Memantine Glenmark

4.1. Wskazania do stosowania

Leczenie pacjentów z chorobą Alzheimera o umiarkowanym lub ciężkim nasileniu.

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie powinien rozpocząć i nadzorować lekarz mający doświadczenie w diagnostyce i leczeniu otępienia w chorobie Alzheimera. Leczenie można rozpocząć tylko wówczas, gdy osoba sprawująca opiekę zapewni stały nadzór nad przyjmowaniem produktu leczniczego przez pacjenta. Rozpoznanie należy postawić zgodnie z aktualnie obowiązującymi wytycznymi. Należy regularnie oceniać tolerancję i dawkowanie memantyny, szczególnie w pierwszych trzech miesiącach leczenia. Następnie należy regularnie oceniać działanie terapeutyczne memantyny oraz tolerancję leczenia przez pacjenta zgodnie z aktualnie obowiązującymi wytycznymi klinicznymi. Leczenie podtrzymujące można kontynuować tak długo, jak długo utrzymuje się korzystne działanie terapeutyczne i dopóki pacjent dobrze toleruje leczenie memantyną. Przerwanie leczenia należy rozważyć, gdy brak oznak działania terapeutycznego lub gdy pacjent nie toleruje leczenia. Dorośli Zwiększanie dawki Maksymalna dawka dobowa wynosi 20 mg. W celu zmniejszenia ryzyka działań niepożądanych, w ciągu pierwszych trzech tygodni leczenia dawkę należy zwiększać stopniowo, o 5 mg co tydzień, aż do osiągnięcia dawki podtrzymującej, zgodnie z następującym schematem:

1. tydzień (dzień 1.-7.): Pacjent powinien przyjmować pół tabletki powlekanej 10 mg (5 mg) na dobę przez 7 dni. 2. tydzień (dzień 8.-14.): Pacjent powinien przyjmować jedną tabletkę powlekaną 10 mg (10 mg) na dobę przez 7 dni. 3. tydzień (dzień 15.-21.): Pacjent powinien przyjmować jedną i pół tabletki powlekanej 10 mg (15 mg) na dobę przez 7 dni. Począwszy od 4. tygodnia: Pacjent powinien przyjmować dwie tabletki powlekane 10 mg (20 mg) na dobę lub pacjent powinien przyjmować jedną tabletkę powlekaną 20 mg na dobę. Dawka podtrzymująca Zalecana dawka podtrzymująca wynosi 20 mg na dobę. Osoby w podeszłym wieku Na podstawie badań klinicznych określono, że dla pacjentów w wieku powyżej 65 lat, zalecana dawka wynosi 20 mg na dobę (20 mg raz na dobę), tak jak opisano powyżej. Dzieci i młodzież Produkt Memantine Glenmark nie jest zalecany do stosowania u dzieci poniżej 18 lat ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności. Zaburzenie czynności nerek U pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 50–80 ml/min) dostosowanie dawki nie jest wymagane. U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 30–49 ml/min) dawka dobowa powinna wynosić 10 mg. Jeśli leczenie jest dobrze tolerowane przynajmniej przez 7 dni, to dawkę można zwiększyć do 20 mg na dobę zgodnie ze standardowym schematem zwiększania dawki. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 5–29 ml/min) dawka dobowa powinna wynosić 10 mg. Zaburzenie czynności wątroby U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (stopień A i B w skali ChildPugh) dostosowanie dawki nie jest wymagane. Brak dostępnych danych dotyczących stosowania memantyny u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. Nie zaleca się podawania produktu Memantine Glenmark u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. Sposób podawania Produkt Memantine Glenmark należy podawać raz na dobę o tej samej porze każdego dnia. Tabletki powlekane można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłków.

4.3. Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów z padaczką, z drgawkami w wywiadzie lub u pacjentów z czynnikami predysponującymi do padaczki. Należy unikać jednoczesnego stosowania antagonistów kwasu N-metylo-D-asparaginowego (NMDA), takich jak amantadyna, ketamina lub dekstrometorfan, ponieważ leki te oddziałują z tym samym układem receptorowym co memantyna i w związku z tym częstość oraz nasilenie działań niepożądanych (głównie związanych z ośrodkowym układem nerwowym [OUN]) mogą być większe (patrz również punkt 4.5).

Należy uważnie monitorować stan pacjentów, u których występują czynniki mogące zwiększyć pH moczu (patrz punkt 5.2 „Eliminacja”). Do czynników tych należą: radykalne zmiany diety, np. diety mięsnej na wegetariańską lub przyjmowanie dużych dawek preparatów alkalizujących treść żołądkową. Przyczyną zwiększenia pH moczu może być również nerkowa kwasica cewkowa oraz ciężkie infekcje dróg moczowych wywołane przez bakterie z rodzaju Proteus. Z większości badań klinicznych wykluczono pacjentów ze świeżo przebytym zawałem mięśnia sercowego, z niewyrównaną zastoinową niewydolnością serca (NYHA III-IV) lub niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym, dlatego liczba dostępnych danych dotyczących podawania memantyny tym pacjentom jest ograniczona. Z tego względu pacjentów z tymi chorobami należy podczas leczenia poddać wnikliwej obserwacji.

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Ze względu na właściwości farmakologiczne oraz mechanizm działania memantyny, mogą wystąpić następujące interakcje:  Mechanizm działania wskazuje, że jednoczesne podawanie antagonistów NMDA, takich jak memantyna, może zwiększyć działanie L-dopy, agonistów receptorów dopaminergicznych oraz leków przeciwcholinergicznych. Działanie barbituranów i neuroleptyków może ulec osłabieniu. Podawanie memantyny może modyfikować działanie stosowanych jednocześnie leków zmniejszających napięcie mięśni szkieletowych, dantrolenu i baklofenu, konieczne może być więc dostosowanie ich dawki.  Nie należy stosować jednocześnie memantyny i amantadyny, gdyż wiąże się to z ryzykiem rozwoju psychozy farmakotoksycznej. Obydwa leki, o podobnej budowie chemicznej, są antagonistami NMDA. To samo może dotyczyć ketaminy i dekstrometorfanu (patrz również punkt 4.4). Opublikowano też jeden opis przypadku dotyczący możliwego ryzyka związanego z jednoczesnym stosowaniem memantyny i fenytoiny.  Inne substancje czynne, takie jak cymetydyna, ranitydyna, prokainamid, chinidyna, chinina oraz nikotyna, które tak jak amantadyna wydalane są przy udziale tego samego nerkowego układu transportu kationów, mogą także oddziaływać z memantyną, co może prowadzić do zwiększenia stężenia tych leków w osoczu.  Może wystąpić zmniejszenie stężenia hydrochlorotiazydu (HCT) w surowicy, gdy memantyna stosowana jest jednocześnie z HCT lub jakimkolwiek produktem zawierającym HCT.  Po wprowadzeniu memantyny do obrotu zgłaszano pojedyncze przypadki zwiększenia wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (international normalized ratio – INR) u pacjentów leczonych jednocześnie warfaryną. Chociaż nie ustalono związku przyczynowego, wskazane jest ścisłe monitorowanie czasu protrombinowego lub wartości INR u pacjentów leczonych jednocześnie doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi. W badaniach farmakokinetycznych (PK) po zastosowaniu pojedynczej dawki młodym zdrowym osobom nie obserwowano istotnych interakcji pomiędzy substancjami czynnymi: memantyną a gliburydem/metforminą lub donepezylem. W badaniu klinicznym z udziałem młodych zdrowych osób nie obserwowano istotnego wpływu memantyny na farmakokinetykę galantaminy. Memantyna in vitro nie hamuje aktywności CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, monooksygenazy zawierającej flawinę ani hydrolazy epoksydowej lub sulfationowej.

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Brak danych klinicznych dotyczących stosowania memantyny w czasie ciąży. Badania na zwierzętach wskazują na możliwe ryzyko zahamowania wewnątrzmacicznego wzrostu płodu, po ekspozycji na memantynę w stężeniach równych lub minimalnie wyższych od stężeń stosowanych u ludzi (patrz

punkt 5.3). Ryzyko dla ludzi nie jest znane. Memantyny nie należy stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy memantyna nie przenika do mleka ludzkiego, jednak biorąc pod uwagę jej lipofilne właściwości, jest to możliwe. Kobiety przyjmujące memantynę nie powinny karmić piersią.

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Choroba Alzheimera o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim zazwyczaj powoduje upośledzenie zdolności prowadzenia pojazdów oraz obsługiwania maszyn. Produkt Memantine Glenmark wywiera nieznaczny lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, w związku z czym pacjentów leczonych w warunkach ambulatoryjnych należy poinformować o konieczności zachowania szczególnych środków ostrożności.

4.8. Działania niepożądane

W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z otępieniem o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym, u 1 784 pacjentów leczonych memantyną i u 1 595 pacjentów przyjmujących placebo ogólny wskaźnik częstości występowania działań niepożądanych nie różnił się znacząco w grupie przyjmującej memantynę w porównaniu do grupy przyjmującej placebo; działania niepożądane miały zwykle nasilenie łagodne do umiarkowanego. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi, które z większą częstością występowały w grupie leczonej memantyną niż w grupie otrzymującej placebo były: zawroty głowy (odpowiednio 6,3% w porównaniu do 5,6%), ból głowy (5,2% w porównaniu do 3,9%), zaparcia (4,6% w porównaniu do 2,6%), senność (3,4% w porównaniu do 2,2%) i nadciśnienie tętnicze (4,1% w porównaniu do 2,8%). Następujące działania niepożądane, wymienione w poniższej Tabeli, zostały zebrane podczas badań klinicznych memantyny oraz po wprowadzeniu memantyny do obrotu. W każdej grupie o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Działania niepożądane uszeregowano według klasyfikacji układów narządowych, używając następującej konwencji: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zaburzenia układu immunologicznego Zaburzenia psychiczne

Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia serca Zaburzenia naczyniowe Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zaburzenia żołądka i jelit Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Niezbyt często

Zakażenia grzybicze

Często

Nadwrażliwość na lek

Często Niezbyt często Niezbyt często Częstość nieznana Często Często Niezbyt często Bardzo rzadko Niezbyt często Często Niezbyt często Często

Senność Splątanie Omamy1 Reakcje psychotyczne2 Zawroty głowy Zaburzenia równowagi Nieprawidłowy chód Napady padaczkowe Niewydolność serca Nadciśnienie tętnicze Zakrzepica żylna/zatorowość Duszność

Często Niezbyt często Częstość nieznana Często

Zaparcia Wymioty Zapalenie trzustki2 Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych

Częstość nieznana Zapalenie wątroby Zaburzenia ogólne i stany w Często Bóle głowy miejscu podania Niezbyt często Zmęczenie Omamy obserwowano głównie u pacjentów z chorobą Alzheimera o ciężkim nasileniu. Pojedyncze przypadki zgłoszone po wprowadzeniu memantyny do obrotu. Choroba Alzheimera wiąże się z depresją, myślami samobójczymi i samobójstwami. Po wprowadzeniu leku do obrotu u pacjentów leczonych memantyną zgłaszano takie przypadki. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych{aktualny adres, nr telefonu i faksu ww. Departamentu} e-mail: [email protected]

4.9. Przedawkowanie

Z przeprowadzonych badań klinicznych oraz doświadczenia po wprowadzeniu memantyny do obrotu dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące przedawkowania. Objawy Po względnie dużym przedawkowaniu (odpowiednio 200 mg i 105 mg na dobę w ciągu 3 dni) wystąpiło jedynie zmęczenie, osłabienie i (lub) biegunka lub też objawy nie wystąpiły. Po przedawkowaniu memantyny w dawce poniżej 140 mg lub gdy dawka była nieznana u pacjentów obserwowano objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego (splątanie, ospałość, senność, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, pobudzenie, agresja, omamy oraz zaburzony chód) i (lub) żołądkowo-jelitowe (wymioty i biegunka). W przypadku bardzo dużego przedawkowania pacjent przeżył po przyjęciu doustnym 2 000 mg memantyny i wykazywał objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego (śpiączka przez 10 dni, a później podwójne widzenie i pobudzenie). U pacjenta zastosowano leczenie objawowe oraz plazmaferezę. Pacjent powrócił do zdrowia bez trwałych następstw. W innym przypadku po przedawkowaniu memantyny w dużej dawce pacjent także przeżył i wyzdrowiał. Pacjent przyjął doustnie 400 mg memantyny. Wykazywał objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego, takie jak: niepokój, psychoza, omamy wzrokowe, stan przeddrgawkowy, senność, stupor i utrata świadomości. Leczenie Po przedawkowaniu należy zastosować leczenie objawowe. Nie jest dostępne swoiste antidotum w wypadku zatrucia lub przedawkowania. Należy zastosować odpowiednie standardowe kliniczne procedury usuwania substancji czynnej, np.: płukanie żołądka, podanie węgla leczniczego (zapobieganie ponownemu wejściu do krążenia jelitowo-wątrobowego), zakwaszenie moczu, wymuszona diureza. W przypadku objawów przedmiotowych i podmiotowych ogólnej nadpobudliwości ośrodkowego układu nerwowego (OUN), należy rozważyć ostrożne leczenie objawowe.