśnienie tętnicze, nudności, ból głowy, uczucie zmęczenia, jadłowstręt, wymioty, zaburzenia smaku, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, zmniejszenie masy ciała, ból, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej i zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej. Poniżej wymieniono działania niepożądane wszystkich stopni, które obserwowano u pacjentów z RCC lub STS w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu, uporządkowane zgodnie z terminologią MedDRA według grup układowo-narządowych, częstości występowania i stopnia ciężkości. Przyjęto następującą konwencję klasyfikacji częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000); i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

C2-Internal

Kategorie zostały przypisane na podstawie danych dotyczących bezwzględnych częstości określonych zdarzeń w badaniach klinicznych. Ocenie poddano również dane dotyczące bezpieczeństwa i tolerancji u pacjentów zebrane w trakcie wszystkich badań klinicznych z zastosowaniem pazopanibu oraz pochodzące ze zgłoszeń spontanicznych. W obrębie każdej grupy układów i narządów objawy niepożądane o określonej częstości występowania są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela 2

Działania niepożądane związane z leczeniem, zgłaszane w badaniach u pacjentów z RCC (n=1149) lub w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu

Klasa układów i narządów

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)

Częstość występowania (wszystkie stopnie) Często Niezbyt często Niezbyt często

Często

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Zaburzenia endokrynolo giczne

Niezbyt często Rzadko

Często Bardzo często

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Zaburzenia psychiczne

Często Niezbyt często Częstość nieznana Często Bardzo często Często

Działania niepożądane

Wszystkich stopni n (%)

Stopnia 3. n (%)

Stopnia 4. n (%)

Zakażenia (z neutropenią lub bez neutropenii)† Zakażenia dziąseł Zakaźne zapalenie okrężnicy Ból nowotworowy

nieznana

nieznana

nieznana

1 (< 1%) 1 (< 1%)

1 (< 1%)

1 (< 1%)

Małopłytkowość Neutropenia Leukopenia Policytemia Mikroangiopatia zakrzepowa (w tym zakrzepowa plamica małopłytkowa i zespół hemolitycznomocznicowy) † Niedoczynność tarczycy

80 (7%) 79 (7%) 63 (5%) 6 (0,03%) nieznana

10 (< 1%) 20 (2%) 5 (< 1%) nieznana

5 (< 1%) 4 (< 1%) nieznana

83 (7%)

1 (< 1%)

Zmniejszenie łaknieniae Hipofosfatemia Odwodnienie Hipomagnezemia Zespół rozpadu guza* Bezsenność

317 (28%)

14 (1%)

21 (2%) 16 (1%) 10 (< 1%)

7 (< 1%) 5 (< 1%)

nieznana

nieznana

nieznana

30 (3%)

Zaburzenia smakuc Bóle głowy Zawroty głowy Letarg Parestezje

254 (22%)

1 (< 1%)

122 (11%) 55 (5%) 30 (3%) 20 (2%)

11 (< 1%) 3 (< 1%) 3 (< 1%) 2 (< 1%)

1 (< 1%)

C2-Internal

Niezbyt często Zaburzenia układu nerwowego

Rzadko

Często Niezbyt często Zaburzenia oka

Niezbyt często Zaburzenia serca Często Bardzo często Często

Zaburzenia naczyniowe

Niezbyt często Rzadko Często

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Niezbyt często

Obwodowa neuropatia czuciowa Niedoczulica Przemijający napad niedokrwienny Senność Zdarzenia naczyniowomózgowe Zawał mózgu Odwracalna tylna encefalopatia / zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii † Niewyraźne widzenie Odwarstwienie siatkówki † Przedarcie siatkówki † Odbarwienie rzęs Bradykardia Zawał mięśnia sercowego Zaburzenia czynności sercaf Niedokrwienie mięśnia sercowego Nadciśnienie tętnicze Uderzenia gorąca Żylne powikłania zakrzepowozatoroweg Rumieniec Przełom nadciśnieniowy Krwotok Tętniak i rozwarstwienie tętnicy† Krwawienie z nosa Chrypka Duszność Krwioplucie Wyciek wodnisty z nosa Krwotok z płuc Odma opłucnowa

17 (1%)

8 (< 1%) 7 (< 1%)

4 (< 1%)

3 (< 1%) 2 (< 1%)

1 (< 1%) 1 (< 1%)

1 (< 1%)

2 (< 1%) nieznana

nieznana

1 (< 1%) nieznana

19 (2%)

1 (< 1%)

1 (< 1%)

1 (< 1%)

1 (< 1%)

1 (< 1%)

4 (< 1%) 6 (< 1%) 5 (< 1%)

1 (< 1%)

4 (< 1%)

4 (< 1%)

1 (< 1%)

3 (< 1%)

1 (< 1%)

473 (41%)

115 (10%)

1 (< 1%)

16 (1%) 13 (1%)

6 (< 1%)

7 (< 1%)

12 (1%) 6 (< 1%)

2 (< 1%)

1 (< 1%) nieznana

nieznana

nieznana

50 (4%)

1 (< 1%)

48 (4%) 42 (4%) 15 (1%) 8 (< 1%)

8 (< 1%) 1 (< 1%)

1 (< 1%)

2 (< 1%) 1 (< 1%)

C2-Internal

Rzadko Bardzo często

Często

Niezbyt często

Zaburzenia żołądka i jelit

Śródmiąższowa choroba płuc / zapalenie płuc† Biegunka Nudności Wymioty Ból brzuchaa Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej Objawy dyspepsji Wiatry Wzdęcie brzucha Owrzodzenie jamy ustnej Suchość w jamie ustnej Zapalenie trzustki Krwotok z odbytnicy Obecność świeżej krwi w kale Krwotok z przewodu pokarmowego Smoliste stolce Przyspieszona perystaltyka Krwotok z odbytu Perforacja jelita grubego Krwotok z jamy ustnej Krwotok z górnego odcinka przewodu pokarmowego Przetoka jelitowo-skórna Krwawe wymioty Krwawienie z guzków krwawniczych Perforacja jelita krętego Krwotok z przełyku Krwotok zaotrzewnowy

nieznana

nieznana

nieznana

614 (53%) 386 (34%) 225 (20%) 139 (12%) 96 (8%)

65 (6%) 14 (1%) 18 (2%) 15 (1%) 4 (< 1%)

2 (< 1%) 1 (< 1%)

83 (7%) 43 (4%) 36 (3%) 28 (2%)

2 (< 1%) 2 (< 1%) 3 (< 1%)

27 (2%)

8 (< 1%) 8 (< 1%)

4 (< 1%) 2 (< 1%)

6 (< 1%)

4 (< 1%)

2 (< 1%)

4 (< 1%) 3 (< 1%)

1 (< 1%)

2 (< 1%) 2 (< 1%)

1 (< 1%)

2 (< 1%)

2 (< 1%)

1 (< 1%)

1 (< 1%)

1 (< 1%) 1 (< 1%)

1 (< 1%)

1 (<1%)

1 (< 1%)

1 (< 1%)

C2-Internal

Często

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Niezbyt często

Bardzo często

Często

Niezbyt często Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Hiperbilirubinemia

38 (3%)

2 (< 1%)

1 (< 1%)

Zaburzenia czynności wątroby

29 (3%)

13 (1%)

2 (< 1%)

Hepatotoksyczność

18 (2%)

11 (< 1%)

2 (< 1%)

Żółtaczka Polekowe uszkodzenie wątroby

3 (< 1%) 2 (< 1%)

1 (< 1%) 2 (< 1%)

Niewydolność wątroby† Zmiana koloru włosów Zespół erytrodyzestezji dłoniowopodeszwowej Łysienie Wysypka Hipopigmentacja skóry Suchość skóry Świąd Rumień Depigmentacja skóry

1 (< 1%)

1 (< 1%)

404 (35%)

1 (< 1%)

206 (18%)

39 (3%)

130 (11%) 129 (11%) 52 (5%)

7 (< 1%)

50 (4%) 29 (3%) 25 (2%) 20 (2%)

Nadmierna potliwość

17 (1%)

Zaburzenia paznokci Złuszczanie skóry Reakcje nadwrażliwości na światło Wysypka rumieniowa Zaburzenia skóry Wysypka plamkowa

11 (< 1%)

10 (< 1%) 7 (< 1%)

6 (< 1%)

5 (< 1%) 4 (< 1%)

Wysypka z towarzyszącym świądem Wysypka pęcherzykowa Świąd uogólniony Wysypka uogólniona

3 (< 1%)

3 (< 1%)

2 (< 1%) 2 (< 1%)

1 (< 1%)

Wysypka grudkowa

2 (< 1%)

Rumień podeszwowy

1 (< 1%)

Owrzodzenie skóry†

nieznana

nieznana

nieznana

C2-Internal

Często Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Niezbyt często Bardzo często Niezbyt często Niezbyt często

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Bardzo często Często Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Niezbyt często Bardzo często

Często

Badania diagnostyczne

Bóle stawów Bóle mięśniowe Kurcze mięśniowe Ból mięśniowoszkieletowy Białkomocz Krwawienie z dróg moczowych Obfite krwawienia miesięczne Krwotok z pochwy Krwotok maciczny Uczucie zmęczenia Zapalenie błon śluzowych Osłabienie Obrzękib Ból w klatce piersiowej Dreszcze Zaburzenia błon śluzowych Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej Zmniejszenie masy ciała Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi Zwiększenie aktywności lipazy Zmniejszenie liczby krwinek białych we krwid Zwiększenie stężenia tyreotropiny we krwi

48 (4%) 35 (3%) 25 (2%)

8 (< 1%) 2 (< 1%)

9 (< 1%)

1 (< 1%)

135 (12%) 1 (< 1%)

32 (3%)

3 (< 1%)

3 (< 1%)

1 (< 1%)

415 (36%)

65 (6%)

1 (< 1%)

86 (7%)

5 (< 1%)

82 (7%) 72 (6%) 18 (2%)

20 (2%) 1 (< 1%) 2 (< 1%)

1 (< 1%)

4 (< 1%) 1 (< 1%)

246 (21%)

84 (7%)

14 (1%)

211 (18%)

51 (4%)

10 (< 1%)

96 (8%)

7 (< 1%)

61 (5%)

6 (< 1%)

1 (< 1%)

55 (5%)

3 (< 1%)

51 (4%)

21 (2%)

7 (< 1%)

51 (4%)

3 (< 1%)

36 (3%)

C2-Internal

Niezbyt często

Zwiększenie aktywności amylazy we krwi Zwiększenie aktywności gammaglutamylotransfer azy Zwiększenie ciśnienia tętniczego Zwiększenie stężenia mocznika we krwi Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych Zmniejszenie stężenia glukozy we krwi Wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogram ie Zwiększenie aktywności aminotransferaz Nieprawidłowe wyniki badań czynności tarczycy Zwiększenie rozkurczowego ciśnienia tętniczego Zwiększenie skurczowego ciśnienia tętniczego

35 (3%)

7 (< 1%)

31 (3%)

9 (< 1%)

4 (< 1%)

15 (1%)

2 (< 1%)

12 (1%)

1 (< 1%)

12 (1%)

6 (< 1%)

1 (< 1%)

11 (< 1%)

4 (< 1%)

3 (< 1%)

7 (< 1%)

1 (< 1%)

7 (< 1%)

2 (< 1%)

7 (< 1%)

1 (< 1%)

3 (< 1%)

2 (< 1%)

1 (< 1%)

C2-Internal

†Działania niepożądane związane z leczeniem uzyskane po wprowadzeniu produktu do obrotu (dane pochodzące ze zgłoszeń spontanicznych i zebrane w trakcie wszystkich badań klinicznych z zastosowaniem pazopanibu). *Działanie niepożądane związane z leczeniem zgłaszane wyłącznie w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu. Częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych. Połączono następujące pojęcia: a Bóle brzucha, bóle w górnej części brzucha i bóle w dolnej części brzucha b Obrzęki, obrzęki obwodowe, obrzęki oczu, obrzęki miejscowe i obrzęk twarzy Zaburzenia smaku, zanik smaku i osłabienie smaku d Zmniejszenie liczby krwinek białych, zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych i zmniejszenie liczby leukocytów e Zmniejszenie łaknienia i jadłowstręt f Zaburzenia czynności serca, zaburzenia czynności lewej komory, niewydolność serca, kardiomiopatia ograniczająca g Żylne powikłania zakrzepowo-zatorowe, zakrzepica żył głębokich, zator tętnicy płucnej i inne postaci zakrzepicy

Neutropenię, trombocytopenię i zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej obserwowano częściej u pacjentów pochodzenia wschodnioazjatyckiego. Tabela 3

Działania niepożądane związane z leczeniem, zgłaszane w badaniach u pacjentów z STS (n=382) lub w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu

Klasa układów i narządów Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)

Częstość występowania (wszystkie stopnie) Często

Działania niepożądane

Wszystkich stopni n (%)

Stopnia 3. n (%)

Stopnia 4. n (%)

Zakażenia dziąseł

4 (1%)

Bardzo często

Ból nowotworowy

121 (32%)

32 (8%)

Bardzo często

Leukopenia Małopłytkowość Neutropenia Mikroangiopatia zakrzepowa (w tym zakrzepowa plamica małopłytkowa i zespół hemolitycznomocznicowy) Niedoczynność tarczycy

106 (44%) 86 (36%) 79 (33%) 1 (< 1%)

3 (1%) 7 (3%) 10 (4%) 1 (< 1%)

2 (< 1%)

18 (5%)

Zmniejszenie łaknienia Hipoalbuminemiaf Odwodnienie Hipomagnezemia Zespół rozpadu guza*

108 (28%)

12 (3%)

81 (34%) 4 (1%) 1 (< 1%) nieznana

2 (< 1%) 2 (1%) nieznana

nieznana

Niezbyt często Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Zaburzenia endokrynologicz ne

Często Bardzo często

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Często Niezbyt często Częstość nieznana

C2-Internal

Zaburzenia psychiczne

Często

Bezsenność

5 (1%)

1 (< 1%)

Bardzo często

Zaburzenia smaku Bóle głowy Obwodowa neuropatia czuciowa Zawroty głowy Senność Parestezje Zawał mózgu Niewyraźne widzenie Zaburzenia czynności sercag Zaburzenia czynności lewej komory Bradykardia Zawał mięśnia sercowego Nadciśnienie tętnicze Żylne powikłania zakrzepowozatorowed Uderzenia gorąca Rumieniec Krwotok Tętniak i rozwarstwienie tętnicy Krwawienie z nosa Chrypka Duszność Kaszel Odma opłucnowa Czkawka Krwotok z płuc Ból części ustnej gardła Krwotok z oskrzeli Wyciek wodnisty z nosa Krwioplucie Śródmiąższowa choroba płuc / zapalenie płuc†

79 (21%) 54 (14%) 30 (8%)

2 (< 1%) 1 (< 1%)

15 (4%) 3 (< 1%) 1 (< 1%) 1 (< 1%) 15 (4%)

1 (< 1%)

21 (5%)

3 (< 1%)

1 (< 1%)

13 (3%)

3 (< 1%)

4 (1%) 1 (< 1%)

152 (40%)

26 (7%)

13 (3%)

4 (1%)

5 (1%)

12 (3%) 4 (1%) 2 (< 1%) nieznana

1 (< 1%) nieznana

nieznana

22 (6%) 20 (5%) 14 (4%) 12 (3%) 7 (2%) 4 (1%) 4 (1%) 3 (< 1%)

3 (< 1%) 2 (< 1%) 1 (< 1%)

1 (< 1%)

2 (< 1%) 1 (< 1%)

1 (< 1%) nieznana

nieznana

nieznana

Często Zaburzenia układu nerwowego

Zaburzenia oka

Niezbyt często

Często Często

Zaburzenia serca Niezbyt często Bardzo często Często Zaburzenia naczyniowe Niezbyt często Rzadko Często

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Niezbyt często

Rzadko

C2-Internal

Bardzo często

Często

Zaburzenia żołądka i jelit

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Niezbyt często

Niezbyt często Częstość nieznana Bardzo często

Często

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Biegunka Nudności Wymioty Ból brzuchaa Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej Wzdęcie brzucha Suchość w jamie ustnej

174 (46%) 167 (44%) 96 (25%) 55 (14%) 41 (11%)

17 (4%) 8 (2%) 7 (2%) 4 (1%) 1 (< 1%)

16 (4%) 14 (4%)

2 (1%)

Objawy dyspepsji Krwotok z jamy ustnej

12 (3%) 5 (1%)

Wiatry Krwotok z odbytu Krwotok z przewodu pokarmowego Krwotok z odbytnicy Przetoka jelitowoskórna Krwotok z żołądka Smoliste stolce Krwotok z przełyku Zapalenie otrzewnej Krwotok zaotrzewnowy

5 (1%) 4 (1%) 2 (< 1%)

2 (< 1%)

1 (< 1%)

1 (< 1%)

1 (< 1%) 2 (< 1%) 1 (< 1%) 1 (< 1%)

1 (< 1%)

1 (< 1%)

Krwotok z górnego 1 (< 1%) odcinka przewodu pokarmowego Perforacja jelita 1 (< 1%) krętego Zaburzenia czynności 2 (< 1%) wątroby Niewydolność wątroby* nieznana

1 (< 1%)

1 (< 1%)

1 (< 1%)

nieznana

nieznana

Zmiana koloru włosów Hipopigmentacja skóry

93 (24%)

80 (21%)

Złuszczająca wysypka Łysienie Zaburzenia skóryc Suchość skóry Nadmierna potliwość Zaburzenia paznokci Świąd Rumień

52 (14%)

2 (< 1%)

30 (8%) 26 (7%) 21 (5%) 18 (5%)

4 (1%)

13 (3%)

11 (3%) 4 (1%)

C2-Internal

Owrzodzenie skóry Wysypka Wysypka grudkowa Reakcje nadwrażliwości na światło Zespół erytrodyzestezji dłoniowopodeszwowej Ból mięśniowoszkieletowy Bóle mięśniowe Kurcze mięśniowe Bóle stawów

3 (< 1%) 1 (< 1%) 1 (< 1%) 1 (< 1%)

1 (< 1%)

2 (<1%)

35 (9%)

2 (< 1%)

28 (7%) 8 (2%) 2 (< 1%)

2 (< 1%)

Białkomocz

2 (<1%)

Niezbyt często

Krwotok z pochwy Obfite krwawienia miesięczne

3 (< 1%) 1 (< 1%)

Bardzo często Często

Uczucie zmęczenia

178 (47%)

34 (9%)

1 (< 1%)

Obrzękib Ból w klatce piersiowej

18 (5%) 12 (3%)

1 (< 1%) 4 (1%)

Dreszcze Zapalenie błon śluzowyche Osłabienie Zmniejszenie masy ciała Nieprawidłowe wyniki badania ucha, oka, gardłae Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej Nieprawidłowe stężenie cholesterolu we krwi Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej Zwiększenie aktywności gammaglutamylotransferazy

10 (3%) 1 (<1%)

1 (< 1%) 86 (23%)

5 (1%)

29 (8%)

4 (1%)

8 (2%)

4 (1%)

2 (< 1%)

6 (2%)

5 (1%)

2 (< 1%)

2 (< 1%)

4 (1%)

3 (< 1%)

Niezbyt często

Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Często

Niezbyt często Niezbyt często

Niezbyt często Bardzo często Często

Badania diagnostyczneh

C2-Internal

Niezbyt często

Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi Aminotransferaza asparaginianowa Aminotransferaza alaninowa Zmniejszenie liczby płytek krwi Wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie

2 (< 1%)

2 (< 1%)

2 (< 1%)

1 (< 1%)

1 (< 1%)

1 (< 1%)

1 (< 1%)

2 (< 1%)

1 (< 1%)

†Działania niepożądane związane z leczeniem zgłaszane po wprowadzeniu produktu do obrotu (dane pochodzące ze zgłoszeń spontanicznych i ciężkie działania niepożądane zebrane w trakcie wszystkich badań klinicznych z zastosowaniem pazopanibu). * Działanie niepożądane związane z leczeniem zgłaszane wyłącznie w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu. Częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych. Połączono następujące pojęcia: a Bóle brzucha, bóle w górnej części brzucha i bóle w dolnej części brzucha b Obrzęki, obrzęki obwodowe, obrzęki powiek Większość przypadków stanowiło zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej d Żylne powikłania zakrzepowo-zatorowe – w tym zakrzepica żył głębokich, zator tętnicy płucnej i inne postaci zakrzepicy e Większość przypadków stanowiły zapalenia błony śluzowej jamy ustnej f Częstość oparta na tablicach wartości laboratoryjnych uzyskanych z VEG110727 (N=240). Objawy te były rzadziej zgłaszane przez badaczy jako działania niepożądane niż wynikałoby to z tablic wartości laboratoryjnych. g Zaburzenia czynności serca – w tym zaburzenia czynności lewej komory, niewydolność serca, kardiomiopatia ograniczająca h Częstość oparta jest na działaniach niepożądanych zgłoszonych przez badaczy. Nieprawidłowości stwierdzone w badaniach laboratoryjnych były rzadziej zgłaszane przez badaczy jako działania niepożądane niż wynikałoby to z tablic wartości laboratoryjnych.

Neutropenię, trombocytopenię i zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej obserwowano częściej u pacjentów pochodzenia wschodnioazjatyckiego. Dzieci i młodzież Profil bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży był podobny do profilu bezpieczeństwa zgłaszanego dla pazopanibu u osób dorosłych w zatwierdzonych wskazaniach, na podstawie danych pochodzących od 44 dzieci i młodzieży uczestniczących w badaniu I fazy ADVL0815 oraz 57 dzieci i młodzieży uczestniczących w badaniu II fazy PZP034X2203 (patrz punkt 5.1). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departament Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie, 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego w Polsce.

C2-Internal

4.9. Przedawkowanie

W badaniach klinicznych oceniano dawki do 2000 mg pazopanibu. Zmęczenie 3. stopnia (toksyczność ograniczająca wielkość dawki) i nadciśnienie 3. stopnia obserwowano u 1 na 3 pacjentów przyjmujących odpowiednio 2000 mg i 1000 mg na dobę. Nie istnieje swoista odtrutka, którą można by zastosować w przypadku przedawkowania pazopanibu. W przypadku przedawkowania należy zastosować ogólne środki wspomagające.