Oxaliplatin Eugia

4.1. Wskazania do stosowania

Oksaliplatyna w skojarzeniu z 5-fluorouracylem (5-FU) i kwasem folinowym (FA) jest wskazana w:

• leczeniu uzupełniającym raka okrężnicy stopnia III (Duke C) po całkowitej resekcji guza pierwotnego.
• leczeniu raka jelita grubego z przerzutami.

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie DO STOSOWANIA WYŁĄCZNIE U OSÓB DOROSŁYCH. Zalecana dawka oksaliplatyny w leczeniu uzupełniającym wynosi 85 mg/m2 pc., podawana dożylnie co dwa tygodnie, przez 12 cykli (6 miesięcy). Zalecana dawka oksaliplatyny w leczeniu raka jelita grubego z przerzutami wynosi 85 mg/m2 pc., podawana dożylnie co dwa tygodnie, do czasu progresji choroby lub wystąpienia niedopuszczalnego poziomu toksyczności. Dawkowanie należy dostosować w zależności od tolerancji pacjenta na produkt leczniczy (patrz punkt 4.4). Oksaliplatynę należy zawsze podawać przed podaniem pochodnych fluoropirymidyny, np. 5-fluorouracylem. Oksaliplatynę podaje się w infuzji dożylnej trwającej od 2 do 6 godzin, przygotowanej w 250 mL do 500 mL 5% (50 mg/mL) roztworu glukozy, w celu uzyskania stężenia w zakresie od 0,2 mg/mL do 0,7 mg/mL; stężenie 0,7 mg/mL jest największym stężeniem w praktyce klinicznej przy stosowaniu dawki oksaliplatyny wynoszącej 85 mg/m2 pc.

Oksaliplatynę stosowano głównie według schematów leczenia opartych na skojarzeniu z 5-fluorouracylem (5-FU), podawanym w ciągłej infuzji dożylnej. W schemacie leczenia co 2 tygodnie, 5-fluorouracyl (5-FU) podawano zarówno w bolusie, jak i w ciągłej infuzji dożylnej. Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek: Nie wolno podawać oksaliplatyny pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty

4.3. Przeciwwskazania

i 5.2). U pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek zalecana dawka oksaliplatyny wynosi 85 mg/m2 pc. (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby: W badaniu I fazy z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby różnego stopnia okazało się, że częstość i nasilenie zaburzeń wątroby oraz dróg żółciowych były związane z progresją choroby i stopniem pogorszenia wyników badań czynności wątroby przed rozpoczęciem leczenia. W trakcie badań klinicznych nie dostosowywano w sposób szczególny dawki u pacjentów z nieprawidłowymi wynikami badań czynnościowych wątroby. Pacjenci w podeszłym wieku: Nie obserwowano nasilenia ciężkiego działania toksycznego podczas stosowania oksaliplatyny w monoterapii lub w skojarzeniu z 5-fluorouracylem u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. W związku z tym szczególne dostosowanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku nie jest wymagane. Dzieci i młodzież: Nie ma istotnych zaleceń dotyczących stosowania oksaliplatyny u dzieci. Nie ustalono skuteczności oksaliplatyny w monoterapii guzów litych u dzieci i młodzieży (patrz punkt 5.1). Sposób podawania Oksaliplatynę podaje się w infuzji dożylnej. Podawanie oksaliplatyny nie wymaga dodatkowego nawodnienia pacjenta. Koncentrat oksaliplatyny rozcieńczony w 250 mL do 500 mL roztworu 5% glukozy, tak aby uzyskać stężenie nie mniejszego niż 0,2 mg/mL, podaje się przez 2 do 6 godzin przez centralne wkłucie dożylne lub do żyły obwodowej. Infuzję oksaliplatyny podaje się zawsze przed podaniem 5-fluorouracylu. W przypadku wynaczynienia należy natychmiast przerwać podawanie. Instrukcja stosowania: Koncentrat oksaliplatyny trzeba rozcieńczyć przed użyciem. Do rozcieńczania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji należy stosować wyłącznie 5% roztwór glukozy (patrz punkt 6.6). 4.3

Przeciwwskazania

Oksaliplatyna jest przeciwwskazana: u pacjentów z rozpoznaną nadwrażliwością na oksaliplatynę w wywiadzie. u kobiet w okresie karmienia piersią. u pacjentów z mielosupresją przed rozpoczęciem pierwszego cyklu leczenia, o czym świadczy wyjściowa liczba neutrofilów < 2 x 109/L i (lub) liczby płytek krwi < 100 x 109/L. z obwodową neuropatią czuciową z zaburzeniem czynnościowym, występującą przed pierwszym cyklem leczenia. z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny mniejszy niż 30 mL/min) (patrz punkt 5.2).

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Oksaliplatynę należy stosować wyłącznie w specjalistycznych oddziałach onkologicznych i podawać pod nadzorem doświadczonego lekarza onkologa. Zaburzenia czynności nerek Pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek należy ściśle monitorować w kierunku wystąpienia działań niepożądanych, a dawkę należy dostosować w zależności od objawów toksyczności (patrz punkt 5.2). Reakcje nadwrażliwości Pacjentów, u których wywiad wskazuje na reakcję alergiczną na związki platyny należy szczególnie obserwować . Jeśli po podaniu oksaliplatyny wystąpią objawy przypominające anafilaksję, należy natychmiast przerwać wlew i zastosować odpowiednie leczenie objawowe. Ponowne podanie oksaliplatyny takim pacjentom jest przeciwwskazane. Krzyżowe reakcje nadwrażliwości, w tym zakończone zgonem zgłaszano przy stosowaniu wszystkich związków platyny. W przypadku wynaczynienia roztworu oksaliplatyny należy natychmiast przerwać wykonywanie wlewu i rozpocząć zazwyczaj stosowane miejscowe leczenie objawowe. Objawy neurologiczne Oksaliplatyna powinna być stosowana wyłącznie w specjalistycznych oddziałach onkologicznych i powinna być podawana pod nadzorem doświadczonego lekarza onkologa. Należy ściśle monitorować objawy toksycznego działania oksaliplatyny na układ nerwowy, zwłaszcza podczas jednoczesnego podawania innych produktów leczniczych o swoistym działaniu neurotoksycznym. Przed każdym podaniem produktu leczniczego należy wykonać badanie neurologiczne, a następnie okresowo je powtarzać. U pacjentów, u których wystąpią ostre zaburzenia czucia w krtani i gardle (patrz punkt 4.8) w trakcie 2-godzinnej infuzji lub w ciągu kilku godzin po jej zakończeniu, następną infuzję oksaliplatyny trzeba wydłużyć do 6 godzin. Neuropatia obwodowa Jeśli wystąpią objawy neurologiczne (parestezje, zaburzenia czucia), należy dostosować dawkę oksaliplatyny zgodnie z poniższymi zaleceniami w zależności od czasu trwania i nasilenia tych objawów: Jeśli objawy utrzymują się dłużej niż siedem dni i są uciążliwe, następną dawkę oksaliplatyny należy zmniejszyć z 85 do 65 mg/m2 pc. (w leczeniu raka z przerzutami) lub do 75 mg/m2 pc. (w leczeniu uzupełniającym). Jeśli parestezje bez zaburzenia czynnościowego utrzymują się do następnego cyklu chemioterapii, kolejną dawkę oksaliplatyny należy zmniejszyć z 85 do 65 mg/m2 pc. (w leczeniu raka z przerzutami) lub do 75 mg/m2 pc. (w leczeniu uzupełniającym). Jeśli parestezje z zaburzeniem czynnościowym utrzymują się do następnego cyklu chemioterapii, stosowanie oksaliplatyny należy przerwać. Jeśli wymienione objawy ustępują po przerwaniu stosowania oksaliplatyny, można rozważyć wznowienie leczenia. Pacjentów należy poinformować o możliwości utrzymywania się objawów obwodowej neuropatii czuciowej po zakończeniu leczenia. umiarkowane Miejscowe parestezje o umiarkowanym nasileniu lub parestezje zaburzające czynności pacjenta mogą utrzymywać się nawet do 3 lat po zakończeniu stosowania oksaliplatyny w leczeniu uzupełniającym. Zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RLPS) Zgłaszano przypadki wystąpienia zespołu tylnej odwracalnej leukoencefalopatii (ang. Reversible Posterior Leukoencephalopathy Syndrome, RLPS, zwanej także jako zespół tylnej odwracalnej encefalopatii, ang. Posterior Reversible Ensephalopathy Syndrome, PRES) u pacjentów otrzymujących oksaliplatynę w chemioterapii skojarzonej. RLPS jest rzadkim, odwracalnym, szybko

rozwijającym się stanem neurologicznym, który może objawiać się napadami drgawkowymi, nadciśnieniem tętniczym, bólem głowy, uczuciem splątania, ślepotą i innymi zaburzeniami widzenia oraz zaburzeniami neurologicznymi (patrz punkt 4.8). Rozpoznanie RPLS należy potwierdzić metodami obrazowania mózgu, najlepiej rezonansem magnetycznym (ang. Magnetic Resonance Imaging, MRI). Nudności, wymioty, biegunka, odwodnienie i zmiany hematologiczne Działanie toksyczne na przewód pokarmowy, objawiające się nudnościami i wymiotami, wymaga profilaktycznego i (lub) terapeutycznego podawania leków przeciwwymiotnych (patrz punkt 4.8.). Ciężka biegunka lub wymioty, w szczególności, gdy oksaliplatyna podawana jest w skojarzeniu z 5- fluorouracylem mogą być przyczyną odwodnienia, porażennej niedrożności jelit, innego rodzaju niedrożności jelit, hipokaliemią, kwasicy metabolicznej i zaburzenia czynności nerek. Podczas leczenia oksaliplatyną zgłaszano przypadki niedokrwienia jelit, w tym zakończone zgonem. Jeśli wystąpi niedokrwienie jelit, należy przerwać podawanie oksaliplatyny i wdrożyć odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.8). Jeśli wystąpi toksyczność hematologiczna (liczba neutrofilów < 1,5 x 109/L lub liczba płytek < 50 x 109/L), następny cykl chemioterapii należy opóźnić do czasu powrotu parametrów hematologicznych do odpowiednich wartości. Przed rozpoczęciem leczenia oraz przed każdym kolejnym cyklem chemioterapii należy wykonać pełną morfologię krwi z rozmazem. Skutki zahamowania czynności szpiku kostnego mogą być nasilone w przypadku stosowania skojarzonej chemioterapii. Pacjenci z ciężką i utrzymującą się mielosupresją są narażeni na duże ryzyko wystąpienia powikłań związanych z zakażeniem. U pacjentów leczonych oksaliplatyną odnotowano posocznicę, posocznicę z neutropenią i wstrząs septyczny, włącznie z przypadkami zakończonymi zgonem (patrz punkt 4.8). W razie wystąpienia któregokolwiek z wymienionych zdarzeń, stosowanie oksaliplatyny należy przerwać. Pacjenci muszą być odpowiednio poinformowani o ryzyku wystąpienia biegunki i (lub) wymiotów, zapalenia błon śluzowych i (lub) zapalenia jamy ustnej oraz neutropenii po podaniu oksaliplatyny i 5fluorouracylu, aby mogli pilnie skontaktować się z lekarzem prowadzącym w celu podjęcia odpowiedniego leczenia. W przypadku wystąpienia zapalenia błon śluzowych i (lub) zapalenia jamy ustnej z neutropenią lub bez, należy opóźnić podanie kolejnego cyklu leczenia, do częściowego ustąpienia objawów zapalenia błon śluzowych i (lub) zapalenia jamy ustnej do stopnia 1 lub mniej i (lub) do czasu, gdy liczba neutrofilów wyniesie ≥ 1,5 x 109/L. Podawanie oksaliplatyny w skojarzeniu z 5-fluorouracylem (z kwasem folinowym lub bez), należy przestrzegać zasad modyfikowania dawek w zależności od pojawienia się objawów działania toksycznego 5-fluorouracylu. W przypadku wystąpienia biegunki stopnia 4., neutropenii stopnia 3. do 4. (liczba neutrofilów < 1 x 109/L) gorączka neutropeniczna (gorączka nieznanego pochodzenia bez klinicznie lub mikrobiologicznie potwierdzonego zakażenia z bezwzględną liczbą neutrofili < 1,0 x 109/L, temperaturą > 38,3°C lub temperaturą > 38°C utrzymującą się przez ponad jedną godzinę), lub małopłytkowości stopnia 3. do 4. (liczba płytek krwi < 50 x 109/L), należy zmniejszyć dawkę oksaliplatyny z 85 do 65 mg/m2 pc. (w leczeniu raka jelita grubego z przerzutami) lub zastosować dawkę 75 mg/m2 pc. (w leczeniu uzupełniającym raka okrężnicy), odpowiednio należy zmniejszyć dawkę 5-fluorouracylu. Wpływ na układ oddechowy W przypadku wystąpienia niewyjaśnionych objawów ze strony układu oddechowego, takich jak kaszel bez wydzieliny, duszność, trzeszczenia lub nacieki w płucach w badaniu radiologicznym, należy przerwać podawanie oksaliplatyny do czasu przeprowadzenia dalszych badań płuc, które wykluczą obecność choroby śródmiąższowej płuc (patrz punkt 4.8).

Zaburzenia krwi Zespół hemolityczno-mocznicowy (ang. haemolytic-uraemic syndrome, HUS) jest zagrażającym życiu działaniem niepożądanym (częstość nieznana). Oksaliplatynę należy odstawić po wystąpieniu pierwszych objawów niedokrwistości hemolitycznej typu mikroangiopatii, takich jak szybko spadające stężenie hemoglobiny z towarzyszącą małopłytkowością, zwiększenie stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy, azotu mocznikowego lub LDH we krwi. Niewydolność nerek może być nieodwracalna po przerwaniu leczenia i może być konieczna dializa. Podczas leczenia oksaliplatyną zgłaszano przypadki rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (ang. disseminated intravascular coagulation, DIC), w tym zakończone zgonem. W przypadku wystąpienia DIC należy przerwać podawanie oksaliplatyny i wdrożyć odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.8). Wydłużenie odstępu QT Wydłużenie odstępu QT może prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia komorowych zaburzeń rytmu serca, w tym zaburzeń typu torsade de pointes, które mogą prowadzić do zgonu (patrz punkt 4.8). Należy regularnie kontrolować długość odstępu QT przed i po podaniu oksaliplatyny. Należy zachować ostrożność u pacjentów z wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie lub ze skłonnością do takiego wydłużenia, pacjentów przyjmujących produkty lecznicze wydłużające odstęp QT oraz pacjentów z zaburzeniami elektrolitowymi, takimi jak hipokaliemia, hipokalcemia lub hipomagnezemia. W razie stwierdzenia wydłużenia odstępu QT, stosowanie oksaliplatyny należy przerwać (patrz punkty 4.5 i 4.8). Rabdomioliza U pacjentów leczonych oksaliplatyną zgłaszano przypadki rabdomiolizy, w tym zakończone zgonem. W przypadku bólu mięśni i obrzęku z jednoczesnym osłabieniem, gorączką lub przyciemnieniem moczu, leczenie oksaliplatyną należy przerwać. Jeśli zostanie potwierdzona rabdomioliza, należy podjąć odpowiednie działania. Zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku jednoczesnego stosowania oksaliplatyny i produktów leczniczych związanych z wystąpieniem rabdomiolizy (patrz punkty 4.5 i 4.8). Wrzody żołądkowo-jelitowe/Krwawienie wrzodów żołądkowo-jelitowych i ich perforacja Leczenie oksaliplatyną może powodować wrzody żołądkowo-jelitowe i potencjalne powikłania takie jak krwotok z wrzodów w dwunastnicy i perforację, które mogą prowadzić do zgonu. W przypadku wrzodów żołądkowo-jelitowych należy przerwać leczenie oksaliplatyną i podjąć odpowiednie działania (patrz punkt 4.8). Wpływ na wątrobę W razie nieprawidłowych wyników testów czynnościowych wątroby, splenomegalii lub nadciśnienia wrotnego, które ewidentnie nie jest zależne od przerzutów w wątrobie, należy rozważyć bardzo rzadko występujące zaburzenia naczyń wątrobowych wywołane produktem leczniczym. Efekty immunosupresyjne/Zwiększona podatność na zakażenia Podawanie żywych lub żywych atenuowanych szczepionek pacjentom z osłabioną odpornością przez środki chemioterapeutyczne może spowodować ciężkie lub śmiertelne zakażenia. Nie należy podawać żywej szczepionki pacjentom otrzymującym oksaliplatynę. Można podawać szczepionki zabite lub inaktywowane; jednak odpowiedź na takie szczepionki może być zmniejszona. Ciąża Stosowanie u kobiet w ciąży, patrz punkt 4.6. Płodność W badaniach nieklinicznych zaobserwowano działanie genotoksyczne oksaliplatyny. Dlatego zaleca się, aby mężczyźni leczeni oksaliplatyną nie planowali mieć dzieci podczas i do 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Powinni zasięgnąć porady dotyczącej przechowywania nasienia przed rozpoczęciem leczeniem, ponieważ oksaliplatyna może wpływać na płodność w sposób nieodwracalny.

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

U pacjentów, którym podano pojedynczą dawkę oksaliplatyny wynosząca 85 mg/m2 pc. bezpośrednio przed podaniem 5-fluorouracylu, nie zaobserwowano zmian stopnia narażenia na 5-fluorouracyl. W badaniach in vitro nie zaobserwowano znamiennego wypierania oksaliplatyny z wiązań z białkami osocza po podaniu następujących leków: erytromycyna, salicylany, granisetron, paklitaksel i walproinian sodu. Zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku jednoczesnego stosowania oksaliplatyny i innych produktów leczniczych, o których wiadomo, że powodują wydłużenie odstępu QT. W przypadku jednoczesnego stosowania z takimi produktami leczniczymi, odstęp QT należy dokładnie monitorować (patrz punkt 4.4). Zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku jednoczesnego stosowania oksaliplatyny i innych produktów leczniczych, o których wiadomo, że powodują rabdomiolizę (patrz punkt 4.4). Nie należy podawać żywej lub żywej atenuowanej szczepionkami pacjentom otrzymującym oksaliplatynę (patrz punkt 4.4).

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Nie ma danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania oksaliplatyny u kobiet w ciąży. W badaniach przeprowadzonych na zwierzętach zaobserwowano toksyczny wpływ na reprodukcję. Dlatego, nie zaleca się stosowania oksaliplatyny u kobiet w ciąży, a także u kobiety w wieku rozrodczym, które nie stosują środków antykoncepcyjnych. Można rozważyć leczenie oksaliplatyną wyłącznie po odpowiednim przedstawieniu pacjentowi związanego z terapią ryzyka dla płodu i po uzyskaniu zgody pacjenta. Pacjentki powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie terapii i przez 4 miesiące po zakończeniu leczenia. Karmienie piersią Nie przeprowadzono badań dotyczących przenikania oksaliplatyny do mleka ludzkiego. W okresie podawania oksaliplatyny karmienie piersią jest przeciwwskazane. Płodność Oksaliplatyna może mieć wpływ na płodność (patrz punkt 4.4). Ze względu na potencjalne genotoksyczne działanie oksalipltyny należy stosować skuteczne metody antykoncepcji zarówno w trakcie terapii oraz przez 4 miesiące po jej zakończeniu w przypadku kobiet i 6 miesięcy w przypadku mężczyzn.

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu oksaliplatyny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Niemniej jednak, podczas leczenia oksaliplatyną zwiększa się ryzyko wystąpienia zawrotów głowy, nudności i wymiotów, a także innych objawów neurologicznych, które wpływają na chód i zachowanie równowagi oraz mogą prowadzić do słabego lub umiarkowanego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn.

Zaburzenia widzenia, w szczególności krótkotrwała utrata wzroku (odwracalna po przerwaniu leczenia) mogą wpłynąć na zdolność pacjentów do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Z tego powodu pacjentów należy poinformować o potencjalnym wpływie tych działań niepożądanych na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8. Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas podawania oksaliplatyny w skojarzeniu z 5-fluorouracylem i kwasem folinowym (5-FU/FA) były zaburzenia żołądka i jelit (biegunka, nudności, wymioty i zapalenie błon śluzowych), zaburzenia hematologiczne (neutropenia, małopłytkowość) oraz zaburzenia układu nerwowego (ostra i nasilająca się podczas podawania kolejnych dawek oksaliplatyny obwodowa neuropatia czuciowa). Ogólnie te działania niepożądane występowały częściej i z większym nasileniem podczas podawania oksaliplatyny w skojarzeniu z 5-FU/FA niż podczas stosowania 5-FU/FA w monoterapii. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Dane dotyczące częstości przedstawione w tabeli poniżej pochodzą z badań klinicznych z udziałem pacjentów leczonych z powodu raka jelita grubego z przerzutami oraz pacjentów poddanych leczeniu uzupełniającemu raka okrężnicy (w tym odpowiednio, 416 pacjentów oraz 1108 pacjentów w grupach otrzymujących oksaliplatynę + 5-FU/FA) oraz obserwacji zebranych po wprowadzeniu oksaliplatyny do obrotu. Częstość występowania działań niepożądanych została zdefiniowana zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Dalsze szczegóły podano w tabeli. Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Zakażenia i zarażenia pasożytnicze*

Zaburzenia krwi i układu chłonnego*

Bardzo często Zakażenie

Często

Niezbyt często

Zapalenie błony Posocznica+ śluzowej nosa Zakażenie górnych dróg oddechowych Posocznica z neutropenią+ Gorączka neutropeniczna

Niedokrwistość Neutropenia Małopłytkowość Leukopenia Limfopenia Zaburzenia układu Alergia i (lub) reakcje immunologicznego* alergiczne++ Zaburzenia Anoreksja Odwodnienie Kwasica metabolizmu Hiperglikemia Hipokalcemia metaboliczna i odżywiania Hipokaliemia Hipernatremia Zaburzenia Depresja Nerwowość psychiczne Bezsenność Zaburzenia układu Obwodowa Zawroty głowy nerwowego* neuropatia czuciowa Zapalenie nerwów Zaburzenia czuciowe ruchowych

Rzadko

Małopłytkowość immunoalergiczna Niedokrwistość hemolityczna***

Dyzartria Zespół odwracalnej tylnej

Zaburzenia smaku Ból głowy Zaburzenia oka

Zaburzenia ucha i błędnika Zaburzenia naczyniowe

Zaburzenia układu Duszność oddechowego, klatki Kaszel piersiowej i Krwawienie z nosa śródpiersia Zaburzenia żołądka Nudności i jelit* Biegunka Wymioty Zapalenie jamy ustnej i (lub) zapalenie błon śluzowych Ból brzucha Zaparcie Zaburzenia skóry i Zaburzenia skóry tkanki podskórnej Łysienie

Zaburzenia Ból pleców mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Zaburzenia ogólne i Zmęczenie stany w miejscu Gorączka+++

Meningizm (odczyn oponowy)

leukoencefalopatii (RPLS lub PRES) (patrz punkt 4.4) Zapalenie spojówek Przemijające Zaburzenia pogorszenie się widzenia ostrości wzroku Zaburzenia pola widzenia Zapalenie nerwu wzrokowego Przemijająca utrata wzroku, odwracalna po przerwaniu terapii Ototoksyczność Głuchota Krwotok Zaczerwienienie twarzy Zakrzepica żył głębokich Nadciśnienie tętnicze Czkawka Zatorowość płucna

Niestrawność Niedrożność Refluks żołądkowo- jelita przełykowy Zaczopowanie Krwotok z jelit przewodu pokarmowego Krwotok z odbytu

Śródmiąższowa choroba płuc, niekiedy zakończona zgonem Zwłóknienie płuc** Zapalenie jelita grubego, w tym biegunka wywołana Clostridium difficile Zapalenie trzustki

Złuszczanie skóry (tj. zespół dłoni i stóp) Wysypka rumieniowa Wysypka Nadmierne pocenie się Choroba paznokci Ból stawów Ból kości Krwiomocz Dyzuria Nieprawidłowa częstość oddawania moczu

podania

Osłabienie Ból Reakcja w miejscu wstrzyknięcia++++ Badania Zwiększenie Zwiększenie diagnostyczne aktywności enzymów stężenia kreatyniny wątrobowych we krwi Zwiększenie Zmniejszenie masy aktywności fosfatazy ciała (leczenie raka zasadowej we krwi z przerzutami) Zwiększenie poziomu bilirubiny Zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi Zwiększenie masy ciała (leczenie uzupełniające) Urazy, zatrucia oraz Upadki powikłania po zabiegach * Patrz szczegółowy opis poniżej. ** Patrz punkt 4.4. *** Niedokrwistość hemolityczna mikroangiopatyczna związana z zespołem hemolitycznomocznicowym (ang. Haemolytic Uraemic Syndrome, HUS) lub niedokrwistość hemolityczna z dodatnim testem Coombsa (patrz punkt 4.4) + w tym zakończone zgonem. ++ Bardzo często alergia i (lub) reakcje alergiczne występujące głównie podczas infuzji, czasem zakończone zgonem. Często występujące reakcje alergiczne to: wysypka skórna, zwłaszcza pokrzywka, zapalenie spojówek i zapalenie śluzówki nosa. Często występujące reakcje anafilaktyczne lub anafilaktoidalne obejmują skurcz oskrzeli, obrzęk naczynioruchowy, niedociśnienie tętnicze, uczucie bólu w klatce piersiowej i wstrząs anafilaktyczny. Zgłaszano również opóźnione reakcje nadwrażliwości po zastosowaniu oksaliplatyny występujące kilka godzin lub nawet kilka dni po infuzji. +++ Bardzo często gorączka, dreszcze (drżenia), spowodowane zakażeniem (z gorączką neutropeniczną lub bez) lub prawdopodobnie spowodowane mechanizmem immunologicznym. ++++ Zgłaszano reakcje w miejscu wstrzyknięcia, w tym miejscowy ból, zaczerwienienie, obrzęk i zakrzepicę. Wynaczynienie może spowodować miejscowy ból i stan zapalny, które mogą być ciężkie i prowadzić do powikłań, w tym martwicy, szczególnie po podawaniu oksaliplatyny do żyły obwodowej (patrz punkt 4.4). Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia krwi i układu limfatycznego Częstość występowania (% pacjentów), według stopnia nasilenia Oksaliplatyna i 5-FU/FA Leczenie raka z przerzutami Leczenie uzupełniające 85 mg/m pc. Wszystkie Stopień 3 Stopień 4 Wszystkie Stopień 3 Stopień 4 co dwa tygodnie stopnie stopnie Niedokrwistość Neutropenia Małopłytkowość Gorączka neutropeniczna

82,2 71,4 71,6 5,0

3,6

<1 <1 1,4

75,6 78,9 77,4 0,7

0,7 28,8 1,5 0,7

0,1 12,3 0,2 0,0

Rzadko (> 1/10 000 do < 1/1 000)

Rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe (DIC), w tym zakończone zgonem (patrz punkt 4.4). Doświadczenia po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego oksaliplatynę do obrotu (działania niepożądane o nieznanej częstości): Zespół hemolityczno-mocznicowy Autoimmunologiczna pancytopenia Pancytopenia Wtórna białaczka Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Częstość występowania u pacjentów (%) Oksaliplatyna i 5-FU/FA Leczenie raka z przerzutami Leczenie uzupełniające 85 mg/m2 pc. co dwa tygodnie Wszystkie stopnie Wszystkie stopnie Posocznica (w tym posocznica i 1,5 1,7 posocznica z neutropenią) Doświadczenia po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego oksaliplatynę do obrotu (działania niepożądane o nieznanej częstości): Wstrząs septyczny, w tym zakończony zgonem. Zaburzenia układu immunologicznego Częstość występowania reakcji alergicznych (% pacjentów), według stopnia nasilenia Oksaliplatyna i 5-FU/FA Leczenie raka z przerzutami Leczenie uzupełniające 85 mg/m2 pc. Wszystkie Stopień 3 Stopień 4 Wszystkie Stopień 3 Stopień 4 co dwa tygodnie stopnie stopnie Reakcje alergiczne i (lub) alergia

9,1

<1

10,3 · 2,3 · 0,6

Zaburzenia układu nerwowego Działanie toksyczne oksaliplatyny na układ nerwowy jest czynnikiem ograniczającym możliwą do zastosowania dawkę oksaliplatyny. Obejmuje czuciową neuropatię obwodową, która charakteryzuje się zaburzeniami czucia i (lub) parestezją kończyn z lub bez skurczy mięśni, które często wywoływane są przez zimno. Objawy te występują u nie więcej niż 95% leczonych pacjentów. Okres występowania tych objawów, które zwykle ustępują pomiędzy cyklami leczenia, wydłuża się wraz z ilością cykli leczenia. Wystąpienie bólu i (lub) zaburzeń czynnościowych, w zależności od czasu trwania tych objawów, są wskazaniem do zmiany dawki lub nawet do przerwania podawania produktu leczniczego (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynnościowe obejmują trudności przy wykonywaniu precyzyjnych ruchów i są prawdopodobnym następstwem zaburzenia czucia. Ryzyko wystąpienia utrzymujących się objawów po dawce skumulowanej 850 mg/m2 pc. (10 cykli leczenia) wynosi około 10% i 20% po dawce skumulowanej 1020 mg/m2 pc. (12 cykli). W większości przypadków, po przerwaniu leczenia neurologiczne objawy podmiotowe i przedmiotowe ulegają poprawie. Po sześciu miesiącach po zakończeniu leczenia u 87% pacjentów, u których zastosowano leczenie uzupełniające raka okrężnicy nie stwierdzono objawów lub miały one charakter łagodny. Nawet do trzech lat po zaprzestaniu leczenia, u około 3% pacjentów występowały utrzymujące się miejscowe parestezje o umiarkowanym nasileniu (2,3%) lub parestezje, które mogą zakłócać wykonywanie codziennych czynności (0,5%). Zgłaszano przypadki występowania ostrych objawów zaburzeń czucia (patrz punkt 5.3). Pojawiają się one w okresie kilku godzin od podania produktu leczniczego i często występują, gdy pacjent jest

narażony na zimno. Mają one zwykle postać przemijających parestezji, zaburzeń czucia i niedoczulicy. Ostry zespół zaburzeń czucia w gardle i krtani występował u 1% do 2% pacjentów i charakteryzuje go subiektywne uczucie zaburzeń połykania lub duszności, bez obiektywnych cech zaburzeń oddychania (sinicy lub hipoksji), skurczu krtani lub skurczu oskrzeli (świstu krtaniowego lub sapania). Pomimo podawania pacjentom w takich wypadkach leków przeciwhistaminowych i leków rozszerzających oskrzela, objawy były szybko odwracalne nawet bez stosowania tego typu leczenia. Wydłużenie podawania wlewu dożylnego zmniejsza częstość występowania tych objawów (patrz punkt 4.4). Sporadycznie obserwowano inne objawy, w tym skurcze szczęki, skurcze mięśni – mimowolne skurcze mięśni, drżenie mięśni, nieprawidłową koordynację i chód, bezład, zaburzenia równowagi, ucisk, ból i dyskomfort w gardle i w klatce piersiowej. Dodatkowo, w połączeniu z opisanymi wyżej zaburzeniami mogą wystąpić zaburzenia nerwu czaszkowego, lub osobno takie zaburzenia jak opadanie powieki, podwójne widzenie, utrata głosu, dysfonia, ochrypnięcie, czasami opisywane jako porażenie strun głosowych, nieprawidłowe czucie ze strony języka lub dyzartria, czasami opisywane jako afazja, neuralgia nerwu trójdzielnego, ból twarzy, ból oka, zmniejszenie ostrości wzroku, zaburzenia pola widzenia. Podczas leczenia oksaliplatyną zgłaszano także inne objawy neurologiczne, takie jak dyzartria, brak odruchu ze ścięgna głębokiego oraz objaw Lhermitte. Zgłaszano pojedyncze przypadki zapalenia nerwu wzrokowego. Doświadczenia po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego oksaliplatynę do obrotu (działania niepożądane o nieznanej częstości): Drgawki Niedokrwienne lub krwotoczne epizody naczyniowo-mózgowe. Zaburzenia serca Doświadczenia po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego oksaliplatynę do obrotu (działania niepożądane o nieznanej częstości): Wydłużenie odstępu QT może prowadzić do zwiększenia ryzyka komorowych zaburzeń rytmu serca, w tym zaburzeń typu torsade de pointes, które mogą prowadzić do zgonu (patrz punkt 4.4). Ostry zespół wieńcowy, obejmujący zawał mięśnia sercowego i skurcz tętnic wieńcowych oraz dusznicę bolesną u pacjentów leczonych oksaliplatyną w połączeniu z 5-FU i bewacyzumabem. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Doświadczenia po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego oksaliplatynę do obrotu (działania niepożądane o nieznanej częstości): Skurcz krtani Zapalenie płuc i odoskrzelowe zapalenie płuc, w tym zakończone zgonem. Zaburzenia żołądka i jelit Częstość występowania (% pacjentów), według stopnia nasilenia Oksaliplatyna i 5-FU/FA Leczenie raka z przerzutami Leczenie uzupełniające 85 mg/m2 pc. co dwa tygodnie Wszystkie Stopień 3 Stopień 4 Wszystkie Stopień 3 Stopień 4 stopnie

Nudności Biegunka Wymioty Zapalenie błon śluzowych i (lub) zapalenie jamy ustnej

69,9 60,8 49,0 39,9

stopnie

<1 <1

73,7 56,3 47,2 42,1

4,8 8,3 5,3 2,8 · 0,3 2,5 0,5 0,1

Wskazana jest profilaktyka i (lub) leczenie silnie działającymi lekami przeciwwymiotnymi.

Odwodnienie, porażenna niedrożność jelita, niedrożność jelita, hipokaliemia, kwasica metaboliczna i zaburzenia czynności nerek mogą być spowodowane ciężką biegunką lub wymiotami, w szczególności, gdy oksaliplatyna podawana jest w skojarzeniu z 5-fluorouracylem (5-FU) (patrz punkt 4.4). Doświadczenia po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego oksaliplatynę do obrotu (działania niepożądane o nieznanej częstości) Niedokrwienie jelit, w tym zakończone zgonem (patrz punkt 4.4). Wrzód żołądka i perforacja, które mogą być śmiertelne (patrz punkt 4.4). Zapalenie przełyku. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo rzadko (≤ 1/10 000) Zespół niedrożności zatok wątrobowych, znany również jako choroba z niedrożnością żylną wątroby albo objawy patologiczne, związane z takimi zaburzeniami wątroby jak plamica wątroby, regeneracyjny przerost guzkowy, zwłóknienie wokół zatok wątrobowych. Objawy kliniczne mogą obejmować nadciśnienie wrotne i (lub) zwiększenie aktywności aminotransferaz. Doświadczenia po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego oksaliplatynę do obrotu, których częstość nie jest znana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych) Ogniskowy przerost guzkowy. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Doświadczenia po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu (działania niepożądane o nieznanej częstości) Rabdomioliza, w tym zakończona zgonem (patrz punkt 4.4). Zaburzenia nerek i dróg moczowych Bardzo rzadko (≤ 1/10 000) Ostra martwica kanalików nerkowych, ostre śródmiąższowe zapalenie nerek, ostra niewydolność nerek. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Doświadczenia po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego oksaliplatynę do obrotu (działania niepożądane o nieznanej częstości) Zapalenie naczyń z nadwrażliwości. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49 21 301, faks: +48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

Nie jest znane antidotum na oksaliplatynę. W przypadku przedawkowania można spodziewać się nasilenia działań niepożądanych. Należy rozpocząć monitorowanie parametrów hematologicznych

i zastosować leczenie objawowe.