Orebriton Plus

4.1. Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Orebriton Plus jest wskazany w zapobieganiu zdarzeniom zakrzepowym w przebiegu miażdżycy u dorosłych pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym (OZW, acute coronary syndrome, ang. ACS).

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie Stosowanie produktu leczniczego Orebriton Plus należy rozpocząć od pojedynczej dawki nasycającej tikagreloru z kwasem acetylosalicylowym (ASA) 180 mg+100 mg (2 kapsułki produktu leczniczego Orebriton Plus) i kontynuować leczenie, przyjmując 1 kapsułkę Orebriton Plus dwa razy na dobę. U pacjentów z OZW czas trwania leczenia produktem Orebriton Plus dwa razy na dobę, powinien wynosić 12 miesięcy, chyba, że istnieją wskazania kliniczne do przerwania leczenia (patrz punkt 5.1). Odstawienie produktu leczniczego Orebriton Plus można rozważyć po 3 miesiącach u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym, którzy przeszli zabieg przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI) i są obciążeni zwiększonym ryzykiem krwawienia. W takim przypadku tikagrelor w monoterapii przeciwpłytkowej należy kontynuować przez 9 miesięcy (patrz punkt 4.4). Pominięcie dawki Należy także unikać błędów w dawkowaniu. W przypadku pominięcia dawki produktu leczniczego Orebriton Plus pacjent powinien zastosować tylko jedną kapsułkę (następną dawkę) zgodnie z przyjętym schematem dawkowania.

Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku U osób w podeszłym wieku nie jest wymagane dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2). Ogólnie, produkt leczniczy Orebriton Plus należy stosować ostrożnie u osób w podeszłym wieku, ponieważ są bardziej podatni na występowanie działań niepożądanych. Zalecana dawka dla dorosłych może być stosowana, o ile pacjent nie choruje na ciężką niewydolność nerek lub wątroby (patrz punkt 4.3 i 4.4). Leczenie powinno być regularnie monitorowane. Zaburzenia czynności nerek Dostosowanie dawki nie jest konieczne u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie prowadzono badań dotyczących stosowania Orebriton Plus u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i dlatego jego stosowanie u tych pacjentów jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Dostępne są jedynie ograniczone informacje na temat stosowania produktu u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Dostosowanie dawki nie jest zalecane, jednak produkt leczniczy Orebriton Plus należy stosować ostrożnie (patrz punkty 4.4 i 5.2). U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby dostosowanie dawki nie jest konieczne (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania Orebriton Plus u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Sposób podawania Podanie doustne. Produkt leczniczy Orebriton Plus może być stosowany podczas posiłku lub niezależnie od posiłku. W przypadku pacjentów, którzy mają trudność z połknięciem kapsułek w całości, kapsułki można otworzyć, a zawartość rozgnieść na drobny proszek, zmieszać z połową szklanki wody i natychmiast podać doustnie. Szklankę należy następnie przepłukać wodą (kolejne pół szklanki wody) i wypić jej zawartość.

4.3. Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na substancje czynne, na związki kwasu salicylowego lub inhibitorów syntazy prostaglandyn (np. niektórzy pacjenci z astmą, u których może dojść do ataku lub omdlenia) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 (patrz punkt 4.8).
• Czynne krwawienie patologiczne.
• Aktywne lub obecne w wywiadzie nawracające wrzody trawienne i/lub żołądkowe/jelitowe krwotoki lub inne rodzaje krwawień, takie jak krwotoki mózgowo-naczyniowe (patrz punkt 4.8).
• Skaza krwotoczna, zaburzenia krzepnięcia takie jak hemofilia i małopłytkowość.
• Ciężkie zaburzenie czynności wątroby (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2).
• Ciężkie zaburzenie czynności nerek (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2).
• Dna moczanowa.
• Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Orebriton Plus i silnych inhibitorów enzymu CYP3A4 (np. ketokonazol,klarytromycyna, nefazodon, rytonawir i atazanawir), ponieważ może ono prowadzić do istotnego zwiększenia ekspozycji na tikagrelor (patrz punkt 4.5).
• Metotreksat przyjmowany w dawkach > 15 mg na tydzień (patrz punkt 4.5).

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ryzyko krwawień U pacjentów, u których stwierdzono zwiększone ryzyko wystąpienia krwawień, należy rozważyć stosunek zagrożeń do korzyści związanych z zapobieganiem zdarzeniom zakrzepowym w przebiegu miażdżycy (patrz punkty 4.8 i 5.1) podczas stosowania produktu leczniczego Orebriton Plus. W przypadku istnienia wskazań klinicznych do stosowania produkt leczniczego Orebriton Plus należy stosować go ostrożnie u następujących grup pacjentów:

Pacjenci ze skłonnością do krwawienia (np. ze względu na niedawne urazy, zabiegi chirurgiczne, zaburzenia krzepnięcia, czynne lub niedawne krwawienia z przewodu pokarmowego) lub u których występuje zwiększone ryzyko urazu. Stosowanie produktu leczniczego Orebriton Plus jest przeciwwskazane u pacjentów z czynnym, patologicznym krwawieniem, u pacjentów z krwotokiem wewnątrzczaszkowym w wywiadzie oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3). Pacjenci podczas i po operacjach chirurgicznych (nawet w przypadku niewielkich zabiegów takich jak ekstrakcja zęba), ponieważ istnieje zwiększone ryzyko krwotoku. Należy zachować ostrożność przed zabiegiem chirurgicznym. Konieczne może być tymczasowe przerwanie leczenia. Pacjentki z obfitym krwawieniem miesiączkowym (menorrhagia), u których może zwiększyć się krwawienie miesiączkowe. Pacjenci stosujący jednocześnie leki, które mogą zwiększać ryzyko krwawień (np. niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), doustne leki przeciwzakrzepowe i (lub) leki fibrynolityczne) zastosowane w ciągu 24 godzin przed zażyciem dawki produktu leczniczego Orebriton Plus. Nie zaleca się, aby pacjenci stosowali jednocześnie Orebriton Plus z innymi lekami wpływającymi na hemostazę (tj. lekami przeciwzakrzepowymi, takimi jak warfaryna, trombolitycznymi i przeciwpłytkowymi, przeciwzapalnymi oraz selektywnymi inhibitorami zwrotnego wychwytu serotoniny), chyba że jest to bezwzględnie wskazane, ponieważ mogą one zwiększać ryzyko krwawień (patrz punkt 4.5). Jeśli nie można uniknąć takiego połączenia, zalecana jest ścisła obserwacja pod kątem wystąpienia objawów krwawienia.

W dwóch randomizowanych kontrolowanych badaniach dotyczących tikagreloru (TICO i TWILIGHT) u pacjentów z OZW, którzy przeszli zabieg PCI ze stentem uwalniającym lek, odstawienie ASA po 3 miesiącach podwójnej terapii przeciwpłytkowej tikagrelorem i ASA (DAPT) i kontynuowanie stosowania tikagreloru w monoterapii przeciwpłytkowej (SAPT) przez odpowiednio 9 i 12 miesięcy, wykazano zmniejszenie ryzyka krwawienia, bez zaobserwowanego wzrostu ryzyka poważnych niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE) w porównaniu z kontynuacją DAPT. Decyzja o przerwaniu stosowania Orebriton Plus po 3 miesiącach i kontynuowaniu stosowania tikagreloru w monoterapii przeciwpłytkowej przez 9 miesięcy u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia powinna opierać się na ocenie klinicznej uwzględniającej ryzyko krwawienia w porównaniu z ryzykiem zdarzeń zakrzepowych (patrz punkt 4.2). Transfuzja płytek nie powodowała odwrócenia działania przeciwpłytkowego tikagreloru u zdrowych ochotników i jest mało prawdopodobne, aby była korzystna klinicznie u pacjentów z krwawieniem. Ponieważ zastosowanie desmopresyny wraz z tikagrelorem nie skraca standardowego czasu krwawienia, wątpliwe jest, aby desmopresyna była skuteczna w leczeniu klinicznych incydentów krwawienia (patrz punkt 4.5). Leczenie przeciwfibrynolityczne (kwas aminokapronowy lub kwas traneksamowy) i (lub) leczenie rekombinowanym czynnikiem VIIa mogą poprawić hemostazę. Orebriton Plus może być ponownie zastosowany, jeśli przyczyna krwawienia została zidentyfikowana i opanowana. Pacjenci powinni zgłaszać lekarzowi wszelkie nietypowe objawy krwawienia. Jeśli, wystąpi krwawienie z przewodu pokarmowego lub owrzodzenie, należy przerwać leczenie. Zabiegi chirurgiczne Należy poinstruować pacjentów, aby przed planowanymi zabiegami chirurgicznymi i zastosowaniem jakichkolwiek nowych leków informowali lekarzy i lekarzy stomatologów o stosowaniu produktu leczniczego Orebriton Plus. U pacjentów biorących udział w badaniu PLATO, którzy byli poddawani pomostowaniu aortalno-wieńcowemu (ang. coronary artery bypass grafting, CABG), w grupie leczonej tikagrelorem wystąpiło więcej krwawień niż w grupie leczonej klopidogrelem, jeśli stosowanie leku przerwano na jeden dzień przed zabiegiem, ale jeśli stosowanie leku przerwano na dwa lub więcej dni przed zabiegiem, częstość występowania dużych krwawień była podobna w obu grupach (patrz punkt 4.8). Jeśli pacjent ma być poddany planowemu zabiegowi chirurgicznemu i działanie przeciwpłytkowe nie jest pożądane, Orebriton Plus należy odstawić na 5 dni przed zabiegiem (patrz punkt 5.1).

Pacjenci po przebytym niedokrwiennym udarze mózgu Pacjenci z OZW po przebytym niedokrwiennym udarze mózgu mogą być leczeni tikagrelorem przez maksymalnie 12 miesięcy (zgodnie z badaniem PLATO). Zaburzenia czynności wątroby Stosowanie produktu leczniczego Orebriton Plus u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.2 i 4.3). Istnieją jedynie ograniczone doświadczenia ze stosowaniem tikagreloru u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, w związku z tym zaleca się zachowanie ostrożności u tych pacjentów (patrz punkty 4.2 i 5.2). U pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością wątroby, badania czynnościowe wątroby powinny być wykonywane regularnie. Zaburzenia czynności nerek Stosowanie produktu leczniczego Orebriton Plus jest przeciwskazane u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (patrz punkt 4.2 i 4.3). Produkt leczniczy Orebriton Plus powinien być stosowany ostrożnie u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek lub u pacjentów odwodnionych, ponieważ stosowanie NLPZ może skutkować pogorszeniem czynności nerek. Pacjenci z ryzykiem wystąpienia incydentów bradykardii Monitorowanie parametrów EKG w badaniu Holtera wykazało zwiększoną częstość występowania w większości bezobjawowych pauz komorowych podczas leczenia tikagrelorem w porównaniu z klopidogrelem. Pacjenci ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia incydentów bradykardii (np. pacjenci bez rozrusznika z zespołem chorego węzła zatokowego, z blokiem przedsionkowo-komorowym II lub III stopnia, lub u których występują omdlenia związane z bradykardią) zostali wykluczeni z głównych badań oceniających bezpieczeństwo i skuteczność stosowania tikagreloru. Dlatego też, ze względu na ograniczone doświadczenie kliniczne, Orebriton Plus należy stosować ostrożnie u tych pacjentów (patrz punkt 5.1). Dodatkowo należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania Orebriton Plus z produktami leczniczymi wywołującymi bradykardię. Jednak nie było dowodów na klinicznie znaczące działania niepożądane obserwowane w badaniu PLATO po jednoczesnym podaniu z jednym lub więcej produktami leczniczymi wywołującymi bradykardię (np. 96% beta-adrenolityki, 33% antagoniści wapnia diltiazem i werapamil oraz 4% digoksyna) (patrz punkt 4.5). W badaniu PLATO, w podgrupie poddanej badaniu Holtera, u pacjentów stosujących tikagrelor, częściej niż u pacjentów przyjmujących klopidogrel, obserwowano pauzy komorowe >3 sekundy w ostrej fazie ostrego zespołu wieńcowego (OZW). Zwiększenie liczby wykrytych dzięki badaniu Holtera pauz komorowych podczas leczenia tikagrelorem było wyraźniejsze u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca niż w populacji ogólnej w ostrej fazie OZW, ale nie w obserwacji jednomiesięcznej stosowania tikagreloru, ani nie w porównaniu z klopidogrelem. Nie stwierdzono żadnych niepożądanych konsekwencji klinicznych towarzyszących tej dysproporcji (w tym omdleń lub konieczności wszczepienia rozrusznika serca) w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.1). Po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów przyjmujących tikagrelor zgłaszano przypadki bradyarytmii i bloków AV (patrz punkt 4.8), głównie u pacjentów z OZW, gdzie niedokrwienie serca i stosowane jednocześnie leki obniżające częstość rytmu serca lub wpływające na przewodzenie w sercu są potencjalnymi czynnikami zakłócającymi. Kliniczny stan pacjenta oraz przyjmowane leki powinny być ocenione, jako potencjalne przyczyny przed dostosowaniem leczenia. Pacjenci z nadciśnieniem tętniczym, lub z historią wrzodów żołądka lub dwunastnicy, lub epizodami krwotocznymi, lub pacjenci przyjmujący leki przeciwzakrzepowe Produkt leczniczy Orebriton Plus należy stosować ostrożnie w przypadku nadciśnienia tętniczego oraz u pacjentów z historią wrzodów żołądka lub dwunastnicy, lub z epizodami krwotocznymi, lub u pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe.

Reakcje nadwrażliwości Kwas acetylosalicylowy może nasilać skurcz oskrzeli i ataki astmy lub inne reakcje nadwrażliwości. Do czynników ryzyka należą: astma, katar sienny, polipy nosa lub przewlekłe choroby układu oddechowego. Dotyczy to również pacjentów, u których występują reakcje alergiczne na inne substancje (reakcje skórne, swędzenie lub pokrzywka). Reakcje skórne Rzadko zgłaszano ciężkie reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona, związane ze stosowaniem kwasu acetylosalicylowego (patrz punkt 4.8). W przypadku pojawienia się wysypki skórnej, zmian na błonach śluzowych lub innych objawów nadwrażliwości, należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Orebriton Plus Duszność Pacjenci leczeni tikagrelorem zgłaszali występowanie duszności. Duszność jest zwykle łagodna do umiarkowanej i często ustępuje bez konieczności odstawienia leku. U pacjentów z astmą/przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP) może dojść do zwiększenia bezwzględnego ryzyka duszności podczas stosowania produktu Orebriton Plus. Orebriton Plus powinien być stosowany ostrożnie u pacjentów z astmą i (lub) POChP w wywiadzie. Mechanizm występowania duszności nie został wyjaśniony. Jeśli pacjent zgłosi nowe incydenty duszności, wydłuży się czas ich trwania lub pogorszą się objawy duszności należy przeprowadzić pełną diagnostykę i jeśli pacjent źle znosi ten stan, należy przerwać leczenie produktem Orebriton Plus. Dokładniejsze informacje podano w punkcie 4.8. Ośrodkowy bezdech senny Po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów przyjmujących tikagrelor zgłaszano występowanie ośrodkowego bezdechu sennego, w tym oddychanie Cheyne’a-Stokesa. Jeśli podejrzewa się wystąpienie ośrodkowego bezdechu sennego, należy rozważyć dalszą ocenę kliniczną. Zwiększenie stężenia kreatyniny Podczas leczenia tikagrelorem może wzrosnąć stężenie kreatyniny. Mechanizm tego zjawiska nie został ustalony. Należy wykonywać badania kontrolne czynności nerek zgodnie ze stosowaną praktyką kliniczną. U pacjentów z OZW zaleca się kontrolę czynności nerek również po miesiącu od rozpoczęcia leczenia produktem leczniczym Orebriton Plus , ze zwróceniem szczególnej uwagi na pacjentów w wieku ≥75 lat, pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek i tych, którzy jednocześnie stosują leki z grupy antagonistów receptora angiotensyny (ang. angiotensin receptor blocker, ARB). Zwiększenie stężenia kwasu moczowego W trakcie leczenia tikagrelorem z kwasem acetylosalicylowym może się rozwinąć hiperurykemia (patrz punkt 4.8). Należy zachować ostrożność w przypadku pacjentów z hiperurykemią lub dnawym zapaleniem stawów w wywiadzie. Jako środek ostrożności odradza się stosowanie Orebriton Plus u pacjentów z nefropatią moczanową. Zakrzepowa plamica małopłytkowa (ang. thrombotic thrombocytopenic purpura, TTP) W trakcie leczenia tikagrelorem bardzo rzadko zgłaszano zakrzepową plamicę małopłytkową (TTP). Charakteryzuje się ona małopłytkowością i mikroangiopatyczną niedokrwistością hemolityczną związaną z objawami neurologicznymi, zaburzeniami czynności nerek lub gorączką. TTP jest potencjalnie stanem zagrożenia życia wymagającym szybkiego leczenia, w tym plazmaferezy. Zakłócenia testów czynnościowych płytek krwi wykonywanych w celu zdiagnozowania małopłytkowości zależnej od heparyny (ang. heparin induced thrombocytopenia, HIT) W czynnościowym teście aktywacji płytek indukowanej heparyną (ang. heparin induced platelet activation, HIPA) stosowanym do diagnozowania HIT, przeciwciała przeciwko kompleksowi czynnika 4 płytek krwi/heparynie w surowicy pacjenta aktywują płytki krwi zdrowych dawców w obecności heparyny. U pacjentów przyjmujących tikagrelor zgłaszano fałszywie ujemne wyniki testów czynnościowych płytek krwi (w tym m.in. testu HIPA) mających na celu zdiagnozowanie HIT. Jest to związane z hamowaniem receptora P2Y12 na zdrowych płytkach dawcy przez tikagrelor obecny w surowicy/osoczu pacjenta. Informacje na temat równoczesnego leczenia tikagrelorem są wymagane do

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z użyciem produktu leczniczego Orebriton Plus. Orebriton Plus zawiera w składzie tikagrelor i kwas acetylosalicylowy, dlatego wszelkie interakcje zidentyfikowane dla tych substancji stosowanych osobno, mogą również wystąpić w przypadku Orebriton Plus. Tikagrelor jest przede wszystkim substratem izoenzymu CYP3A4, a także jego łagodnym inhibitorem. Tikagrelor jest również substratem glikoproteiny P (P-gp) i słabym inhibitorem P-gp i może zwiększać narażenie na substraty P-gp. Tikagrelor jest inhibitorem białka oporności raka piersi (ang. BCRP, Breast Cancer Resistance Protein) Wpływ produktów leczniczych i innych produktów na działanie tikagreloru Inhibitory CYP3A4

• Silne inhibitory CYP3A4 – jednoczesne stosowanie ketokonazolu z tikagrelorem spowodowało2,4krotne zwiększenie Cmax i 7,3-krotne AUC tikagreloru. Cmax i AUC czynnego metabolitu było zmniejszone odpowiednio o 89% i 56%. Przewiduje się, że inne silne inhibitory CYP3A4 (klarytromycyna, nefazodon, rytonawir, atazanawir) wywołują podobne działanie i dlatego jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A4 z tikagrelorem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
• Umiarkowane inhibitory CYP3A4 – jednoczesne zastosowanie diltiazemu i tikagreloru spowodowało zwiększenie Cmax tikagreloru o 69%, a AUC 2,7-krotnie oraz zmniejszenie Cmax czynnego metabolitu o 38%, bez wpływu na jego AUC. Tikagrelor nie wpłynął na stężenie diltiazemu w osoczu. Inne umiarkowane inhibitory CYP3A4 (np. amprenawir, aprepitant, erytromycyna i flukonazol) mogą wykazywać podobne działanie i również mogą być stosowane jednocześnie z tikagrelorem.
• Obserwowano 2-krotne zwiększenie ekspozycji na tikagrelor po codziennym spożywaniu dużych ilości soku grejpfrutowego (3x200 mL). Nie należy spodziewać się, by ta wartość zwiększenia ekspozycji na tikagrelor była klinicznie istotna u większości pacjentów.

Induktory CYP3A Jednoczesne zastosowanie ryfampicyny i tikagreloru zmniejszyło Cmax i AUC tikagreloru odpowiednio o 73% i 86%. Cmax czynnego metabolitu nie uległo zmianie, a jego AUC zmniejszyło sięo 46%. Przewiduje się, że inne induktory CYP3A (np. fenytoina, karbamazepina i fenobarbital) również zmniejszają narażenie na tikagrelor. Jednoczesne stosowanie tikagreloru i silnych induktorówCYP3A może zmniejszyć stężenie i skuteczność tikagreloru, dlatego jednoczesne stosowanie ich z tikagrelorem nie jest zalecane. Cyklosporyna (inhibitor P-gp i CYP3A) Jednoczesne stosowanie cyklosporyny (600 mg) i tikagreloru podwyższyło 2,3-krotnie Cmax tikagreloru, a AUC – 2,8-krotnie. W obecności cyklosporyny AUC czynnego metabolitu tikagreloru wzrosło o 32% a Cmax zmalało o 15%. Nie ma danych dotyczących jednoczesnego stosowania tikagreloru i innych substancji czynnych będących silnymi inhibitorami glikoproteiny P (P-gp) i umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (np. werapamil, chinidyna), które mogą zwiększać narażenie na tikagrelor. Jeśli nie można uniknąć leczenia skojarzonego, ich jednoczesne stosowanie wymaga zachowania ostrożności. Inne Badania dotyczące farmakologii klinicznej interakcji wykazały, że jednoczesne stosowanie tikagreloru z heparyną, enoksaparyną i ASA lub desmopresyną nie wpływało na farmakokinetykę tikagreloru lub jego czynnego metabolitu, lub indukowaną przez ADP agregację płytek w porównaniu ze stosowaniem samego tikagreloru. Jeśli jest to klinicznie wskazane, produkty lecznicze zmieniające hemostazę powinny być stosowane ostrożnie w skojarzeniu z Orebriton Plus. U pacjentów z OZW leczonych morfiną obserwowano opóźnienie i zmniejszenie ekspozycji na doustne inhibitory P2Y12, w tym tikagrelor i jego aktywny metabolit (zmniejszenie ekspozycji na tikagrelor o 35%). Interakcja ta może mieć związek z obniżoną motoryką żołądkowo-jelitową i dotyczy także innych opioidów. Kliniczne znaczenie tego jest nieznane, ale dane wskazują na możliwość zmniejszenia skuteczności tikagreloru u pacjentów otrzymujących jednocześnie tikagrelor i morfinę. U pacjentów z OZW, u których nie można wstrzymać podawania morfiny a szybkie zahamowanie P2Y12 jest uważane za krytycznie istotne, można rozważyć stosowanie pozajelitowego inhibitora P2Y12. Wpływ tikagreloru na działanie innych produktów leczniczych Produkty lecznicze metabolizowane przez CYP3A4

• Symwastatyna – jednoczesne stosowanie tikagreloru z symwastatyną powodowało zwiększenie Cmax symwastatyny o 81% i AUC o 56% oraz zwiększenie Cmax kwasu symwastatyny o 64% i jego AUC o 52% z pojedynczymi przypadkami zwiększenia 2- lub 3-krotnego. Jednoczesne stosowanie tikagrelolu i symwastatyny w dawce większej niż 40 mg na dobę mogłoby spowodować wystąpienie działań niepożądanych symwastatyny i dlatego należy je uwzględnić w ocenie potencjalnych korzyści tego skojarzenia. Nie stwierdzono wpływu symwastatyny na stężenie tikagreloru w osoczu. Tikagrelor może mieć podobny wpływ na stosowanie lowastatyny. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania Orebriton Plus z symwastatyną lub lowastatyną w dawkach większych niż 40 mg.
• Atorwastatyna – jednoczesne stosowanie atorwastatyny i tikagreloru powoduje zwiększenie Cmax i AUC kwasu atorwastatyny odpowiednio o 23% i 36%. Podobne zwiększenie AUC i Cmax obserwowano dla wszystkich metabolitów kwasu atorwastatyny. Tych zwiększeń nie uważa się za istotne klinicznie.
• Nie można wykluczyć podobnego wpływu na inne statyny metabolizowane przez CYP3A4. W badaniu PLATO pacjenci stosujący tikagrelor przyjmowali jednak różne statyny i u 93% spośród wszystkich pacjentów biorących udział w tym badaniu nie było zastrzeżeń co do bezpieczeństwa wynikającego ze stosowania statyn.

Tikagrelor jest łagodnym inhibitorem CYP3A4. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Orebriton Plus i substratów CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (tj. cyzapryd i alkaloidy sporyszu), ponieważ tikagrelor może powodować zwiększenie ekspozycji na te produkty lecznicze. Substraty P-gp (w tym digoksyna, cyklosporyna) Jednoczesne stosowanie tikagreloru zwiększa Cmax i AUC digoksyny odpowiednio o 75% i 28%. Średnie stężenia minimalne digoksyny zwiększyły się o około 30% po jednoczesnym zastosowaniu z tikagrelorem, z pojedynczymi przypadkami maksymalnie 2-krotnego zwiększenia. Obecność digoksyny nie wpływa na Cmax i AUC tikagreloru i jego czynnego metabolitu. Dlatego zaleca się odpowiednią kontrolę kliniczną i/lub monitorowanie parametrów laboratoryjnych podczas jednoczesnego stosowania produktów leczniczych o wąskim indeksie terapeutycznym, zależnych od P-gp, takich jak digoksyna i tikagrelor. Tikagrelor nie wpływał na stężenie cyklosporyny we krwi. Nie badano wpływu tikagreloru na inne substraty P-gp. Produkty lecznicze metabolizowane przez CYP2C9 Jednoczesne stosowanie tikagreloru i tolbutamidu nie spowodowało zmiany stężenia w osoczu żadnego z tych produktów leczniczych, co sugeruje, że tikagrelor nie jest inhibitorem CYP2C9 i jest mało prawdopodobne, aby zaburzał związany z izoenzymem CYP2C9 metabolizm produktów, takich jak warfaryna czy tolbutamid. Rozuwastatyna (substrat dla białka BCRP) Tikagrelor może wpływać na zwiększenie stężenia rozuwastatyny w osoczu, co może skutkować zwiększonym ryzykiem wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy. Należy ocenić stosunek korzyści wynikających z przyjmowania rozuwastatyny w celu profilaktyki poważnych zdarzeń sercowonaczyniowych do ryzyka związanego ze zwiększonym stężeniem rozuwastatyny w osoczu. Doustne środki antykoncepcyjne Jednoczesne stosowanie tikagreloru i lewonorgestrelu oraz etynyloestradiolu spowodowało około 20% zwiększenie ekspozycji na etynyloestradiol, ale nie wpływało na farmakokinetykę lewonorgestrelu. Nie przewiduje się klinicznie znaczącego wpływu na skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych, w przypadku jednoczesnego stosowania lewonorgestrelu i etynyloestradiolu z tikagrelorem. Produkty lecznicze wywołujące bradykardię W związku z obserwowanymi, zwykle bezobjawowymi, pauzami komorowymi i bradykardią, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania Orebriton Plus z produktami leczniczymi wywołującymi bradykardię (patrz punkt 4.4.). Nie zaobserwowano jednak dowodów na klinicznie istotne działania niepożądane w badaniu PLATO, po jednoczesnym podaniu z jednym lub więcej produktami leczniczymi wywołującymi bradykardię (np. 96% leki beta-adrenolityczne, 33% antagoniści wapnia diltiazem i werapamil oraz 4% digoksyna). Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi W badaniach klinicznych tikagrelor był stosowany jednocześnie z inhibitorami pompy protonowej, statynami, beta-adrenolitykami, inhibitorami konwertazy angiotensyny (ang. angiotensin converting enzyme, ACE) i antagonistami receptora angiotensyny, w razie potrzeby w celu leczenia schorzeń współistniejących przez długi czas jak również z heparyną, heparyną drobnocząsteczkową i dożylnymi inhibitorami GpIIb/IIIa przez krótki czas (patrz punkt 5.1). Nie zaobserwowano żadnych istotnych klinicznie interakcji podczas stosowania tych produktów leczniczych. Jednoczesne stosowanie tikagreloru i heparyny, enoksaparyny lub desmopresyny nie wpływało na czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT), czas krzepnięcia po aktywacji (ACT) ani na oznaczanie aktywności czynnika Xa. Jednak ze względu na potencjalne interakcje farmakodynamiczne, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania Orebritonu Plus z lekami wpływającymi na hemostazę.

W związku z obserwowanymi podczas stosowania selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRIs) (np. paroksetyny, sertraliny i cytalopramu), nietypowymi krwawieniami skórnymi należy zachować ostrożność w przypadku stosowania SSRIs razem z tikagrelorem, ponieważ może to zwiększyć ryzyko krwawienia. Wpływ innych produktów leczniczych na działanie kwasu acetylosalicylowego Ibuprofen Dane doświadczalne wskazują na możliwość hamowania przez ibuprofen działania jednocześnie podawanych małych dawek kwasu acetylosalicylowego na agregację płytek krwi. Z uwagi jednak na ograniczenia tych danych oraz niepewność związaną z ekstrapolacją danych uzyskanych ex vivo do warunków klinicznych, sformułowanie jednoznacznych wniosków dotyczących regularnego stosowania ibuprofenu nie jest możliwe, a klinicznie istotne następstwa interakcji w przypadku doraźnego podawania ibuprofenu są mało prawdopodobne (patrz punkt 5.1). Metamizol Metamizol może zmniejszyć wpływ jednocześnie stosowanego kwasu acetylosalicylowego na agregację płytek krwi. Takie leczenie skojarzone należy stosować ostrożnie u pacjentów przyjmujących małe dawki kwasu acetylosalicylowego w celu kardioprotekcji. Środki zobojętniające Wydalanie kwasu acetylosalicylowego zwiększa się z powodu alkalizacji moczu, co może mieć miejsce w przypadku przyjmowania niektórych środków zobojętniających kwas żołądkowy. Wpływ kwasu acetylosalicylowego na działanie innych leków Metotreksat (przyjmowany w dawkach > 15 mg na tydzień): Stosowanie skojarzonych leków, metotreksatu i kwasu acetylosalicylowego, powoduje nasilenie toksyczności hematologicznej metotreksatu na skutek zmniejszenia jego klirensu nerkowego przez kwas acetylosalicylowy. Dlatego jednoczesne stosowanie metotreksatu (w dawkach >15 mg na tydzień) i kwasu acetylosalicylowego jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). (przyjmowany w dawkach <15 mg na tydzień): Stosowanie skojarzonych leków, metotreksatu i kwasu acetylosalicylowego, może zwiększać toksyczność hematologiczną metotreksatu na skutek zmniejszenia jego klirensu nerkowego przez kwas acetylosalicylowy. W pierwszych tygodniach leczenia skojarzonego należy co tydzień kontrolować morfologię krwi. Dokładniejsze monitorowanie należy prowadzić u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, nawet łagodnymi, a także u pacjentów w podeszłym wieku. Środki moczopędne (np. probenecyd) Salicylany odwracają działanie probenecydu. Należy unikać takiego połączenia. Leki przeciwzakrzepowe (np. kumaryna, heparyna, warfaryna) Zwiększone ryzyko krwawienia spowodowane hamowaniem czynności płytek krwi, uszkodzenie błony śluzowej dwunastnicy i wypieranie doustnych leków przeciwzakrzepowych z ich połączeń z białkami osocza. Należy monitorować czas krwawienia (patrz punkt 4.4). Leki przeciwpłytkowe (np. klopidogrel i dipirydamol) i selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI; takie jak sertralina lub paroksetyna) Zwiększone ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.4). Leki przeciwcukrzycowe, (np. pochodne sulfonylomocznika) Salicylany mogą nasilić hipoglikemizujące działanie pochodnych sulfonylomocznika. Digoksyna i lit Kwas acetylosalicylowy zaburza wydalanie digoksyny i litu, co powoduje zwiększenie ich stężeń w osoczu. Na początku i po zakończeniu leczenia kwasem acetylosalicylowym zaleca się kontrolowanie stężenia digoksyny i litu w osoczu. Może być konieczne dostosowanie dawkowania.

Leki moczopędne i przeciwnadciśnieniowe NLPZ mogą zmniejszać przeciwnadciśnieniowe działanie leków moczopędnych i innych leków przeciwnadciśnieniowych. Podobnie jak w przypadku innych NLPZ, jednoczesne stosowanie z inhibitorami ACE, zwiększa ryzyko ostrej niewydolności nerek. Leki moczopędne: Ryzyko ostrej niewydolności nerek na skutek zmniejszonej filtracji kłębuszkowej poprzez zmniejszenie syntezy prostaglandyn w nerkach. Zalecane jest nawodnienie pacjenta i monitorowanie czynności nerek na początku leczenia. Inhibitory anhydrazy węglanowej (acetazolamid) Może powodować ciężką kwasicę i zwiększone toksyczne działanie na ośrodkowy układ nerwowy. Kortykosteroidy działające ogólnie Jednoczesne stosowanie kwasu acetylosalicylowego i kortykosteroidów zwiększa ryzyko owrzodzenia i krwawienia z przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.4). Inne NLPZ Zwiększone ryzyko owrzodzeń i krwawienia z przewodu pokarmowego w wyniku działania synergicznego. Cyklosporyna, takrolimus Jednoczesne stosowanie NLPZ i cyklosporyny lub takrolimusu może zwiększać nefrotoksyczne działanie cyklosporyny i takrolimusu. Podczas jednoczesnego stosowania tych leków z kwasem acetylosalicylowym należy kontrolować czynność nerek. Alkohol Jednoczesne spożywanie alkoholu oraz kwasu acetylosalicylowego zwiększa ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego.

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji, aby zapobiec zajściu w ciążę podczas leczenia produktem leczniczym Orebriton Plus. Ciąża Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Orebriton Plus u kobiet w ciąży. Badania kliniczne wskazują, że dawki kwasu acetylosalicylowego do 100 mg na dobę przeznaczone do ograniczonego stosowania w położnictwie, wymagające dokładnego monitorowania, wydają się bezpieczne. Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania tikagreloru u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W związku z tym, nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Orebriton Plus w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Orebriton Plus u kobiet karmiących piersią. Dostępne dane farmakodynamiczno-toksykologiczne z badań na zwierzętach wykazały, że tikagrelor i kwas acetylosalicylowy oraz ich czynne metabolity przenikają do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków lub niemowląt. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać/wstrzymać podawanie produktu Orebriton Plus biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla matki.

Płodność Nie przeprowadzono badań oceniających, czy stosowanie produktu leczniczego Orebriton Plus wpływa na płodność u ludzi. U zwierząt tikagrelor nie wpływa na płodność samców ani samic (patrz punkt 5.3).

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt leczniczy Orebriton Plus nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zgłaszano występowanie zawrotów głowy i dezorientacji w trakcie leczenia tikagrelorem.W związku z tym pacjenci, u których wystąpią te objawy, powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

4.8. Działania niepożądane

Nie przeprowadzono badań klinicznych z zastosowaniem produktu leczniczego Orebriton Plus, jednakże biorównoważność produktu Orebrtion Plus w stosunku do terapii skojarzonej tikagreloru z kwasem acetylosalicylowym została wykazana w klinicznym badaniu farmakokinetyczno-farmakodynamicznym (badanie kliniczne PAO-P8-766) (patrz punkt 5.1 i 5.2). Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Działania niepożądane zgłaszane dla produktu Orebriton Plus podczas badania klinicznego PAO-P8-766, były zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa tikagreloru i kwasu acetylosalicylowego podawanych jako oddzielne produkty lecznicze. W tym badaniu, 74 zdrowych uczestników otrzymywało lek Orebriton Plus, a najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były: zaparcie (16.7%), ból głowy (9.5%), krwawienie z nosa (9.5%). Tikagrelor Profil bezpieczeństwa tikagreloru był oceniany w ramach dużego badania fazy 3 (PLATO) obejmujących ponad 18 000 pacjentów (patrz punkt 5.1). W badaniu PLATO u pacjentów otrzymujących tikagrelor stwierdzono większą częstość przerywania leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych niż w grupie otrzymującej klopidogrel (7,4% wobec 5,4%). Najczęstszymi zgłaszanymi działaniami niepożądanymi u pacjentów leczonych tikagrelorem były krwawienie i duszność (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniższe działania niepożądane rozpoznano w wyniku badań lub zgłoszono po wprowadzeniu tikagreloru i kwasu acetylosalicylowego do obrotu, stosowanych w monoterapii lub w terapii skojarzonej (Tabela 1). Działania niepożądane wymienione są zgodnie z klasyfikacją układów i narządów (ang. System Organ Class, SOC) MedDRA. W obrębie każdej grupy SOC działania niepożądane uporządkowano według częstości występowania. Częstość określono następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1 – Działania niepożądane przedstawione według częstości występowania oraz klasyfikacji układów i narządów (SOC) Klasyfikacja układów i Bardzo często narządów Łagodne, złośliwe i nieokreślone nowotwory (w tym torbiele i polipy)

Często

Niezbyt często Krwawienia z guzaa

Rzadko

Częstość nieznana

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Zaburzenia krwi, krwawieniab

Zwiększona skłonność do krwawieńn

Zaburzenia układu immunologicznego

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zaburzenia psychiczne

Hiperurykemiad Dna moczanowa/ Dnawe zapalenie stawów

Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia oka Zaburzenia ucha i błędnika

Zawroty głowy, omdlenie, ból głowy

Małopłytkowośćn, Zakrzepowa granulocytozan, plamica niedokrwistość małopłytkowac, n aplastyczna Wydłużony czas krwawienian, Niedokrwistość z niedoboru żelazan Nadwrażliwość, w Obrzęk tym obrzęk alergicznyn, naczynioruchowy reakcje anfilaktyczne, w tym wstrząsn

Dezorientacja Krwotok wewnątrzczaszko wym Krwotok do okae

Zawroty głowy Krwotok do ucha

Osłabienie słuchun, szumy usznen, Bradyarytmia, blok AVc

Zaburzenia serca Zaburzenia naczyniowe

Niedociśnienie tętnicze

Zaburzenia układu Duszność oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zaburzenia żołądka i jelit

Krwawienia z układu oddechowegof

Zapalenie błony śluzowej nosan

Krwotok z Krwotok przewodu zaotrzewnowy pokarmowegog, biegunka, nudności, niestrawność, zaparcia

Krwotoczne zapalenie naczyń krwionośnychn, Skurcz oskrzelin, napady astmyn Ciężki krwotok z przewodu pokarmowego Wymiotyn

Owrzodzenie żoładka lub dwunastnicy i perforacjan

Niewydolność wątrobyn

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Krwawienia podskórne lub doskóry właściwejh, wysypka, świąd

Pokrzywkan

Zespół StevensaJohnsonan, zespół Lyellan, plamican, rumień guzowatyn, rumień wielopostaciowy n

Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Badania diagnostyczne Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach

Krwawienia do mięśnii Krwawienie z układu moczowegoj

Zwiększone stężenie kreatyniny we krwid Krwotok po zabiegu, krwawienia pourazowel

Krwawienia z układu rozrodczegok

Obfite, przedłużające się miesiączki

Zaburzenia czynności nerekn, zatrzymanie soli i wodyn

a np. krwawienie z nowotworu pęcherza moczowego, nowotworu żołądka, nowotworu okrężnicy b np. zwiększona skłonność do powstawania siniaków, krwiak samoistny, skaza krwotoczna c Zaobserwowane po wprowadzeniu do obrotu tikagreloru podawanego jednocześnie z kwasem acetylosalicylowym. d Dane dotyczące częstości pochodzą z obserwacji laboratoryjnych (zwiększenie stężenia kwasu moczowego do > górnej granicy normy w stosunku do stanu wyjściowego poniżej lub zakresie normy. Zwiększenie stężenia kreatyniny o >50 % w stosunku do stanu wyjściowego.) i nie stanowią ogólnej częstości ze zgłoszeń wszystkich zdarzeń niepożądanych. e np. krwawienie do spojówki, siatkówki, gałki ocznej f np. krwotok z nosa, krwioplucie g np. krwawienie z dziąseł, krwotok z odbytu, krwotok z wrzodu żołądka h np. siniaki, krwotok do skóry, wybroczyny krwawe (petocje) i np. krwawienie do stawu, krwotok do mięśnia j np. krwiomocz, krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego k np. krwotok z pochwy, hematospermia, krwotok pomenopauzalny l np. stłuczenie, krwiak urazowy, krwotok urazowy m tj. spontaniczny, związany z zabiegiem lub urazowy krwotok śródczaszkowy n obserwowane w przypadku kwasu acetylosalicylowego stosowanego w monoterapii

Opis wybranych działań niepożądanych Krwawienia Wyniki badania PLATO dotyczące krwawień Ogólny wynik dotyczący częstości krwawień w badaniu PLATO przedstawiono w tabeli 2. Tabela 2 – Analiza wszystkich zdarzeń krwotocznych, wartości oszacowane metodą KaplanaMeiera po 12 miesiącach (PLATO) Tikagrelor Klopidogrel 90 mg dwa Wartość p* razy na dobę N=9186 N=9235 Duże krwawienia ogółem, PLATO Duże, prowadzące do zgonu/zagrażające życiu, PLATO

11,6 5,8 · 11,2 5,8 · 0,4336 0,6988

Duże, niezwiązane z CABG, PLATO Duże, niezwiązane z zabiegami, PLATO Duże + małe ogółem, PLATO Duże, + małe, niezwiązane z zabiegami, PLATO

4,5 3,1 16,1 5,9

3,8 2,3 14,6 4,3

0,0264 0,0058 0,0084 <0,0001

Duże, definicja TIMI

7,9 · 7,7 · 0,5669

Duże + małe, definicja TIMI

11,4 · 10,9 · 0,3272

Definicje kategorii krwawień: Duże krwawienie prowadzące do zgonu/zagrażające życiu: krwawienie jawne klinicznie, ze zmniejszonym o >50 g/L stężenia hemoglobiny lub z przetoczeniem ≥4 jednostek masy erytrocytarnej; lub prowadzące do zgonu; lub śródczaszkowe; lub do worka osierdziowego z tamponadą serca; lub ze wstrząsem hipowolemicznym lub ciężkim niedociśnieniem wymagającym podania leków wazopresyjnych lub wykonania zabiegu chirurgicznego. Duże inne: jawne klinicznie, ze zmniejszeniem stężenia hemoglobiny o 30 – 50 g/L lub z przetoczeniem 2 – 3 jednostek masy erytrocytarnej; lub prowadzące do znacznej niepełnosprawności. Małe krwawienie: wymaga interwencji medycznej w celu jego zatrzymania lub wyleczenia. Duże krwawienie zdefiniowane wg TIMI: jawne klinicznie, ze zmniejszeniem stężenia hemoglobiny o >50 g/L lub z krwotokiem wewnątrzczaszkowym. Małe krwawienie zdefiniowane wg TIMI: jawne klinicznie, ze zmniejszeniem stężenia hemoglobiny o 30 – 50 g/L. *Wartość p obliczono z użyciem modelu proporcjonalnych hazardów Coxa z grupą badaną, jako jedyną zmienną wyjaśniającą.

Tikagrelor i klopidogrel nie różniły się pod względem częstości występowania poważnych prowadzących do zgonu/zagrażających życiu krwawień wg PLATO, poważnych krwawień ogółem wg PLATO, poważnych krwawień wg TIMI czy małych krwawień wg TIMI (tabela 2). Jednak więcej poważnych i małych krwawień ogółem według kryteriów badania PLATO występowało w grupie tikagreloru w porównaniu z klopidogrelem. U jedynie niewielkiej liczby pacjentów uczestniczących w badaniu PLATO wystąpiły krwawienia prowadzące do zgonu: 20 (0,2%) w grupie otrzymującej tikagrelor i 23 (0,3%) w grupie otrzymującej klopidogrel (patrz punkt 4.4). Wiek, płeć, masa ciała, rasa, region geograficzny, schorzenia współistniejące, równocześnie stosowane leczenie i historia choroby, w tym przebyty udar mózgu lub przemijający atak niedokrwienny, nie stanowiły czynników predykcyjnych poważnych krwawień ogółem lub poważnych krwawień niezwiązanych z zabiegami wg kryteriów badania PLATO. W związku z tym nie zidentyfikowano żadnej grupy, w której istniałoby zwiększone ryzyko jakiejś podgrupy krwawień. Krwawienie związane z CABG: W badaniu PLATO u 42% z 1584 pacjentów (12% kohorty), u których wykonano zabieg CABG, wystąpiło poważne prowadzące do zgonu/zagrażające życiu krwawienie wg kryteriów badania PLATO, przy czym nie stwierdzono różnicy pomiędzy leczonymi grupami. Zakończone zgonem krwawienie po CABG wystąpiło u 6 pacjentów w każdej grupie badanej (patrz punkt 4.4).

Krwawienia niezwiązane z CABG i krwawienia niezwiązane z zabiegami: Tikagrelor i klopidogrel nie różniły się pod względem poważnych, niezwiązanych z CABG, prowadzących do zgonu/zagrażających życiu krwawień wg definicji krwawień PLATO, jednak duże krwawienia ogółem wg PLATO, ciężkie krwawienia wg TIMI oraz duże + małe krwawienia wg TIMI występowały częściej w grupie otrzymującej tikagrelor. Analogicznie, gdy wyeliminowano wszystkie krwawienia związane z zabiegami, okazało się, że więcej krwawień występowało w grupie otrzymującej tikagrelor niż klopidogrel (tabela 2). Do przerwania leczenia z powodu krwawień niezwiązanych z zabiegami dochodziło częściej w grupie stosującej tikagrelor (2,9%) niż w grupie stosującej klopidogrel (1,2%; p<0,001). Krwawienia śródczaszkowe: W badaniu PLATO stwierdzono większą liczbę krwawień śródczaszkowych niezwiązanych z zabiegami w przypadku tikagreloru (n=27 krwawień u 26 pacjentów, 0,3%) niż w przypadku klopidogrelu (n=14 krwawień, 0,2%), w tym 11 krwawień w przypadku tikagreloru i 1 w przypadku klopidogrelu prowadziło do zgonu. Nie stwierdzono różnicy pod względem ogólnej liczby krwawień prowadzących do zgonu. Duszność Pacjenci leczeni tikagrelorem zgłaszają duszność, uczucie braku tchu. W badaniu PLATO zdarzenia niepożądane zgłaszane jako duszność (duszność, duszność spoczynkowa, duszność powysiłkowa, duszność napadowa nocna lub nocna duszność), gdy zestawione łącznie, zgłaszało 13,8% pacjentów leczonych tikagrelorem i 7,8% pacjentów leczonych klopidogrelem. U 2,2% pacjentów leczonych tikagrelorem i u 0,6% leczonych klopidogrelem prowadzący badanie PLATO uznali duszność za przyczynowo związaną z leczeniem i było kilka przypadków ciężkiej duszności (0,14% tikagrelor; 0,02% klopidogrel), (patrz punkt 4.4). Większość zdarzeń niepożądanych zgłaszanych jako duszność miała nasilenie łagodne do umiarkowanego, a większość była zgłaszana jako pojedynczy epizod wcześnie po rozpoczęciu leczenia. W porównaniu z klopidogrelem, pacjenci z astmą/POChP leczeni tikagrelorem mogą mieć zwiększone ryzyko pojawienia się nie-ciężkiej duszności (3,29 % tikagrelor vs 0,53% klopidogrel) i ciężkiej duszności (0,38% tikagrelor vs 0,00% klopidogrel). W wartościach bezwzględnych, to ryzyko jest wyższe niż dla całej populacji badania PLATO. Należy zachować ostrożność stosując tikagrelor u pacjentów z astmą i (lub) POChP w wywiadzie (patrz punkt 4.4). Około 30% epizodów duszności ustępowało w ciągu 7 dni. W badaniu PLATO brali udział pacjenci z zastoinową niewydolnością serca, POChP albo astmą w wywiadzie; ci pacjenci, i pacjenci w podeszłym wieku, częściej zgłaszali duszność. 0,9% pacjentów w grupie leczonej tikagrelorem zrezygnowało z leczenia z powodu duszności w porównaniu do 0,1% w grupie leczonej klopidogrelem. Zwiększona częstość epizodów duszności w trakcie stosowania tikagreloru nie jest związana z nową lub pogarszającą się chorobą serca lub płuc (patrz punkt 4.4). Tikagrelor nie wpływa na testy czynnościowe płuc. Badania diagnostyczne Zwiększenie stężenia kwasu moczowego: w badaniu PLATO zwiększenie stężenia kwasu moczowego w surowicy powyżej górnej granicy normy wystąpiło u 22% pacjentów otrzymujących tikagrelor w porównaniu do 13% pacjentów stosujących klopidogrel. W badaniu PLATO częstość występowania dnawego zapalenia stawów wynosiła 0,2% w grupie tikagreloru wobec 0,1% w grupie klopidogrelu. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

Tikagrelor Tikagrelor jest dobrze tolerowany po zastosowaniu pojedynczej dawki do 900 mg. W badaniu, w którym stosowano pojedynczą, zwiększającą się dawkę, toksyczność w obrębie żołądka i jelit była zależna od dawki. Do innych, klinicznie znaczących działań niepożądanych, które mogą wystąpić po przedawkowaniu, zaliczają się duszność i pauzy komorowe (patrz punkt 4.8). W przypadku przedawkowania mogą wystąpić powyższe potencjalne działania niepożądane i należy rozważyć monitorowanie elektrokardiogramu (EKG). Obecnie nie jest znane antidotum, które odwraca skutki działania tikagreloru, a tikagrelor nie jest usuwany podczas dializy (patrz punkt 5.2). Leczenie przedawkowania należy prowadzić zgodne z miejscową standardową praktyką medyczną. Spodziewanym efektem przedawkowania tikagreloru jest ryzyko przedłużającego się czasu trwania krwawienia, związanego z zahamowaniem płytek krwi. Jest mało prawdopodobne, aby transfuzja płytek krwi była korzystna klinicznie u pacjentów z krwawieniami (patrz punkt 4.4). Jeśli wystąpi krwawienie, należy podjąć inne odpowiednie leczenie wspomagające. Kwas acetylosalicylowy Mimo znacznych różnic międzyosobniczych można uznać, że dawka toksyczna dla dorosłych wynosi około 200 mg/kg mc., a dla dzieci 100 mg/kg mc. Śmiertelną dawką kwasu acetylosalicylowego jest 25-30 gramów. Stężenie salicylanów w osoczu powyżej 300 mg/L wskazuje na zatrucie. Stężenie w osoczu powyżej 500 mg/L u osób dorosłych i 300 mg/L u dzieci powoduje zazwyczaj ciężkie zatrucie. Przedawkowanie może być szkodliwe dla osób w podeszłym wieku i szczególnie dla małych dzieci (przedawkowanie produktu leczniczego stosowanego w dawkach leczniczych lub częste przypadkowe zatrucia mogą być śmiertelne). Objawy umiarkowanego zatrucia Szumy uszne, zaburzenia słuchu, ból głowy, zawroty głowy, splątanie i objawy żołądkowo-jelitowe (nudności, wymioty i ból brzucha). Objawy ciężkiego zatrucia Objawy są związane z poważnymi zaburzeniami równowagi kwasowo-zasadowej. Najpierw występuje hiperwentylacja, która powoduje zasadowicę oddechową. Kwasica oddechowa wywołana jest zahamowaniem ośrodka oddechowego. Ponadto kwasica metaboliczna spowodowana jest obecnością salicylanów. Ponieważ u młodszych dzieci objawy nie są często widoczne aż do późnej fazy zatrucia, zwykle stwierdza się u nich kwasicę. Ponadto mogą wystąpić następujące objawy: hipertermia, nadmierne pocenie się, prowadzące do odwodnienia: uczucie niepokoju, drgawki, omamy oraz hipoglikemia Zahamowanie czynności układu nerwowego może prowadzić do śpiączki, zapaści sercowo-naczyniowej lub zatrzymania akcji oddechowej. Leczenie przedawkowania Jeśli przyjęta została dawka toksyczna, konieczna jest hospitalizacja. W przypadku umiarkowanego zatrucia należy spróbować wywołać wymioty u pacjenta. Jeśli to nie pomoże, można spróbować płukania żołądka w ciągu pierwszej godziny od przyjęcia znacznych ilości produktu leczniczego. Następnie, podać węgiel aktywny (adsorbent) i siarczan sodu (środek przeczyszczający). Węgiel aktywny może być podawany w pojedynczej dawce (50 g dla osoby dorosłej, 1 g/kg masy ciała dla dziecka w wieku do 12 lat). Alkalizacja moczu (z zastosowaniem 250 mmol NaHCO3 , przez 3 godziny), w trakcie której należy monitorować pH moczu. W przypadku ciężkiego zatrucia należy zastosować hemodializę. Inne objawy zatrucia należy leczyć objawowo.