Ipozumax

4.1. Wskazania do stosowania

-

Kandydoza pochwy i sromu. Łupież pstry. Dermatofitozy wywołane przez organizmy wrażliwe na itrakonazol. Kandydoza jamy ustnej. Grzybicze zakażenie rogówki. Grzybice układowe Grzybica paznokci.

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie Schematy leczenia dla poszczególnych wskazań u dorosłych są następujące: Grzybica powierzch- Dawka Czas trwania leczenia niowa - Kandydoza sromu 200 mg dwa razy na dobę lub 200 mg raz 1 dzień lub 3 dni i pochwy na dobę - Łupież pstry 200 mg raz na dobę 7 dni - Dermatofitozy wy- 100 mg raz na dobę lub 200 mg raz na 15 dni lub 7 dni wołane przez orga- dobę nizmy wrażliwe na itrakonazol - Grzybica stóp, grzy- 100 mg raz na dobę lub 200 mg dwa razy 30 dni lub 7 dni bica rąk na dobę - Kandydoza jamy 100 mg raz na dobę 15 dni ustnej U niektórych pacjentów z obniżoną odpornością, np. z neutropenią, AIDS lub po przeszczepieniu narządów, biodostępność itrakonazolu może być obniżona. Wskazane może być podwojenie dawki.

-

Grzybicze zapalenia 200 mg raz na dobę rogówki

Grzybica paznokci wywołana przez dermatofity i (lub) drożdżaki Leczenie cykliczne

21 dni Czas trwania leczenia należy dostosować do odpowiedzi klinicznej.

Dawka i czas trwania leczenia

Leczenie cykliczne obejmuje następujący schemat dawkowania: 2 kapsułki twarde 2 razy na dobę przez tydzień (co odpowiada 400 mg itrakonazolu na dobę). Leczenie cykliczne jest zawsze przerywane 3-tygodniową przerwą w przyjmowaniu leku (patrz załączona tabela). Odpowiedź kliniczna będzie zauważalna, gdy paznokieć odrośnie po zakończeniu leczenia. Tydzień Tydzień Tydzień Tydzień Tydzień Tydzień Tydzień Tydzień Tydzień 1. 2. 3. 4.

4.3. Przeciwwskazania

Ipozumax, 100 mg, kapsułki twarde jest przeciwwskazany u pacjentów z potwierdzoną nadwrażliwością na itrakonazol lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Itrakonazolu w postaci kapsułek nie należy podawać pacjentom z objawami zaburzenia czynności komór, takimi jak zastoinowa niewydolność serca (ang. congestive heart failure, CHF) lub z CHF stwierdzonym w wywiadzie, z wyjątkiem leczenia zagrażających życiu lub ciężkich zakażeń. (Patrz punkt 4.4). Stosowanie itrakonazolu w postaci kapsułek jest przeciwwskazane w okresie ciąży (z wyjątkiem przypadków zagrożenia życia), patrz punkt 4.6. Kobiety w wieku rozrodczym przyjmujące itrakonazol w postaci kapsułek powinny stosować antykoncepcję. Skuteczną antykoncepcję należy kontynuować do wystąpienia miesiączki po zakończeniu terapii itrakonazolem w postaci kapsułek. Przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie wielu substratów cytochromu CYP3A4 z itrakonazolem w postaci kapsułek (patrz punkt 4.4 i 4.5). Jednoczesne podawanie może prowadzić do zwiększenia stężenia tych substratów w osoczu, co może prowadzić do wydłużenia działania obu terapii, a także do nasilenia działań niepożądanych, co może prowadzić do wystąpienia potencjalnie ciężkiego stanu. Na przykład, zwiększone stężenie niektórych z tych leków w osoczu może powodować wydłużenie odstępu QT i tachyarytmii komorowych, w tym występowanie torsades de pointes – arytmii mogącej prowadzić do zgonu. Szczegółowe przykłady podano w punkcie 4.5. Obejmują one: Leki przeciwbólowe; leki znieczulające Alkaloidy sporyszu (np. dihydroergotamina, ergometryna, ergotamina, metyloergometryna) Leki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnoustrojowego; leki przeciwprątkowe; leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnoustrojowego Izawukonazol Leki przeciwrobacze; leki przeciwpierwotniakowe Halofantryna Leki przeciwhistaminowe do stosowania ogólnoustrojowego Astemizol Leki przeciwnowotworowe Irynotekan

Leki przeciwzakrzepowe Dabigatran Leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnoustrojowego Ombitaswir/parytaprewir/rytonawir (z dazabuwirem albo bez niego)

Mizolastyna Wenetoklaks (w przypadku pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową w momencie rozpoczęcia dawkowania i w fazie dostosowywania dawki wenetoklaksu) Tikagrelor

Terfenadyna

Układ sercowo-naczyniowy (leki oddziałujące na układ renina-angiotensyna; leki obniżające ciśnienie krwi; leki blokujące receptory beta; blokery kanału wapniowego; leki kardiologiczne; leki moczopędne) Aliskiren Bepridil Dyzopiramid

Eplerenon Finerenon Iwabradyna

Dofetylid Dronedaron Leki oddziałujące na układ pokarmowy, w tym leki przeciwbiegunkowe, dojelitowe leki przeciwzapalne/przeciwzakaźne; leki przeciwwymiotne i przeciw nudnościom; leki na zaparcia; leki stosowane w czynnościowych zaburzeniach żołądka i jelit Cyzapryd Leki immunosupresyjne Woklosporyna Leki modyfikujące stężenie lipidów Lowastatyna Leki psychoanaleptyczne; leki psycholeptyczne (np. leki przeciwpsychotyczne, leki przeciwlękowe i leki nasenne) Lurazydon Midazolam (doustnie) Leki urologiczne Awanafil

Lerkanidypina Nisoldypina

Dapoksetyna

Fezoterodyna (w przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności nerek albo wątroby o nasileniu umiarkowanym albo ciężkim).

Różne leki i inne substancje Kolchicyna (w przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności nerek albo wątroby)

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Nadwrażliwość krzyżowa Nie ma danych dotyczących występowania nadwrażliwości krzyżowej na itrakonazol i inne leki przeciwgrzybiczne z grupy azoli. Należy zachować ostrożność przepisując itrakonazol w postaci kapsułek pacjentom wykazującym nadwrażliwość na inne związki z grupy azoli. Wpływ na serce W badaniu z udziałem zdrowych ochotników, którzy otrzymywali dożylnie itrakonazol, obserwowano przemijające bezobjawowe zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory. Ustępowało ono przed kolejną infuzją. Kliniczne znaczenie tych wyników w odniesieniu do podawania doustnego jest nieznane. Wykazano, że itrakonazol ma ujemne działanie inotropowe, a w związku z podawaniem 100 mg itrakonazolu notowano zastoinową niewydolność serca. Niewydolność serca w raportach spontanicznych częściej zgłaszano podczas podawania całkowitej dawki dobowej 400 mg niż mniejszych dawek dobowych, co sugeruje, że ryzyko niewydolności serca może się zwiększać wraz ze wzrostem całkowitej dawki dobowej itrakonazolu. Itrakonazolu nie należy stosować u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca lub zastoinową niewydolnością serca w wywiadzie, chyba że spodziewane korzyści wyraźnie przeważają ryzyko. Oceniając, indywidualnie dla każdego pacjenta, stosunek korzyści do ryzyka, należy wziąć pod uwagę takie czynniki, jak: stopień ciężkości choroby stanowiącej wskazanie do stosowania leku, schemat dawkowania (np. całkowita dawka dobowa) oraz występowanie poszczególnych czynników ryzyka zastoinowej niewydolności serca. Do tych czynników ryzyka należą choroby serca, takie jak choroba niedokrwienna serca, choroba zastawek serca, znacząca choroba płuc, taka jak przewlekła obturacyjna choroba płuc, a także niewydolność nerek i inne choroby mogące powodować obrzęki. Pacjenta należy wówczas poinformować o podmiotowych i przedmiotowych objawach zastoinowej niewydolności serca. Leczenie tych pacjentów należy prowadzić ostrożnie. Podczas leczenia należy obserwować szczególnie wnikliwie, czy nie występują u pacjentów objawy podmiotowe i przedmiotowe zastoinowej niewydolności serca. W razie wystąpienia takich objawów należy przerwać stosowanie itrakonazolu. Antagoniści wapnia mogą działać inotropowo ujemnie; działanie to może się sumować z inotropowo-ujemnym działaniem itrakonazolu. Ponadto itrakonazol może hamować metabolizm tych leków. Z tych powodów należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania itrakonazolu i antagonistów wapnia, gdyż zwiększa się ryzyko zastoinowej niewydolności serca (patrz punkt 4.5). Wpływ na wątrobę Podczas leczenia itrakonazolem w postaci kapsułek bardzo rzadko występowała ciężka hepatotoksyczność, w tym przypadki ostrej niewydolności wątroby zakończonej zgonem. W większości przypadków dotyczyło to pacjentów z występującą wcześniej chorobą wątroby, leczonych z powodu grzybic układowych, mających inne poważne obciążenia zdrowotne i (lub) przyjmujących inne leki hepatotoksyczne. U niektórych z tych pacjentów nie występowały oczywiste czynniki ryzyka choroby wątroby. Niektóre z tych przypadków wystąpiły w ciągu pierwszego miesiąca leczenia, w tym kilka w ciągu pierwszego tygodnia. U pacjentów leczonych itrakonazolem w postaci kapsułek należy rozważyć monitorowanie czynności wątroby. Lekarz powinien poinstruować pacjenta, że należy niezwłocznie zgłosić się do lekarza, jeśli wystąpią objawy świadczące o zapaleniu wątroby, takie jak: brak łaknienia, nudności, wymioty, uczucie zmęczenia, ból brzucha lub ciemna barwa moczu. Jeśli u pacjenta wystąpią takie objawy, należy natychmiast przerwać stosowanie itrakonazolu oraz przeprowadzić ocenę czynności wątroby.

Dostępne dane dotyczące doustnego stosowania itrakonazolu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu w tej grupie pacjentów. Zaleca się, by pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby uważnie kontrolować podczas leczenia itrakonazolem. Decydując się na rozpoczęcie leczenia itrakonazolem jednocześnie z innymi produktami leczniczymi, metabolizowanymi przy udziale CYP3A4, należy wziąć pod uwagę wydłużony okresu półtrwania eliminacji obserwowany w badaniach klinicznych po jednokrotnym podaniu itrakonazolu w postaci kapsułek u pacjentów z marskością wątroby. U pacjentów ze zwiększoną lub nieprawidłową aktywnością enzymów wątrobowych, czynną chorobą wątroby, a także u pacjentów, u których po zastosowaniu innych leków występowały objawy toksycznego działania na wątrobę, nie należy stosować itrakonazolu w postaci kapsułek, chyba że występuje ciężki lub zagrażający życiu stan, a spodziewane korzyści z leczenia przewyższają ryzyko. Zaleca się monitorowanie czynności wątroby u pacjentów, u których wystąpiły wcześniej zaburzenia czynności wątroby lub u których wystąpiło toksyczne działanie innych leków na wątrobę (patrz punkt 5.2). Zmniejszona kwasowość soku żołądkowego Wchłanianie itrakonazolu po podaniu doustnym jest słabsze, jeśli kwasowość soku żołądkowego jest zmniejszona. U pacjentów ze zmniejszoną kwasowością soku żołądkowego wynikającą z choroby (np. pacjenci z achlorhydrią) lub ze stosowania leków (np. pacjenci przyjmujący leki zmniejszające kwasowość soku żołądkowego), zaleca się podawanie itrakonazolu z kwaśnymi napojami (typu „cola” niedietetyczna). Działanie przeciwgrzybicze należy kontrolować i w razie konieczności zwiększyć dawkę. Patrz punkt 4.5 Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności itrakonazolu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat (patrz punkty 4.8 i 5.2). Nie zaleca się stosowania itrakonazolu w postaci kapsułek u dzieci i młodzieży, chyba że możliwe korzyści przeważają ryzyko. Pacjenci w podeszłym wieku Dane kliniczne dotyczące stosowania itrakonazolu w postaci kapsułek u pacjentów w podeszłym wieku są ograniczone. U tych pacjentów itrakonazol można podawać tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści przewyższają ryzyko. Ogólnie, podczas wyboru dawki u pacjenta w podeszłym wieku należy wziąć pod uwagę zwiększoną częstość występowania zmniejszonej czynności wątroby, nerek oraz serca, jak również choroby współistniejące oraz leczenie innymi lekami. Zaburzenia czynności nerek Dostępne dane dotyczące doustnego stosowania itrakonazolu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek są ograniczone. U niektórych pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, ekspozycja na itrakonazol może być mniejsza. Obserwowano duże różnice międzyosobnicze u tych pacjentów przyjmujących itrakonazol w postaci kapsułek (patrz punkt 5.2). Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu w tej grupie pacjentów i należy rozważyć konieczność dostosowania dawki. Utrata słuchu U pacjentów leczonych itrakonazolem notowano przemijające lub trwałe uszkodzenie słuchu. Kilku z tych pacjentów otrzymywało jednocześnie chinidynę, co jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.5). Utrata słuchu zazwyczaj ustępuje po zaprzestaniu leczenia, ale może utrzymywać się u niektórych pacjentów. Pacjenci z osłabioną odpornością U niektórych pacjentów z osłabioną odpornością (np. pacjenci z neutropenią, AIDS, po przeszczepieniu narządów) może zmniejszyć się biodostępność itrakonazolu podawanego doustnie. Pacjenci z grzybicą układową stanowiącą bezpośrednie zagrożenie życia Z uwagi na właściwości farmakokinetyczne (patrz punkt 5.2), itrakonazolu w postaci kapsułek nie zaleca się w początkowym leczeniu zagrażających życiu grzybic układowych.

Pacjenci chorzy na AIDS Jeśli u pacjenta z AIDS, leczonego z powodu grzybicy układowej (jak sporotrychoza, blastomykoza, histoplazmoza lub kryptokokoza - postać z zajęciem opon mózgowo-rdzeniowych lub bez), istnieje ryzyko nawrotu grzybicy, należy brać pod uwagę konieczność zastosowania leczenia podtrzymującego. Neuropatia Leczenie itrakonazolem postaci kapsułek należy przerwać, jeśli wystąpią objawy neuropatii, którą można wiązać z przyjmowaniem leku. Mukowiscydoza U pacjentów z mukowiscydozą zaobserwowano zróżnicowanie stężeń terapeutycznych itrakonazolu w stanie stacjonarnym w przypadku podawania itrakonazolu w postaci roztworu doustnego w dawce 2,5 mg/kg dwa razy na dobę. Stężenia w stanie stacjonarnym wynoszące >250 ng/mL uzyskano u około 50% uczestników w wieku powyżej 16 lat, ale u żadnego z pacjentów w wieku poniżej 16 lat. Jeżeli u pacjenta nie występuje odpowiedź na itrakonazol w postaci kapsułek, należy rozważyć zmianę metody leczenia na inną. Oporność krzyżowa Jeśli układowa kandydoza jest przypuszczalnie wywołana szczepem Candida opornym na flukonazol, nie można zakładać, że szczep ten będzie wrażliwy na itrakonazol, a jego wrażliwość należy określić przed rozpoczęciem leczenia itrakonazolem. Wymienność Nie zaleca się wymiennego stosowania itrakonazolu w postaci kapsułek i itrakonazolu w postaci roztworu doustnego. Ekspozycja na itrakonazol w postaci roztworu doustnego jest większa niż w postaci kapsułek, nawet jeśli podawana dawka leku jest taka sama. Możliwe interakcje Jednoczesne stosowanie określonych leków z itrakonazolem może powodować zmiany w skuteczności itrakonazolu i (lub) jednocześnie podawanego leku. Przykładowo, stosowanie itrakonazolu jednocześnie z induktorami CYP3A4 może prowadzić do subterapeutycznych stężeń itrakonazolu w osoczu, a tym samym do niepowodzenia leczenia. Ponadto stosowanie itrakonazolu jednocześnie z niektórymi substratami CYP3A4 może prowadzić do podwyższenia stężeń tych leków w osoczu i do ciężkich lub potencjalnie zagrażających życiu zdarzeń niepożądanych, takich jak wydłużenie odstępu QT i tachyarytmie komorowe, w tym wystąpienie częstoskurczu komorowego typu Torsade de Pointes – zaburzenia rytmu serca potencjalnie prowadzącego do zgonu. Osoba przepisująca powinna zapoznać się z charakterystyką podawanego jednocześnie produktu leczniczego w celu uzyskania dodatkowych informacji dotyczących ciężkich albo zagrażających życiu zdarzeń niepożądanych, które mogą wystąpić w przypadkach zwiększonego stężenia tego leku w osoczu. Leki przeciwwskazane, niezalecane albo zalecane do stosowania z zachowaniem ostrożności w skojarzeniu z itrakonazolem wymieniono w punkcie 4.3 Przeciwwskazania i punkcie 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji. Zaburzenia metabolizmu węglowodanów Ten produkt leczniczy zawiera sacharozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami, związanymi z nietolerancją fruktozy, niedoborem sacharazy-izomaltazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy, nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Itrakonazol jest metabolizowany głównie z udziałem cytochromu CYP3A4. Inne związki, które albo są metabolizowane tym samym szlakiem, albo zmieniają aktywność CYP3A4, mogą wpływać na farmakokinetykę itrakonazolu. Podobnie, itrakonazol może zmieniać farmakokinetykę innych związków metabolizowanych tym samym szlakiem. Itrakonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4 i glikoproteiny P i inhibitorem białka oporności lekowej w raku piersi (ang. breast cancer resistance Protein, BCRP).

Itrakonazol może modyfikować farmakokinetykę innych substancji metabolizowanych za pośrednictwem tego szlaku metabolicznego albo ścieżek transportu białek. Przykłady leków, które mogą wpływać na stężenie itrakonazolu w osoczu przedstawiono poniżej według klasy leków w Tabeli 1. Przykłady leków, na których stężenie w osoczu może wpływać itrakonazol przedstawiono w Tabeli 2 poniżej. Ze względu na liczbę interakcji nie uwzględniono potencjalnych zmian w zakresie bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leków wchodzących w interakcje. Aby uzyskać więcej informacji, należy zapoznać się z Charakterystyką produktu leczniczego dotyczącą leku wchodzącego w interakcje. Interakcje opisane w tych tabelach zostały sklasyfikowane jako „przeciwwskazane”, „niezalecane” albo „stosować ostrożnie” w przypadku jednoczesnego podawania z itrakonazolem, biorąc pod uwagę zakres zwiększenia stężenia i profil bezpieczeństwa leku wchodzącego w interakcje (aby uzyskać więcej informacji, patrz punkty 4.3 i 4.4). Potencjał interakcji wymienionych leków został oceniony na podstawie badań farmakokinetyki itrakonazolu u ludzi lub badań farmakokinetyki innych silnych inhibitorów CYP3A4 (np. ketokonazolu) u ludzi bądź danych uzyskanych w warunkach in vitro:

• „Przeciwwskazane”: W żadnym wypadku nie należy podawać leku jednocześnie z itrakonazolem oraz przez dwa tygodnie po przerwaniu leczenia z zastosowaniem itrakonazolu.
• „Niezalecane”: Należy unikać stosowania leku w trakcie oraz przez dwa tygodnie po przerwaniu leczenia z zastosowaniem itrakonazolu, chyba że korzyści przewyższają potencjalnie zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Jeśli uniknięcie jednoczesnego podawania nie jest możliwe, zaleca się monitorowanie kliniczne pod kątem objawów przedmiotowych albo podmiotowych nasilonego albo wydłużonego działania bądź działań niepożądanych jednocześnie podawanego leku oraz w razie konieczności zmniejszenie albo przerwanie podawania dawki. W stosownych przypadkach zaleca się pomiary stężenia jednocześnie podawanego leku w osoczu.
• „Stosować ostrożnie”: W przypadku podawania leku jednocześnie z itrakonazolem zaleca się ścisłe monitorowanie. W przypadku jednoczesnego podawania zaleca się ścisłe monitorowanie pod kątem objawów przedmiotowych albo podmiotowych zwiększonego albo wydłużonego działania bądź działań niepożądanych jednocześnie podawanego leku oraz w razie potrzeby zmniejszenie dawki. W stosownych przypadkach zaleca się pomiary stężenia jednocześnie podawanego leku w osoczu. Interakcje wymienione w tych tabelach zostały scharakteryzowane w badaniach przeprowadzonych z zastosowaniem zalecanych dawek itrakonazolu. Jednakże zakres interakcji może zależeć od podanej dawki itrakonazolu. W przypadku wyższej dawki albo krótszych odstępów między dawkami może wystąpić silniejsza interakcja. Należy zachować ostrożność w przypadku ekstrapolacji wyników z innymi schematami dawkowania albo innymi lekami. Po przerwaniu leczenia stężenia itrakonazolu w osoczu zmniejszają się do niemal niewykrywalnego stężenia w ciągu siedmiu do 14 dni, w zależności od dawki i czasu trwania leczenia. W przypadku pacjentów z marskością wątroby albo uczestników przyjmujących inhibitory CYP3A4 spadek stężenia w osoczu może wykazywać jeszcze bardziej stopniowy charakter. Jest to szczególnie istotne w przypadku rozpoczynaniu leczenia z zastosowaniem leków, na których metabolizm wpływa itrakonazol. (Patrz punkt 5.2). Tabela 1: Przykłady leków, które mogą wpływać na stężenie itrakonazolu w osoczu, przedstawione według klasy leków Przykłady produktów leczniPrzewidywany/potencjalny wpływ Komentarz kliczych (pojedyncza dawka poda- na stężenie itrakonazolu niczny (dodatkowe wana doustnie, o ile nie wska(↑ = zwiększenie; ↔ = bez zmian; ↓ informacje patrz zano inaczej) w danej klasie = zmniejszenie) powyżej oraz punkty 4.3 i 4.4)

Leki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnoustrojowego; leki przeciwprątkowe Izoniazyd Choć nie przeprowadzono bezpośrednich badań, istnieje prawdopodobieństwo, że izoniazyd zmniejsza stężenie itrakonazolu. Ryfampicyna Itrakonazol: AUC ↓ 600 mg doustnie raz na dobę Ryfabutyna Itrakonazol: Cmax ↓ 71%, AUC ↓ 74% 300 mg doustnie raz na dobę Cyprofloksacyna Itrakonazol: Cmax ↑ 53%, AUC ↑ 82% 500 mg doustnie dwa razy na dobę Erytromycyna 1 g Itrakonazol: Cmax ↑ 44%, AUC ↑ 36% Klarytromycyna Itrakonazol: Cmax ↑ 90%, AUC ↑ 92% 500 mg doustnie dwa razy na dobę Leki przeciwpadaczkowe Karbamazepina, fenobarbital Choć nie przeprowadzono bezpośrednich badań, istnieje prawdopodobieństwo, że te leki zmniejszają stężenie itrakonazolu. Fenytoina Itrakonazol: 300 mg doustnie raz na dobę Cmax ↓ 83%, AUC ↓ 93%; Hydroksyitrakonazol: Cmax ↓ 84%, AUC ↓ 95% Leki przeciwnowotworowe Idelalizyb Choć nie przeprowadzono bezpośrednich badań, istnieje prawdopodobieństwo, że idelalizyb zwiększa stężenie itrakonazolu. Leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnoustrojowego Ombitaswir/parytaprewir/ Choć nie przeprowadzono bezporytonawir (z dazabuwirem albo bez średnich badań, przewiduje się, że te niego) leki zwiększają stężenie itrakonazolu. Efawirenz 600 mg Itrakonazol: Cmax ↓ 37%, AUC ↓ 39%; Hydroksyitrakonazol: Cmax ↓ 35%, AUC ↓ 37% Newirapina Itrakonazol: Cmax ↓ 38%, AUC ↓ 62% 200 mg doustnie raz na dobę Kobicystat, darunawir (wzmocChoć nie przeprowadzono bezponiony), elwitegrawir (wzmocniony średnich badań, przewiduje się, że te rytonawirem), fosamprenawir leki zwiększają stężenie (wzmocniony rytonawirem), itrakonazolu. rytonawir, sakwinawir (wzmocniony rytonawirem) Indinawir Itrakonazol: stężenie ↑ 800 mg doustnie trzy razy na dobę Blokery kanału wapniowego Diltiazem Choć nie przeprowadzono bezpośrednich badań, istnieje prawdopodobieństwo, że diltiazem zwiększa stężenie itrakonazolu.

Niezalecane

Niezalecane Niezalecane Stosować ostrożnie Stosować ostrożnie Stosować ostrożnie Niezalecane

Niezalecane

Stosować ostrożnie

Przeciwwskazane Niezalecane

Niezalecane Stosować ostrożnie

Stosować ostrożnie Stosować ostrożnie

Leki stosowane w zaburzeniach związanych z kwasem żołądkowym Leki zobojętniające kwasy żołądkowe (glin, wapń, magnez albo wodorowęglan sodu), antagonisty receptora H2 (np. cymetydyna, ranitydyna), inhibitory pompy protonowej (np. lanzoprazol, omeprazol, rabeprazol) Układ oddechowy: inne leki oddziałujące na układ oddechowy Lumakaftor/iwakaftor 200/250 mg doustnie dwa razy na dobę Różne Dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum)

Itrakonazol: Cmax ↓, AUC ↓

Stosować ostrożnie

Itrakonazol: stężenie ↓

Niezalecane

Choć nie przeprowadzono bezpoNiezalecane średnich badań, istnieje prawdopodobieństwo, że dziurawiec zwyczajny zmniejsza stężenie itrakonazolu*.

Tabela 2: Przykłady leków, na których stężenie w osoczu może wpływać itrakonazol, przedstawione według klasy leków Produkty lecznicze Przewidywany/potencjalny Komentarz kliniczny (pojedyncza dawka podawana wpływ na stężenia leków (dodatkowe informacje – doustnie, o ile nie wskazano (↑ = zwiększenie; patrz powyżej oraz inaczej) w danej klasie ↔ = bez zmian; ↓ = zmniejsze- punkty 4.3 i 4.4) nie) Leki przeciwbólowe; Środki znieczulające Alkaloidy sporyszu Choć nie przeprowadzono bez- Przeciwwskazane (np. dihydroergotamina, pośrednich badań, istnieje prawergometryna, ergotamina, dopodobieństwo, że itrakonazol metyloergometryna) zwiększa stężenia tych leków. Eletryptan, fentanyl Choć nie przeprowadzono bez- Niezalecane pośrednich badań, istnieje prawdopodobieństwo, że itrakonazol zwiększa stężenia tych leków Alfentanyl, buprenorfina Choć nie przeprowadzono bez- Stosować ostrożnie (dożylnie i podjęzykowo), pośrednich badań, istnieje prawkannabinoidy, metadon, dopodobieństwo, że itrakonazol sufentanyl zwiększa stężenia tych leków Oksykodon 10 mg doustnie Oksykodon doustnie: Stosować ostrożnie Cmax ↑ 45%, AUC ↑ 2,4-krotnie Oksykodon 0,1 mg/kg dożylnie Oksykodon dożylnie: Stosować ostrożnie AUC ↑ 51% Leki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnoustrojowego; leki przeciwprątkowe; leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnoustrojowego Izawukonazol Choć nie przeprowadzono bez- Przeciwwskazane pośrednich badań, istnieje prawdopodobieństwo, że

Bedakilina

Ryfabutyna 300 mg, doustnie raz na dobę Klarytromycyna 500 mg, doustnie dwa razy na dobę Delamanid

Leki przeciwpadaczkowe Karbamazepina

Leki przeciwzapalne i przeciwreumatyczne Meloksykam 15 mg Leki przeciwrobacze; leki przeciwpierwotniakowe Halofantryna

Artemeter-lumefantryna, prazykwantel Chinina 300 mg

itrakonazol zwiększa stężenie izawukonazolu. Choć nie przeprowadzono bez- Niezalecane pośrednich badań, istnieje prawdopodobieństwo, że itrakonazol zwiększa stężenie bedakiliny. Ryfabutyna: Niezalecane stężenie ↑ (zakres nieznany) Klarytromycyna: stężenie ↑ Stosować ostrożnie Choć nie przeprowadzono bez- Stosować ostrożnie pośrednich badań, istnieje prawdopodobieństwo, że itrakonazol zwiększa stężenie delamanidu. Choć nie przeprowadzono bez- Niezalecane pośrednich badań, istnieje prawdopodobieństwo, że itrakonazol zwiększa stężenie karbamazepiny.

Meloksykam: Cmax ↓ 64%, AUC ↓ 37%

Stosować ostrożnie

Choć nie przeprowadzono bez- Przeciwwskazane pośrednich badań, istnieje prawdopodobieństwo, że itrakonazol zwiększa stężenie halofantryny. Choć nie przeprowadzono bez- Stosować ostrożnie pośrednich badań, istnieje prawdopodobieństwo, że itrakonazol zwiększa stężenia tych leków. Chinina: Cmax ↔, AUC ↑ 96% Stosować ostrożnie

Leki przeciwhistaminowe do stosowania ogólnoustrojowego Astemizol, mizolastyna, Choć nie przeprowadzono bez- Przeciwwskazane terfenadyna pośrednich badań, istnieje prawdopodobieństwo, że itrakonazol zwiększa stężenia tych leków*. Ebastyna 20 mg Ebastyna: Cmax ↑ 2,5-krotnie, Niezalecane AUC ↑ 6,2-krotnie Karabastyna: Cmax ↔, AUC ↑ 3,1-krotnie Bilastyna, rupatadyna Choć nie przeprowadzono bez- Stosować ostrożnie pośrednich badań, istnieje prawdopodobieństwo, że itrakonazol zwiększa stężenia tych leków. Leki przeciwnowotworowe

Irynotekan

Wenetoklaks

Aksytynib, bosutynib, kabazytaksel, kabozantynib, cerytynib, kryzotynib, dabrafenib, dasatynib, docetaksel, ewerolimus, glasdegib, ibrutynib, lapatynib, nilotynib, pazopanib, regorafenib, sunitynib, temsyrolimus, trabektedyna, trastuzumabemtanzyna, alkaloidy barwinka różowego (np. winflunina, winorelbina) Kobimetynib 10 mg Entrektynib Olaparyb 100 mg Talazoparib Alitretynoina (doustnie), bortezomib, brentuksymab, vedotin, erlotynib, idelalizyb, imatynib, nintedanib, panobinostat, ponatynib, ruksolitynib, sonidegib, tretynoina (doustnie) Busulfan 1 mg/kg co sześć godzin Gefitynib 250 mg Pemigatynib

Choć nie przeprowadzono bezpośrednich badań, istnieje prawdopodobieństwo, że itrakonazol zwiększa stężenia irynotekanu i jego aktywnego metabolitu. Choć nie przeprowadzono bezpośrednich badań, istnieje prawdopodobieństwo, że itrakonazol zwiększa stężenie wenetoklaksu.

Przeciwwskazane

Przeciwwskazane w przypadku pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową w momencie rozpoczęcia dawkowania i w fazie dostosowywania dawki wenetoklaksu. W pozostałych przypadkach: niezalecane, o ile korzyści nie przewyższają ryzyka. Należy zapoznać się z Charakterystyką produktu leczniczego dotyczącą wenetoklaksu. Niezalecane

Choć nie przeprowadzono bezpośrednich badań, istnieje prawdopodobieństwo, że itrakonazol zwiększa stężenia tych leków z wyjątkiem kabazytakselu i regorafenibu. Brak statystycznie istotnej zmiany w zakresie ekspozycji na kabazytaksel, zaobserwowano jednak wysokie zróżnicowanie wyników. Przewiduje się spadek AUC regorafenibu (na podstawie oszacowania aktywnej grupy funkcyjnej). Kobimetynib: Cmax ↑ 3,2-krotNiezalecane nie, AUC ↑ 6,7-krotnie Entrektynib: Cmax ↑ 73%, Niezalecane AUC ↑ 6,0 krotnie Olaparyb: Cmax ↑ 40%, Niezalecane AUC ↑ 2,7-krotnie Talazoparib: Cmax ↑ 40%, Niezalecane AUC ↑ 56% Choć nie przeprowadzono bez- Stosować ostrożnie pośrednich badań, istnieje prawdopodobieństwo, że itrakonazol zwiększa stężenia tych leków.

Busulfan: Cmax ↑, AUC ↑

Stosować ostrożnie

Gefitynib 250 mg: C max ↑, AUC ↑ 78% Pemigatynib: Cmax ↑ 17%, AUC ↑ 91%

Stosować ostrożnie

Leki przeciwzakrzepowe

Stosować ostrożnie

Dabigatran, tikagrelor

Apiksaban, edoksaban, rywaroksaban, worapaksar Cylostazol, kumaryny (np. warfaryna)

Choć nie przeprowadzono bez- Przeciwwskazane pośrednich badań, istnieje prawdopodobieństwo, że itrakonazol zwiększa stężenia tych leków. Choć nie przeprowadzono bez- Niezalecane pośrednich badań, istnieje prawdopodobieństwo, że itrakonazol zwiększa stężenia tych leków. Choć nie przeprowadzono bez- Stosować ostrożnie pośrednich badań, istnieje prawdopodobieństwo, że itrakonazol zwiększa stężenia tych leków.

Leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnoustrojowego Ombitaswir / parytaprewir / Itrakonazol może zwiększać stęrytonawir (z dazabuwirem albo żenie parytaprewiru bez niego) Elbaswir / grazoprewir, fumaran Choć nie przeprowadzono bezalafenamidu tenofowiru pośrednich badań, istnieje praw(tenofovir alefenamide fumarate, dopodobieństwo, że itrakonazol TAF), fumaran dizoproksylu zwiększa stężenia tych leków. tenofowiru (tenofovir disoproxil fumarate, TDF) Kobicystat, elwitegrawir Choć nie przeprowadzono bez(wzmocniony rytonawirem), pośrednich badań, istnieje prawglekaprewir / pibrentaswir, dopodobieństwo, że itrakonazol marawirok, rytonawir, zwiększa stężenia tych leków. sakwinawir Indinawir 800 mg, doustnie trzy Indinawir: Cmax ↔, AUC ↑ razy na dobę Układ sercowo-naczyniowy (leki oddziałujące na układ renina-angiotensyna; leki obniżające ciśnienie krwi; leki blokujące receptory beta; blokery kanału wapniowego; leki kardiologiczne; leki moczopędne) Bepridil, dyzopiramid, dofetylid, Choć nie przeprowadzono bezdronedaron, eplerenon, pośrednich badań, istnieje prawfinerenon, iwabradyna, dopodobieństwo, że itrakonazol lerkanidypina, nisoldypina, zwiększa stężenia tych leków. ranolazyna, sildenafil (nadciśnienie płucne) Aliskiren 150 mg Aliskiren: Cmax ↑ 5,8-krotnie, AUC ↑ 6,5-krotnie Chinidyna 100 mg Chinidyna: Cmax ↑ 59%, AUC ↑ 2,4-krotnie Felodypina 5 mg Felodypina: Cmax ↑ 7,8-krotnie, AUC ↑ 6,3-krotnie Riocyguat, tadalafil (nadciśnie- Choć nie przeprowadzono beznie płucne) pośrednich badań, istnieje prawdopodobieństwo, że itrakonazol zwiększa stężenia tych leków.

Przeciwwskazane Niezalecane

Stosować ostrożnie

Stosować ostrożnie

Przeciwwskazane

Przeciwwskazane Przeciwwskazane Niezalecane Niezalecane

Bozentan, diltiazem, guanfacyna, inne dihydropirydyny (np. amlodypina, isradypina, nifedypina, nimodypina), werapamil Digoksyna 0,5 mg Nadolol 30 mg

Choć nie przeprowadzono bez- Stosować ostrożnie pośrednich badań, istnieje prawdopodobieństwo, że itrakonazol zwiększa stężenia tych leków. Digoksyna: Cmax ↑ 34%, AUC ↑ 68% Nadolol Cmax ↑ 4,7-krotnie, AUC ↑ 2,2-krotnie

Stosować ostrożnie Stosować ostrożnie

Kortykosteroidy do stosowania ogólnoustrojowego; leki stosowane w leczeniu obturacyjnych chorób dróg oddechowych Cyklezonid, salmeterol Choć nie przeprowadzono bez- Niezalecane pośrednich badań, istnieje prawdopodobieństwo, że itrakonazol zwiększa stężenia salmeterolu i aktywnych metabolitów cyklezonidu. Budezonid 1 mg wziewnie, Budezonid wziewnie: Stosować ostrożnie dawka pojedyncza Cmax ↑ 65%, AUC ↑ 4,2-krotnie; Budezonid (inne postacie): stężenie ↑ Deksametazon 5 mg dożylnie Deksametazon dożylnie: Cmax ↔, Stosować ostrożnie Deksametazon 4,5 mg doustnie AUC ↑ 3,3-krotnie; Deksametazon doustnie: Cmax ↑ 69%, AUC ↑ 3,7-krotnie Flutykazon 1 mg, wziewnie dwa Flutykazon wziewnie: stężenie ↑ Stosować ostrożnie razy na dobę Metyloprednizolon 16 mg Metyloprednizolon doustnie: Stosować ostrożnie Cmax ↑ 92%, AUC ↑ 3,9-krotnie; Metyloprednizolon dożylnie: AUC ↑ 2,6-krotnie Flutykazon donosowo Choć nie przeprowadzono bez- Stosować ostrożnie pośrednich badań, istnieje prawdopodobieństwo, że itrakonazol zwiększa stężenie flutykazonu podawanego donosowo. Leki stosowane w leczeniu cukrzycy Repaglinid 0,25 mg Saksagliptyna

Leki oddziałujące na układ pokarmowy, w tym leki przeciwbiegunkowe, dojelitowe leki przeciwzapalne / przeciwzakaźne; leki przeciwwymiotne i przeciw nudnościom; leki na zaparcia; leki stosowane w

Repaglinid: Cmax ↑ 47%, Stosować ostrożnie AUC ↑ 41% Choć nie przeprowadzono bez- Stosować ostrożnie pośrednich badań, istnieje prawdopodobieństwo, że itrakonazol zwiększa stężenie saksagliptyny.

czynnościowych zaburzeniach żołądka i jelit Cyzapryd, naloksegol

Domperidon 20 mg Aprepitant, loperamid, netupitant Leki immunosupresyjne Woklosporyna

Syrolimus (rapamycyna)

Cyklosporyna, takrolimus

Takrolimus 0,03 mg/kg, dożylnie raz na dobę Leki modyfikujące stężenie lipidów Lomitapid

Lowastatyna 40 mg

Simwastatyna 40 mg Atorwastatyna

Choć nie przeprowadzono bez- Przeciwwskazane pośrednich badań, istnieje prawdopodobieństwo, że itrakonazol zwiększa stężenia tych leków. Domperidon: Cmax ↑ 2,7-krotnie, Przeciwwskazane AUC ↑ 3,2-krotnie Choć nie przeprowadzono bez- Stosować ostrożnie pośrednich badań, istnieje prawdopodobieństwo, że itrakonazol zwiększa stężenia tych leków. Choć nie przeprowadzono bez- Przeciwwskazane pośrednich badań, istnieje prawdopodobieństwo, że itrakonazol zwiększa stężenie woklosporyny. Choć nie przeprowadzono bez- Niezalecane pośrednich badań, istnieje prawdopodobieństwo, że itrakonazol zwiększa stężenie syrolimusu. Choć nie przeprowadzono bez- Stosować ostrożnie pośrednich badań, istnieje prawdopodobieństwo, że itrakonazol zwiększa stężenia tych leków. Takrolimus dożylnie: stężenie ↑ Stosować ostrożnie

Choć nie przeprowadzono bez- Przeciwwskazane pośrednich badań, istnieje prawdopodobieństwo, że itrakonazol zwiększa stężenie lomitapidu. Lowastatyna: Cmax ↑ 14,5–>20- Przeciwwskazane krotnie, AUC ↑ >14,8–>20-krotnie; Kwas lowastatyny: Cmax ↑ 11,5– 13-krotnie, AUC ↑ 15,4–20-krotnie Kwas simwastatyny: Cmax ↑ 17- Przeciwwskazane krotnie, AUC ↑ 19-krotnie Kwas atorwastatyny: Niezalecane Cmax ↔ do ↑ 2,5-krotnie, AUC ↑ 40% do 3-krotnie

Leki psychoanaleptyczne; leki psycholeptyczne (np. leki przeciwpsychotyczne, leki przeciwlękowe i leki nasenne) Lurazydon, pimozyd, Choć nie przeprowadzono bez- Przeciwwskazane kwetiapina, sertindol pośrednich badań, istnieje prawdopodobieństwo, że itrakonazol zwiększa stężenia tych leków

Midazolam (doustnie) 7,5 mg Triazolam 0,25 mg Alprazolam 0,8 mg Arypiprazol 3 mg Brotizolam 0,5 mg Buspiron 10 mg Midazolam (dożylnie) 7,5 mg

Rysperydon 2–8 mg/dobę Zopiklon 7,5 mg Kariprazyna, galantamina, haloperidol, reboksetyna, wenlafaksyna Układ oddechowy: inne leki oddziałujące na układ oddechowy Lumakaftor / iwakaftor 200/250 mg doustnie dwa razy na dobę Iwakaftor

Midazolam (doustnie): Cmax ↑ 2,5 Przeciwwskazane do 3,4-krotnie, AUC ↑ 6,6 do 10,8-krotnie Triazolam: Cmax ↑, AUC ↑ Przeciwwskazane Alprazolam: Cmax ↔, AUC ↑ 2,8- Stosować ostrożnie krotnie Arypiprazol: Cmax ↑ 19%, AUC ↑ Stosować ostrożnie 48% Brotizolam: Cmax ↔, AUC ↑ 2,6- Stosować ostrożnie krotnie Buspiron: Cmax ↑ 13,4-krotnie, Stosować ostrożnie AUC ↑ 19,2-krotnie Midazolam (dożylnie) 7,5 mg: Stosować ostrożnie stężenie ↑; choć nie przeprowadzono bezpośrednich badań, istnieje prawdopodobieństwo, że itrakonazol zwiększa stężenie midazolamu po podaniu na błonę śluzową jamy ustnej. Rysperydon i aktywny metabolit Stosować ostrożnie stężenie ↑ Zopiklon: Cmax ↑ 30%, AUC ↑ Stosować ostrożnie 70% Choć nie przeprowadzono bez- Stosować ostrożnie pośrednich badań, istnieje prawdopodobieństwo, że itrakonazol zwiększa stężenia tych leków.

Iwakaftor: Cmax ↑ 3,6-krotnie, Niezalecane AUC ↑ 4,3-krotnie; Lumakaftor: Cmax ↔, AUC ↔ Choć nie przeprowadzono bez- Stosować ostrożnie pośrednich badań, istnieje prawdopodobieństwo, że itrakonazol zwiększa stężenie iwakaftoru.

Hormony płciowe i modulatory układu rozrodczego; inne leki ginekologiczne Kabergolina, dienogest, Choć nie przeprowadzono bez- Stosować ostrożnie uliprystal pośrednich badań, istnieje prawdopodobieństwo, że itrakonazol zwiększa stężenia tych leków. Leki urologiczne Awanafil, dapoksetyna, daryfenacyna Fezoterodyna

Choć nie przeprowadzono bez- Przeciwwskazane pośrednich badań, istnieje prawdopodobieństwo, że itrakonazol zwiększa stężenia tych leków. Choć nie przeprowadzono bez- Zaburzenia czynności nerek pośrednich badań, istnieje praw- albo wątroby o nasileniu dopodobieństwo, że itrakonazol

zwiększa stężenia aktywnych umiarkowanym albo ciężkim: metabolitów 5-hydroksymetylo- przeciwwskazane. tolterodyny. Łagodne zaburzenia czynności nerek albo wątroby: należy unikać jednoczesnego podawania.

Solifenacyna

Prawidłowa czynność nerek albo wątroby: stosować ostrożnie; maksymalna dawka fezoterodyny to 4 mg. Choć nie przeprowadzono bez- Ciężkie zaburzenia czynności pośrednich badań, istnieje praw- nerek: przeciwwskazane. dopodobieństwo, że itrakonazol zwiększa stężenie solifenacyny. Zaburzenia czynności wątroby o nasileniu umiarkowanym albo ciężkim: przeciwwskazane.

Stosować ostrożnie w przypadku wszystkich innych pacjentów; maksymalna dawka solifenacyny to 5 mg. Wardenafil Choć nie przeprowadzono bez- Przeciwwskazane w przypośrednich badań, istnieje praw- padku pacjentów w wieku podopodobieństwo, że itrakonazol wyżej 75 lat; w pozostałych zwiększa stężenie wardenafilu. przypadkach: niezalecane. Alfuzosyna, sylodosyna, Choć nie przeprowadzono bez- Niezalecane tadalafil (zaburzenia wzwodu i pośrednich badań, istnieje prawłagodny rozrost gruczołu kroko- dopodobieństwo, że itrakonazol wego), tamsulosyna, tolterodyna zwiększa stężenia tych leków. Dutasteryd, imidafenacyna, Choć nie przeprowadzono bez- Stosować ostrożnie sildenafil (zaburzenia wzwodu) pośrednich badań, istnieje prawdopodobieństwo, że itrakonazol zwiększa stężenia tych leków. Oksybutynina 5 mg Oksybutynina: Cmax ↑ 2-krotnie, Stosować ostrożnie AUC ↑ 2-krotnie; N-dietylooksybutynina: Cmax ↔, AUC ↔ Po podaniu przezskórnym: choć nie przeprowadzono bezpośrednich badań, istnieje prawdopodobieństwo, że itrakonazol zwiększa stężenia oksybutyniny po podaniu przezskórnym. Różne leki i inne substancje Kolchicyna

Choć nie przeprowadzono bezpośrednich badań, istnieje prawdopodobieństwo, że itrakonazol zwiększa stężenie kolchicyny.

Przeciwwskazane w przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności nerek albo wątroby. Niezalecane w przypadku pozostałych pacjentów.

Eliglustat

Cynakalcet

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Choć nie przeprowadzono bezpośrednich badań, przewiduje się, że itrakonazol zwiększa stężenie eliglustatu.

Choć nie przeprowadzono bezpośrednich badań, istnieje prawdopodobieństwo, że itrakonazol zwiększa stężenie cynakalcetu.

Przeciwwskazane w przypadku osób ze słabym metabolizmem (poor metaboliser, PM) CYP2D6. Przeciwwskazane w przypadku osób z umiarkowanym metabolizmem (intermediate metaboliser, IM) albo z szybkim metabolizmem (extensive metaboliser, EM) CYP2D6 przyjmujących silny albo umiarkowany inhibitor CYP2D6. Stosować ostrożnie w przypadku osób z umiarkowanym i szybkim metabolizmem CYP2D6. W przypadku osób z szybkim metabolizmem CYP2D6 z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby należy rozważyć dawkę eliglustatu wynoszącą 84 mg/dobę. Stosować ostrożnie

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Itrakonazolu nie wolno stosować w okresie ciąży, z wyjątkiem stanów zagrażających życiu, w których możliwa korzyść dla matki przewyższa ryzyko uszkodzenia płodu (patrz punkt 4.3). Badania na zwierzętach nie wykazały toksycznego wpływu itrakonazolu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące stosowania itrakonazolu w czasie ciąży. Po wprowadzeniu leku do obrotu odnotowano przypadki wystąpienia wad wrodzonych. Obejmowały one deformacje w obrębie szkieletu, dróg moczowo-płciowych, układu sercowo-naczyniowego i narządu wzroku, a także aberracje chromosomalne i wielorakie wady rozwojowe. Związek przyczynowy pomiędzy wystąpieniem wad a stosowaniem itrakonazolu nie został ustalony. Dane epidemiologiczne dotyczące stosowania itrakonazolu w pierwszym trymestrze ciąży – głównie u pacjentek leczonych krótkotrwale z powodu kandydozy pochwy i sromu – nie wykazały zwiększonego ryzyka wad rozwojowych w porównaniu z osobami z grupy kontrolnej nienarażonymi na działanie znanych substancji teratogennych. Kobiety w wieku rozrodczym Jeśli kobieta wieku rozrodczym przyjmuje itrakonazol w postaci kapsułek, powinna stosować antykoncepcję. Skuteczną antykoncepcję należy stosować do czasu wystąpienia miesiączki po zakończeniu leczenia itrakonazolem.

Karmienie piersią Bardzo mała ilości itrakonazolu przenika do mleka ludzkiego. Podczas karmienia piersią należy rozważyć oczekiwane korzyści ze stosowania itrakonazolu w postaci kapsułek w stosunku do ryzyka. W przypadku jakichkolwiek wątpliwości, pacjentka nie powinna karmić piersią. Płodność U szczurów, itrakonazol nie wpływał na płodność u samców ani samic w przypadku podawania dawek powodujących wystąpienie objawów przedmiotowych toksyczności ogólnej (patrz punkt 5.3). Działanie u ludzi nie jest znane.

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia takich działań niepożądanych, jak zawroty głowy, zaburzenia widzenia i utrata słuchu (patrz punkt 4.8).

4.8. Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszane działania niepożądane po podaniu itrakonazolu w postaci kapsułek, zidentyfikowane podczas badań klinicznych i (lub) zgłoszeń spontanicznych były to ból głowy, ból brzucha oraz nudności. Najpoważniejszymi działaniami niepożądanymi były ciężkie reakcje alergiczne, niewydolność serca i (lub) zastoinowa niewydolność serca i (lub) obrzęk płuc, zapalenie trzustki, ciężka hepatotoksyczność (w tym kilka przypadków ostrej niewydolności wątroby zakończonej zgonem) i ciężkie reakcje skórne. Częstość występowania oraz inne zaobserwowane działania niepożądane – patrz tabelaryczne zestawienie poniżej. Dodatkowe informacje dotyczące innych ciężkich działań niepożądanych – patrz punkt 4.4. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane podane w tabeli poniżej odnoszą się do otwartych badań klinicznych i badań z podwójnie ślepą próbą, w których stosowano itrakonazol w postaci kapsułek u 8499 pacjentów leczonych z powodu grzybicy skóry lub grzybicy paznokci. W tabeli podano także działania niepożądane zgłaszane spontanicznie. W tabeli poniżej zamieszczono działania niepożądane leku według klasyfikacji układów i narządów. W obrębie każdego układu i narządu objawy niepożądane leku są przedstawione według częstości, zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Działania niepożądane Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Niezbyt często Zapalenie zatok, zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenie błony śluzowej nosa Zaburzenia krwi i układu chłonnego Rzadko Leukopenia Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często Nadwrażliwość* Rzadko Reakcja anafilaktyczna, obrzęk naczynioruchowy, objawy choroby posurowiczej Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Rzadko

Hipertriglycerydemia

Zaburzenia układu nerwowego Często Ból głowy Rzadko Niedoczulica, parestezje, zaburzenia smaku Zaburzenia oka Rzadko

Zaburzenia widzenia (w tym podwójne widzenie i zamazane widzenie)

Zaburzenia ucha i błędnika Rzadko Przemijająca lub całkowita utrata słuchu*, szumy uszne Zaburzenia serca Rzadko

Zastoinowa niewydolność serca*

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Rzadko Duszność Zaburzenia żołądka i jelit Często Ból brzucha, nudności Niezbyt często Wymioty, biegunka, zaparcie, niestrawność, wzdęcia Rzadko Zapalenie trzustki Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często Zaburzenia czynności wątroby Rzadko Ciężka hepatotoksyczność (w tym przypadki ostrej niewydolności wątroby zakończone zgonem)*, hiperbilirubinemia Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często Świąd, wysypka, pokrzywka Rzadko Toksyczna nekroliza naskórka (ang. toxic epidermal necrolysis, TEN), zespół Stevensa-Johnsona, ostra uogólniona osutka krostkowa (ang. acute generalised exhanthematous pustulosis, AGEP), rumień wielopostaciowy, złuszczające zapalenie skóry, leukocytoklastyczne zapalenie naczyń, , nadwrażliwość na światło, łysienie Zaburzenia nerek i dróg moczowych Rzadko Częstomocz Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niezbyt często Zaburzenia miesiączkowania Rzadko Zaburzenia erekcji Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Rzadko Obrzęk Badania laboratoryjne Rzadko *patrz punkt 4.4

Zwiększone stężenie fosfokinazy kreatynowej

Opis wybranych działań niepożądanych Poniżej podana lista działań niepożądanych związanych z itrakonazolem obejmuje przypadki zgłoszone podczas badań klinicznych itrakonazolu w postaci roztworu doustnego i itrakonazolu podawanego dożylnie, poza działaniem „Zakażenie w miejscu podania leku”, które jest swoiste dla drogi podania w iniekcji. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: granulocytopenia, małopłytkowość; Zaburzenia układu immunologicznego: reakcja rzekomoanafilaktyczna; Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: hiperglikemia, hiperkaliemia, hipokaliemia, hipomagnezemia; Zaburzenia psychiczne: dezorientacja; Zaburzenia układu nerwowego: neuropatia obwodowa (patrz punkt 4.4.), zawroty głowy, senność; Zaburzenia serca: niewydolność serca, niewydolność lewokomorowa, tachykardia; Zaburzenia naczyniowe: nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie tętnicze; Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: obrzęk płuc, bezgłos, kaszel; Zaburzenia żołądka i jelit: zaburzenia żołądkowo-jelitowe; Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: niewydolność wątroby (patrz punkt 4.4.), zapalenie wątroby, żółtaczka; Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: wysypka rumieniowa, nadmierne pocenie się; Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: ból mięśni, ból stawów; Zaburzenia nerek i dróg moczowych: zaburzenie czynności nerek, nietrzymanie moczu; Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: obrzęk uogólniony, obrzęk twarzy, ból w klatce piersiowej, gorączka, ból, uczucie zmęczenia, dreszcze; Badania laboratoryjne: zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparginowej, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie stężenia dehydrogenazy mleczanowej we krwi, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenia Gammaglutamylotransferazy, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, nieprawidłowe wyniki badania moczu. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania itrakonazolu w postaci kapsułek oceniono u 165 pacjentów w wieku 1 do 17 lat, biorących udział w 14 badaniach klinicznych (4 badania z kontrolą placebo i z podwójnie ślepą próbą, 9 badań otwartych oraz 1 badanie obejmujące fazę otwartą z następującą po niej fazą podwójnie ślepej próby). Pacjenci z tej grupy otrzymali co najmniej jedną dawkę itrakonazolu w postaci kapsułek w leczeniu zakażeń grzybiczych i dostarczyli danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania. Na podstawie uzyskanych z tych badań klinicznych łącznych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, najczęściej odnotowanymi działaniami niepożądanymi u dzieci i młodzieży były: ból głowy (3,0%), wymioty (3,0%), ból brzucha (2,4%), biegunka (2,4%), zaburzenia czynności wątroby (1,2%), niedociśnienie tętnicze (1,2%), nudności (1,2%) oraz pokrzywka (1,2%). Charakter działań niepożądanych jest zasadniczo podobny u dzieci i młodzieży oraz u pacjentów dorosłych, jednak częstość występowania u dzieci i młodzieży jest większa. Doświadczenie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu Oprócz działań niepożądanych zgłoszonych w badaniach klinicznych i wymienionych powyżej, w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłoszono również poniższe działania niepożądane. W każdej tabeli częstość występowania sklasyfikowano w następujący sposób: Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100, <1/10) Niezbyt często (≥1/1000, <1/100)

Rzadko (≥1/10 000, <1/1000) Bardzo rzadko (<1/10 000), w tym pojedyncze zgłoszenia. Poniżej przedstawiono działania niepożądane według częstości występowania w oparciu o współczynnik zgłoszeń spontanicznych. Zaburzenia układu immunologicznego: Bardzo rzadko: choroba posurowicza, obrzęk naczynioruchowy, reakcja anafilaktyczna Choroby endokrynologiczne Bardzo rzadko: pseudoaldosteronizm Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: Bardzo rzadko: hipertrójglicerydemia Zaburzenia układu nerwowego: Bardzo rzadko: drżenie Zaburzenia oka: Bardzo rzadko: zaburzenia widzenia (w tym podwójne widzenie i niewyraźne widzenie) Zaburzenia ucha i błędnika: Bardzo rzadko: przemijająca albo trwała utrata słuchu Zaburzenia serca: zastoinowa niewydolność serca, bradykardia Zaburzenia naczyniowe: nadciśnienie, niedociśnienie Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Bardzo rzadko: duszność Zaburzenia żołądka i jelit: Bardzo rzadko: zapalenie trzustki Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Bardzo rzadko: ciężka hepatotoksyczność (w tym kilka przypadków ciężkiego uszkodzenia wątroby prowadzącego do zgonu) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Bardzo rzadko: toksyczna nekroliza naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, ostra uogólniona wysypka krostkowa, rumień wielopostaciowy, złuszczające zapalenie skóry, leukocytoklastyczne zapalenie naczyń, nadwrażliwość na światło, łysienie Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Bardzo rzadko: zwiększenie aktywności kinazy fosfokreatynowej we krwi Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181 C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego w Polsce.

4.9. Przedawkowanie

Objawy przedmiotowe i podmiotowe Zasadniczo działania niepożądane stwierdzane po przedawkowaniu są zbieżne z działaniami niepożądanymi podczas stosowania itrakonazolu (patrz punkt 4.8). Leczenie W razie przedawkowania należy zastosować środki podtrzymujące czynności życiowe. Można podać węgiel aktywowany, jeśli metoda ta zostanie uznana za odpowiednią. Usunięcie itrakonazolu metodą hemodializy jest niemożliwe. Nie ma swoistego antidotum. Zaleca się kontakt z ośrodkiem kontroli zatruć w celu ustalenia najnowszych zaleceń dotyczących postępowania w przypadku przedawkowania.