Pazopanib TZF

4.1. Wskazania do stosowania

Rak nerkowokomórkowy (ang. renal cell carcinoma, RCC) Produkt leczniczy Pazopanib TZF jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu dorosłych pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym (RCC) oraz w leczeniu pacjentów, u których wcześniej stosowano cytokiny z powodu zaawansowanego raka nerkowokomórkowego (RCC). Mięsaki tkanek miękkich (ang. soft tissue sarcoma, STS) Produkt leczniczy Pazopanib TZF jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z określonymi podtypami zaawansowanego mięsaka tkanek miękkich (STS), którzy wcześniej otrzymali chemioterapię w leczeniu choroby rozsianej lub u których nastąpiła progresja choroby w ciągu 12 miesięcy od leczenia neoadjuwantowego i (lub) adjuwantowego. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania pazopanibu oceniano w poszczególnych podtypach histologicznych STS (patrz punkt 5.1).

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie produktem Pazopanib TZF może być rozpoczynane wyłącznie przez lekarza z doświadczeniem w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Dawkowanie Dorośli Zalecana dawka pazopanibu w leczeniu RCC lub STS wynosi 800 mg raz na dobę. Modyfikacja dawki W oparciu o indywidualną tolerancję, dostosowanie dawki (zmniejszenie lub zwiększenie) powinno odbywać się stopniowo, co 200 mg, w celu opanowania działań niepożądanych. Dawka pazopanibu nie powinna być większa niż 800 mg. Dzieci i młodzież Pazopanibu nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 2 lat ze względów bezpieczeństwa związanych z wzrostem i dojrzewaniem narządów (patrz punkty 4.4 i 5.3). Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności pazopanibu u dzieci i młodzieży w wieku od 2 do 18 lat. Aktualne dostępne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale nie ma zaleceń dotyczących dawkowania. Pacjenci w podeszłym wieku Dane dotyczące stosowania pazopanibu u osób w wieku 65 lat i starszych są ograniczone. Ogólnie w badaniach klinicznych pazopanibu w leczeniu raka nerkowokomórkowego nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w zakresie bezpieczeństwa stosowania pazopanibu u pacjentów w wieku co najmniej 65 lat w porównaniu z młodszymi pacjentami. Doświadczenie kliniczne nie wykazało różnic w zakresie odpowiedzi na leczenie u pacjentów w podeszłym wieku w porównaniu z młodszymi pacjentami, ale nie można jednak wykluczyć większej wrażliwości u niektórych pacjentów w podeszłym wieku. Zaburzenia czynności nerek Z uwagi na małe wydalanie pazopanibu i jego metabolitów przez nerki, jest mało prawdopodobne, aby zaburzenia czynności nerek miały klinicznie istotny wpływ na farmakokinetykę pazopanibu (patrz punkt 5.2). Dlatego u pacjentów z klirensem kreatyniny powyżej 30 mL/min nie jest wymagane dostosowanie dawki. U pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 30 mL/min należy zachować ostrożność, ponieważ brak doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania pazopanibu w tej grupie pacjentów. Zaburzenia czynności wątroby Zalecenia dotyczące dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby oparte są na badaniach farmakokinetycznych u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby różnego stopnia (patrz punkt 5.2). Przed i w trakcie leczenia pazopanibem należy u wszystkich pacjentów przeprowadzić badania czynności wątroby aby sprawdzić, czy nie występują u nich zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 4.4). U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby należy zachować ostrożność i konieczne jest ścisłe kontrolowanie tolerancji leczenia. U pacjentów z łagodnymi nieprawidłowościami wyników prób wątrobowych (określanymi albo jako prawidłowe stężenie bilirubiny oraz dowolny stopień podwyższenia aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub zwiększenie stężenia bilirubiny bezpośredniej (> 35%) do 1,5 x górnej granicy normy (GGN), niezależnie od aktywności AlAT) zalecana dawka pazopanibu to 800 mg raz na dobę. U pacjentów z umiarkowanymi

zaburzeniami czynności wątroby (określanymi jako zwiększenie stężenia bilirubiny > 1,5 x do 3 x GGN, niezależnie od aktywności AlAT) zaleca się zmniejszenie dawki do 200 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2). Stosowanie pazopanibu nie jest zalecane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (określanymi jako stężenie bilirubiny całkowitej > 3 x GGN, niezależnie od aktywności AlAT). W celu uzyskania informacji dotyczących kontrolowania czynności wątroby oraz dostosowania dawki u pacjentów, u których pazopanib wykazał działanie hepatotoksyczne, patrz punkt 4.4. Sposób podawania Pazopanib przeznaczony jest do stosowania doustnego. Należy go przyjmować bez jedzenia, co najmniej jedną godzinę przed posiłkiem lub dwie godziny po posiłku (patrz punkt 5.2). Tabletki powlekane należy połykać w całości, popijając wodą; nie należy ich łamać ani kruszyć (patrz punkt 5.2).

4.3. Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Wpływ na wątrobę Zgłaszano przypadki niewydolności wątroby (w tym przypadki śmiertelne) podczas stosowania pazopanibu. Podczas stosowania pazopanibu u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby należy zachować ostrożność i uważnie monitorować pacjenta. U pacjentów z łagodnymi nieprawidłowościami wyników prób wątrobowych (określanymi albo jako prawidłowe stężenie bilirubiny oraz dowolny stopień podwyższenia aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub zwiększenie stężenia bilirubiny do 1,5 x górnej granicy normy (GGN), niezależnie od aktywności AlAT) zalecana dawka pazopanibu to 800 mg na dobę. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (określanymi jako zwiększenie stężenia bilirubiny > 1,5 x do 3 x GGN, niezależnie od aktywności AlAT) zalecane jest stosowanie zmniejszonej dawki 200 mg pazopanibu (patrz punkty 4.2 i 5.2). Stosowanie pazopanibu nie jest zalecane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej > 3 x GGN, niezależnie od aktywności AlAT) (patrz punkt 4.2 i 5.3). U tych pacjentów ekspozycja na dawkę 200 mg jest wyraźnie zmniejszona, chociaż wysoce zmienna, z wartościami uznawanymi za niewystarczające do uzyskania odpowiedniego efektu klinicznego. W badaniach klinicznych pazopanibu obserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT, aminotransferazy asparaginianowej [AspAT]) i stężania bilirubiny w surowicy (patrz punkt 4.8). W większości tych przypadków stwierdzano izolowane zwiększenie aktywności AlAT i AspAT, bez jednoczesnego zwiększenia aktywności fosfatazy zasadowej lub stężenia bilirubiny. Pacjenci w wieku powyżej 60 lat mogą być w grupie większego ryzyka łagodnego (> 3 x GGN) do ciężkiego (> 8 x GGN) zwiększenia aktywności AlAT. Pacjenci będący nosicielami allelu HLA-B*57:01 również podlegają zwiększonemu ryzyku zwiększenia aktywności AlAT w związku ze stosowaniem pazopanibu. Czynność wątroby należy monitorować u wszystkich pacjentów otrzymujących pazopanib, niezależnie od ich genotypu lub wieku (patrz punkt 5.1). Należy kontrolować wskaźniki czynności wątroby w surowicy przed rozpoczęciem leczenia pazopanibem oraz w 3, 5, 7 i 9 tygodniu, następnie w 3 miesiącu i w 4 miesiącu leczenia, a także w przypadkach uzasadnionych klinicznie. Należy kontynuować okresową kontrolę również po 4 miesiącu leczenia. W celu uzyskania informacji dotyczących dostosowania dawki u pacjentów z wyjściowymi stężeniem bilirubiny całkowitej ≤ 1,5 x GGN i aktywnością AspAT i AlAT ≤ 2 x GGN, patrz tabela 1.

Tabela 1 Dostosowanie dawki w razie wystąpienia hepatotoksyczności Wyniki badania czynności wątroby

Dostosowanie dawki

Zwiększenie aktywności aminotransferaz w granicach od 3 x do 8 x GGN Zwiększenie aktywności aminotransferaz > 8 x GGN

Kontynuować stosowanie pazopanibu, kontrolując parametry czynności wątroby co tydzień, do powrotu aktywności aminotransferaz do stopnia 1. lub do wartości początkowych. Przerwać stosowanie pazopanibu do chwili powrotu aktywności aminotransferaz do stopnia 1. lub do wartości początkowych. Jeśli lekarz uzna, że potencjalne korzyści ze wznowienia leczenia pazopanibem przeważają nad ryzykiem hepatotoksyczności, wówczas należy wznowić stosowanie leku w zmniejszonej dawce wynoszącej 400 mg raz na dobę i wykonywać oznaczenia parametrów czynności wątroby w surowicy co tydzień przez 8 tygodni. Jeśli aktywność aminotransferaz ponownie zwiększy się do > 3 x GGN, należy zaprzestać stosowania pazopanibu. Należy zaprzestać stosowania pazopanibu. Pacjentów należy obserwować do czasu powrotu aktywności aminotransferaz do stopnia 1. lub do wartości początkowych. Pazopanib jest inhibitorem UGT1A1. U pacjentów z zespołem Gilberta może wystąpić łagodna, pośrednia hiperbilirubinemia (dotycząca bilirubiny niesprzężonej). Pacjenci z łagodną, pośrednią hiperbilirubinemią, stwierdzonym zespołem Gilberta lub z jego podejrzeniem oraz zwiększeniem aktywności AlAT > 3 x GGN powinni być leczeni zgodnie z wytycznymi dotyczącymi izolowanego zwiększenia aktywności AlAT.

Zwiększenie aktywności aminotransferaz > 3 x GGN z jednoczesny zwiększeniem stężenia bilirubiny > 2 x GGN

Jednoczesne stosowanie pazopanibu i symwastatyny zwiększa ryzyko podwyższonej aktywności AlAT (patrz punkt 4.5) i należy je podejmować z ostrożnością i pod ścisłą obserwacją. Nadciśnienie tętnicze W badaniach klinicznych z zastosowaniem pazopanibu, wystąpiły przypadki nadciśnienia tętniczego, w tym po raz pierwszy rozpoznane epizody objawowego zwiększenia ciśnienia krwi (przełomu nadciśnieniowego). Przed rozpoczęciem stosowania pazopanibu należy uzyskać właściwą kontrolę ciśnienia tętniczego. Należy kontrolować stan pacjentów w celu wykrycia nadciśnienia tętniczego wkrótce po rozpoczęciu leczenia (nie później niż po tygodniu od rozpoczęcia stosowania pazopanibu), a następnie z dużą częstością w celu zapewnienia kontroli ciśnienia. Zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi (ciśnienie skurczowe  150 mm Hg lub ciśnienie rozkurczowe  100 mm Hg) wystąpiło na początku leczenia (około 40% przypadków wystąpiło do dnia 9. a około 90% przypadków wystąpiło w trakcie pierwszych 18. tygodni). Ciśnienie tętnicze należy kontrolować i leczyć szybko jednocześnie stosując leczenie obniżające ciśnienie krwi i modyfikując dawki pazopanibu (przerwanie lub wznowienie leczenia z zastosowaniem zmniejszonej dawki oparte na ocenie klinicznej) (patrz punkty 4.2 i 4.8). Należy zaprzestać stosowania pazopanibu w razie stwierdzenia przełomu nadciśnieniowego lub ciężkiego nadciśnienia tętniczego utrzymującego się pomimo leczenia hipotensyjnego i zmniejszenia dawki pazopanibu. Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (ang. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) / zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (ang. reversible posterior leukoencephalopathy syndrome, RPLS) Obserwowano PRES / RPLS po zastosowaniu pazopanibu. PRES / RPLS może objawiać się bólem

głowy, nadciśnieniem tętniczym, napadami drgawkowymi, sennością, splątaniem, ślepotą oraz innymi zaburzeniami widzenia lub innymi zaburzeniami neurologicznymi i może prowadzić do zgonu. U pacjentów, u których wystąpił PRES / RPLS, należy trwale przerwać leczenie pazopanibem. Śródmiąższowa choroba płuc (ang. interstitial lung disease, ILD) / zapalenie płuc W związku z zastosowaniem pazopanibu obserwowano śródmiąższową chorobę płuc (ILD), która może zakończyć się śmiercią (patrz punkt 4.8). Należy obserwować pacjentów w celu wykrycia objawów ze strony układu oddechowego wskazujących na ILD / zapalenie płuc i należy zakończyć stosowanie pazopanibu u pacjentów, u których wystąpiła ILD lub zapalenie płuc. Zaburzenia czynności serca / niewydolność serca Przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z zaburzeniami czynności serca w wywiadzie, należy rozważyć ryzyko i korzyści stosowania pazopanibu. Nie badano bezpieczeństwa stosowania i farmakokinetyki pazopanibu u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością serca lub pacjentów ze zmniejszeniem frakcji wyrzutowej lewej komory (ang. left ventricular ejection fraction, LVEF) poniżej wartości uznanych za prawidłowe. W badaniach klinicznych z zastosowaniem pazopanibu, występowały przypadki zaburzeń czynności serca takie jak zastoinowa niewydolność serca i zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) (patrz punkt 4.8). W randomizowanym badaniu porównującym pazopanib i sunitynib w leczeniu RCC (VEG108844), u pacjentów wykonywano pomiary LVEF na początku i w trakcie leczenia. Zaburzenia czynności serca wystąpiły u 13% (47/362) pacjentów przyjmujących pazopanib w porównaniu do 11% (42/369) pacjentów stosujących sunitynib. Zastoinową niewydolność serca obserwowano u 0,5% pacjentów w obu ramionach badania. Zastoinową niewydolność serca zaobserwowano u 3 z 240 pacjentów (1%) w badaniu III fazy VEG110727 w STS. Zmniejszenie LVEF u pacjentów, u których wykonano dodatkowy pomiar po ustaleniu wartości początkowych oraz kolejne pomiary LVEF w trakcie leczenia, wykryto u 11% pacjentów (15/140) z ramienia pazopanibu w porównaniu do 3% pacjentów (1/39) w ramieniu placebo. Czynniki ryzyka Trzynastu z 15 pacjentów z ramienia pazopanibu w badaniu III fazy w STS miało współistniejące nadciśnienie tętnicze, które poprzez obciążenie następcze mogło nasilić zaburzenia czynności serca u pacjentów z grupy ryzyka. 99% pacjentów (243/246) włączonych do badania III fazy w STS, włączając 15 pacjentów ze współistniejącym nadciśnieniem tętniczym, przyjmowało antracykliny. Uprzednie leczenie antracyklinami może stanowić czynnik ryzyka zaburzeń czynności serca. Rezultat U czterech z 15 pacjentów nastąpiła całkowita poprawa (w zakresie 5% wartości początkowych), a u 5 nastąpiła częściowa poprawa (w zakresie normy, jednak > 5% poniżej wartości początkowych). U jednego pacjenta nie było poprawy, a dla 5 pacjentów dane z obserwacji nie były dostępne. Postępowanie U pacjentów ze znacznym zmniejszeniem LVEF, przerwanie leczenia pazopanibem i (lub) zmniejszenie dawki powinno być połączone z leczeniem nadciśnienia tętniczego (jeśli występuje, patrz ostrzeżenie dotyczące nadciśnienia tętniczego zamieszczone powyżej), zgodnie z potrzebą kliniczną. Pacjentów należy uważnie obserwować w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów klinicznych zastoinowej niewydolności serca. U pacjentów z ryzykiem zaburzeń czynności serca zaleca się wykonanie oceny LVEF na początku i okresowo w trakcie leczenia. Wydłużenie odstępu QT i zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes W badaniach klinicznych pazopanibu występowały zdarzenia w postaci wydłużenia odstępu QT

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża/Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Brak wystarczających danych dotyczących stosowania pazopanibu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną (patrz punkt 5.3). Ryzyko dla człowieka nie jest znane. Pazopanibu nie należy stosować w okresie ciąży chyba, że stan kliniczny kobiety wymaga podawania pazopanibu. W przypadku stosowania pazopanibu w trakcie ciąży lub zajścia w ciążę w trakcie otrzymywania pazopanibu należy wyjaśnić pacjentce, na czym polegają potencjalne zagrożenia dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o tym, że powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia oraz przynajmniej przez 2 tygodnie od przyjęcia ostatniej dawki pazopanibu, aby uniknąć zajścia w ciążę w trakcie leczenia pazopanibem. Mężczyźni (w tym pacjenci po wazektomii) powinni używać prezerwatyw podczas stosunków płciowych w okresie przyjmowania pazopanibu i przez co najmniej 2 tygodnie od przyjęcia ostatniej dawki pazopanibu, aby uniknąć potencjalnego narażenia na produkt leczniczy partnerek w ciąży oraz partnerek w wieku rozrodczym. Karmienie piersią Bezpieczeństwo stosowania pazopanibu w czasie karmienia piersią nie zostało ustalone. Nie wiadomo czy pazopanib lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Brak danych dotyczących przenikania pazopanibu do mleka zwierząt. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Podczas leczenia pazopanibem należy przerwać karmienie piersią. Płodność Badania na zwierzętach wskazują na to, że leczenie pazopanibem może wpływać na płodność osobników płci męskiej i żeńskiej (patrz punkt 5.3).

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt leczniczy Pazopanib TZF nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Właściwości farmakologiczne pazopanibu nie dają podstaw do przewidywania negatywnego wpływu na tego typu aktywności. W przypadku rozpatrywania zdolności pacjenta do wykonywania czynności wymagających umiejętności oceny sytuacji oraz zdolności motorycznych i poznawczych, należy brać pod uwagę stan kliniczny pacjenta i profil działań niepożądanych pazopanibu. W przypadku wystąpienia zawrotów głowy, zmęczenia lub osłabienia pacjenci powinni unikać prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8. Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ocenę bezpieczeństwa stosowania i tolerancji pazopanibu u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym (całkowita liczba pacjentów n=1149) przeprowadzono na podstawie danych zebranych w głównym badaniu u pacjentów z rakiem nerki (VEG105192, n=290), w badaniu będącym przedłużeniem poprzedniego badania (VEG107769, n=71), w uzupełniającym badaniu II fazy (VEG102616, n=225) oraz w randomizowanym, otwartym badaniu III fazy typu non-inferiority przeprowadzonym metodą prób równoległych (VEG108844, n=557) (patrz punkt 5.1).

Ogólną ocenę bezpieczeństwa stosowania i tolerancji pazopanibu u pacjentów z STS (całkowita liczba pacjentów n=382) przeprowadzono na podstawie danych zebranych w głównym badaniu u pacjentów z STS (VEG110727, n=369) oraz w uzupełniającym badaniu II fazy (VEG20002, n=142) (patrz punkt 5.1). Najważniejsze ciężkie działania niepożądane zidentyfikowane w badaniach klinicznych u pacjentów z RCC i STS obejmowały: przemijające napady niedokrwienne, udar niedokrwienny mózgu, niedokrwienie mięśnia sercowego, zawał serca i mózgu, zaburzenia czynności serca, perforacje i przetoki w przewodzie pokarmowym, wydłużenie odstępu QT, zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes oraz krwotoki z płuc, z przewodu pokarmowego i do mózgu, przy czym wszystkie te działania niepożądane obserwowano u < 1% leczonych pacjentów. Inne istotne ciężkie działania niepożądane zidentyfikowane w badaniach u pacjentów z STS obejmowały żylne powikłania zakrzepowo-zatorowe, zaburzenia czynności lewej komory i odmę opłucnową. Do zdarzeń prowadzących do zgonu, które uznano za potencjalnie związane ze stosowaniem pazopanibu, należały: krwotok z przewodu pokarmowego, krwotok płucny /krwioplucie, zaburzenia czynności wątroby, perforacja przewodu pokarmowego i udar niedokrwienny mózgu. Do najczęstszych działań niepożądanych (występujących u co najmniej 10% pacjentów) dowolnego stopnia, obserwowanych w badaniach u pacjentów z RCC i STS, należały: biegunka, zmiana koloru włosów, hipopigmentacja skóry, złuszczająca wysypka, nadciśnienie tętnicze, nudności, ból głowy, uczucie zmęczenia, jadłowstręt, wymioty, zaburzenia smaku, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, zmniejszenie masy ciała, ból, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej i zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej. Poniżej wymieniono działania niepożądane wszystkich stopni, które obserwowano u pacjentów z RCC lub STS w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu, uporządkowane zgodnie z terminologią MedDRA według grup układowo-narządowych, częstości występowania i stopnia ciężkości. Przyjęto następującą konwencję klasyfikacji częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000); i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Kategorie zostały przypisane na podstawie danych dotyczących bezwzględnych częstości określonych zdarzeń w badaniach klinicznych. Ocenie poddano również dane dotyczące bezpieczeństwa i tolerancji u pacjentów zebrane w trakcie wszystkich badań klinicznych z zastosowaniem pazopanibu oraz pochodzące ze zgłoszeń spontanicznych. W obrębie każdej grupy układowo-narządowej objawy niepożądane o określonej częstości występowania są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela 2 Działania niepożądane związane z leczeniem, zgłaszane w badaniach u pacjentów z RCC (n=1149) lub w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu Klasyfikacja układów i narządów Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Częstość występowania (wszystkie stopnie) Często Niezbyt często

Działania niepożądane

Wszystkich stopni n (%)

Stopnia 3. n Stopnia 4. n (%) (%)

Zakażenia (z neutropenią lub bez neutropenii)† Zakażenia dziąseł Zakaźne zapalenie okrężnicy

wartość nieznana

wartość nieznana

wartość nieznana

1 (< 1%) 1 (< 1%)

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)

Niezbyt często

Ból nowotworowy 1 (< 1%)

1 (< 1%)

Często

Małopłytkowość 80 (7%) Neutropenia 79 (7%) Leukopenia 63 (5%) Policytemia 6 (0,03%) Mikroangiopatia wartość zakrzepowa (w tym nieznana zakrzepowa plamica małopłytkowa i zespół hemolitycznomocznicowy) †

10 (< 1%) 20 (2%) 5 (< 1%) wartość nieznana

5 (< 1%) 4 (< 1%) wartość nieznana

Niedoczynność tarczycy

83 (7%)

1 (< 1%)

317 (28%)

14 (1%)

21 (2%) 16 (1%) 10 (< 1%) wartość nieznana 30 (3%)

7 (< 1%) 5 (< 1%) wartość nieznana

wartość nieznana

Zaburzenia 254 (22%) smaku Bóle głowy 122 (11%) Zawroty głowy 55 (5%) Letarg 30 (3%) Parestezje 20 (2%) Obwodowa 17 (1%) neuropatia czuciowa

1 (< 1%)

11 (< 1%) 3 (< 1%) 3 (< 1%) 2 (< 1%)

1 (< 1%)

Niedoczulica Przemijający atak niedokrwienny Senność Zdarzenia naczyniowomózgowe Zawał mózgu

8 (< 1%) 7 (< 1%)

4 (< 1%)

3 (< 1%) 2 (< 1%)

1 (< 1%) 1 (< 1%)

1 (< 1%)

2 (< 1%)

1 (< 1%)

Zaburzenia krwi Niezbyt często i układu chłonnego Rzadko

Zaburzenia Często endokrynologiczne Bardzo często Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Zaburzenia psychiczne

Zmniejszenie łaknieniae Często Hipofosfatemia Odwodnienie Niezbyt często Hipomagnezemia Częstość nieznana Zespół rozpadu guza* Często Bezsenność Bardzo często Często

Zaburzenia układu nerwowego

Niezbyt często

Zaburzenia oka

Rzadko

Odwracalna tylna wartość encefalopatia / nieznana zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii †

wartość nieznana

wartość nieznana

Często

Niewyraźne widzenie Odwarstwienie siatkówki † Przedarcie siatkówki † Odbarwienie rzęs Bradykardia Zawał mięśnia sercowego Zaburzenia czynności sercaf Niedokrwienie mięśnia sercowego Nadciśnienie tętnicze Uderzenia gorąca Żylne powikłania zakrzepowozatoroweg Nagłe zaczerwienienie skóry (głównie twarzy) Przełom nadciśnieniowy Krwotok Tętniak i rozwarstwienie tętnicy† Krwawienie z nosa

19 (2%)

1 (< 1%)

1 (< 1%)

1 (< 1%)

1 (< 1%)

1 (< 1%)

4 (< 1%) 6 (< 1%) 5 (< 1%)

1 (< 1%)

4 (< 1%)

4 (< 1%)

1 (< 1%)

3 (< 1%)

1 (< 1%)

473 (41%)

115 (10%)

1 (< 1%)

16 (1%) 13 (1%)

6 (< 1%)

7 (< 1%)

12 (1%)

6 (< 1%)

2 (< 1%)

1 (< 1%) wartość nieznana

wartość nieznana

wartość nieznana

50 (4%)

1 (< 1%)

Dysfonia Duszność Krwioplucie Wodnisty wyciek z nosa Krwotok płucny Odma opłucnowa Śródmiąższowa choroba płuc / zapalenie płuc† Biegunka Nudności Wymioty Ból brzuchaa

48 (4%) 42 (4%) 15 (1%) 8 (< 1%)

8 (< 1%) 1 (< 1%)

1 (< 1%)

2 (< 1%) 1 (< 1%) wartość nieznana

wartość nieznana

wartość nieznana

614 (53%) 386 (34%) 225 (20%) 139 (12%)

65 (6%) 14 (1%) 18 (2%) 15 (1%)

2 (< 1%) 1 (< 1%)

Niezbyt często

Niezbyt często Zaburzenia serca

Zaburzenia naczyniowe

Bardzo często Często

Niezbyt często Rzadko Często Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej Niezbyt często i śródpiersia

Rzadko Bardzo często

Często

Zaburzenia żołądka i jelit

Niezbyt często

Często

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Niezbyt często

Zapalenie błony 96 (8%) śluzowej jamy ustnej Dyspepsja 83 (7%) Wzdęcia 43 (4%) Rozdęcie jamy 36 (3%) brzusznej Owrzodzenie jamy 28 (2%) ustnej Suchość w jamie 27 (2%) ustnej Zapalenie trzustki 8 (< 1%) Krwotok 8 (< 1%) z odbytnicy Obecność świeżej 6 (< 1%) krwi w kale Krwotok z przewodu 4 (< 1%) pokarmowego

4 (< 1%)

2 (< 1%) 2 (< 1%)

3 (< 1%)

4 (< 1%) 2 (< 1%)

2 (< 1%)

Smoliste stolce 4 (< 1%) Częste wypróżnienia 3 (< 1%)

1(< 1%)

Krwotok z odbytu 2 (< 1%) Perforacja jelita 2 (< 1%) grubego Krwotok z jamy 2 (< 1%) ustnej Krwotok z górnego 2 (< 1%) odcinka przewodu pokarmowego Przetoka jelitowo- 1 (< 1%) skórna Krwawe wymioty 1 (< 1%) Krwawienie 1 (< 1%) z hemoroidów

1 (< 1%)

1 (< 1%)

Perforacja jelita 1 (< 1%) krętego Krwotok z przełyku 1 (< 1%)

1 (<1%)

Krwotok 1 (< 1%) zaotrzewnowy Hiperbilirubinemia 38 (3%)

2 (< 1%)

1 (< 1%)

Zaburzenia 29 (3%) czynności wątroby

13 (1%)

2 (< 1%)

Hepatotoksyczność 18 (2%)

11 (< 1%)

2 (< 1%)

Żółtaczka 3 (< 1%) Polekowe 2 (< 1%) uszkodzenie wątroby

1 (< 1%) 2 (< 1%)

Bardzo często

Często

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często

Często Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej

Niezbyt często

Zaburzenia nerek Bardzo często i dróg Niezbyt często moczowych

Niewydolność 1 (< 1%) wątroby† Zmiana koloru 404 (35%) włosów Zespół 206 (18%) erytrodyzestezji dłoniowopodeszwowej Łysienie 130 (11%) Wysypka 129 (11%) Hipopigmentacja 52 (5%) skóry Suchość skóry 50 (4%) Świąd 29 (3%) Rumień 25 (2%) Depigmentacja 20 (2%) skóry Nadmierna 17 (1%) potliwość Zaburzenia paznokci 11 (< 1%)

1 (< 1%)

1 (< 1%)

39 (3%)

7 (< 1%)

Złuszczanie skóry Reakcje nadwrażliwości na światło Wysypka rumieniowa Choroba skóry Plamista wysypka

10 (< 1%) 7 (< 1%)

6 (< 1%)

5 (< 1%) 4 (< 1%)

Swędząca wysypka 3 (< 1%)

Wysypka 3 (< 1%) pęcherzykowa Świąd uogólniony 2 (< 1%) Wysypka 2 (< 1%) uogólniona Wysypka grudkowa 2 (< 1%)

1 (< 1%)

Rumień 1 (< 1%) podeszwowy Owrzodzenie skóry† wartość nieznana Bóle stawów 48 (4%) Bóle mięśniowe 35 (3%) Kurcze mięśniowe 25 (2%)

wartość nieznana 8 (< 1%) 2 (< 1%)

wartość nieznana

Ból mięśniowo9 (< 1%) szkieletowy Białkomocz 135 (12%) Krwawienie z dróg 1 (< 1%) moczowych

1 (< 1%)

32 (3%)

Niezbyt często Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Bardzo często Często Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Niezbyt często Bardzo często

Często

Badania diagnostyczne

Krwotoczna miesiączka

3 (< 1%)

Krwotok z pochwy 3 (< 1%)

Krwawienia między 1 (< 1%) miesiączkami Uczucie 415 (36%) zmęczenia Zapalenie błon 86 (7%) śluzowych Osłabienie 82 (7%) Obrzękb 72 (6%) Ból w klatce 18 (2%) piersiowej Dreszcze 4 (< 1%) Zaburzenia błon 1 (< 1%) śluzowych Zwiększenie 246 (21%) aktywności aminotransferazy alaninowej Zwiększenie 211 (18%) aktywności aminotransferazy asparaginianowej Zmniejszenie masy 96 (8%) ciała Zwiększenie 61 (5%) stężenia bilirubinywe krwi

65 (6%)

1 (< 1%)

5 (< 1%)

20 (2%) 1 (< 1%) 2 (< 1%)

1 (< 1%)

84 (7%)

14 (1%)

51 (4%)

10 (< 1%)

7 (< 1%)

6 (< 1%)

1 (< 1%)

Zwiększenie 55 (5%) stężenia kreatyniny we krwi Zwiększenie 51 (4%) aktywności lipazy Zmniejszenie 51 (4%) liczby krwinek białych we krwid Zwiększenie 36 (3%) stężenia tyreotropiny we krwi

3 (< 1%)

21 (2%)

7 (< 1%)

3 (< 1%)

Zwiększenie 35 (3%) aktywności amylazy we krwi Zwiększenie 31 (3%) aktywności gammaglutamylotransferazy

7 (< 1%)

9 (< 1%)

4 (< 1%)

Niezbyt często

Zwiększenie 15 (1%) ciśnienia tętniczego Zwiększenie 12 (1%) stężenia mocznika we krwi Nieprawidłowe 12 (1%) wyniki badań czynności wątroby Zwiększenie 11 (< 1%) aktywności enzymów wątrobowych Zmniejszenie 7 (< 1%) stężenia glukozy we krwi Wydłużenie odstępu 7 (< 1%) QT w elektrokardiogramie

2 (< 1%)

1 (< 1%)

6 (< 1%)

1 (< 1%)

4 (< 1%)

3 (< 1%)

1 (< 1%)

2 (< 1%)

Zwiększenie 7 (< 1%) aktywności aminotransferaz Nieprawidłowe 3 (< 1%) wyniki badań czynności tarczycy

1 (< 1%)

Zwiększenie 2 (< 1%) rozkurczowego ciśnienia tętniczego Zwiększenie 1 (< 1%) skurczowego ciśnienia tętniczego †Działania niepożądane związane z leczeniem uzyskane po wprowadzeniu produktu do obrotu (dane pochodzące ze zgłoszeń spontanicznych i zebrane w trakcie wszystkich badań klinicznych z zastosowaniem pazopanibu). *Działanie niepożądane związane z leczeniem zgłaszane wyłącznie w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu. Częstości nie można oszacować na podstawie dostępnych danych. Połączono następujące pojęcia: a Bóle brzucha, bóle w górnej części brzucha i bóle w dolnej części brzucha b Obrzęki, obrzęki obwodowe, obrzęki oczu, obrzęki miejscowe i obrzęk twarzy Zaburzenia smaku, zanik smaku i osłabienie smaku d Zmniejszenie liczby krwinek białych, zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych i zmniejszenie liczby leukocytów e Zmniejszenie łaknienia i jadłowstręt f Zaburzenia czynności serca, zaburzenia czynności lewej komory, niewydolność serca, kardiomiopatia ograniczająca g Żylne powikłania zakrzepowo-zatorowe, zakrzepica żył głębokich, zator tętnicy płucnej i inne postaci zakrzepicy Neutropenię, trombocytopenię i zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej obserwowano częściej u pacjentów pochodzenia wschodnioazjatyckiego.

Tabela 3

Działania niepożądane związane z leczeniem, zgłaszane w badaniach u pacjentów z STS (n=382) lub w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu

Klasyfikacja układów i narządów Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Częstość występowania (wszystkie stopnie) Często

Działania niepożądane

Wszystkich stopni n (%)

Stopnia 3. n Stopnia 4. n (%) (%)

Zakażenia dziąseł

4 (1%)

Bardzo często

Ból nowotworowy

121 (32%)

32 (8%)

Bardzo często

Leukopenia 106 (44%) Małopłytkowość 86 (36%) Neutropenia 79 (33%) Mikroangiopatia 1 (< 1%) zakrzepowa (w tym zakrzepowa plamica małopłytkowa i zespół hemolitycznomocznicowy) † Niedoczynność 18 (5%) tarczycy

3 (1%) 7 (3%) 10 (4%) 1 (< 1%)

2 (< 1%)

Bardzo często

Zmniejszony apetyt

108 (28%)

12 (3%)

Często Niezbyt często Częstość nieznana Często

Hipoalbuminemiaf Odwodnienie Hipomagnezemia Zespół rozpadu guza* Bezsenność

81 (34%) 4 (1%) 1 (< 1%) wartość nieznana 5 (1%)

2 (< 1%) 2 (1%) wartość nieznana 1 (< 1%)

wartość nieznana

Zaburzenia smaku 79 (21%) Bóle głowy 54 (14%) Obwodowa neuropatia 30 (8%) czuciowa

2 (< 1%) 1 (< 1%)

Zawroty głowy 15 (4%) Senność 3 (< 1%) Parestezje 1 (< 1%) Zawał mózgu 1 (< 1%) Niewyraźne 15 (4%) widzenie Zaburzenia czynności 21 (5%) sercag Zaburzenia 13 (3%) czynności lewej komory Bradykardia 4 (1%)

1 (< 1%)

3 (< 1%)

1 (< 1%)

3 (< 1%)

Niezbyt często

Zaburzenia Często endokrynologiczne

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Zaburzenia psychiczne

Bardzo często Zaburzenia układu nerwowego

Często

Niezbyt często

Zaburzenia oka

Często Często

Zaburzenia serca

Niezbyt często Bardzo często Często

Zaburzenia naczyniowe Niezbyt często Rzadko Często

Zaburzenia układu oddechowego, Niezbyt często klatki piersiowej i śródpiersia

Rzadko Bardzo często

Często

Zaburzenia żołądka i jelit

Niezbyt często

Zawał mięśnia 1 (< 1%) sercowego Nadciśnienie tętnicze 152 (40%)

26 (7%)

Żylne powikłania 13 (3%) zakrzepowozatorowed Uderzenia gorąca 12 (3%) Nagłe 4 (1%) zaczerwienienie skóry (głównie twarzy)

4 (1%)

5 (1%)

Krwotok 2 (< 1%) Tetniak wartość i rozwarstwienie nieznana tętnicy Krwawienie z nosa 22 (6%) Dysfonia 20 (5%) Duszność 14 (4%) Kaszel 12 (3%) Odma opłucnowa 7 (2%) Czkawka 4 (1%) Krwotok płucny 4 (1%) Ból jamy ustnej 3 (< 1%) i gardła Krwotok z oskrzeli 2 (< 1%) Wyciek wodnisty 1 (< 1%) z nosa Krwioplucie 1 (< 1%) Śródmiąższowa wartość choroba płuc / nieznana zapalenie płuc† Biegunka 174 (46%) Nudności 167 (44%) Wymioty 96 (25%) Ból brzuchaa 55 (14%) Zapalenie błony 41 (11%) śluzowej jamy ustnej Rozdęcie jamy 16 (4%) brzusznej Suchość w jamie 14 (4%) ustnej Dyspepsja 12 (3%) Krwotok z jamy ustnej 5 (1%)

1 (< 1%) wartość nieznana

wartość nieznana

3 (< 1%) 2 (< 1%) 1 (< 1%)

1 (< 1%)

wartość nieznana

wartość nieznana

17 (4%) 8 (2%) 7 (2%) 4 (1%) 1 (< 1%)

2 (1%)

Wzdęcia 5 (1%) Krwotok z odbytu 4 (1%) Krwotok z przewodu 2 (< 1%) pokarmowego

Krwotok z odbytnicy 2 (< 1%)

Przetoka jelitowoskórna Krwotok z żołądka Smoliste stolce Krwotok z przełyku Zapalenie otrzewnej

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Niezbyt często Częstość nieznana Bardzo często

Często

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często

Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Często

Niezbyt często Niezbyt często

1 (< 1%)

1 (< 1%)

1 (< 1%) 2 (< 1%) 1 (< 1%) 1 (< 1%)

1 (< 1%)

Krwotok 1 (< 1%) zaotrzewnowy Krwotok z górnego 1 (< 1%) odcinka przewodu pokarmowego Perforacja jelita 1 (< 1%) krętego Zaburzenia czynności 2 (< 1%) wątroby Niewydolność wartość wątroby* nieznana Zmiana koloru 93 (24%) włosów Hipopigmentacja 80 (21%) skóry Złuszczająca wysypka 52 (14%)

1 (< 1%)

1 (< 1%)

1 (< 1%)

wartość nieznana

wartość nieznana

2 (< 1%)

Łysienie 30 (8%) Choroby skóryc 26 (7%) Suchość skóry 21 (5%) Nadmierna potliwość 18 (5%)

4 (1%)

Zaburzenia paznokci Świąd Rumień Owrzodzenie skóry Wysypka Wysypka grudkowa Reakcje nadwrażliwości na światło Zespół erytrodyzestezji dłoniowopodeszwowej Ból mięśniowoszkieletowy Bóle mięśniowe Kurcze mięśniowe Bóle stawów Białkomocz

13 (3%)

11 (3%) 4 (1%) 3 (< 1%) 1 (< 1%) 1 (< 1%) 1 (< 1%)

1 (< 1%)

2 (<1%)

35 (9%)

2 (< 1%)

28 (7%) 8 (2%) 2 (< 1%) 2 (<1%)

2 (< 1%)

Zaburzenia układu Niezbyt często rozrodczego i piersi

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Bardzo często Często

Niezbyt często Bardzo często Często

Badania diagnostyczneh

Niezbyt często

Krwotok z pochwy Krwotoczna miesiączka

3 (< 1%) 1 (< 1%)

Uczucie zmęczenia 178 (47%) Obrzękib 18 (5%) Ból w klatce 12 (3%) piersiowej Dreszcze 10 (3%) Zapalenie błon 1 (<1%) śluzowyche Osłabienie 1 (< 1%) Zmniejszenie masy 86 (23%) ciała Nieprawidłowe 29 (8%) wyniki badania ucha, oka, gardłae Zwiększenie 8 (2%) aktywności aminotransferazy alaninowej Nieprawidłowe 6 (2%) stężenie cholesterolu we krwi Zwiększenie 5 (1%) aktywności aminotransferazy asparaginianowej Zwiększenie 4 (1%) aktywności gammaglutamylotransferazy

34 (9%) 1 (< 1%) 4 (1%)

1 (< 1%)

5 (1%)

4 (1%)

4 (1%)

2 (< 1%)

2 (< 1%)

2 (< 1%)

3 (< 1%)

Zwiększenie stężenia 2 (< 1%) bilirubiny we krwi Aminotransferaza 2 (< 1%) asparaginianowa Aminotransferaza 1 (< 1%) alaninowa Zmniejszenie liczby 1 (< 1%) płytek krwi Wydłużenie odstępu 2 (< 1%) QT w elektrokardiogramie

2 (< 1%)

1 (< 1%)

1 (< 1%)

1 (< 1%)

†Działania niepożądane związane z leczeniem zgłaszane po wprowadzeniu produktu do obrotu (dane

pochodzące ze zgłoszeń spontanicznych i ciężkie działania niepożądane zebrane w trakcie wszystkich badań klinicznych z zastosowaniem pazopanibu). * Działanie niepożądane związane z leczeniem zgłaszane wyłącznie w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu. Częstości nie można oszacować na podstawie dostępnych danych. Połączono następujące pojęcia: a Bóle brzucha, bóle w górnej części brzucha i bóle w dolnej części brzucha b Obrzęki, obrzęki obwodowe, obrzęki powiek Większość przypadków stanowiło zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej d Żylne powikłania zakrzepowo-zatorowe – w tym zakrzepica żył głębokich, zator tętnicy płucnej i inne postaci zakrzepicy e Większość przypadków stanowiły zapalenia błony śluzowej jamy ustnej f Częstość oparta na tablicach wartości laboratoryjnych uzyskanych z VEG110727 (N=240). Objawy te były rzadziej zgłaszane przez badaczy jako działania niepożądane niż wynikałoby to z tablic wartości laboratoryjnych. g Zaburzenia czynności serca – w tym zaburzenia czynności lewej komory, niewydolność serca, kardiomiopatia ograniczająca h Częstość oparta jest na działaniach niepożądanych zgłoszonych przez badaczy. Nieprawidłowości stwierdzone w badaniach laboratoryjnych były rzadziej zgłaszane przez badaczy jako działania niepożądane niż wynikałoby to z tablic wartości laboratoryjnych. Neutropenię, trombocytopenię i zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej obserwowano częściej u pacjentów pochodzenia wschodnioazjatyckiego. Dzieci i młodzież Profil bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży był podobny do profilu bezpieczeństwa zgłaszanego dla pazopanibu u osób dorosłych w zatwierdzonych wskazaniach, na podstawie danych pochodzących od 44 dzieci i młodzieży uczestniczących w badaniu I fazy ADVL0815 oraz 57 dzieci i młodzieży uczestniczących w badaniu II fazy PZP034X2203 (patrz punkt 5.1). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: +48 22 49 21 301 Faks: +48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

W badaniach klinicznych oceniano dawki do 2000 mg pazopanibu. Zmęczenie 3. stopnia (toksyczność ograniczająca wielkość dawki) i nadciśnienie 3. stopnia obserwowano u 1 na 3 pacjentów przyjmujących odpowiednio 2000 mg i 1000 mg na dobę. Nie istnieje swoiste antidotum, którą można by zastosować w przypadku przedawkowania pazopanibu. W przypadku przedawkowania należy zastosować ogólne środki wspomagające.