Midanium

4.1. Wskazania do stosowania

Midazolam jest lekiem krótko działającym, podawanym w celu wywołania senności, stosowanym we wskazaniach wymienionych poniżej. Dorośli Sedacja z zachowaniem świadomości przed i podczas zabiegów diagnostycznych i terapeutycznych wykonywanych w znieczuleniu miejscowym lub bez Znieczulenie - premedykacja przed wprowadzeniem do znieczulenia ogólnego - wprowadzenie do znieczulenia ogólnego - jako składnik o działaniu sedacyjnym w znieczuleniu złożonym

Sedacja w oddziałach intensywnej opieki medycznej Dzieci Sedacja z zachowaniem świadomości przed i podczas zabiegów diagnostycznych i terapeutycznych wykonywanych w znieczuleniu miejscowym lub bez Znieczulenie - premedykacja przed wprowadzeniem do znieczulenia ogólnego Sedacja w oddziałach intensywnej opieki medycznej

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Standardowe dawkowanie Midazolam jest silnie działającym lekiem uspokajającym, który należy podawać powoli, stopniowo. Zaleca się stopniowe podawanie midazolamu, aby bezpiecznie osiągnąć pożądany stopień sedacji w zależności od klinicznych potrzeb, stanu zdrowia i wieku pacjenta oraz innych jednocześnie podawanych leków. Podczas określania dawki u osób w wieku 60 lat i powyżej, osłabionych lub przewlekle chorych oraz dzieci, dawkę należy ustalać ostrożnie, uwzględniając czynniki ryzyka specyficzne dla każdego pacjenta. Standardowe dawkowanie znajduje się w tabeli. Dodatkowe dane zamieszczono poniżej w tabeli.

Wskazanie

Sedacja z zachowaniem świadomości

Dorośli poniżej 60 lat

Dorośli 60 lat i powyżej, osłabieni lub przewlekle chorzy

Dożylnie: Dawka początkowa: 2 – 2,5 mg

Dożylnie: Dawka początkowa: 0,5 – 1 mg

Dawki dodatkowe: 1 mg

Dawki dodatkowe: 0,5 – 1 mg

Dawka całkowita: 3,5 – 7,5 mg

Dawka całkowita: <3,5 mg

Dzieci

Dożylnie, od 6 miesięcy do 5 lat: Dawka początkowa: 0,05 – 0,1 mg/kg mc. Dawka całkowita: <6 mg Dożylnie, 6 lat - 12 lat: Dawka początkowa: 0,025 –-0,05 mg/kg mc. Dawka całkowita: <10 mg Doodbytniczo, powyżej 6 miesięcy: 0,3 – 0,5 mg/kg mc. Domięśniowo, 1 - 15 lat: 0,05 – 0,15 mg/kg mc.

Premedykacja przed wprowadzeniem do znieczulenia ogólnego

Domięśniowo: 0,07 – 0,1 mg/kg mc.

Domięśniowo: 0,025 – 0,05 mg/kg mc.

Dożylnie: 1-2 mg; dawkę można powtarzać

Dożylnie: Dawka początkowa: 0,5 mg; jeżeli zachodzi konieczność, dawkę

Doodbytniczo, powyżej 6 miesięcy: 0,3 – 0,5 mg/kg mc. Domięśniowo, 1 - 15 lat: 0,08 – 0,2 mg/kg mc.

można powoli zwiększać. Wprowadzenie do znieczulenia ogólnego Jako składnik o działaniu sedacyjnym w znieczuleniu złożonym Sedacja w oddziałach intensywnej opieki medycznej

Dożylnie: 0,15 – 0,2 mg/kg mc. (0,3 – 0,35 bez premedykacji) Dożylnie: Dawki powtarzane: 0,03 – 0,1 mg/kg mc. lub wlew ciągły 0,03 – 0,1 mg/kg mc./h Dożylnie: Dawka nasycająca: 0,03 – 0,3 mg/kg mc. podawana po 1-2,5 mg. Dawka podtrzymująca: 0,03 – 0,2 mg/kg mc./h

Dożylnie: 0,05 – 0,15 mg/kg mc. (0,15 – 0,3 bez premedykacji) Dożylnie: Dawki mniejsze niż zalecane dorosłym poniżej 60 lat Dożylnie: Dawka nasycająca: 0,03 – 0,3 mg/kg mc. podawana po 1-2,5 mg. Dawka podtrzymująca: 0,03 – 0,2 mg/kg mc./h

Dożylnie, noworodki poniżej 32 tygodni wieku płodowego: 0,03 mg/kg mc./h Dożylnie, noworodki powyżej 32 tygodni wieku płodowego i dzieci do 6 miesięcy: 0,06 mg/kg mc./h Dożylnie, powyżej 6 miesięcy: Dawka nasycająca: 0,05 – 0,2 mg/kg mc. Dawka podtrzymująca: 0,06 – 0,12 mg/kg mc./h

SEDACJA Z ZACHOWANIEM ŚWIADOMOŚCI Przed zabiegami diagnostycznymi lub terapeutycznymi, midazolam należy podawać dożylnie. Dawkę należy dostosować do indywidualnego stanu pacjenta i podawać stopniowo. Nie należy wstrzykiwać szybko lub podawać w pojedynczym wstrzyknięciu (bolusie). Początek działania uspokajającego może u poszczególnych pacjentów wystąpić w różnym czasie po podaniu, zależnie od stanu pacjenta i sposobu podawania leku (np. szybkości podawania, wielkości dawki). W razie konieczności, jeśli wymaga tego stan pacjenta, można podać kolejne dawki. Działanie leku rozpoczyna się po około 2 minutach po podaniu. Maksymalny efekt obserwuje się po 5-10 minutach. Dorośli Dożylnie midazolam należy podawać powoli, z szybkością około 1 mg na 30 sekund. U osób poniżej 60 lat dawka początkowa to 2 mg do 2,5 mg podana od 5 do 10 minut przed rozpoczęciem zabiegu. W razie konieczności można podać dodatkowe dawki po 1 mg. Średnia dawka całkowita mieści się w przedziale od 3,5 mg do 7,5 mg. Zazwyczaj nie jest konieczne podanie dawki całkowitej większej niż 5 mg. U osób powyżej 60 lat, osłabionych lub przewlekle chorych, dawkę początkową podawaną od 5 do 10 minut przed rozpoczęciem zabiegu, należy zmniejszyć do 0,5-1 mg. W razie potrzeby można podać dodatkowe dawki po 0,5 mg do 1 mg. U pacjentów tych efekt maksymalny osiągany jest wolniej, dlatego dodatkowe dawki midazolamu powinny być podawane bardzo powoli i z zachowaniem ostrożności. Zazwyczaj nie jest konieczne podanie dawki całkowitej większej niż 3,5 mg. Dzieci Dożylnie: dawki midazolamu należy zwiększać powoli, do osiągnięcia pożądanego klinicznego efektu. Dawka początkowa midazolamu powinna być podana w ciągu 2 do 3 minut. Przed rozpoczęciem

zabiegu lub powtórzeniem dawki należy odczekać 2 do 5 minut, aby ocenić działanie uspokajające. Jeśli wymagana jest głębsza sedacja, należy kontynuować podawanie małych dawek, do osiągnięcia właściwego poziomu uspokojenia. Niemowlęta i małe dzieci poniżej 5 lat mogą wymagać znacznie większych dawek (w mg/kg mc.) niż starsze dzieci i młodzież. Dzieci poniżej 6 miesięcy – są szczególnie narażone na niedrożność dróg oddechowych i hipowentylację. Dlatego nie zaleca się podawania midazolamu w celu osiągnięcia sedacji u dzieci poniżej 6 miesięcy. Dzieci od 6 miesięcy do 5 lat: dawka początkowa 0,05 mg/kg mc. do 0,1 mg/kg mc. Dla uzyskania zamierzonego efektu może być konieczne podanie do 0,6 mg/kg mc., jednak nie należy przekraczać dawki całkowitej 6 mg. Po podaniu większych dawek midazolamu wzrasta ryzyko hipowentylacji i przedłużenia się sedacji. Dzieci od 6 do 12 lat: dawka początkowa 0,025 mg/kg mc. do 0,05 mg/kg mc. Może być konieczne zastosowanie dawki całkowitej do 0,4 mg/kg mc; maksymalnie do 10 mg. Po podaniu większych dawek midazolamu wzrasta ryzyko hipowentylacji i przedłużenia się sedacji. Dzieci od 12 do 16 lat: dawkowanie jak u dorosłych. Doodbytniczo: całkowita dawka midazolamu wynosi zwykle od 0,3 mg/kg mc. do 0,5 mg/kg mc., podana jednorazowo. Podanie doodbytnicze powinno być wykonane z użyciem strzykawki z założonym plastikowym aplikatorem. Jeśli objętość roztworu przeznaczona do podania jest zbyt mała, należy dodać wody do maksymalnej objętości 10 ml. Nie należy powtarzać podawania dawki doodbytniczo. Nie zaleca się podawania midazolamu tą drogą dzieciom poniżej 6 miesięcy, ponieważ dla tej grupy pacjentów dostępne dane są ograniczone. Domięśniowo: dawki mieszczą się w zakresie od 0,05 mg/kg mc. do 0,15 mg/kg mc. Całkowita dawka większa niż 10 mg zwykle nie jest konieczna. Domięśniowe podawanie leku powinno być ograniczone do sytuacji wyjątkowych, ponieważ jest bolesne. Preferowane jest podanie doodbytnicze. Dzieciom o masie ciała poniżej 15 kg nie zaleca się podawania roztworu midazolamu w stężeniu wyższym niż 1 mg/ml. Większe stężenia leku należy rozcieńczać do 1 mg/ml. ZNIECZULENIE -

Premedykacja przed wprowadzeniem do znieczulenia ogólnego

Premedykacja z użyciem midazolamu podanego na krótko przed zabiegiem wywołuje sedację (powoduje senność lub wywołuje sen i zmniejszenie lęku) oraz zaburzenia pamięci w okresie przedoperacyjnym. Midazolam może być również podawany z lekami przeciwcholinergicznymi. W takim przypadku midazolam powinien być podawany dożylnie lub głęboko domięśniowo w duże grupy mięśni od 20 do 60 minut przed wprowadzeniem do znieczulenia, przy czym u dzieci preferowaną drogą podawania jest podanie doodbytnicze (patrz poniżej). Po podaniu leku, konieczne jest stałe i ścisłe monitorowanie stanu pacjenta, gdyż wrażliwość na lek jest osobniczo zmienna i mogą pojawić się objawy przedawkowania. Dorośli W celu osiągnięcia sedacji przedoperacyjnej i niepamięci dotyczącej okresu przedoperacyjnego, osobom zaliczonym do I i II grupy według klasyfikacji ASA oraz pacjentom poniżej 60 lat zaleca się podanie dożylne dawki 1-2 mg, którą można powtarzać w zależności od potrzeb, lub domięśniowe 0,07 mg/kg mc. do 0,1 mg/kg mc. midazolamu. U osób powyżej 60 lat, osłabionych, przewlekle chorych dawkę należy zmniejszyć i dostosować do indywidualnego stanu pacjenta.

-

Wstrzyknięcie dożylne: zalecana dawka początkowa 0,5 mg; jeżeli zachodzi konieczność, dawkę można powoli zwiększać. Wstrzyknięcie domięśniowe od 0,025 mg/kg mc. do 0,05 mg/kg mc. W przypadku jednoczesnego podawania leków narkotycznych dawkę midazolamu należy zmniejszyć. Zwykle stosowana dawka to 2 do 3 mg.

Dzieci Noworodki i dzieci poniżej 6 miesięcy Nie zaleca się stosowania produktu u dzieci poniżej 6 miesięcy, ponieważ dane dotyczące stosowania są ograniczone. Dzieci powyżej 6 miesięcy Doodbytniczo: całkowita dawka midazolamu, zwykle mieszcząca się w zakresie od 0,3 mg/kg mc. do 0,5 mg/kg mc. powinna być podana od 15 do 30 minut przed wprowadzeniem do znieczulenia. Podanie doodbytnicze powinno być wykonane z użyciem strzykawki z założonym plastikowym aplikatorem. Jeśli objętość przeznaczona do podania jest mała, można dodać wody do całkowitej objętości 10 ml. Domięśniowo: ponieważ podanie tą drogą jest bolesne, należy je ograniczyć tylko do sytuacji wyjątkowych. Zaleca się podawanie doodbytnicze. Skuteczne i bezpieczne dawki podawane domięśniowo mieszczą się w zakresie od 0,08 mg/kg mc. do 0,2 mg/kg mc. Dzieci w wieku 1-15 lat wymagają proporcjonalnie większych dawek w porównaniu z dorosłymi, w przeliczeniu na masę ciała. Dzieciom o masie ciała poniżej 15 kg nie zaleca się podawania roztworu midazolamu w stężeniu wyższym niż 1 mg/ml. Większe stężenia należy rozcieńczać do 1 mg/ml. -

Wprowadzenie do znieczulenia ogólnego

Dorośli Jeśli midazolam jest stosowany w celu wprowadzenia do znieczulenia przed podaniem innych środków znieczulających, indywidualne reakcje pacjentów na lek mogą być różne. Dawkę należy podawać stopniowo do osiągnięcia zamierzonego efektu, biorąc pod uwagę wiek i stan pacjenta. Jeśli midazolam jest podawany przed innymi lekami dożylnymi lub środkami do inhalacji stosowanymi do wprowadzenia do znieczulenia lub razem z tymi lekami, zazwyczaj stosowaną dawkę początkową każdego ze środków należy znacząco zmniejszyć, niekiedy aż do 25% zwykle stosowanej dawki początkowej. Pożądany efekt znieczulenia osiąga się podając lek stopniowo. Dawkę midazolamu podawaną dożylnie wprowadzającą do znieczulenia ogólnego należy wstrzykiwać powoli, w sposób frakcjonowany. Każdą dawkę, nie większą niż 5 mg, należy wstrzykiwać w ciągu 20-30 sekund, zachowując 2-minutową przerwę pomiędzy kolejnymi dawkami. Pacjenci poniżej 60 lat poddani premedykacji: zazwyczaj stosowana dawka dożylna to 0,15 mg/kg mc. do 0,2 mg/kg mc. Pacjenci w wieku poniżej 60 lat bez premedykacji - dawka powinna być większa (dożylnie 0,3 mg/kg mc. do 0,35 mg/kg mc.). Jeśli to konieczne do pełnej indukcji, można podawać dodatkowe wstrzyknięcia po ok. 25% dawki początkowej. Można również dokończyć wprowadzenie do znieczulenia ogólnego za pomocą anestetyków wziewnych. W przypadkach opornych, można podać w celu osiągnięcia indukcji do 0,6 mg/kg mc. midazolamu, ale po tak dużych dawkach wybudzanie może być przedłużone.

4.3. Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na benzodiazepiny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 Stosowanie leku w sedacji z zachowaniem świadomości u pacjentów z ciężką niewydolnością oddechową lub ostrą depresją oddechową

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Midazolam powinien być podawany wyłącznie przez doświadczonych lekarzy w placówce w pełni wyposażonej w sprzęt do monitorowania i wspomagania czynności układu oddechowego i układu krążenia oraz przez osoby odpowiednio przeszkolone w rozpoznawaniu i leczeniu spodziewanych reakcji niepożądanych, w tym w prowadzeniu resuscytacji oddechowo-krążeniowej. Odnotowano ciężkie działania niepożądane ze strony układu krążenia i układu oddechowego. Obejmują one: depresję oddechową, bezdech, zatrzymanie oddychania i (lub) zatrzymanie akcji serca. Wystąpienie tych objawów jest bardziej prawdopodobne w przypadku zbyt szybkiego wstrzyknięcia lub podania dużej dawki leku (patrz pkt 4.8).

Szczególnej ostrożności wymagają pacjenci z zaburzeniami oddychania, u których stosuje się produkt w celu wywołania sedacji z zachowaniem świadomości. Dzieci poniżej 6 miesięcy są szczególnie podatne na niedrożność dróg oddechowych i hipowentylację, dlatego też zaleca się podawanie leku stopniowo, z małymi przerwami, do osiągnięcia pożądanego efektu oraz uważną obserwację czynności oddechowej i monitorowanie wysycenia krwi tlenem. W przypadku stosowania midazolamu w celu uzyskania premedykacji, po podaniu leku konieczna jest obserwacja pacjenta, ponieważ z powodu zróżnicowanej wrażliwości osobniczej mogą wystąpić objawy przedawkowania. Szczególną ostrożność należy zachować, gdy podaje się midazolam pacjentom z grupy wysokiego ryzyka: osobom powyżej 60 lat; przewlekle chorym lub osłabionym np.: z przewlekłą niewydolnością oddechową, z przewlekłą niewydolnością nerek, z zaburzeniami czynności wątroby, zaburzeniami czynności serca; dzieciom, zwłaszcza z niestabilnym układem krążenia. Pacjentom z grupy wysokiego ryzyka należy podawać mniejsze dawki leku (patrz pkt 4.2) oraz obserwować ich pod kątem wystąpienia wczesnych objawów zmian czynności życiowych. Podobnie jak w przypadku stosowania innych środków działających depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy i (lub) zwiotczających mięśnie, należy zachować szczególną ostrożność u osób z miastenią (myasthenia gravis). Tolerancja Zgłaszano zmniejszenie skuteczności midazolamu stosowanego w długotrwałej sedacji w oddziałach intensywnej opieki medycznej (OIOM). Uzależnienie Należy pamiętać, że w przypadkach długotrwałego stosowania midazolamu w oddziałach intensywnej opieki medycznej (OIOM) może rozwinąć się uzależnienie fizyczne od tego leku. Ryzyko uzależnienia wzrasta ze zwiększaniem dawki i wydłużaniem czasu trwania leczenia; ryzyko to jest także większe u osób z nadużywaniem alkoholu lub uzależnieniem od leków w wywiadzie (patrz pkt 4.8). Objawy odstawienne Podczas długotrwałego stosowania midazolamu w oddziałach intensywnej opieki medycznej (OIOM), może rozwinąć się uzależnienie fizyczne. W przypadku nagłego zaprzestania stosowania, wzrasta ryzyko wystąpienia objawów odstawiennych, takich jak: bóle głowy, ból mięśni, lęk, napięcie, niepokój, stan splątania, drażliwość, nawracająca bezsenność, zmiany nastroju, omamy, drgawki. Jeżeli planowane jest odstawienie midazolamu, zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki, ponieważ ryzyko wystąpienia objawów odstawiennych jest większe po nagłym przerwaniu leczenia. Niepamięć Midazolam powoduje niepamięć następczą, której czas trwania zależy od podanej dawki (często działanie to jest pożądane w takich sytuacjach jak okres przed zabiegiem chirurgicznym, diagnostycznym lub podczas jego trwania). Przedłużająca się niepamięć może być problemem w przypadku pacjentów, którzy są wypisywani ze szpitala wkrótce po przeprowadzonym zabiegu. Po zastosowaniu midazolamu, pacjent powinien być wypisany ze szpitala lub gabinetu zabiegowego, tylko w towarzystwie opiekuna. Reakcje paradoksalne Po zastosowaniu midazolamu odnotowano występowanie reakcji paradoksalnych, takich jak pobudzenie, ruchy mimowolne (w tym toniczno-kloniczne drgawki i drżenie mięśniowe), nadmierna aktywność, wrogie nastawienie, furia, agresywność, napady pobudzenia i akty przemocy. Reakcje te

mogą wystąpić po zastosowaniu dużych dawek i (lub) po szybkim wstrzyknięciu. Najwięcej tego typu reakcji odnotowano wśród dzieci i osób w podeszłym wieku. Zmiany w procesie eliminacji midazolamu Eliminacja midazolamu może zmieniać się u pacjentów otrzymujących środki, które hamują lub indukują CYP 3A4 i może być wymagane odpowiednie dostosowanie dawki midazolamu (patrz pkt 4.5). Proces eliminacji midazolamu może być opóźniony u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, niską pojemnością minutową serca oraz u noworodków (patrz pkt 5.2). Wcześniaki i noworodki Ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia bezdechu, należy zachować daleko posuniętą ostrożność podczas podawania leku w celu osiągnięcia sedacji u niezaintubowanych wcześniaków i noworodków. Należy uważnie monitorować częstość oddychania oraz wysycenie krwi tlenem. Należy unikać podawania noworodkom midazolamu w szybkim wstrzyknięciu. Noworodki mają zmniejszoną i (lub) niedojrzałą czynność narządów wewnętrznych i są również podatne na głęboki i (lub) przedłużony wpływ midazolamu na czynność układu oddechowego. Odnotowano zaburzenia hemodynamiki u dzieci z niestabilnością układu sercowo-naczyniowego; należy unikać szybkiego wstrzykiwania dożylnego midazolamu u tych pacjentów. Dzieci poniżej 6 miesięcy U tych pacjentów midazolam jest wskazany do stosowania tylko w sedacji w oddziałach intensywnej opieki medycznej. Pacjenci ci są szczególnie podatni na niedrożność dróg oddechowych i hipowentylację, dlatego też w celu osiągnięcia właściwego efektu klinicznego zaleca się podawanie produktu w dawkach frakcjonowanych, a ponadto monitorowanie czynności oddechowej i wysycenia krwi tlenem (patrz także podpunkt dotyczący wcześniaków i noworodków). Jednoczesne picie alkoholu / stosowanie leków działających depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy Należy unikać jednoczesnego picia alkoholu i (lub) stosowania leków działających depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy, ponieważ może to nasilić działanie midazolamu, w tym wywołać ciężką sedację lub ciężką depresję oddechową (patrz pkt 4.5). Uzależnienie od alkoholu lub leków w wywiadzie Należy unikać stosowania midazolamu, podobnie jak innych benzodiazepin u pacjentów z uzależnieniem od alkoholu lub leków w wywiadzie. Ryzyko związane z jednoczesnym stosowaniem z opioidami: Jednoczesne stosowanie produktu Midanium z opioidami może prowadzić do sedacji, depresji oddechowej, śpiączki i zgonu. Z powodu tych zagrożeń przepisywanie leków uspokajających, np. benzodiazepin, lub leków pochodnych, takich jak Midanium, z opioidami powinno ograniczać się tylko do pacjentów, u których zastosowanie alternatywnego leczenia nie jest możliwe. Jeśli zostanie podjęta decyzja o przepisaniu produktu Midanium równocześnie z opioidami, należy stosować możliwie najmniejszą skuteczną dawkę, a czas leczenia powinien być jak najkrótszy (patrz również ogólne zalecenia dotyczące dawkowania w punkcie 4.2). Pacjentów należy ściśle obserwować w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów depresji oddechowej oraz sedacji. W związku z tym zdecydowanie zaleca się informowanie pacjentów i ich opiekunów (jeżeli dotyczy) o możliwości wystąpienia tych objawów (patrz punkt 4.5). Kryteria wypisu Po zastosowaniu midazolamu u pacjenta, powinien on być wypisany ze szpitala lub gabinetu zabiegowego tylko za zgodą lekarza. Zaleca się, aby pacjentowi po wypisaniu towarzyszył opiekun.

Produkt zawiera 0,137 mmol (3,16 mg) sodu w 1 ml co odpowiada 0,16% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Produkt może być rozcieńczany - patrz punkt 6.6. Przy obliczaniu całkowitej zawartości sodu w przygotowanym rozcieńczeniu produktu należy brać pod uwagę ilość sodu pochodzącego z rozcieńczalnika. W celu uzyskania dokładnej informacji dotyczącej zawartości sodu w roztworze wykorzystanym do rozcieńczenia produktu, należy zapoznać się z charakterystyką produktu leczniczego stosowanego rozcieńczalnika.

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Interakcje farmakokinetyczne Metabolizm midazolamu zachodzi za pośrednictwem CYP3A4. Substancje hamujące i pobudzające CYP3A mogą odpowiednio zwiększać lub zmniejszać stężenie midazolamu w osoczu i w konsekwencji jego działanie – co wymaga modyfikacji dawkowania midazolamu. Farmakokinetyczne interakcje z substancjami pobudzającymi lub hamującymi CYP3A4 są bardziej nasilone po doustnym podaniu midazolamu niż po podaniu dożylnym, przede wszystkim dlatego, że CYP3A4 znajduje się również w górnym odcinku przewodu pokarmowego. Dlatego po podaniu doustnym zmienia się zarówno klirens, jak i dostępność, a po podaniu parenteralnym zmienia się tylko klirens. Po dożylnym podaniu jednorazowej dawki midazolamu maksymalne działanie będzie w niewielkim stopniu zmienione wskutek hamowania CYP3A4, natomiast czas działania będzie wydłużony. Jednak po długotrwałym podawaniu dawek midazolamu, zarówno nasilenie, jak i czas działania zwiększa się, jeżeli będzie inhibicja CYP3A4. Nie przeprowadzono odpowiednich badań dotyczących wpływu modulacji CYP3A4 na farmakokinetykę midazolamu po podaniu doodbytniczym i domięśniowym, jednak należy się spodziewać, że interakcje będą mniej nasilone po podaniu doodbytniczym w porównaniu z doustną drogą podania, ponieważ w przypadku podania doodbytniczego omijany jest przewód pokarmowy; wykazano natomiast, że modulacja CYP3A4 nie daje szczególnych różnic po podaniu domięśniowym w porównaniu z podaniem dożylnym midazolamu. Dlatego zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności i monitorowanie efektu klinicznego oraz czynności życiowych podczas stosowania midazolamu, mając na uwadze, że po jednoczesnym, nawet jednorazowym podaniu inhibitorów CYP3A4 i midazolamu działanie może być silniejsze i przedłużone. Ponadto podawanie dużych dawek midazolamu lub długotrwałe podawanie midazolamu we wlewie pacjentom otrzymującym silnie działające inhibitory CYP3A4, np. podczas przebywania w oddziałach intensywnej opieki medycznej, może wywołać długotrwałe działanie nasenne, opóźnione wybudzanie, depresję oddechową i dlatego wymaga korekty dawkowania. W odniesieniu do procesu indukcji (pobudzania), należy wziąć pod uwagę, że proces ten trwa kilka dni, aby wystąpiło maksymalne działanie i ciągu kilku dni, aby uległo rozproszeniu. Odwrotnie jest w przypadku kilkudniowego leczenia substancją działającą pobudzająco – zastosowanie przez krótki okres daje mniejsze prawdopodobieństwo wystąpienia interakcji lek-lek. Jednak po zastosowaniu substancji o silnym działaniu pobudzającym, nawet krótkotrwałym, nie można wykluczyć wystąpienia istotnego pobudzenia. Nie wiadomo, czy midazolam zmienia farmakokinetykę innych leków. Leki hamujące CYP3A Leki przeciwgrzybicze (azole) Ketokonazol zwiększa stężenie w osoczu midazolamu podanego dożylnie 5-krotnie, podczas gdy okres półtrwania zwiększa się około 3-krotnie. Jeżeli jednocześnie podaje się parenteralnie midazolam i ketokonazol, który jest silną substancją hamującą CYP3A, należy podawać te leki w oddziałach intensywnej opieki medycznej lub podobnych oddziałach, w których możliwe jest monitorowanie pacjenta i podjęcie właściwych działań w razie

wystąpienia depresji oddechowej i (lub) przedłużającej się, nadmiernej sedacji. Należy rozważyć zastosowanie nierównomiernego dawkowania oraz korektę dawkowania, szczególnie jeżeli podaje się dożylnie więcej niż jednorazową dawkę midazolamu. Te same zalecenia mogą mieć zastosowanie w przypadku podawania dożylnego midazolamu z innymi lekami przeciwgrzybiczymi, mimo że w przypadku innych leków odnotowywano mniejsze działanie sedatywne. Worykonazol zwiększa 3-krotnie ekspozycję na midazolam podany dożylnie, natomiast jego okres półtrwania w fazie eliminacji zwiększa się prawie 3-krotnie. Flukonazol i itrakonazol zwiększają stężenie midazolamu podanego dożylnie 2-3-krotnie, co wiąże się ze zwiększeniem końcowego okresu półtrwania odpowiednio 2,4-krotnie dla itrakonazolu i 1,5-krotnie dla flukonazolu. Pozakonazol zwiększa około 2-krotnie stężenie w osoczu midazolamu podanego dożylnie. Należy pamiętać, że po podaniu doustnym midazolamu i ketokonazolu, itrakonazolu, worykonazolu, ekspozycja na midazolam zwiększa się znacząco w porównaniu do powyżej podanych. Midazolam w postaci roztworu do wstrzykiwań nie jest wskazany do stosowania doustnego. Antybiotyki makrolidowe Erytromycyna zwiększa stężenie w osoczu midazolamu podanego dożylnie około 1,6-2-krotnie, co jest związane z ze zwiększeniem 1,5-1,8-krotnym okresu półtrwania midazolamu. Klarytromycyna zwiększa stężenie w osoczu midazolamu ponad 2,5-krotnie, co jest związane z 1,52-krotnym zwiększeniem okresu półtrwania midazolamu. Dodatkowe informacje dotyczące podawania doustnego midazolamu Roksytromycyna: nie ma danych dotyczących podawania roksytromycyny i dożylnego stosowania midazolamu, aczkolwiek odnotowano niewielki wpływ na końcowy okres półtrwania (zwiększenie o 30%) po podaniu midazolamu w tabletkach, co wskazuje, że wpływ roksytromycyny na midazolam podany dożylnie może być nieznaczny. Inhibitory proteazy HIV Sakwinawir i inne inhibitory proteazy HIV: jednoczesne podawanie z inhibitorami proteazy może spowodować duże zwiększenie stężenia midazolamu. Po podaniu z rytonawirem połączonym z lopinawirem, stężenie w osoczu midazolamu podanego dożylnie zwiększa się 5,4-krotnie, co wiąże się z podobnym zwiększeniem końcowego okresu półtrwania. W przypadku podania parenteralnego midazolamu i inhibitorów proteazy HIV postępowanie powinno być takie, jak opisane powyżej dla leków przeciwgrzybiczych (azoli), ketokonazolu. Dodatkowe informacje dotyczące podawania doustnego midazolamu Opierając się na danych dla innych substancji hamujących CYP3A4, spodziewane stężenie w osoczu midazolamu może być znacząco większe, gdy midazolam jest podawany doustnie. Dlatego nie należy podawać jednocześnie inhibitorów proteazy HIV i przyjmować midazolamu doustnie. Leki blokujące kanał wapniowy Diltiazem: jednorazowa dawka diltiazemu zwiększa stężenie w osoczu dożylnie podanego midazolamu o około 25% i przedłuża końcowy okres półtrwania o 43%. Dodatkowe informacje dotyczące midazolamu stosowanego doustnie Werapamil / diltiazem zwiększają stężenie w osoczu midazolamu podanego doustnie odpowiednio 3i 4-krotnie. Końcowy okres półtrwania midazolamu zwiększa się odpowiednio o 41% i 49%.

Inne leki / Zioła Atorwastatyna wykazuje 1,4-krotne zwiększenie stężenia w osoczu midazolamu podanego dożylnie w porównaniu do grupy kontrolnej. Dodatkowe informacje dotyczące midazolamu stosowanego doustnie Nefazodon zwiększa stężenie midazolamu podanego doustnie 4,6-krotnie ze zwiększeniem końcowego okresu półtrwania 1,6-krotnie. Aprepitant zależnie od dawki zwiększa stężenie w osoczu doustnie podanego midazolamu 3,3-krotnie po zastosowaniu 80 mg/dzień, co się wiąże z dwukrotnym zwiększeniem końcowego okresu półtrwania. Leki pobudzające CYP3A Ryfampicyna podawana w dawce 600 mg na dobę po 7 dniach zmniejsza stężenie w osoczu dożylnie podanego midazolamu o około 60%. Końcowy okres półtrwania zmniejsza się o około 50-60%. Dodatkowe informacje dotyczące midazolamu stosowanego doustnie Ryfampicyna zmniejsza stężenie w osoczu midazolamu podanego doustnie o 96% u zdrowych ochotników, jednocześnie prawie całkowicie znosząc jego działanie psychomotoryczne. Karbamazepina / fenytoina: powtarzanie dawek karbamazepiny lub fenytoiny powoduje zmniejszenie w osoczu stężenia midazolamu podanego doustnie nawet o 90% i skrócenie końcowego okresu półtrwania o 60%. Efawirenz: 5-krotne zwiększenie stosunku stężenia α-hydroksymidazolamu (metabolitu midazolamu powstającego pod wpływem CYP3A4) do stężenia midazolamu potwierdza działanie pobudzające CYP3A4. Zioła i żywność Produkty zawierające w składzie wyciąg z dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) zmniejszają stężenie midazolamu w osoczu o około 20-40%, co jest związane ze skróceniem końcowego okresu półtrwania o około 15-17%. W zależności od rodzaju wyciągu, działanie pobudzające na CYP3A4 może być różne. Interakcje farmakodynamiczne Podczas jednoczesnego podawania midazolamu z innymi środkami działającymi sedatywnie/nasennie i działającymi hamująco na ośrodkowy układ nerwowy, w tym alkoholu, może wystąpić nasilona sedacja oraz depresja oddechowa. Przykładami są leki opioidowe (gdy są stosowane jako leki przeciwbólowe, przeciwkaszlowe lub w leczeniu zastępczym), przeciwpsychotyczne, inne benzodiazepiny stosowane jako leki przeciwlękowe lub nasenne, barbiturany, propofol, ketamina, etomidat, przeciwdepresyjne o działaniu uspokajającym, przeciwhistaminowe blokujące receptory H1 starszej generacji i działające ośrodkowo leki przeciwnadciśnieniowe. Opioidy: Jednoczesne stosowanie leków uspokajających, np. benzodiazepin, lub leków pochodnych, takich jak Midanium, z opioidami, zwiększa ryzyko wystąpienia sedacji, depresji oddechowej, śpiączki i zgonu ze względu na addytywne działanie depresyjne na ośrodkowy układ nerwowy. Należy ograniczyć dawkę leku i czas trwania leczenia skojarzonego (patrz punkt 4.4).

Alkohol znacząco nasila działanie uspokajające midazolamu. Spożywanie alkoholu przez osoby, u których zastosowano midazolam jest przeciwwskazane (patrz pkt 4.4). Midazolam zmniejsza minimalne stężenie pęcherzykowe (MAC) wziewnych anestetyków stosowanych w znieczuleniu ogólnym.

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Nie ma wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania midazolamu w okresie ciąży. Badania przeprowadzone na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego, ale obserwowano toksyczny wpływ midazolamu na płód, podobnie jak w przypadku innych benzodiazepin. Nie ma danych dotyczących wpływu midazolamu na pierwsze dwa trymestry ciąży. Odnotowano, że duże dawki midazolamu podawane w ostatnim trymestrze ciąży, podczas porodu lub stosowane do wprowadzania do znieczulenia podczas cesarskiego cięcia wywoływały u kobiety rodzącej lub u płodu działania niepożądane (ryzyko zachłyśnięcia u matki, zaburzenia rytmu serca u płodu, niedociśnienie tętnicze, słaby odruch ssania, hipotermia i depresja oddechowa u noworodka). Ponadto, u noworodków urodzonych przez matki, które otrzymywały długotrwale benzodiazepiny podczas ostatniego okresu ciąży, może rozwinąć się fizyczne uzależnienie; istnieje także ryzyko rozwinięcia się objawów odstawiennych w okresie poporodowym. Midazolam może być stosowany w okresie ciąży jedynie w razie zdecydowanej konieczności. Nie zaleca się stosowania podczas cesarskiego cięcia. Należy wziąć pod uwagę wpływ midazolamu na noworodka, jeśli lek stosuje się u kobiet w ciąży tuż przed terminem porodu. Karmienie piersią Midazolam przenika do mleka ludzkiego w małych ilościach. Kobietom karmiącym należy zalecić, aby nie karmiły piersią przez 24 godziny po podaniu midazolamu.

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Uspokojenie, niepamięć, zaburzenie uwagi, zaburzenie czynności mięśni mogą w sposób niekorzystny wpływać na prowadzenie pojazdów i obsługę maszyn. Przed zastosowaniem midazolamu, pacjent powinien być ostrzeżony, aby nie wykonywał tych czynności do czasu całkowitego powrotu do sprawności. Lekarz powinien zdecydować, kiedy to może nastąpić. Zaleca się, aby po zabiegu pacjent powrócił do domu w towarzystwie opiekuna.

4.8. Działania niepożądane

Po podaniu midazolamu w postaci wstrzyknięcia odnotowano następujące działania niepożądane (częstość nieznana, nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Częstość występowania określono następująco: Bardzo często ( ≥1/10); Często (≥1/100 do <1/10); Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); Bardzo rzadko (<1/10 000); Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Zaburzenia układu immunologicznego Częstość nieznana

Nadwrażliwość, obrzęk naczynioruchowy, wstrząs anafilaktyczny.

Zaburzenia psychiczne Częstość nieznana

Stan splątania, euforia, omamy, pobudzenie*, wrogość*, reakcje wściekłości*, agresywność*, napady pobudzenia*, fizyczne uzależnienie i objawy odstawienne, nadużywanie.

Zaburzenia układu nerwowego Częstość nieznana

Ruchy mimowolne (w tym klonicznotoniczne drgawki i drżenie mięśniowe)*, nadmierna aktywność*, sedacja (przedłużająca się i pooperacyjna), obniżony poziom czuwania, senność, ból głowy, zawroty głowy, ataksja, niepamięć następcza**, czas utrzymywania się tych działań niepożądanych zależy od zastosowanej dawki; u wcześniaków i noworodków odnotowano drgawki; drgawki jako objawy odstawienia.

Zaburzenia serca Częstość nieznana Zaburzenia naczyniowe Częstość nieznana

Zatrzymanie akcji serca, bradykardia, zespół Kounisa****. Niedociśnienie tętnicze, rozszerzenie naczyń krwionośnych, zakrzepowe zapalenie żył, zakrzepica.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Częstość nieznana

Depresja oddechowa, bezdech, zatrzymanie oddychania, duszność, kurcz krtani, czkawka.

Zaburzenia żołądka i jelit Częstość nieznana

Nudności, wymioty, zaparcia, suchość błony śluzowej jamy ustnej.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Częstość nieznana

Wysypka skórna, pokrzywka, świąd.

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Częstość nieznana

Zmęczenie, rumień w miejscu podania, ból w miejscu podania.

Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Częstość nieznana

Upadki, złamania***.

Uwarunkowania społeczne Częstość nieznana

Akty przemocy*.

Takie reakcje paradoksalne odnotowano szczególnie u dzieci i osób w podeszłym wieku (patrz pkt 4.4). *

Niepamięć następcza może utrzymać się do końca zabiegu, w pojedynczych przypadkach obserwowano niepamięć trwającą dłużej (patrz pkt 4.4). **

Odnotowano upadki i złamania u pacjentów stosujących benzodiazepiny. Ryzyko upadków i złamań zwiększa się u osób przyjmujących jednocześnie leki uspokajające (w tym pijących alkohol) oraz u pacjentów w podeszłym wieku. ***

****

Szczególnie po podaniu pozajelitowym

Uzależnienie: stosowanie midazolamu, nawet w terapeutycznych dawkach, może prowadzić do rozwoju fizycznego uzależnienia. Po długotrwałym podawaniu dożylnym, po odstawieniu leku, szczególnie nagłym, mogą wystąpić objawy odstawienia, w tym drgawki (patrz pkt 4.4). Odnotowano przypadki nadużywania. Występowały poważne zdarzenia niepożądane dotyczące układu krążenia i oddechowego. Prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych, zagrażających życiu jest większe u pacjentów w wieku powyżej 60 lat oraz osób z uprzednio istniejącą niewydolnością oddechową lub zaburzeniem czynności serca, szczególnie gdy midazolam jest podawany w zbyt szybkim wstrzyknięciu lub w dużej dawce (patrz pkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181 C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

Objawy Podobnie jak w przypadku innych benzodiazepin, midazolam często wywołuje senność, ataksję, upośledzenie wymowy i oczopląs. Przedawkowanie midazolamu rzadko stanowi zagrożenie życia, jeżeli lek jest stosowany jako jedyny, ale może wystąpić brak odruchów, bezdech, niedociśnienie tętnicze, depresja sercowo-oddechowa i w rzadkich przypadkach – śpiączka. Jeżeli wystąpi śpiączka, zwykle trwa kilka godzin, ale może trwać dłużej i cyklicznie, zwłaszcza u pacjentów podeszłym wieku. Działanie depresyjne benzodiazepin na oddychanie jest bardziej nasilone u pacjentów z chorobami układu oddechowego. Benzodiazepiny zwiększają działanie innych środków działających hamująco na ośrodkowy układ nerwowy, w tym alkoholu.

Leczenie Należy obserwować czynności fizjologiczne pacjenta i wdrożyć leczenie podtrzymujące, jeśli wymaga tego jego stan. W szczególności pacjenci mogą wymagać objawowego leczenia działań niepożądanych ze strony układu krążenia oraz oddechowego lub ośrodkowego układu nerwowego. Jeżeli przyjęto lek doustnie, należy ograniczyć dalsze jego wchłanianie, stosując odpowiednie metody, np. podając w ciągu 1-2 godzin węgiel aktywny. Należy zabezpieczyć drogi oddechowe, jeżeli zastosowano węgiel u sennych pacjentów. W przypadku zatrucia mieszanego można rozważyć zastosowanie płukania żołądka, jednak nie jest to rutynowe postępowanie. W przypadku ciężkiej depresji ośrodkowego układu nerwowego należy zastosować flumazenil, który jest antagonistą benzodiazepin. Podczas podawania flumazenilu należy zachować szczególną ostrożność. Ponieważ charakteryzuje się on krótkim okresem półtrwania (około godziny), pacjenci, którym podano flumazenil wymagają dłuższej obserwacji, nawet po zaprzestaniu działania leku. Szczególnie ostrożnie należy stosować flumazenil u osób, które przyjęły leki obniżające próg drgawkowy (np. trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne). Należy zapoznać się z informacją dołączoną do opakowania flumazenilu, aby właściwie zastosować ten produkt.