Orungal

4.1. Wskazania do stosowania

Orungal w postaci kapsułek jest wskazany w leczeniu następujących zakażeń:

zakażenia narządów płciowych: o grzybica pochwy i sromu;

zakażenia skóry, błony śluzowej lub oczu: o grzybica skóry, o łupież pstry, o kandydoza jamy ustnej, o grzybicze zakażenie rogówki.

grzybice paznokci wywołane przez dermatofity i (lub) drożdżaki;

grzybice układowe: o aspergiloza układowa i kandydoza układowa, o kryptokokoza (w tym kryptokokowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych): u pacjentów z kryptokokozą i osłabioną odpornością oraz u wszystkich pacjentów z kryptokokozą ośrodkowego układu nerwowego; Orungal jest wskazany tylko wtedy, gdy leczenie pierwszego rzutu jest nieskuteczne, o histoplazmoza, o blastomikoza, o sporotrychoza, w tym limfatyczno-skórna/skórna i pozaskórna, o parakokcydioidomikoza, o chromoblastomikoza (dawniej chromomikoza).

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Zakażenia narządów płciowych Wskazanie

Kandydoza sromu i pochwy

Dawkowanie

Okres stosowania

200 mg 2 razy na dobę lub 200 mg raz na dobę

1 dzień lub 3 dni

Zakażenia skóry, błony śluzowej lub oczu Wskazanie Grzybica skóry Zakażenia okolic o zwiększonej keratynizacji, takie jak grzybica podeszwy stóp i dłoni Łupież pstry Kandydoza jamy ustnej

Dawkowanie

Okres stosowania

200 mg raz na dobę lub 100 mg raz na dobę 200 mg dwa razy na dobę lub 100 mg raz na dobę 200 mg raz na dobę

7 dni lub 15 dni 7 dni lub 30 dni 7 dni

100 mg raz na dobę

15 dni

U niektórych pacjentów z osłabieniem odporności (np. u pacjentów z neutropenią, AIDS lub po przeszczepieniu narządów) może wystąpić zmniejszenie biodostępności itrakonazolu po doustnym podaniu produktu Orungal, kapsułki. Z tego powodu może być konieczne podwojenie dawki. Grzybicze zapalenie rogówki 200 mg raz na dobę 21 dni Długość leczenia należy dostosować do odpowiedzi klinicznej Grzybica paznokci, wywołana przez dermatofity i (lub) drożdżaki Leczenie cykliczne Polega na przyjmowaniu dwóch kapsułek dwa razy na dobę (200 mg dwa razy na dobę) przez jeden tydzień. W leczeniu grzybicy paznokci rąk stosuje się dwa cykle. W leczeniu grzybicy paznokci stóp stosuje się trzy cykle. Okresy przyjmowania leku (cykle) są oddzielone trzytygodniową przerwą, w czasie której lek nie jest przyjmowany. Reakcja na leczenie staje się widoczna po zakończeniu leczenia i odrośnięciu paznokci. Lokalizacja Tydzień Tydzień Tydzień Tydzień Tydzień Tydzień Tydzień Tydzień Tydzień grzybicy paznokci 1. 2. 3. 4.

4.3. Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie produktu Orungal kapsułki z niektórymi lekami metabolizowanymi przez CYP3A4, takimi jak przykłady wymienione poniżej. Zwiększone stężenia tych leków w osoczu, wynikające z jednoczesnego ich stosowania z itrakonazolem, mogą nasilić lub wydłużyć zarówno ich działanie lecznicze, jak i niepożądane, do takiego stopnia, że mogą wystąpić potencjalnie ciężkie zagrożenia. Na przykład zwiększone stężenia niektórych leków w osoczu mogą spowodować wydłużenie odstępu QT i wystąpienie tachyarytmii komorowych, w tym zaburzeń rytmu serca typu torsade de pointes − arytmii mogącej zagrażać życiu (patrz punkty 4.4 i 4.5):

Leki przeciwbólowe; Leki znieczulające alkaloidy sporyszu (np. dihydroergotamina, ergometryna, ergotamina, metyloergometryna) Leki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnoustrojowego; Leki przeciwmykobakteryjne; Leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego izawukonazol Leki przeciwpasożytnicze; Leki przeciwpierwotniakowe halofantryna Leki przeciwhistaminowe do stosowania ogólnoustrojowego astemizol mizolastyna terfenadyna Leki przeciwnowotworowe wenetoklaks (u pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową podczas fazy irynotekan inicjacji i dostosowania dawki wenetoklaksu) Leki przeciwzakrzepowe dabigatran tikagrelor Leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnoustrojowego ombitaswir / paritaprewir / rytonawir (z dazabuwirem lub bez) Układ sercowo-naczyniowy (leki działające na układ renina-angiotensyna; leki przeciwnadciśnieniowe; beta-adrenolityki; blokery kanału wapniowego; leki kardiologiczne; leki moczopędne) aliskiren eplerenon chinidyna beprydyl finerenon ranolazyna dyzopiramid iwabradyna syldenafil (nadciśnienie dofetylid lerkanidypina płucne) dronedaron nizoldypina

Leki żołądkowo-jelitowe, w tym leki przeciwbiegunkowe, dojelitowe leki przeciwzapalne / przeciwinfekcyjne; Leki przeciwwymiotne i przeciw nudnościom; Leki na zaparcia; Leki stosowane w zaburzeniach czynnościowych przewodu pokarmowego cyzapryd domperydon naloksegol Leki immunosupresyjne woklosporyna Leki modyfikujące stężenie lipidów lowastatyna lomitapid symwastatyna Psychoanaleptyki; Psycholeptyki (np. leki przeciwpsychotyczne, przeciwlękowe i nasenne) lurazydon pimozyd sertindol midazolam (doustny) kwetiapina triazolam Leki urologiczne solifenacyna (u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub awanafil daryfenacyna umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby) fezoterodyna (u pacjentów z wardenafil (u pacjentów w dapoksetyna umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami wieku powyżej 75 lat). czynności nerek lub wątroby). Różne leki i inne substancje eliglustat (u pacjentów ze słabym metabolizmem [PMs, poor metabolizers] kolchicyna (u pacjentów z CYP2D6, umiarkowanym metabolizmem zaburzeniami czynności nerek lub [IMs, intermediate metabolizers] wątroby) CYP2D6 lub intensywnym metabolizmem [EMs, extensive metabolizers], którzy przyjmują silny lub umiarkowany inhibitor CYP2D6).

Produktu Orungal kapsułki nie należy stosować u pacjentów z rozpoznanymi zaburzeniami czynności komór serca, takimi jak zastoinowa niewydolność serca (CHF, ang. Congestive Heart Failure) lub zastoinowa niewydolność serca w wywiadzie, z wyjątkiem leczenia zakażeń zagrażających życiu lub innych ciężkich zakażeń (patrz punkt 4.4).

Stosowanie produktu Orungal jest przeciwwskazane w ciąży (z wyjątkiem przypadków zagrożenia życia), (patrz punkt 4.6). Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji w okresie leczenia produktem Orungal. Stosowanie takiej metody należy kontynuować aż do momentu wystąpienia krwawienia miesiączkowego po zakończeniu stosowania produktu Orungal.

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Wpływ na serce W badaniu z udziałem zdrowych ochotników, którzy przyjmowali itrakonazol w postaci dożylnej, obserwowano przemijające, bezobjawowe zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory. Zaburzenia te ustępowały przed podaniem następnej infuzji dożylnej. Nie wiadomo, czy opisywane zjawisko ma znaczenie kliniczne w odniesieniu do postaci doustnych leku. Wykazano, że itrakonazol ma działanie inotropowe ujemne. Opisywano przypadki zastoinowej niewydolności serca w związku ze stosowaniem produktu Orungal. W doniesieniach spontanicznych niewydolność serca częściej notowano po podaniu dawki dobowej 400 mg niż po zastosowaniu innych, mniejszych dawek dobowych, co świadczy o tym, że ryzyko niewydolności serca może zwiększać się wraz z dawką dobową itrakonazolu.

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Itrakonazol jest metabolizowany głównie z udziałem cytochromu CYP3A4. Inne związki, które albo są metabolizowane tym samym szlakiem, albo zmieniają czynność CYP3A4, mogą wpływać na farmakokinetykę itrakonazolu. Itrakonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4, inhibitorem glikoproteiny P i inhibitorem białka oporności raka piersi (BCRP, ang. breast cancer resistance protein). Itrakonazol może modyfikować właściwości farmakokinetyczne innych substancji, które dzielą ten szlak metaboliczny lub szlaki transportu białka. Leki zmniejszające kwaśność soku żołądkowego (np. leki zobojętniające, takie jak wodorotlenek glinu, lub zmniejszające wydzielanie kwasu, takie jak antagoniści receptora H2 i inhibitory pompy protonowej) zaburzają wchłanianie itrakonazolu uwalnianego z kapsułek Orungal. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania tych leków z itrakonazolem w kapsułkach: - podczas jednoczesnego stosowania z lekami zmniejszającymi kwaśność soku żołądkowego zaleca się podawanie itrakonazolu z kwaśnymi napojami (typu „cola” niedietetyczna); - zaleca się, by przyjmować leki zobojętniające (np. wodorotlenek glinu) co najmniej 1 godzinę przed lub 2 godziny po zażyciu produktu Orungal; - podczas leczenia skojarzonego zaleca się kontrolowanie działania przeciwgrzybiczego itrakonazolu i, w razie konieczności − zwiększenie dawki. Przykłady leków, które mogą wpływać na stężenie itrakonazolu w osoczu, przedstawiono w tabeli 1 poniżej z podziałem na klasy leków. Przykłady leków, na których stężenie w osoczu może wpływać itrakonazol, przedstawiono w tabeli 2 poniżej. Ze względu na liczbę interakcji nie uwzględniono potencjalnych zmian bezpieczeństwa lub skuteczności jednocześnie podawanych leków. Lista przykładowych leków wchodzących w interakcje, wymienionych w poniższych tabelach, nie jest pełna, dlatego należy zapoznać się z odpowiednimi drukami informacyjnymi każdego leku podawanego jednocześnie z itrakonazolem, w celu uzyskania informacji dotyczących szlaków metabolicznych, interakcji, potencjalnego ryzyka i konkretnych działań, które należy podjąć w związku z jednoczesnym podawaniem. Interakcje opisane w tych tabelach zostały sklasyfikowane jako przeciwwskazane, niezalecane lub do stosowania z ostrożnością z itrakonazolem, biorąc pod uwagę zakres zwiększenia stężenia i profil bezpieczeństwa leku wchodzącego w interakcje (dodatkowe informacje - patrz także punkty 4.3 i 4.4). Potencjał interakcji wymienionych leków został oceniony na podstawie badań farmakokinetyki u ludzi z itrakonazolem i (lub) badań farmakokinetyki u ludzi z innymi silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. ketokonazolem) i (lub) danych in vitro:

• „przeciwwskazane”: w żadnych okolicznościach nie stosować leku razem z itrakonazolem ani przez dwa tygodnie po zaprzestaniu podawania itrakonazolu;
• „niezalecane”: unikać stosowania leku zarówno w trakcie, jak i przez dwa tygodnie po zaprzestaniu podawania itrakonazolu, chyba że spodziewane korzyści przewyższają ryzyko działań niepożądanych; jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, zaleca się obserwację kliniczną, czy u pacjenta nie występują objawy przedmiotowe lub podmiotowe nasilonego lub przedłużonego działania lub działań niepożądanych leku stosowanego w skojarzeniu oraz, w razie konieczności, zmniejszenie dawki lub przerwanie jego podawania. W razie potrzeby zaleca się pomiary stężeń w osoczu jednocześnie podawanego leku.
• „stosować ostrożnie”: zaleca się dokładną obserwację pacjenta, gdy lek jest stosowany razem z itrakonazolem; w razie skojarzonego leczenia zaleca się dokładną obserwację kliniczną, czy u pacjenta nie występują objawy przedmiotowe lub podmiotowe nasilonego lub przedłużonego działania lub działań niepożądanych leku stosowanego w skojarzeniu oraz, w razie konieczności, zmniejszenie dawki lub przerwanie jego podawania. W razie potrzeby zaleca się pomiary stężeń w osoczu jednocześnie podawanego leku. Interakcje wymienione w tych tabelach zostały określone w badaniach, które przeprowadzono przy zalecanych dawkach itrakonazolu. Jednak zakres interakcji może zależeć od podanej dawki itrakonazolu. Silniejsza interakcja może wystąpić przy większej dawce lub przy krótszym odstępie między kolejnymi dawkami. Ekstrapolację wyników z innymi schematami dawkowania lub różnymi lekami należy wykonywać ostrożnie.

Po zakończeniu leczenia stężenie itrakonazolu w osoczu zmniejsza się do prawie niewykrywalnego stężenia w ciągu 7 do 14 dni, w zależności od dawki i czasu trwania leczenia. U pacjentów z marskością wątroby lub u pacjentów otrzymujących inhibitory CYP3A4, spadek stężenia w osoczu może być jeszcze bardziej stopniowy. Jest to szczególnie ważne na początku terapii lekami, na których metabolizm wpływa itrakonazol (patrz punkt 5.2). Tabela 1. Przykłady leków, które mogą wpływać na stężenie itrakonazolu w osoczu, przedstawione według klasy leków Przykłady produktów leczniczych Oczekiwany/potencjalny wpływ na Komentarz kliniczny (pojedyncza dawka doustna stężenie itrakonazolu (patrz powyżej, aby [p.o.], chyba że zaznaczono uzyskać dodatkowe (↑ = wzrost; inaczej) w obrębie klasy informacje, a także ↔ = bez zmian; punkty 4.3 i 4.4) ↓ = spadek) Leki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnoustrojowego; Leki przeciwmykobakteryjne Chociaż nie badano bezpośrednio, izoniazyd izoniazyd może zmniejszać stężenie Niezalecane itrakonazolu ryfampicyna 600 mg podawana itrakonazol AUC ↓ Niezalecane doustnie raz na dobę ryfabutyna 300 mg podawana itrakonazol Cmax ↓ 71%, AUC ↓ 74% Niezalecane doustnie raz na dobę cyprofloksacyna 500 mg podawana itrakonazol Cmax ↑ 53%, AUC ↑ 82% Stosować ostrożnie doustnie dwa razy na dobę erytromycyna 1 g itrakonazol Cmax ↑ 44%, AUC ↑ 36% Stosować ostrożnie klarytromycyna 500 mg podawana itrakonazol Cmax ↑ 90%, AUC ↑ 92% Stosować ostrożnie doustnie dwa razy na dobę Leki przeciwpadaczkowe Chociaż nie badano bezpośrednio, leki karbamazepina, fenobarbital te mogą zmniejszać stężenie Niezalecane itrakonazolu itrakonazol Cmax↓ 83%, AUC ↓ 93% fenytoina 300 mg podawana hydroksyitrakonazol Cmax ↓ 84%, Niezalecane doustnie raz na dobę AUC ↓ 95% Leki przeciwnowotworowe Chociaż nie badano idelalizyb bezpośrednio, idelalizyb może Stosować ostrożnie zwiększać stężenie itrakonazolu Leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego Chociaż nie badano ich bezpośrednio, ombitaswir/paritaprewir/rytonawir oczekuje się, że leki te zwiększą Przeciwwskazane (z dazabuwirem lub bez) stężenie itrakonazolu itrakonazol Cmax ↓ 37%, AUC ↓ 39%; efawirenz 600 mg hydroksyitrakonazol Cmax ↓ 35%, AUC Niezalecane ↓ 37% newirapina 200 mg podawana itrakonazol Cmax ↓ 38%, AUC ↓ 62% Niezalecane doustnie raz na dobę kobicystat, darunawir (wzmocniony), elwitegrawir (wzmocniony rytonawirem), Chociaż nie badano ich bezpośrednio, fosamprenawir (wzmocniony oczekuje się, że leki te zwiększą Stosować ostrożnie rytonawirem), stężenie itrakonazolu rytonawir, sakwinawir (wzmocniony rytonawirem)

indynawir 800 mg podawany doustnie trzy razy na dobę Blokery kanału wapniowego

Stężenie itrakonazolu ↑

Chociaż nie badano bezpośrednio, diltiazem może zwiększać stężenie itrakonazolu Leki hamujące wytwarzanie kwasu solnego i leki alkalizujące leki zobojętniające sok żołądkowy (glinu, wapnia, magnezu lub sodu wodorowęglan), anatagoniści itrakonazol Cmax ↓, AUC ↓ receptora H2 (np. cymetydyna, ranitydyna), inhibitory pompy protonowej (np. lansoprazol, omeprazol, rabeprazol) Układ oddechowy: Inne produkty lecznicze dla układu oddechowego lumacaftor/iwacaftor 200/250 mg podawane doustnie dwa razy na Stężenie itrakonazolu ↓ dobę Różne Chociaż nie badano bezpośrednio, ziele Dziurawiec zwyczajny dziurawca zwyczajnego może (Hypericum perforatum) zmniejszać stężenie itrakonazolu diltiazem

Stosować ostrożnie

Stosować ostrożnie

Stosować ostrożnie

Niezalecane

Niezalecane

Tabela 2. Przykłady leków, na których stężenie w osoczu może wpływać itrakonazol, przedstawione według klasy leków Przykłady produktów leczniczych Oczekiwany/potencjalny wpływ na Komentarz kliniczny (pojedyncza dawka doustna stężenie itrakonazolu (patrz powyżej, aby [p.o.], chyba że zaznaczono uzyskać dodatkowe (↑ = wzrost; inaczej) w obrębie klasy informacje, a także ↔ = bez zmian; punkty 4.3 i 4.4) ↓ = spadek) Leki przeciwbólowe; Leki znieczulające alkaloidy sporyszu Chociaż nie badano bezpośrednio, Przeciwwskazane (np. dihydroergotamina, itrakonazol może zwiększać stężenie ergometryna, ergotamina, tych leków metyloergometryna) Chociaż nie badano eletryptan, fentanyl bezpośrednio, itrakonazol może Niezalecane zwiększać stężenie tych leków alfentanyl, buprenorfina (dożylnie i Chociaż nie badano bezpośrednio, podjęzykowo), itrakonazol może zwiększać stężenie Stosować ostrożnie kanabinoidy, metadon, tych leków sufentanyl oksykodon 10 mg podawany oksykodon podawany doustnie: Cmax ↑ Stosować ostrożnie doustnie 45%, AUC ↑ 2,4-krotny oksykodon podawany dożylnie 0,1 oksykodon podany dożylnie: AUC ↑ Stosować ostrożnie mg/kg 51%

Leki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnoustrojowego; Leki przeciwmykobakteryjne; Leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnoustrojowego izawukonazol

bedakilina ryfabutyna 300 mg podawana doustnie raz na dobę klarytromycyna 500 mg podawana doustnie dwa razy na dobę delamanid

Chociaż nie badano bezpośrednio, itrakonazol może zwiększać stężenie izawukonazolu Chociaż nie badano bezpośrednio, itrakonazol może zwiększać stężenie bedakiliny Stężenie ryfabutyny ↑ (zakres nieznany)

Przeciwwskazane

Niezalecane Niezalecane

Stężenie klarytromycyny ↑

Stosować ostrożnie

Chociaż nie badano bezpośrednio, itrakonazol może zwiększać stężenie delaminidu

Stosować ostrożnie

Chociaż nie badano bezpośrednio, itrakonazol może zwiększać stężenie karbamazepiny

Niezalecane

Leki przeciwpadaczkowe karbamazepina

Leki przeciwzapalne i przeciwreumatyczne meloksykam 15 mg meloksykam Cmax ↓ 64%, AUC ↓ 37% Leki przeciwpasożytnicze; Leki przeciwpierwotniakowe Chociaż nie badano bezpośrednio, halofantryna itrakonazol może zwiększać stężenie halofantryny Chociaż nie badano bezpośrednio, artemeter-lumefantryna, itrakonazol może zwiększać stężenie prazykwantel tych leków chinina 300 mg chinina Cmax ↔, AUC ↑ 96% Leki przeciwhistaminowe do stosowania ogólnego Chociaż nie badano bezpośrednio, astemizol, mizolastyna, itrakonazol może zwiększać stężenie terfanadyna tych leków ebastyna Cmax ↑ 2,5-krotny, AUC ↑ 6,2- krotny ebastyna 20 mg karabastyna Cmax ↔, AUC ↑ 3,1krotny Chociaż nie badano bezpośrednio, bilastyna, rupatydyna itrakonazol może zwiększać stężenie tych leków Leki przeciwnowotworowe Chociaż nie badano bezpośrednio, itrakonazol może zwiększać stężenie irynotekan irynotekanu i jego aktywnego metabolitu

wenetoklaks

Chociaż nie badano bezpośrednio, itrakonazol może zwiększać stężenie wenetoklaksu.

Stosować ostrożnie

Przeciwwskazane Stosować ostrożnie Stosować ostrożnie

Przeciwwskazane

Niezalecane

Stosować ostrożnie

Przeciwwskazane Przeciwwskazane u pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową w fazie inicjacji i dostosowania dawki wenetoklaksu. W pozostałych przypadkach nie zaleca się stosowania, chyba że

korzyści przeważają nad ryzykiem. Patrz charakterystyka produktu leczniczego wenetoklaksu. aksytinib, bosutynib, kabazytaksel, kabozantynib, ceritynib, crizotynib, dabrafenib, dasatinib, docetaksel, ewerolimus, glasdegib, ibrutynib, lapatynib, nilotynib, pazopanib, regorafenib, sunitynib, temsyrolimus, trabektedyna, trastuzumab, emtanzyna, alkaloidy barwinka (np. winflunina, winorelbina) kobimetynib 10 mg entrektynib olaparyb 100 mg

Chociaż nie badano bezpośrednio, itrakonazol może zwiększać stężenie tych leków, z wyjątkiem kabazytakselu i regorafenibu. Nie stwierdzono statystycznie istotnej zmiany ekspozycji na kabazytaksel, ale zaobserwowano dużą zmienność wyników. Oczekuje się, że AUC regorafenibu spadnie (poprzez oszacowanie grupy aktywnej) kobimetynib Cmax ↑ 3,2-krotne, AUC ↑ 6,7-krotny entrektynib Cmax ↑ 73%, AUC ↑ 6,0-krotny olaparyb Cmax ↑ 40%, AUC ↑ 2,7krotny

Niezalecane

Niezalecane Niezalecane Niezalecane

talazoparyb Cmax ↑ 40%, AUC ↑ 56%

Niezalecane

Chociaż nie badano bezpośrednio, itrakonazol może zwiększać stężenie tych leków

Stosować ostrożnie

busulfan Cmax ↑, AUC ↑

Stosować ostrożnie

gefitynib 250 mg

gefitynib 250 mg Cmax ↑, AUC ↑ 78%

Stosować ostrożnie

pemigatynib

pemigatynib Cmax ↑ 17%, AUC ↑ 91%

Stosować ostrożnie

talazoparyb alitretynoina (doustna), bortezomib, brentuksymab, wedotyna, erlotynib, idelalizyb, imatynib, nintedanib, panobinostat, ponatynib, ruksolitynib, sonidegib, tretynoina (doustna) busulfan 1 mg/kg podawany co 6h

Leki przeciwzakrzepowe Chociaż nie badano bezpośrednio, itrakonazol może zwiększać stężenie tych leków Chociaż nie badano bezpośrednio, apiksaban, edoksaban, rywaroksan, itrakonazol może zwiększać stężenie worapaksar tych leków Chociaż nie badano bezpośrednio, cylostazol, itrakonazol może zwiększać stężenie kumaryny (np. warfaryna) tych leków Leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego ombitaswir/parytaprewir/ itrakonazol może zwiększać stężenie rytonawir (z dazabuwirem lub bez) parytaprewiru elbaswir/grazoprewir, fumaran Chociaż nie badano bezpośrednio, alafenamidu tenofowiru (TAF), itrakonazol może zwiększać stężenie fumaran dyzoproksylu tenofowiru tych leków (TDF) dabigatran, tykagrelor

Przeciwwskazane

Niezalecane Stosować ostrożnie

Przeciwwskazane

Niezalecane

kobicystat, elwitegrawir (wzmocniony Chociaż nie badano bezpośrednio, rytonawirem), itrakonazol może zwiększać stężenie Stosować ostrożnie glekaprewir/pibrentaswir, tych leków marawirok, rytonawir, sakwinawir indynawir 800 mg podawany indynawir Cmax ↔, AUC ↑ Stosować ostrożnie doustnie trzy razy na dobę Układ sercowo-naczyniowy (leki działające na układ renina-angiotensyna; Leki przeciwnadciśnieniowe; Beta-adrenolityki; Blokery kanału wapniowego; Terapia kardiologiczna; leki moczopędne) beprydyl, dyzopiramid, dofetylid, dronedaron, Chociaż nie badano bezpośrednio, eplerenon, finerenon, iwabradyna itrakonazol może zwiększać stężenie Przeciwwskazane lerkanidypina, nizoldypina, tych leków ranolazyna, syldenafil (nadciśnienie płucne) aliskiren Cmax ↑ 5,8-krotnie, AUC ↑ aliskiren 150 mg, Przeciwwskazane 6,5-krotnie chinidyna Cmax ↑ 59%, AUC ↑ 2,4chinidyna 100 mg Przeciwwskazane krotne felodypina Cmax ↑ 7,8-krotne, AUC ↑ felodypina 5 mg Niezalecane 6,3-krotne Chociaż nie badano bezpośrednio, riociguat, itrakonazol może zwiększać stężenie Niezalecane tadalafil (nadciśnienie płucne) tych leków bozentan, diltiazem, guanafacyna, inne pochodne dihydropirydyny (np. amlodypina, isradypina, nefidypina, nimodypina), werapamil

Chociaż nie badano bezpośrednio, itrakonazol może zwiększać stężenie tych leków

Stosować ostrożnie

digoksyna 0,5 mg

digoksyna Cmax. ↑ 34%, AUC ↑ 68%

Stosować ostrożnie

nadolol Cmax ↑ 4,7-krotne, AUC ↑ 2,2Stosować ostrożnie krotne Kortykosteroidy do stosowania ogólnoustrojowego; Leki stosowane w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych nadolol 30 mg

cyklezonid, salmeterol

budezonid podawany wziewnie 1 mg w dawce pojedynczej deksametazon podawany dożylnie 5 mg deksametazon 4,5 mg podawany doustnie flutykazon podawany wziewnie 1 mg podawany dwa razy na dobę

Chociaż nie badano bezpośrednio, itrakonazol może zwiększać stężenie salmeterolu i aktywnego metabolitu cyklezonidu budezonid podawany wziewnie Cmax ↑ 65%, AUC ↑ 4,2-krotny; budezonid (inne postacie) Stężenie ↑ deksametazon podawany dożylnie: Cmax ↔, AUC ↑ 3,3-krotne deksametazon podawany doustnie: Cmax ↑ 69%, AUC ↑ 3,7krotne Stężenie flutykazonu INH ↑

Niezalecane

Stosować ostrożnie

Stosować ostrożnie

Stosować ostrożnie

metyloprednizolon 16 mg,

metyloprednizolon podawany doustnie Cmax ↑ 92%, AUC ↑ 3,9- krotne metyloprednizolon podawany dożylnie AUC ↑ 2,6-krotne

Stosować ostrożnie

flutykazon donosowy

Chociaż nie badano bezpośrednio, itrakonazol może zwiększać stężenie flutykazonu podawanego donosowo

Stosować ostrożnie

repaglinid Cmax ↑ 47%, AUC ↑ 41%

Stosować ostrożnie

Leki stosowane w cukrzycy repaglinid 0,25 mg

Chociaż nie badano bezpośrednio, itrakonazol może zwiększać Stosować ostrożnie stężenie saksagliptyny Leki żołądkowo-jelitowe, w tym leki przeciwbiegunkowe, jelitowe Leki przeciwzapalne/przeciwinfekcyjne; Leki przeciwwymiotne i przeciw nudnościom; Leki na zaparcia; Leki stosowane w zaburzeniach czynnościowych przewodu pokarmowego Chociaż nie badano bezpośrednio, cyzapryd, Naloksegol itrakonazol może zwiększać stężenie Przeciwwskazane tych leków domperydon Cmax ↑ 2,7-krotne, AUC ↑ domperydon 20 mg Przeciwwskazane 3,2-krotny Chociaż nie badano bezpośrednio, aprepitant, loperamid, itrakonazol może zwiększać stężenie Stosować ostrożnie netupitant tych leków Leki immunosupresyjne Chociaż nie badano bezpośrednio, woklosporyna itrakonazol może zwiększać stężenie Przeciwwskazane woklosporyny Chociaż nie badano bezpośrednio, syrolimus (rapamycyna) itrakonazol może zwiększać stężenie Niezalecane syrolimusa Chociaż nie badano bezpośrednio, cyklosporyna, takrolimus itrakonazol może zwiększać stężenie Stosować ostrożnie tych leków takrolimus podawany dożylnie 0,03 Stężenie takrolimusu po podaniu Stosować ostrożnie mg/kg podawany raz na dobę dożylnym ↑ Leki modyfikujące stężenie lipidów Chociaż nie badano bezpośrednio, lomitapid itrakonazol może zwiększać Przeciwwskazane stężenie lomitapidu saksagliptyna

lowastatyna 40 mg,

lowastatyna Cmax ↑ 14,5-> 20-krotne, AUC ↑> 14,8 -> 20-krotne kwas lowastatynowy Cmax ↑ 11.5-13krotnie, AUC ↑ 15.4-20-krotnie

Przeciwwskazane

kwas symwastatynowy Cmax ↑ 17Przeciwwskazane krotny, AUC ↑ 19-krotny kwas atorwastatynowy: Cmax ↔ -↑ do atorwastatyna Niezalecane 2,5 razy, AUC ↑ 40% do 3 razy Psychoanaleptyki; Psycholeptyki (np. leki przeciwpsychotyczne, przeciwlękowe i nasenne) Chociaż nie badano bezpośrednio, lurazydon, pimozyd, itrakonazol może zwiększać stężenie Przeciwwskazane kwetiapina, sertindol tych leków symwastatyna 40 mg

midazolam (doustny) 7,5 mg

midazolam (doustny) Cmax ↑ 2,5 do 3,4-krotnie, AUC ↑ 6,6 do 10,8-krotnie

Przeciwwskazane

triazolam 0,25 mg

triazolam Cmax ↑, AUC ↑

Przeciwwskazane

alprazolam 0,8 mg

alprazolam Cmax ↔, AUC ↑ 2,8-krotny

Stosować ostrożnie

arypiprazol 3 mg

arypiprazol Cmax ↑ 19%, AUC ↑ 48%

Stosować ostrożnie

brotyzolam 0,5 mg

brotyzolam Cmax ↔ AUC ↑ 2,6-krotnie

Stosować ostrożnie

buspiron Cmax ↑ 13,4-krotny, AUC ↑ Stosować ostrożnie 19,2-krotny midazolam (dożylnie) 7,5 mg: stężenie ↑; Chociaż nie badano bezpośrednio, midazolam (dożylnie) 7,5 mg Stosować ostrożnie itrakonazol może zwiększać stężenie midazolamu po podaniu na błonę śluzową jamy ustnej Stężenie rysperydonu i aktywnego rysperydon 2-8 mg/dzień Stosować ostrożnie metabolitu ↑ zopiklon 7,5 mg zopiklone Cmax ↑ 30%, AUC ↑ 70% Stosować ostrożnie kariprazyna, galantamina, Chociaż nie badano bezpośrednio, haloperydol, reboksetyna, itrakonazol może zwiększać stężenie Stosować ostrożnie wenlafaksyna tych leków Układ oddechowy: Inne produkty lecznicze dla układu oddechowego lumakaftor/iwakaftor 200/250 mg iwakaftor Cmax ↑ 3,6-krotne, AUC ↑ podawane doustnie dwa razy na 4,3-krotne Niezalecane dobę lumakaftor Cmax ↔, AUC ↔ Chociaż nie badano bezpośrednio, iwakaftor itrakonazol może zwiększać stężenie Stosować ostrożnie iwakaftoru Hormony płciowe i modulatory układu płciowego; Inne leki ginekologiczne Chociaż nie badano bezpośrednio, kabergolina, dienogest, itrakonazol może zwiększać stężenie Stosować ostrożnie ulipristal tych leków Leki urologiczne Chociaż nie badano bezpośrednio, awanafil, dapoksetyna, itrakonazol może zwiększać stężenie Przeciwwskazane daryfenacyna tych leków Umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności nerek lub wątroby: przeciwwskazane Łagodne zaburzenia Chociaż nie badano bezpośrednio, czynności nerek lub itrakonazol może zwiększać wątroby: należy unikać fezoterodyna stężenie aktywnych metabolitów, 5jednoczesnego stosowania hydroksymetylotolterodyny Pacjenci z prawidłową czynnością nerek lub wątroby: należy zachować ostrożność, stosując maksymalną dawkę fezoterodyny 4 mg. Ciężkie zaburzenia czynności nerek: Chociaż nie badano bezpośrednio, Przeciwwskazane solifenacyna itrakonazol może zwiększać Umiarkowane lub ciężkie stężenie solifenacyny zaburzenia czynności wątroby: Przeciwwskazane buspiron 10 mg

wardenafil

Chociaż nie badano bezpośrednio, itrakonazol może zwiększać stężenie wardenafilu

alfuzosyna, sylodosyna, adalafil (zaburzenia erekcji i łagodny przerost prostaty), tamsulosyna, tolterodyna

Chociaż nie badano bezpośrednio, itrakonazol może zwiększać stężenie tych leków

dutasteryd, imidafenacyna, syldenafil (zaburzenia erekcji)

oksybutynina 5 mg

Chociaż nie badano bezpośrednio, itrakonazol może zwiększać stężenie tych leków oksybutynina Cmax ↑ 2-krotnie, AUC ↑ 2-krotnie N- dietylooksybutynina Cmax ↔ AUC ↔ Po podaniu przezskórnym: Chociaż nie badano bezpośrednio, itrakonazol może zwiększać stężenie oksybutyniny po podaniu przezskórnym

Należy zachować ostrożność u wszystkich pozostałych pacjentów, u których maksymalna dawka solifenacyny wynosi 5 mg. Przeciwwskazane u pacjentów w wieku powyżej 75 lat; w innych przypadkach: niezalecane. Niezalecane

Stosować ostrożnie

Stosować ostrożnie

Różne leki i inne substancje

kolchicyna

Chociaż nie badano bezpośrednio, itrakonazol może zwiększać stężenie kolchicyny

eliglustat

Chociaż nie badano bezpośrednio, oczekuje się, że itrakonazol zwiększy stężenie eliglustatu

Przeciwwskazane u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Niezalecane u innych pacjentów. Przeciwwskazane u pacjentów ze słabym metabolizmem CYP2D6. Przeciwwskazane u pacjentów z umiarkowanym metabolizmem CYP2D6 lub pacjentów z intensywnym metabolizmem CYP2D6 przyjmujących silny lub umiarkowany inhibitor CYP2D6. Stosować ostrożnie u pacjentów z umiarkowanym i intensywnym metabolizmem CYP2D6. W przypadku pacjentów z intensywnym metabolizmem CYP2D6 i z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby należy

rozważyć podanie dawki eliglustatu 84 mg/dobę.

cinakalcet

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Chociaż nie badano bezpośrednio, itrakonazol może zwiększać stężenie cynakalcetu

Stosować ostrożnie

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Produktu Orungal nie należy stosować w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków zagrożenia życia, w których spodziewana korzyść dla matki przewyższa ryzyko uszkodzenia płodu (patrz punkt 4.3). Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ itrakonazolu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Dostępne dane dotyczące stosowania produktu Orungal w czasie ciąży są ograniczone. Po wprowadzeniu leku do obrotu odnotowano przypadki wystąpienia wad wrodzonych. Obejmowały one deformacje w obrębie szkieletu, dróg moczowo-płciowych, układu sercowo-naczyniowego i narządu wzroku, a także aberracje chromosomowe i wielorakie wady rozwojowe. Związek przyczynowy pomiędzy wystąpieniem wad, a stosowaniem itrakonazolu nie został ustalony. Dane epidemiologiczne, dotyczące stosowania produktu Orungal w trakcie pierwszego trymestru ciąży, głównie u pacjentek leczonych krótkotrwale z powodu kandydozy pochwy i sromu, nie wykazały zwiększonego ryzyka wad rozwojowych w porównaniu z osobami z grupy kontrolnej, nienarażonymi na działanie znanych substancji teratogennych. W modelu u szczurów wykazano przenikanie itrakonazolu przez łożysko. Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym, leczone produktem Orungal, powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji, do czasu wystąpienia pierwszej miesiączki po zakończeniu stosowania produktu Orungal. Karmienie piersią Bardzo niewielka ilość itrakonazolu przenika do mleka ludzkiego. Podczas karmienia piersią należy rozważyć oczekiwane korzyści ze stosowania produktu Orungal kapsułki, w stosunku do ryzyka. W przypadku jakichkolwiek wątpliwości, pacjentka nie powinna karmić piersią. Płodność Patrz punkt 5.3.

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzano badań wpływu itrakonazolu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia takich działań niepożądanych, jak: zawroty głowy, zaburzenia widzenia i utrata słuchu (patrz punkt 4.8).

4.8. Działania niepożądane

Działania niepożądane są zdarzeniami niepożądanymi, które powiązano ze stosowaniem itrakonazolu, w oparciu o kompleksową ocenę dostępnych danych dotyczących działań niepożądanych. Nie można wiarygodnie ustalić związku przyczynowego ze stosowaniem itrakonazolu, w odniesieniu do

poszczególnych przypadków. Ze względu na to, że badania kliniczne przeprowadzane są w bardzo zmiennych warunkach, częstość występowania działań niepożądanych, obserwowanych w badaniach klinicznych produktu leczniczego, nie powinna być bezpośrednio porównywana do częstości występowania działań niepożądanych wykazanych w badaniach klinicznych innego produktu leczniczego oraz nie musi odpowiadać częstości występowania takich działań obserwowanych w praktyce klinicznej. Dane uzyskane podczas badań klinicznych Bezpieczeństwo stosowania produktu Orungal, kapsułki, oceniano u 8499 pacjentów biorących udział w 107 otwartych badaniach klinicznych i badaniach z podwójnie ślepą próbą. Z 8499 pacjentów przyjmujących produkt Orungal, kapsułki, 2104 pacjentów przyjmowało produkt w trakcie badań z podwójnie ślepą próbą. Każdy z 8499 pacjentów otrzymał co najmniej jedną dawkę produktu Orungal, kapsułki, w leczeniu grzybicy skóry lub grzybicy paznokci i dostarczył danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania. Tabela 3 przedstawia działania niepożądane stwierdzone u ≥1% pacjentów leczonych produktem Orungal w trakcie badań klinicznych. Działania niepożądane stwierdzone u ≥1% pacjentów leczonych produktem Orungal w trakcie 107 badań klinicznych Klasyfikacja układów i narządów Orungal, kapsułki Działanie niepożądane % (n=8499) Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy 1,6 Zaburzenia żołądka i jelit Nudności 1,6 Ból brzucha 1,3 Tabela 3.

Tabela 4 przedstawia działania niepożądane stwierdzone u <1% pacjentów leczonych produktem Orungal, kapsułki, w trakcie badań klinicznych. Tabela 4.

Działania niepożądane stwierdzone u <1% pacjentów leczonych produktem Orungal w trakcie 107 badań klinicznych

Klasyfikacja układów i narządów Działanie niepożądane Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zapalenie błony śluzowej nosa Zapalenie zatok Zakażenia górnych dróg oddechowych Zaburzenia krwi i układu chłonnego Leukopenia Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia smaku Niedoczulica Parestezje Zaburzenia ucha i błędnika Szumy uszne Zaburzenia żołądka i jelit Zaparcie Biegunka Niestrawność Wzdęcia Wymioty

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zaburzenia czynności wątroby Hiperbilirubinemia Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Świąd Wysypka Pokrzywka Zaburzenia nerek i dróg moczowych Wielomocz Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Zaburzenia erekcji Zaburzenia miesiączkowania Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Obrzęk Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania produktu Orungal, kapsułki, oceniono u 165 pacjentów w wieku 1 do 17 lat, biorących udział w 14 badaniach klinicznych (4 badania z kontrolą placebo i z podwójnie ślepą próbą, 9 badań otwartych oraz 1 badanie obejmujące fazę otwartą z następującą po niej fazą podwójnie ślepej próby). Pacjenci z tej grupy otrzymali co najmniej jedną dawkę produktu Orungal w leczeniu zakażeń grzybiczych i dostarczyli danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania. Na podstawie uzyskanych z tych badań klinicznych łącznych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, najczęściej odnotowanymi działaniami niepożądanymi u dzieci i młodzieży były: ból głowy (3,0%), wymioty (3,0%), ból brzucha (2,4%), biegunka (2,4%), zaburzenia czynności wątroby (1,2%), niedociśnienie tętnicze (1,2%), nudności (1,2%) oraz pokrzywka (1,2%). Charakter działań niepożądanych jest zasadniczo podobny u dzieci i młodzieży oraz u pacjentów dorosłych, jednak częstość występowania u dzieci i młodzieży jest większa. Działania niepożądane obserwowane po wprowadzeniu produktu do obrotu Działania niepożądane stwierdzone po raz pierwszy po wprowadzeniu leku do obrotu w odniesieniu do wszystkich postaci farmaceutycznych produktu Orungal przedstawiono w Tabeli 5. Częstość i uporządkowanie grup układowo-narządowych zgodnie z terminologią MedDRA:

• bardzo często (1/10),
• często (1/100 do <1/10),
• niezbyt często (1/1000 do <1/100),
• rzadko (1/10 000 do <1/1000),
• bardzo rzadko (<1/10 000) lub częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Przedstawione poniżej częstości występowania działań niepożądanych uzyskano na podstawie doniesień spontanicznych. Działania niepożądane stwierdzone po wprowadzeniu produktu Orungal do obrotu wg kategorii częstości na podstawie doniesień spontanicznych Zaburzenia układu immunologicznego Bardzo rzadko zespół choroby posurowiczej, obrzęk naczynioruchowy, reakcja anafilaktyczna Zaburzenia endokrynologiczne Bardzo rzadko pseudoaldosteronizm Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo rzadko hipertriglicerydemia Zaburzenia układu nerwowego Tabela 5:

Bardzo rzadko drżenie Zaburzenia oka Bardzo rzadko zaburzenia widzenia (w tym podwójne i niewyraźne widzenie) Zaburzenia ucha i błędnika Bardzo rzadko przemijająca lub trwała utrata słuchu Zaburzenia serca Bardzo rzadko zastoinowa niewydolność serca, bradykardia Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo rzadko duszność Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo rzadko zapalenie trzustki Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo rzadko ciężka hepatotoksyczność (w tym kilka przypadków zgonów z powodu ostrej niewydolności wątroby) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo rzadko toksyczna nekroliza naskórka [zespół Lyella], zespół Stevensa-Johnsona, ostra uogólniona osutka krostkowa, rumień wielopostaciowy, złuszczające zapalenie skóry, leukoklastyczne zapalenie naczyń, łysienie, nadwrażliwość na światło Badania laboratoryjne Bardzo rzadko zwiększone stężenie fosfokinazy kreatynowej Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

Leczenie Zasadniczo działania niepożądane stwierdzane po przedawkowaniu są zbieżne z działaniami niepożądanymi podczas stosowania itrakonazolu (patrz punkt 4.8). W razie przedawkowania należy zastosować środki podtrzymujące czynności życiowe. Usunięcie itrakonazolu metodą hemodializy jest niemożliwe. Nie ma swoistego antidotum. Wskazane jest skontaktowanie się z centrum kontroli zatruć w celu ustalenia najnowszych zaleceń dotyczących postępowania w przypadku przedawkowania.