Lenalidomide Glenmark

4.1. Wskazania do stosowania

Szpiczak mnogi Produkt Lenalidomide Glenmark w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu podtrzymującym dorosłych pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim po autologicznym przeszczepie komórek macierzystych. Produkt Lenalidomide Glenmark w terapii skojarzonej z deksametazonem lub bortezomibem i deksametazonem, lub melfalanem i prednizonem (patrz punkt 4.2) jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim, którzy nie kwalifikują się do przeszczepu. Produkt Lenalidomide Glenmark w skojarzeniu z deksametazonem jest wskazany w leczeniu szpiczaka mnogiego u dorosłych pacjentów, u których stosowano wcześniej co najmniej jeden schemat leczenia. Zespoły mielodysplastyczne Produkt Lenalidomide Glenmark w monoterapii jest wskazany do leczenia dorosłych pacjentów z anemią zależną od przetoczeń w przebiegu zespołów mielodysplastycznych o niskim lub pośrednim-1 ryzyku, związanych z nieprawidłowością cytogenetyczną w postaci izolowanej delecji 5q, jeżeli inne sposoby leczenia są niewystarczające lub niewłaściwe. Chłoniak z komórek płaszcza Produkt Lenalidomide Glenmark w monoterapii wskazany jest w leczeniu dorosłych pacjentów z nawracającym lub opornym na leczenie chłoniakiem z komórek płaszcza (patrz punkty 44 i 5.1). Chłoniak grudkowy Produkt Lenalidomide Glenmark w skojarzeniu z rytuksymabem (przeciwciałem anty-CD20) jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów z wcześniej leczonym chłoniakiem grudkowym (ang. FL – follicular lymphoma) (stopnia 1–3a).

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie produktem Lenalidomide Glenmark powinno być nadzorowane przez lekarza doświadczonego w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych. We wszystkich, opisanych niżej wskazaniach:  Dawkowanie modyfikuje się na podstawie obserwacji klinicznych i wyników laboratoryjnych (patrz punkt 4.4).  Dostosowania dawki, w trakcie leczenia i przy wznawianiu leczenia, zalecane są w przypadku wystąpienia trombocytopenii, neutropenii 3. lub 4. stopnia lub innych działań toksycznych 3. lub 4. stopnia uznanych za związane z leczeniem lenalidomidem.  W razie wystąpienia neutropenii, w leczeniu należy rozważyć zastosowanie czynników wzrostu.  Jeśli od wyznaczonej godziny przyjęcia pominiętej dawki leku upłynęło mniej niż 12 godzin, pacjent może zażyć tę dawkę. Jeśli od wyznaczonej godziny przyjęcia pominiętej dawki

upłynęło ponad 12 godzin, pacjent nie powinien zażyć tej dawki, ale powinien przyjąć kolejną dawkę o zaplanowanej porze następnego dnia. Produkt Lenalidomide Glenmark nie jest dostępny w kapsułkach o mocy 2,5 mg i 7,5 mg, kapsułki o tej mocy są dostępne w innych podobnych produktach zawierających tę substancję czynną dostępnych w obrocie. Dlatego, jeśli konieczne jest zmniejszenie dawki do 7,5 mg lub 2,5 mg, należy zastosować inny produkt zawierający lenalidomid. Dawkowanie Nowo rozpoznany szpiczak mnogi (ang. NDMM – newly diagnosed multiple myeloma) Lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem, podawany do progresji choroby u pacjentów, którzy nie kwalifikują się do przeszczepu. Nie wolno rozpoczynać leczenia lenalidomidem, jeśli liczba bezwzględna neutrofili (ang. ANC – Absolute Neutrophil Count) wynosi < 1,0 × 109/l i (lub) liczba płytek krwi wynosi < 50 × 109/l. Zalecana dawka Zalecana dawka początkowa lenalidomidu wynosi 25 mg podawana doustnie raz na dobę w dniach 1-21 w 28-dniowych cyklach leczenia. Zalecana dawka deksametazonu wynosi 40 mg podawana doustnie raz na dobę w dniach 1, 8, 15 i 22 w powtarzanych 28-dniowych cyklach leczenia. Pacjenci mogą kontynuować leczenie lenalidomidem i deksametazonem do wystąpienia progresji choroby lub nietolerancji. 

Etapy zmniejszenia dawki

Lenalidomida Dawka początkowa 25 mg Poziom dawki -1 20 mg Poziom dawki -2 15 mg Poziom dawki -3 10 mg Poziom dawki -4 5 mg Poziom dawki -5 2,5 mg a Dawkowanie obu produktów można zmniejszać niezależnie.

Deksametazona 40 mg 20 mg 12 mg 8 mg 4 mg Nie dotyczy

 Trombocytopenia Jeśli liczba płytek krwi Zmniejszy się do < 25 x 109/l Powróci do ≥ 50 x 109/l

Zalecane postępowanie Przerwanie leczenia lenalidomidem do końca cyklua Wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce o 1 poziom mniejszej w następnym cyklu leczenia a Jeśli toksyczność ograniczająca dawkę (ang. DLT - dose limiting toxicity) wystąpi > 15. dnia cyklu, podawanie lenalidomidu zostanie przerwane co najmniej do końca danego 28-dniowego cyklu.  Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) - neutropeniaa Jeśli ANC Zalecane postępowaniea Zmniejszy się do < 0,5 x 10 /l Przerwanie leczenia lenalidomidem Powróci do ≥ 1 x 10 /l i neutropenia jest jedyną Wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce obserwowaną toksycznością początkowej raz na dobę Powróci do ≥ 0,5 × 109/l i występują Wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce na toksyczności hematologiczne zależne od dawki poziomie -1 raz na dobę inne niż neutropenia Ponownie zmniejszy się poniżej < 0,5 x 109/l Przerwanie leczenia lenalidomidem

Powróci do ≥ 0,5 x 109/l

Wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce na następnym niższym poziomie raz na dobę. a Według uznania lekarza, jeśli neutropenia jest jedynym działaniem toksycznym po zastosowaniu dowolnej dawki, należy dodać czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (ang. G-CSF – granulocyte colony-stimulating factor) i utrzymać dawkę lenalidomidu. W przypadku toksyczności hematologicznej, można wznowić leczenie lenalidomidem w dawce na następnym wyższym poziomie (dawka nie może być większa od dawki początkowej) w zależności od poprawy czynności szpiku kostnego (brak toksyczności hematologicznej przez przynajmniej 2 kolejne cykle: wartość ANC ≥1,5 × 109/l, liczba płytek krwi ≥ 100 × 109/l na początku nowego cyklu). Lenalidomid w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem z kontynuacją leczenia lenalidomidem i deksametazonem do wystąpienia progresji choroby, u pacjentów, którzy nie kwalifikują się do przeszczepu. Leczenie początkowe: lenalidomid w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem Nie wolno rozpoczynać leczenia lenalidomidem w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem, jeśli ANC wynosi < 1,0 × 109/l i (lub) liczba płytek krwi wynosi < 50 × 109/l. Zalecana dawka początkowa lenalidomidu wynosi 25 mg doustnie raz na dobę w dniach od 1. do 14. każdego 21-dniowego, w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem. Bortezomib należy podawać we wstrzyknięciu podskórnym (1,3 mg/m2 powierzchni ciała) dwa razy w tygodniu w dniach 1., 4., 8. i 11. każdego 21-dniowego cyklu. Dodatkowe informacje na temat dawkowania, schematu podawania i dostosowywania dawki produktów stosowanych razem z lenalidomidem, patrz punkt 5.1 i odpowiednia Charakterystyka Produktu Leczniczego. Zaleca się przeprowadzenie maksymalnie ośmiu 21-dniowych cykli leczenia (24 tygodnie leczenia początkowego). Kontynuacja leczenia: lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem do wystąpienia progresji Kontynuowanie podawania lenalidomidu w dawce 25 mg doustnie raz na dobę w dniach od 1. do 21. powtarzanych 28-dniowych cykli w skojarzeniu z deksametazonem. Leczenie należy kontynuować do wystąpienia progresji lub nieakceptowalnej toksyczności.  Etapy zmniejszania dawki Lenalidomida Dawka początkowa 25 mg Poziom dawki -1 20 mg Poziom dawki -2 15 mg Poziom dawki -3 10 mg Poziom dawki -4 5 mg Poziom dawki -5 2,5 mg a Dawkowanie można zmniejszać niezależnie dla wszystkich produktów.  Trombocytopenia Jeśli liczba płytek krwi Zmniejszy się do < 30 x 109/l Powróci do ≥ 50 x 109/l Ponownie zmniejszy się poniżej 30 x 109/l Powróci do ≥ 50 x 109/l 

Zalecane postępowanie Przerwanie leczenia lenalidomidem Wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce na poziomie -1 raz na dobę Przerwanie leczenia lenalidomidem Wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce na następnym niższym poziomie raz na dobę

Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) - neutropenia

Jeśli ANC Najpierw zmniejszy się do < 0,5 x 109/l Powróci do ≥ 1 x 109/l i neutropenia jest jedyną obserwowaną toksycznością Powróci do ≥ 0,5 × 109/l i występują toksyczności hematologiczne zależne od dawki inne niż neutropenia Ponownie zmniejszy się poniżej < 0,5 x 109/l Powróci do ≥ 0,5 x 109/l

Zalecane postępowaniea Przerwanie leczenia lenalidomidem Wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce początkowej raz na dobę Wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce na poziomie -1 raz na dobę

Przerwanie leczenia lenalidomidem Wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce na następnym niższym poziomie raz na dobę. a Według uznania lekarza, jeśli neutropenia jest jedynym działaniem toksycznym podczas stosowania dowolnej dawki, należy dodać czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (ang. G-CSF – granulocyte colony-stimulating factor) i utrzymać dawkę lenalidomidu. Lenalidomid w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem, z kontynuacją leczenia podtrzymującego lenalidomidem, u pacjentów, którzy nie kwalifikują się do przeszczepu Nie wolno rozpoczynać leczenia lenalidomidem, jeśli wartość ANC wynosi < 1,5 × 109/l i (lub) liczba płytek krwi wynosi < 75 × 109/l. Zalecana dawka Zalecana dawka początkowa lenalidomidu wynosi 10 mg podawana doustnie raz na dobę w dniach 1. do 21. powtarzana w 28-dniowych cyklach, przez nie więcej niż 9 cykli. Zalecana dawka melfalanu wynosi 0,18 mg/kg mc. raz na dobę podawana doustnie w dniach 1. do 4. powtarzana w 28-dniowych cyklach. Zalecana dawka prednizonu wynosi 2 mg/kg mc. raz na dobę podawana doustnie w dniach 1. do 4. powtarzana w 28-dniowych cyklach. Pacjenci, którzy ukończą 9 cykli lub którzy nie mogą ukończyć leczenia skojarzonego z powodu nietolerancji, leczeni są lenalidomidem w monoterapii, według schematu: 10 mg raz na dobę doustnie w dniach 1. do 21. Dawka powtarzana jest w 28dniowych cyklach do wystąpienia progresji choroby. 

Etapy zmniejszania dawki Lenalidomid Melfalan Prednizon a Dawka początkowa 10 mg 0,18 mg/kg 2 mg/kg Poziom dawki -1 7,5 mg 0,14 mg/kg 1 mg/kg Poziom dawki -2 5 mg 0,10 mg/kg 0,5 mg/kg Poziom dawki -3 2,5 mg Nie dotyczy 0,25 mg/kg a Jeśli neutropenia jest jedynym działaniem toksycznym po zastosowaniu dowolnej dawki, należy dodać czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) i utrzymać dawkę lenalidomidu.  Trombocytopenia Jeśli liczba płytek krwi Najpierw zmniejszy się do < 25 x 109/l Powróci do ≥ 25 x 109/l Ponownie zmniejszy się poniżej 30 x 109/l Powróci do ≥ 30 x 109/l

Zalecane postępowanie Przerwanie leczenia lenalidomidem Wznowienie leczenia lenalidomidem i melfalanem w dawce na poziomie -1 Przerwanie leczenia lenalidomidem Wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce na następnym niższym poziomie (dawka na poziomie 2 lub -3) raz na dobę.

 Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) -neutropenia Jeśli ANC Zalecane postępowaniea Najpierw zmniejszy się do < 0,5 x 109/l Przerwanie leczenia lenalidomidem Powróci do ≥ 0,5 x 109/l i neutropenia jest Wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce jedyną obserwowaną toksycznością początkowej raz na dobę

4.3. Przeciwwskazania

  

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Kobiety w ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym, jeśli nie zostały spełnione wszystkie warunki programu zapobiegania ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6).

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Jeśli lenalidomid stosuję się w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi należy przed rozpoczęciem leczenia zapoznać się z odpowiednimi Charakterystykami Produktów Leczniczych. Ostrzeżenie dotyczące ciąży Lenalidomid ma budowę zbliżoną do talidomidu. Talidomid jest substancją czynną o znanym działaniu teratogennym u ludzi, która powoduje ciężkie, zagrażające życiu wady wrodzone. Lenalidomid wywoływał u małp wady wrodzone, podobne do tych opisanych po talidomidzie (patrz punkty 4.6 i 5.3). Jeśli lenalidomid stosowany jest w trakcie ciąży można oczekiwać wystąpienia działania teratogennego lenalidomidu u ludzi. Wszystkie pacjentki muszą spełniać warunki programu zapobiegania ciąży, chyba że istnieją wiarygodne dowody, że pacjentka nie może zajść w ciążę. Kryteria określające kobiety niemogące zajść w ciążę Pacjentka lub partnerka pacjenta jest uznawana za mogącą zajść w ciążę, chyba że spełnia co najmniej jedno z poniższych kryteriów:  wiek ≥ 50 lat i naturalny brak menstruacji przez ≥ 1 rok (Brak menstruacji po leczeniu przeciwnowotworowym lub w czasie karmienia piersią nie wyklucza możliwości zajścia w ciążę);  przedwczesna niewydolność jajników potwierdzona przez specjalistę ginekologa;  wcześniejsza obustronna resekcja jajników z jajowodami lub histerektomia;  genotyp XY, zespół Turnera, agenezja macicy.

Wskazówki Lenalidomid jest przeciwwskazany u kobiet w wieku rozrodczym, jeśli nie zostały spełnione wszystkie z poniższych warunków:  pacjentka rozumie spodziewane ryzyko teratogenności dla nienarodzonego dziecka;  pacjentka rozumie konieczność stosowania skutecznej antykoncepcji bez przerwy przez co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia, przez cały okres trwania leczenia i przez co najmniej 4 tygodnie po zakończeniu leczenia;  nawet jeśli u kobiety w wieku rozrodczym wystąpi brak menstruacji, musi ona przestrzegać wszystkich zaleceń dotyczących skutecznej antykoncepcji;  pacjentka jest w stanie stosować i przestrzegać skutecznych metod antykoncepcji;  pacjentka została poinformowana i zrozumiała potencjalne następstwa ciąży oraz konieczność natychmiastowej konsultacji jeśli podejrzewa, że jest w ciąży;  pacjentka rozumie konieczność rozpoczęcia leczenia zaraz po wydaniu lenalidomidu poprzedzonym uzyskaniem ujemnego wyniku testu ciążowego;  pacjentka rozumie konieczność i zgadza się na wykonywanie testów ciążowych co najmniej co 4 tygodnie, z wyjątkiem sytuacji, gdy potwierdzi sterylizację przez podwiązanie jajowodów;  pacjentka potwierdza, że rozumie zagrożenia i konieczne środki ostrożności związane ze stosowaniem lenalidomidu. U mężczyzn stosujących lenalidomid, dane dotyczące farmakokinetyki wykazały, że lenalidomid jest obecny w spermie ludzkiej w skrajnie małym stężeniu w trakcie leczenia oraz, że jest niewykrywalny w spermie ludzkiej po 3 dniach od zakończenia podawania substancji zdrowemu mężczyźnie (patrz punkt 5.2). W celu zachowania środków ostrożności oraz biorąc pod uwagę szczególne populacje pacjentów z wydłużonym czasem wydalania, takie jak niewydolność nerek, wszyscy mężczyźni stosujący lenalidomid muszą spełniać następujące warunki:  zrozumieć spodziewane ryzyko teratogenności leku w przypadku pożycia seksualnego z kobietą w ciąży lub z kobietą w wieku rozrodczym;  zrozumieć konieczność używania prezerwatyw w przypadku pożycia seksualnego z kobietą w ciąży lub z kobietą w wieku rozrodczym, niestosującą skutecznych środków antykoncepcyjnych (nawet jeśli mężczyzna w przeszłości poddał się zabiegowi wazektomii) w czasie leczenia i przez co najmniej 7 dni od podania ostatniej dawki i (lub) zakończenia leczenia;  zrozumieć, że jeśli partnerka zajdzie w ciąże w czasie kiedy mężczyzna przyjmuje produkt leczniczy Lenalidomide Glenmark lub w krótkim czasie po zaprzestaniu stosowania produktu leczniczego Lenalodomide Glenmark, mężczyzna powinien jak najszybciej poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego, oraz zaleca się, by partnerka została skierowana do lekarza specjalizującego się lub mającego doświadczenie w zakresie teratologii, w celu przeprowadzenia badań oraz uzyskania porady. Lekarz przepisujący produkt leczniczy kobietom w wieku rozrodczym musi upewnić się, że:  pacjentka przestrzega zasad programu zapobiegania ciąży, w tym uzyskać potwierdzenie, że pacjentka odpowiednio je zrozumiała;  pacjentka wyraziła zgodę na powyżej wymienione zasady. Antykoncepcja Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować co najmniej jedną skuteczną metodę antykoncepcji przez co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia, w trakcie leczenia, przez co najmniej 4 tygodnie po zakończeniu leczenia lenalidomidem i nawet w przypadku przerwy w stosowaniu leku, jeśli pacjentka nie zobowiąże się do bezwzględnej i nieprzerwanej abstynencji seksualnej potwierdzanej co miesiąc. Jeśli pacjentka nie stosowała skutecznej antykoncepcji, musi zostać skierowana do właściwie przeszkolonego pracownika ochrony zdrowia w celu uzyskania porady dotyczącej zapobiegania ciąży, aby można było rozpocząć stosowanie antykoncepcji. Przykłady odpowiednich metod zapobiegania ciąży są następujące:

     

implanty; system terapeutyczny domaciczny (IUS) uwalniający lewonorgestrel; octan medroksyprogesteronu w postaci depot; sterylizacja przez podwiązanie jajowodów; pożycie seksualne tylko z mężczyzną po wazektomii; wazektomia musi zostać potwierdzona dwoma ujemnymi badaniami spermy; pigułki hamujące owulację, zawierające tylko progesteron (tzn. dezogestrel).

Ze względu na zwiększone ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u pacjentów ze szpiczakiem mnogim stosujących lenalidomid w terapii skojarzonej i w mniejszym stopniu u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, zespołami mielodysplastycznymi i z chłoniakiem z komórek płaszcza, przyjmującymi lenalidomid w monoterapii, stosowanie dwuskładnikowych doustnych środków antykoncepcyjnych nie jest zalecane (patrz punkt 4.5). Jeśli pacjentka aktualnie stosuje dwuskładnikowe doustne środki antykoncepcyjne, powinna przejść na jedną ze skutecznych metod wymienionych powyżej. Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej utrzymuje się przez 4−6 tygodni po zakończeniu stosowania dwuskładnikowych doustnych środków antykoncepcyjnych. Jednoczesne stosowanie deksametazonu może zmniejszać skuteczność steroidowych środków antykoncepcyjnych (patrz punkt 4.5). Implanty i systemy terapeutyczne domaciczne uwalniające lewonorgestrel zwiększają ryzyko zakażenia w trakcie ich umieszczania oraz nieregularnych krwawień z pochwy. Należy rozważyć profilaktyczne podanie antybiotyków, szczególnie u pacjentek z neutropenią. Zwykle nie zaleca się stosowania wewnątrzmacicznych wkładek uwalniających miedź ze względu na potencjalne ryzyko zakażenia w trakcie ich umieszczania i utratę krwi menstruacyjnej, co może pogorszyć stan pacjentek z neutropenią lub trombocytopenią. Testy ciążowe Kobiety w wieku rozrodczym muszą wykonać pod nadzorem personelu medycznego testy ciążowe o minimalnej czułości 25 mIU/ml zgodnie z lokalną praktyką, jak opisano poniżej. Jest to również konieczne u kobiet w wieku rozrodczym, które praktykują bezwzględną i nieprzerwaną abstynencję seksualną. W sytuacji wzorcowej, wykonanie testu ciążowego, wypisanie recepty i wydanie produktu leczniczego powinny odbyć się tego samego dnia. Lenalidomid powinien zostać wydany kobietom w wieku rozrodczym w ciągu 7 dni od jego przepisania. Przed rozpoczęciem leczenia Konieczne jest wykonanie testu ciążowego pod nadzorem personelu medycznego w trakcie wizyty, podczas której zapisany został lenalidomid, lub na 3 dni przed wizytą u lekarza zapisującego lek, jeśli pacjentka stosowała skuteczną antykoncepcję przez co najmniej 4 tygodnie. Test musi potwierdzić, że pacjentka nie jest w ciąży w trakcie rozpoczynania leczenia lenalidomidem. Obserwacja i zakończenie leczenia Test ciążowy wykonywany pod nadzorem personelu medycznego musi być powtarzany co najmniej co 4 tygodnie, w tym co najmniej 4 tygodnie po zakończeniu leczenia, z wyjątkiem przypadków potwierdzonej sterylizacji przez podwiązanie jajowodów. Testy ciążowe powinny być wykonywane w dniu wizyty, podczas której przepisano lek, lub 3 dni przed wizytą u lekarza zapisującego lek. Dodatkowe środki ostrożności Należy poinformować pacjentów, aby nigdy nie przekazywali tego produktu leczniczego innej osobie oraz, aby zwrócili wszelkie niewykorzystane kapsułki do apteki po zakończeniu leczenia, w celu ich bezpiecznego usunięcia. Podczas leczenia lenalidomidem (w tym w trakcie przerw w dawkowaniu) i przez co najmniej 7 dni po zakończeniu leczenia, pacjent nie może oddawać krwi ani nasienia. Osoby należące do fachowego personelu medycznego i opiekunowie powinni nosić rękawiczki jednorazowe podczas dotykania blistra lub kapsułki.

Kobiety w ciąży lub przypuszczające, że mogą być w ciąży, nie powinny dotykać blistra ani kapsułki (patrz punkt 6.6). Materiały edukacyjne, ograniczenia dotyczące przepisywania oraz wydawania produktu leczniczego W celu ułatwienia pacjentom uniknięcia ekspozycji płodu na lenalidomid podmiot odpowiedzialny posiadający pozwolenie na dopuszczenie do obrotu dostarczy pracownikom ochrony zdrowia materiały edukacyjne, aby podkreślić ostrzeżenia dotyczące oczekiwanej teratogenności lenalidomidu, dostarczyć porady na temat antykoncepcji przed rozpoczęciem leczenia i distarczyć wskazówek o konieczności wykonywania testów ciążowych. Osoba przepisująca lek musi poinformować pacjenta o znanym zagrożeniu związanym z działaniem teratogennym oraz o bezwzględnych zasadach dotyczących zapobiegania ciąży określonych w Programie Zapobiegania Ciąży, a także przekazać odpowiednią ulotkę edukacyjną dla pacjenta, wypełnić kartę pacjenta i (lub) równoważne narzędzie, zgodne z ustaleniami z krajowymi władzami rejestracyjnymi. W porozumieniu z odpowiednimi krajowymi władzami rejestracyjnymi wdrożono Krajowy system kontrolowanej dystrybucji obejmujący wykorzystanie kart pacjenta i (lub) równoważnego narzędzia do kontrolowania przepisywania i (lub) wydawania produktu leczniczego oraz zbierania informacji związanych ze wskazaniem, mający na celu kontrolę stosowania produktu leczniczego poza wskazaniami na terenie danego kraju. W sytuacji wzorcowej, wypisanie recepty i wydanie produktu leczniczego powinny odbyć się tego samego dnia. Wydanie leku kobietom w okresie rozrodczym powinno nastąpić w czasie 7 dni od wystawienia recepty, po przeprowadzeniu testu ciążowego nadzorowanego przez pracownika ochrony zdrowia i uzyskaniu wyniku negatywnego. Kobietom w wieku rozrodczym można przepisać produkt leczniczy maksymalnie na 4 tygodnie leczenia, zgodnie ze schematami dawkowania stosowanymi w zarejestrowanych wskazaniach (patrz punkt 4.2), natomiast wszystkim pozostałym pacjentom maksymalnie na 12 tygodni leczenia. Inne specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zawał mięśnia sercowego Zawał mięśnia sercowego zgłaszano u pacjentów przyjmujących lenalidomid, szczególnie u tych ze znanymi czynnikami ryzyka oraz w ciągu pierwszych 12 miesięcy leczenia u pacjentów stosujących lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem. Pacjenci ze znanymi czynnikami ryzyka – w tym z wcześniejszymi epizodami zakrzepicy - powinni być bardzo dokładnie kontrolowania, oraz należy podjąć działania mające na celu minimalizację wszystkich czynników ryzyka, w przypadku których jest to możliwe (np. palenie, nadciśnienie tętnicze i hiperlipidemia). Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe żył i tętnic Ryzyko wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (głównie zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej) jest wyższe u pacjentów ze szpiczakiem mnogim stosujących lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem. Mniejsze ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej występuje u pacjentów stosujących lenalidomid w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem. U pacjentów ze szpiczakiem mnogim zespołami mielodysplastycznymi i z chłoniakiem z komórek płaszcza leczenie lenalidomidem w monoterapii ryzyko wystąpienia żylnej choroby zakrzepowozatorowej (głównie zakrzepicy żył głębokich oraz zatorowości płucnej) było mniejsze niż u pacjentów ze szpiczakiem mnogim leczonych lenalidomidem w skojarzeniu (patrz punkty 4.5 oraz 4.8). Ryzyko wystąpienia choroby zakrzepowo-zatorowej tętnic (głównie zawału mięśnia sercowego i epizodów naczyniowo-mózgowych) jest wyższe u pacjentów ze szpiczakiem mnogim stosujących lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem, ale jest niż po stosowaniu lenalidomidu w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem. Ryzyko choroby zakrzepowo-zatorowej tętnic jest mniejsze u pacjentów leczonych lenalidomidem w monoterapii niż u pacjentów ze szpiczakiem mnogim leczonych lenalidomidem w skojarzeniu. W związku z tym, pacjenci ze znanymi czynnikami ryzyka choroby zakrzepowo-zatorowej – w tym z wcześniejszymi epizodami zakrzepicy – powinni być dokładnie monitorowani. Należy podjąć działania mające na celu minimalizację wszystkich czynników ryzyka, w przypadku których jest to

możliwe (np. palenie, nadciśnienie tętnicze i hiperlipidemia). Jednoczesne podawanie czynników wpływających na erytropoezę lub występujące w wywiadzie epizody choroby zakrzepowo-zatorowej mogą również zwiększać ryzyko zakrzepicy u tych pacjentów. Z tego względu czynniki wpływające na erytropoezę lub inne produkty lecznicze mogące zwiększać ryzyko zakrzepicy, takie jak hormonalna terapia zastępcza, należy stosować ostrożnie u pacjentów ze szpiczakiem mnogim otrzymujących lenalidomid z deksametazonem. Jeśli stężenie hemoglobiny wynosi powyżej 12 g/dl należy zakończyć leczenie czynnikami wpływającymi na erytropoezę. Zaleca się, aby pacjenci i lekarze zwracali szczególną uwagę na objawy podmiotowe i przedmiotowe choroby zakrzepowo-zatorowej. Należy poinformować pacjentów, aby zgłaszali się do lekarza, jeśli zaobserwują następujące objawy: duszność, ból w klatce piersiowej, obrzęki nóg lub rąk. Zaleca się profilaktyczne stosowanie leków przeciwzakrzepowych, zwłaszcza u pacjentów z dodatkowymi czynnikami ryzyka zakrzepicy. Decyzję dotyczącą profilaktyki przeciwzakrzepowej należy podjąć po starannej ocenie czynników ryzyka u danego pacjenta. Jeśli u pacjenta występują jakiekolwiek epizody choroby zakrzepowo-zatorowej, należy przerwać leczenie i rozpocząć standardową terapię przeciwzakrzepową. Po ustabilizowaniu pacjenta po zastosowaniu terapii przeciwzakrzepowej i po opanowaniu wszelkich objawów choroby zakrzepowozatorowej, można ponownie podjąć leczenie lenalidomidem w dawce wyjściowej po ocenie ryzyka i potencjalnych korzyści. Pacjent podczas leczenia lenalidomidem powinien kontynuować terapię przeciwzakrzepową. Nadciśnienie płucne U pacjentów otrzymujących lenalidomid zgłaszano występowanie nadciśnienia płucnego, w tym przypadki prowadzące do zgonu. Przed rozpoczęciem oraz w trakcie leczenia lenalidomidem należy badać pacjentów w kierunku występowania objawów przedmiotowych i podmiotowych choroby podstawowej układu krążenia i układu oddechowego. Neutropenia i trombocytopenia Głównymi działaniami toksycznymi ograniczającymi dawkę lenalidomidu są neutropenia i trombocytopenia. W celu kontrolowania cytopenii należy wykonywać oznaczenia morfologii krwi obejmujące liczbę krwinek białych z rozmazem, liczbę płytek krwi, stężenie hemoglobiny i hematokryt przed rozpoczęciem leczenia lenalidomidem, co tydzień przez pierwsze 8 tygodni leczenia, a następnie co miesiąc. U pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza badania kontrolne należy przeprowadzać co 2 tygodnie w 3. i 4. cyklu, a następnie na początku każdego cyklu. U pacjentów z chłoniakiem grudkowym badania kontrolne należy przeprowadzać co tydzień przez pierwsze 3 tygodnie cyklu 1. (28 dni), co 2 tygodnie od 2. do 4. cyklu, a następnie na początku każdego cyklu. Konieczne może być przerwanie podawania produktu leczniczego i (lub) zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.2). Jeśli wystąpi neutropenia, lekarz powinien rozważyć włączenie czynników wzrostu do leczenia pacjenta. Należy poinformować pacjentów o konieczności natychmiastowego zgłaszania epizodów gorączki. Zaleca się, aby pacjenci i lekarze zwracali szczególną uwagę na objawy podmiotowe i przedmiotowe krwawienia, w tym wybroczyny i krwawienie z nosa, szczególnie jeśli pacjent przyjmuje jednocześnie leki, mogące wywołać krwawienie (patrz punkt 4.8 Zaburzenia krwotoczne). Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania lenalidomidu z innymi produktami o działaniu mielosupresyjnym. 

Nowo rozpoznany szpiczak mnogi: pacjenci po autologicznym przeszczepie komórek macierzystych otrzymujący leczenie podtrzymujące lenalidomidem W badaniu CALGB 100104 działania niepożądane zgłaszano po zastosowaniu dużej dawki melfalanu i po ASCT (HDM/ASCT) oraz podczas leczenia podtrzymującego. Podczas drugiej analizy zidentyfikowano zdarzenia, które wystąpiły po rozpoczęciu leczenia podtrzymującego. W badaniu IFM 2005-02 zgłaszano działania niepożądane tylko podczas leczenia podtrzymującego.

Ogólnie neutropenię 4. stopnia obserwowano częściej w grupach otrzymujących leczenie podtrzymujące lenalidomidem niż w grupach placebo w dwóch badaniach oceniających leczenie podtrzymujące lenalidomidem u pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim (ang. NDMM – newly diagnosed multiple myeloma) po ASCT (odpowiednio, 32,1% i 26,7% [16,1% i 1,8% po rozpoczęciu leczenia podtrzymującego] w badaniu CALGB 100104 oraz 16,4% i 0,7% w badaniu IFM 2005-02). Działania niepożądane związane z neutropenią występujące w trakcie leczenia, które spowodowały przerwanie leczenia lenalidomidem zgłaszano odpowiednio u 2,2% pacjentów w badaniu CALGB 100104 i u 2,4% pacjentów w badaniu IFM 2005-02. Epizody gorączki neutropenicznej 4. stopnia obserwowano z taką samą częstością w grupach otrzymujących leczenie podtrzymujące lenalidomidem i w grupach placebo w obu badaniach (odpowiednio, 0,4% i 0,5% [0,4% i 0,5% po rozpoczęciu leczenia podtrzymującego] w badaniu CALGB 100104 oraz 0,3% i 0% w badaniu IFM 2005-02). Pacjentów należy poinformować o konieczności szybkiego zgłaszania epizodów gorączki. Konieczne może być przerwanie leczenia i (lub) zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.2). Trombocytopenię stopnia 3. i 4. obserwowano z częściej w grupach otrzymujących leczenie podtrzymujące lenalidomidem niż w grupach placebo w dwóch badaniach oceniających leczenie podtrzymujące lenalidomidem u pacjentów z NDMM po ASCT (odpowiednio, 37,5% i 30,3% [17,9% i 4,1% po rozpoczęciu leczenia podtrzymującego] w badaniu CALGB 100104 oraz 13,0% i 2,9% w badaniu IFM 2005-02). Zaleca się, aby pacjenci i lekarze zwracali szczególną uwagę na objawy podmiotowe i przedmiotowe krwawienia, w tym wybroczyny i krwawienia z nosa, szczególnie u pacjentów otrzymujących jednocześnie produkty lecznicze mogących wywoływać krwawienie (patrz punkt 4.8 Zaburzenia krwotoczne). 

Nowo rozpoznany szpiczak mnogi: pacjenci leczeni lenalidomidem w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem, którzy nie kwalifikują się do przeszczepu W badaniu SWOG S0777 neutropenię 4. stopnia obserwowano z mniejszą częstością w grupie otrzymującej lenalidomid w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem (RVd) niż w grupie otrzymującej schemat porównawczy – lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem (Rd) (odpowiednio 2,7% i 5,9%). Gorączkę neutropeniczną 4. stopnia zgłaszano z podobną częstością w grupie otrzymującej schemat RVd i w grupie otrzymującej schemat Rd (odpowiednio 0,0% i 0,4%). Pacjentów należy pouczyć o konieczności szybkiego zgłaszania epizodów gorączki. Konieczne może być przerwanie leczenia i (lub) zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.2). Trombocytopenię 3. lub 4. stopnia obserwowano z większą częstością w grupie otrzymującej schemat RVd niż w grupie otrzymującej schemat porównawczy Rd (odpowiednio 17,2% i 9,4%). 

Nowo rozpoznany szpiczak mnogi: pacjenci leczeni lenalidomidem w skojarzeniu z małymi dawkami deksametazonu, którzy nie kwalifikują się do przeszczepu Neutropenia 4. stopnia występuje z mniejszą częstością u pacjentów ze szpiczakiem mnogim otrzymujących skojarzone leczenie lenalidomidem z małymi dawkami deksametazonem niż po zastosowaniu terapii porównawczej (8,5% w grupach Rd [leczenie ciągłe] i Rd18 [leczenie w 18 czterotygodniowych cyklach], w porównaniu do 15% w grupie leczonej melfalanem, prednizonem, talidomidem, patrz punkt 4.8). Epizody gorączki neutropenicznej 4. stopnia obserwowano z podobną częstością jak w grupie odniesienia (0,6% u pacjentów z grup Rd i Rd18 leczonych lenalidomidem z deksametazonem w porównaniu do 0,7% w grupie otrzymującej melfalan, prednizon, talidomid, patrz punkt 4.8). Trombocytopenię 3. i 4. stopnia obserwowano rzadziej u pacjentów z grup Rd i Rd18, niż u pacjentów z grupy odniesienia (odpowiednio, 8,1% vs 11,1%). 

Nowo rozpoznany szpiczak mnogi: pacjenci leczeni lenalidomidem w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem, którzy nie kwalifikują się do przeszczepu Neutropenia 4. stopnia występowała z wyższą częstością w badaniach klinicznych z udziałem pacjentów ze szpiczakiem mnogim otrzymujących skojarzone leczenie lenalidomidem z melfalanem i prednizonem (34,1% w grupie otrzymujących melfalan, prednizon i lenalidomid z kontynuacją lenalidomidem [MPR+R] oraz otrzymujących melfalan, prednizon i lenalidomid z kontynuacją

placebo [MPR+p] w porównaniu do 7,8% w grupie MPp+p; patrz punkt 4.8). Epizody gorączki neutropenicznej 4. Stopnia obserwowano nieczęsto (1,7% w grupie MPR+R/MPR+p, w porównaniu do 0,0% w grupie MPp+p; patrz punkt 4.8). Trombocytopenia 3. i 4. stopnia występowała z wyższą częstością u pacjentów ze szpiczakiem mnogim otrzymujących skojarzone leczenie lenalidomidem, melfalanem i prednizonem (40,4% w grupach MPR+R/MPR+p w porównaniu do 13,7% w grupie MPp+p; patrz punkt 4.8). 

Szpiczak mnogi: pacjenci, u których stosowano wcześniej co najmniej jeden schemat leczenia Neutropenia 4. stopnia występowała z większą częstością u pacjentów ze szpiczakiem mnogim otrzymujących skojarzone leczenie lenalidomidem z deksametazonem, u których stosowano wcześniej co najmniej jeden schemat leczenia (5,1% u pacjentów leczonych lenalidomidem z deksametazonem w porównaniu do 0,6% w grupie otrzymującej placebo i deksametazon; patrz punkt 4.8). Epizody gorączki neutropenicznej 4. stopnia obserwowano nieczęsto (0,6% u pacjentów leczonych lenalidomidem z deksametazonem w porównaniu do 0,0% w grupie otrzymującej placebo i deksametazon; patrz punkt 4.8). Trombocytopenia 3. i 4. stopnia występowała z większą częstością u pacjentów ze szpiczakiem mnogim otrzymujących skojarzone leczenie lenalidomidem i deksametazonem (odpowiednio 9,9% i 1,4% u pacjentów leczonych lenalidomidem z deksametazonem w porównaniu do 2,3% i 0,0% w grupie otrzymującej placebo i deksametazon; patrz punkt 4.8).  Zespoły mielodysplastyczne U pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi leczenie lenalidomidem jest związane z częstszym występowaniem neutropenii i trombocytopenii 3. i 4. stopnia w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (patrz punkt 4.8).  Chłoniak z komórek płaszcza Stosowanie lenalidomidu u pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza wiąże się z częstszym występowaniem neutropenii 3. i 4. stopnia, w porównaniu do pacjentów z grupy kontrolnej (patrz punkt 4.8).  Chłoniak grudkowy Stosowanie lenalidomidu z rytuksymabem u pacjentów z chłoniakiem grudkowym wiąże się z częstszym występowaniem neutropenii 3. lub 4. stopnia w porównaniu z pacjentami z grupy otrzymującej schemat placebo/rytuksymab. Gorączkę neutropeniczną oraz trombocytopenię 3. lub 4. stopnia częściej obserwowano w grupie leczonej schematem lenalidomid/rytuksymab (patrz punkt 4.8). Zaburzenia czynności tarczycy Opisano przypadki niedoczynności i nadczynności tarczycy. Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się optymalną kontrolę współistniejących chorób mających wpływ na czynność tarczycy. Zaleca się kontrolowanie czynności tarczycy na początku i podczas leczenia. Neuropatia obwodowa Lenalidomid ma budowę zbliżoną do talidomidu, o którym wiadomo, że może wywoływać ciężką neuropatię obwodową. Nie obserwowano zwiększonej częstości występowania neuropatii obwodowej po stosowaniu lenalidomidu w skojarzeniu z deksametazonem lub melfalanem i prednizonem, monoterapią lenalidomidem lub długotrwałym stosowaniu lenalidomidu w leczeniu pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim. Skojarzone leczenie lenalidomidem, dożylnym bortezomibem i deksametazonem u pacjentów ze szpiczakiem mnogim jest związane z większą częstością występowania neuropatii obwodowej. Częstość była niższa, gdy bortezomib podawano podskórnie. Dodatkowe informacje, patrz punkt 4.8 i ChPL bortezomibu.

Reakcja typu „tumour flare” i zespół rozpadu guza W związku z działaniem przeciwnowotworowym lenalidomidu mogą wystąpić powikłania w postaci zespołu rozpadu guza (ang. TLS - Tumour Lysis Syndrome). Odnotowano przypadki TLS i reakcje typu „tumour flare” (ang. TFR - Tumour Flare Reaction), w tym przypadki zgonów (patrz punkt 4.8). Ryzyko TLS i TFR dotyczy pacjentów z dużym rozmiarem guza przed zastosowaniem leczenia. Należy zachować ostrożność rozpoczynając stosowanie lenalidomidu u tych pacjentów. Tacy pacjenci powinni być dokładnie kontrolowani, szczególnie w 1. cyklu lub w trakcie zwiększania dawki, i należy podjąć u nich odpowiednie środki ostrożności. Chłoniak z komórek płaszcza Zaleca się ścisłe monitorowanie i przeprowadzenie dokładnej oceny w kierunku TFR. Pacjenci z wysokim wskaźnikiem prognostycznym dla chłoniaka z komórek płaszcza (ang. MIPI – Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index) w chwili rozpoznania lub pacjenci z masywną chorobą (przynajmniej jedna zmiana o największej średnicy ≥ 7 cm) przed rozpoczęciem leczenia mogą znajdować się w grupie ryzyka wystąpienia reakcji typu „tumour flare. Reakcja typu „tumour flare” może naśladować progresję choroby. U pacjentów w badaniach MCL-002 i MCL-001, u których wystąpiła reakcja typu TFR 1. i 2. stopnia, objawy TFR kontrolowano podawaniem kortykosteroidów, NLPZ i (lub) opioidowych leków przeciwbólowych. Decyzję o rozpoczęciu leczenia TFR należy podjąć po przeprowadzeniu szczegółowej oceny klinicznej każdego pacjenta (patrz punkty 4.2 i 4.8). Chłoniak grudkowy Zaleca się ścisłe monitorowanie i przeprowadzenie dokładnej oceny w kierunku TFR. Reakcja typu „tumour flare” może naśladować progresję choroby. U pacjentów, u których wystąpiła reakcja typu TFR 1. i 2. stopnia, objawy TFR kontrolowano podawaniem kortykosteroidów, NLPZ i (lub) opioidowych leków przeciwbólowych. Decyzję o rozpoczęciu terapii TFR należy podjąć po przeprowadzeniu szczegółowej oceny klinicznej każdego pacjenta (patrz punkty 4.2 i 4.8). Zaleca się ścisłe monitorowanie i przeprowadzenie dokładnej oceny w kierunku TLS. Pacjenci powinni być dobrze nawodnieni i otrzymywać leczenie profilaktyczne TLS w dodatku do cotygodniowego wykonywania badań biochemicznych w ciągu pierwszego cyklu lub dłużej, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi (patrz punkty 4.2 i 4.8). Rozmiar guza  Chłoniak z komórek płaszcza Lenalidomid nie jest zalecany w leczeniu pacjentów z dużym rozmiarem guza, jeśli możliwe jest zastosowanie innych schematów leczenia. Wczesny zgon W badaniu MCL-002 wystąpił znaczący, ogólny wzrost liczby wczesnych zgonów (w ciągu 20 tygodni). U pacjentów z dużym rozmiarem guza w chwili rozpoczęcia leczenia występuje zwiększone ryzyko wczesnego zgonu; odnotowano 16/81 (20%) wczesnych zgonów w grupie otrzymującej lenalidomid i 2/28 (7%) wczesnych zgonów w grupie kontrolnej. W ciągu 52 tygodni wartości te wynosiły odpowiednio 32/81 (40%) oraz 6/28 (21%) (patrz punkt 5.1). Zdarzenia niepożądane W badaniu MCL-002, w trakcie 1. cyklu leczenie przerwano u 11/81 (14%) pacjentów z dużym rozmiarem guza w grupie otrzymującej lenalidomid w porównaniu do 1/28 (4%) pacjentów z grupy kontrolnej. Głównym powodem przerwania leczenia u pacjentów z dużym rozmiarem guza, w 1. cyklu w grupie otrzymującej lenalidomid były zdarzenia niepożądane u 7/11 (64%). Pcjentów z dużym rozmiarem guza należy ściśle monitorować działania niepożądane (patrz punkt 4.8) w tym objawy przedmiotowe reakcji typu „tumour flare” (TFR). Informacje dotyczących dostosowania dawki w przypadku TFR znajdują się w punkcie 4.2.

Duży rozmiar guza zdefiniowano jako przynajmniej jedną zmianę o średnicy ≥5 cm lub 3 zmiany o średnicy ≥3 cm. Reakcje alergiczne i ciężkie reakcje skórne U pacjentów otrzymujących lenalidomid zgłaszano przypadki reakcji alergicznych, w tym obrzęku naczynioruchowego, reakcji anafilaktycznej i ciężkich reakcji skórnych, takich jak SJS, TEN i DRESS (patrz punkt 4.8). Lekarze powinni poinformować pacjentów o przedmiotowych i podmiotowych objawach tych reakcji oraz o konieczności natychmiastowego zwrócenia się o pomoc medyczną w razie wystąpienia tych objawów. Stosowanie lenalidomidu musi zostać przerwane jeśli wystąpi obrzęk naczynioruchowy, reakcja anafilaktyczna, wysypka złuszczającą lub pęcherzowa, lub jeśli podejrzewa się wystąpienie SJS, TEN lub DRESS. Nie należy wznawiać leczenia jeśli zostało przerwane z powodu tych reakcji. Jeśli wystąpią inne reakcje skórne, należy rozważyć przerwanie lub zakończenie leczenia w zależności od stopnia ciężkości tych reakcji. W przypadku wystąpienia innych form reakcji skórnej należy, w zależności od stopnia ciężkości, należy rozważyć przerwanie lub zakończenie leczenia. Ścisłej obserwacji należy poddać pacjentów, u których wcześniej występowały reakcje alergiczne w trakcie leczenia talidomidem, ze względu na odnotowane w literaturze przypadki wystąpienia reakcji krzyżowej pomiędzy lenalidomidem i talidomidem. Pacjenci, u których w przeszłości wystąpiła ciężka wysypka w związku z leczeniem talidomidem, nie powinni otrzymywać lenalidomidu. Drugie nowotwory pierwotne W badaniach klinicznych wcześniej leczonych pacjentów ze szpiczakiem otrzymujących lenalidomid i deksametazon obserwowano zwiększenie częstości drugich nowotworów pierwotnych (ang. SPM second primary malignancies) (3,98 na 100 osobolat) w porównaniu do grup kontrolnych (1,38 na 100 osobolat). Nieinwazyjne SPM obejmują podstawnokomórkowe lub płaskonabłonkowe raki skóry. Większość inwazyjnych SPM to były guzy lite. W badaniach klinicznych nowo rozpoznanego szpiczaka mnogiego u pacjentów, którzy nie kwalifikują się do przeszczepu, obserwowano zwiększenie częstości występowania hematologicznych drugich nowotworów pierwotnych o 4,9 razy (przypadki ostrej białaczki szpikowej, zespołów mielodysplastycznych) u pacjentów otrzymujących lenalidomid w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem do wystąpienia progresji (1,75 na 100 osobolat) w porównaniu z melfalanem w skojarzeniu z prednizonem (0,36 na 100 osobolat). Obserwowano zwiększenie częstości występowania drugich nowotworów pierwotnych litych o 2,12 razy u osób otrzymujących lenalidomid (9 cykli) w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem (1,57 na 100 osobolat) w porównaniu z melfalanem w skojarzeniu z prednizonem (0,74 na 100 osobolat). U pacjentów otrzymujących lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem do wystąpienia progresji lub przez 18 miesięcy, częstość występowania hematologicznych drugich nowotworów pierwotnych (0,16 na 100 osobolat) nie była wyższa w porównaniu do pacjentów otrzymujących melfalan w skojarzeniu z prednizonem (0,79 na 100 osobolat). Obserwowano zwiększenie częstości występowania SPM w postaci guzów litych o 1,3 raza u pacjentów otrzymujących lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem do wystąpienia progresji lub przez 18 miesięcy (1,58 na 100 osobolat) w porównaniu z talidomidem w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem (1,19 na 100 osobolat). U pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim otrzymujących lenalidomid w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem częstość występowania hematologicznych SPM wynosiła 0,00–0,16 na 100 osobolat, natomiast częstość występowania SPM w postaci guzów litych wynosiła 0,21–1,04 na 100 osobolat. Zwiększone ryzyko drugich nowotworów pierwotnych związane z lenalidomidem jest również istotne w przypadku NDMM po przeszczepie komórek macierzystych. Mimo że to ryzyko nie zostało jeszcze w pełni poznane, należy wziąć je pod uwagę, rozważając lub stosując produkt leczniczy Lenalodomide Glenmark w takim przypadku.

Częstość występowania nowotworów hematologicznych, głównie AML, MDS i nowotworów z komórek B (w tym chłoniaka Hodgkina), wynosiła 1,31 na 100 osobolat w grupie pacjentów przyjmujących lenalidomid oraz 0,58 na 100 osobolat w grupie placebo (1,02 na 100 osobolat u pacjentów przyjmujących lenalidomid po przeszczepie komórek macierzystych oraz 0,60 na 100 osobolat u pacjentów nieprzyjmujących lenalidomidu po przeszczepie komórek macierzystych). Częstość występowania SPM w postaci guzów litych wynosiła 1,36 na 100 osobolat w grupie pacjentów przyjmujących lenalidomid oraz 1,05 na 100 osobolat w grupie placebo (1,26 na 100 osobolat u pacjentów przyjmujących lenalidomid po przeszczepie komórek macierzystych oraz 0,60 na 100 osobolat u pacjentów nieprzyjmujących lenalidomidu po przeszczepie komórek macierzystych). Przed rozpoczęciem terapii lenalidomidem w skojarzeniu z melfalanem lub bezpośrednio po leczeniu dużymi dawkami melfalanu i autologicznym przeszczepie komórek macierzystych należy uwzględnić ryzyko wystąpienia hematologicznego SPM. Przed leczeniem oraz w trakcie leczenia lekarze powinni dokładnie badać pacjentów używając standardowych onkologicznych metod przesiewowych czy występują u nich drugie nowotwory pierwotne oraz wdrażać leczenie zgodnie ze wskazaniami. Progresja do ostrej białaczki szpikowej u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi o niskim lub pośrednim-1 ryzyku  Kariotyp Zmienne ze stanu początkowego, włączając w to złożone zmiany cytogenetyczne, związane są z progresją do ostrej białaczki szpikowej u pacjentów zależnych od przetoczeń, u których występuje delecja 5q. W połączonej analizie dwóch badań klinicznych dotyczących stosowania lenalidomidu u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi o niskim lub pośrednim-1 ryzyku, pacjenci ze złożonymi zmianami cytogenetycznymi obciążeni byli najwyższym szacowanym skumulowanym ryzykiem progresji w ciągu 2 lat do ostrej białaczki szpikowej (38,6%). Szacowane ryzyko progresji w ciągu 2 lat do ostrej białaczki szpikowej u pacjentów z izolowaną delecją 5q wynosiło 13,8%, w porównaniu do 17,3% u pacjentów z delecją 5q i dodatkowo jedną nieprawidłowością cytogenetyczną. W związku z tym, stosunek korzyści do ryzyka dla lenalidomidu u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi związanymi z delecją 5q oraz złożonymi nieprawidłowościami cytogenetycznymi pozostaje nieznany. 

Status genu TP53

U 20 do 25% pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi (MDS) niższego ryzyka z delecją 5q występuje mutacja w obrębie genu TP53, która związana jest z większym ryzykiem progresji do ostrej białaczki szpikowej (AML). W analizie post-hoc badania klinicznego (MDS-004) lenalidomidu w zespołach mielodysplastycznych o niskim lub pośrednim-1 ryzyku, uzyskano wartość wskaźnika progresji w ciągu 2 lat do ostrej białaczki szpikowej (AML) równą 27,5% u pacjentów pozytywnych w teście IHC- p53 (1% poziom odcięcia w odniesieniu do silnego barwienia jądra komórkowego, z wykorzystaniem immunochemicznego oznaczenia białka p53, jako wyznacznika mutacji w obrębie genu TP53) i 3,6% u pacjentów negatywnych w teście IHC-p53 (p = 0,0038) (patrz punkt 4.8). Progresja do innych nowotworów w przypadku chłoniaka z komórek płaszcza W przypadku chłoniaka z komórek płaszcza stwierdzono ryzyko wystąpienia ostrej białaczki szpikowej, nowotworów z komórek typu B i nieczerniakowego raka skóry. Drugie nowotwory pierwotne w przebiegu chłoniaka grudkowego W badaniu z udziałem pacjentów z nawrotowym/opornym na leczenie indolentnym chłoniakiem nieziarniczym (ang. indolent non-Hodgkin lymphoma, iNHL), w którym uczestniczyli także pacjenci z chłoniakiem grudkowym, nie zaobserwowano podwyższonego ryzyka SPM w grupie leczonej lenalidomidem w skojarzeniu z rytuksymabem w porównaniu z grupą otrzymującą placebo z rytuksymabem. Hematologiczne SPM w postaci ostrej białaczki szpikowej (ang. AML – acute myeloid leukaemia) wystąpiły z częstością 0,29 na 100 osobolat w grupie otrzymującej lenalidomid w

skojarzeniu z rytuksymabem i 0,29 na 100 osobolat wśród pacjentów otrzymujących placebo z rytuksymabem. Częstość występowania hematologicznych i litych SPM (z wyjątkiem nieczerniakowego raka skóry) wynosiła 0,87 na 100 osobolat w grupie otrzymującej lenalidomid w skojarzeniu z rytuksymabem i 1,17 na 100 osobolat wśród pacjentów otrzymujących placebo z rytuksymabem, przy czym mediana czasu obserwacji wynosiła 30,59 miesiąca (zakres: 0,6–50,9 miesiąca). Przypadki nieczerniakowego raka skóry stanowią stwierdzone zagrożenie i obejmują przypadki raka płaskonabłonkowego skóry lub raka podstawnokomórkowego skóry. Pacjentów należy monitorować w kierunku SPM. Rozważając leczenie lenalidomidem, należy wziąć pod uwagę zarówno potencjalne korzyści ze stosowania lenalidomidu, jak i ryzyko związane z SPM. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów leczonych lenalidomidem w terapii skojarzonej zgłaszano przypadki niewydolności wątroby, w tym śmiertelne: ostra niewydolność wątroby, toksyczne zapalenie wątroby, cytolityczne zapalenie wątroby, cholestatyczne zapalenie wątroby i mieszane cytolityczne/cholestatyczne zapalenie wątroby. Mechanizm ciężkiej hepatotoksyczności wywoływanej lekami jest nieznany, jednak w niektórych przypadkach, przebyte wirusowe zapalenie wątroby, podwyższona aktywność enzymów wątrobowych oraz terapia antybiotykowa mogą stanowić czynniki ryzyka. Często zgłaszano występowanie nieprawidłowych wyników testów czynności wątroby. Zaburzenia czynności wątroby potwierdzone wynikami testów były w zasadzie bezobjawowe i ustępowały po przerwaniu leczenia. Po powrocie parametrów do wartości początkowych, można rozważyć leczenie mniejszą dawką. Lenalidomid jest wydalany przez nerki. Ważne jest, aby u pacjentów z niewydolnością nerek dobrać dawkę, tak aby uniknąć wzrostu stężenia leku we krwi, ponieważ może to zwiększyć ryzyko wystąpienia hematologicznych działań niepożądanych oraz hepatotoksyczności. Należy monitorować czynność wątroby, szczególnie u pacjentów z wirusowym zakażeniem wątroby w wywiadzie, lub w przypadku jednoczesnego stosowania lenalidomidu z produktami leczniczymi, o których wiadomo, że zaburzają czynność wątroby. Zakażenia z neutropenią lub bez neutropenii Pacjenci ze szpiczakiem mnogim są narażeni na zakażenia, w tym zapalenie płuc. U pacjentów otrzymujących lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem obserwowano wyższą częstość występowania zakażeń niż w skojarzeniu z melfalanem, prednizonem i talidomidem, u pacjentów z NDMM, którzy nie kwalifikują się do przeszczepu, oraz u pacjentów z NDMM po autologicznym przeszczepie komórek macierzystych, otrzymujących leczenie podtrzymujące lenalidomidem w porównaniu z placebo. Zakażenia ≥ 3. stopnia występowały przy neutropenii u mniej niż jednej trzeciej pacjentów. Pacjenci ze znanym ryzykiem zakażenia powinni być bardzo dokładnie kontrolowani. Wszystkich pacjentów należy pouczyć, aby w przypadku pierwszych objawów zakażenia (np. kaszel, gorączka, itd.) skontaktować się z lekarzem, co pozwoli to na wczesne podjęcie leczenia w celu złagodzenia choroby. Reaktywacja zakażenia wirusowego U pacjentów otrzymujących lenalidomid zgłaszano występowanie reaktywacji zakażenia wirusowego, w tym ciężkie przypadki reaktywacji zakażenia wirusem półpaśca lub zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV). W niektórych przypadkach reaktywacja zakażenia wirusowego zakończyła się zgonem. W niektórych przypadkach reaktywacja zakażenia wirusem półpaśca prowadziła do wystąpienia rozsianego półpaśca, zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych wywołanego przez wirusa półpaśca lub ocznej postaci półpaśca, co wymagało tymczasowego wstrzymania lub przerwania podawania lenalidomidu oraz wprowadzenia odpowiedniego leczenia przeciwwirusowego.

U pacjentów przyjmujących lenalidomid, którzy byli w przeszłości zakażeni wirusem zapalenia wątroby typu B, rzadko zgłaszano reaktywację zapalenia wątroby typu B. U niektórych pacjentów prowadziło to do ostrej niewydolności wątroby, i konieczne było zakończenie leczenia lenalidomidem oraz wprowadzenie odpowiedniego leczenia przeciwwirusowego. Przed rozpoczęciem leczenia lenalidomidem należy wykonać badanie w kierunku nosicielstwa wirusa zapalenia wątroby typu B. U pacjentów z dodatnim wynikiem zakażenia HBV, zaleca się konsultację z lekarzem doświadczonym w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B. Należy zachować środki ostrożności, jeśli lenalidomid jest stosowany u pacjentów, którzy byli w przeszłości zakażeni HBV, w tym u pacjentów z dodatnim wynikiem na obecność HBc, ale z negatywnym wynikiem na obecność HBsAg. Tych pacjentów należy bardzo dokładnie kontrolować w kierunku objawów podmiotowych i przedmiotowych aktywnego zakażenia HBV przez cały okres leczenia. Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia Podczas stosowania lenalidomidu zgłaszano przypadki postępującej leukoencefalopatii wieloogniskowej (PML, ang. progressive multifocal leukoencephalopathy), w tym przypadki śmiertelne. PML zgłaszano w okresie od kilku miesięcy do kilku lat po rozpoczęciu leczenia lenalidomidem. Najczęściej przypadki te zgłaszano u pacjentów przyjmujących jednocześnie deksametazon lub leczonych wcześniej inną chemioterapią immunosupresyjną. Lekarz powinien regularnie monitorować pacjenta oraz uwzględnić PML w diagnostyce różnicowej u pacjentów z nowymi lub nasilającymi się objawami neurologicznymi oraz objawami kognitywnymi lub behawioralnymi. Lekarz powinien również doradzić pacjentowi, że należy powiedzieć swojemu partnerowi lub opiekunowi o leczeniu, ponieważ mogą oni zauważyć objawy, których pacjent nie jest świadomy. Ocena PML powinna opierać się na badaniu neurologicznym, diagnostyce metodą rezonansu magnetycznego mózgu i analizie płynu mózgowo-rdzeniowego dla DNA wirusa JC (JCV) za pomocą reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) lub biopsji mózgu z testowaniem na JCV. Negatywne wyniki PCR JCV nie wykluczają PML. Jeśli nie można postawić alternatywnej diagnozy, wskazane mogą być dalsze obserwacje oraz wykonanie dodatkowych badań. Jeśli podejrzewa się PML, należy wstrzymać dalsze podawanie leku do momentu wykluczenia PML. Jeśli badania potwierdzą PML, podawanie lenalidomidu musi zostać całkowicie przerwanie.  Pacjenci z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim Częstość występowania przypadków nietolerancji (działania niepożądane 3. lub 4. stopnia, ciężkie działania niepożądane, przerwanie leczenia) była wyższa u pacjentów w wieku > 75 lat, ze szpiczakiem III stopnia, zgodnie z międzynarodowym systemem stopniowania, sprawnością w skali ECOG ≥ 2 lub klirensem kreatyniny <60 ml/min, gdy lenalidomid podawano w terapii skojarzonej. Tolerancję na lenalidomid w terapii skojarzonej należy uważnie ocenić u pacjentów, uwzględniając wiek, szpiczaka III stopnia zaawansowania zgodnie z międzynarodowym systemem stopniowania, sprawność w skali ECOG ≥ 2 lub klirens kreatyniny <60 ml/min (patrz punkty 4.2 i 4.8). Zaćma Zgłaszano większą częstość występowania zaćmy u pacjentów otrzymujących lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem, szczególnie podawanych długookresowo. Zaleca się regularne kontrolowanie wzroku. Nietolerancja laktozy Kapsułki produktu leczniczego Lenalidomide Glenmark zawierają laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Produkt leczniczy Lenalidomide Glenmark zawiera sód Każda kapsułka zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Należy zachować ostrożność stosując czynniki wpływające na erytropoezę lub inne leki mogące zwiększać ryzyko zakrzepicy, takie jak hormonalna terapia zastępcza, u pacjentów ze szpiczakiem mnogim otrzymujących lenalidomid z deksametazonem (patrz punkty 4.4 i 4.8). Doustne środki antykoncepcyjne Nie przeprowadzono badań interakcji z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi. Lenalidomid nie jest induktorem enzymów. W badaniu in vitro na ludzkich hepatocytach, lenalidomid w różnych badanych stężeniach nie indukował CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4/5. Dlatego nie jest spodziewane, że po podaniu samego lenalidomidu wystąpi indukcja wpływająca na obniżenie skuteczności produktów leczniczych, w tym hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Jednak, deksametazon jest słabym lub umiarkowanym induktorem CYP3A4 i prawdopodobnie wywiera również wpływ na inne enzymy i transportery. Nie można wykluczyć, że w trakcie leczenia skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych zostanie zmniejszenia. Należy stosować skuteczne środki zapobiegające ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6). Warfaryna Jednoczesne podawanie lenalidomidu w dawkach wielokrotnych wynoszących 10 mg raz na dobę nie wpływało na farmakokinetykę pojedynczej dawki R- i S-warfaryny. Jednoczesne podanie warfaryny w pojedynczej dawce 25 mg nie wpływało na farmakokinetykę lenalidomidu. Nie wiadomo jednak, czy interakcja zachodzi w czasie stosowania klinicznego (jednoczesne leczenie deksametazonem). Deksametazon jest słabym lub umiarkowanym induktorem enzymów i jego wpływ na warfarynę nie jest znany. Zaleca się ścisłe kontrolowanie stężenia warfaryny podczas leczenia. Digoksyna Jednoczesne stosowanie z lenalidomidem w dawce 10 mg raz na dobę zwiększało stężenie digoksyny w osoczu (0,5 mg, pojedyncza dawka) o 14% z 90% CI (przedział ufności) [0,52%-28,2%]. Nie wiadomo, czy działanie będzie inne w praktyce klinicznej (większe dawki lenalidomidu i jednoczesne leczenie deksametazonem). Z tego względu podczas leczenia lenalidomidem zaleca się kontrolowanie stężenia digoksyny. Statyny Ryzyko wystąpienia rabdomiolizy jest większe jeśli statyny podaje się jednocześnie z lenalidomidem, które może mieć charakter po prostu addytywny. Szczególnie w pierwszych tygodniach leczenia uzasadniona jest zwiększona kontrola kliniczna i laboratoryjna. Deksametazon Jednoczesne podawanie deksametazonu (40 mg raz na dobę) w dawce pojedynczej lub wielokrotnej nie miało istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę lenalidomidu podawanego w dawce wielokrotnej (25 mg raz na dobę). Interakcje z inhibitorami glikoproteiny P W warunkach in vitro, lenalidomid jest substratem dla glikoproteiny P, ale nie jest jej inhibitorem. Jednoczesne podawanie chinidyny w dawce wielokrotnej (600 mg dwa razy na dobę), która jest silnym inhibitorem glikoproteiny P lub temsyrolimusu (25 mg), który jest umiarkowanie silnym inhibitorem/substratem glikoproteiny P, nie miało istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę lenalidomidu (25 mg). Jednoczesne podawanie lenalidomidu nie zmieniało farmakokinetyki temsyrolimusu.

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ze względu na właściwości teratogenne, lenalidomid musi być przepisywany zgodnie z ustaleniami programu zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.4), chyba że istnieją wiarygodne dowody, że pacjentka nie może zajść w ciążę. Kobiety w okresie rozrodczym/Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Kobiety w okresie rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji. Jeśli w trakcie leczenia lenalidomidem kobieta zajdzie w ciążę, leczenie musi zostać przerwane, a pacjentka powinna zostać skierowana do specjalisty mającego doświadczenie w teratologii w celu przeprowadzenia ceny i uzyskania porady. Jeśli partnerka mężczyzny leczonego lenalidomidem zajdzie w ciążę, zaleca się skierowanie jej do lekarza specjalizującego się lub mającego doświadczenie w teratologii, w celu przeprowadzenia oceny i uzyskania porady. Lenalidomid jest obecny w spermie ludzkiej w bardzo małym stężeniu w trakcie leczenia i jest niewykrywalny w spermie ludzkiej po 3 dniach od zakończenia podawania substancji zdrowemu mężczyźnie (patrz punkt 5.2). W celu zachowania ostrożności oraz biorąc pod uwagę szczególne populacje z wydłużonym czasem wydalania, tak jak w sytuacji niewydolności nerek, wszyscy pacjenci płci męskiej stosujący lenalidomid muszą używać prezerwatyw przez okres leczenia, podczas przerwy w leczeniu i przez 1 tydzień po zakończeniu leczenia, jeśli partnerka jest w ciąży lub jest w wieku rozrodczym i nie stosuje antykoncepcji. Ciąża Lenalidomid ma budowę podobną do talidomidu. Talidomid jest substancją czynną o znanym działaniu teratogennym u ludzi, która powoduje ciężkie, zagrażające życiu wady wrodzone. Lenalidomid powodował wady wrodzone u małp, podobne do tych opisanych po talidomidzie (patrz punkt 5.3). Z tego względu można spodziewać się działania teratogennego lenalidomidu, a lenalidomid jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Karmienie piersią Nie wiadomo, czy lenalidomid przenika do mleka kobiecego. Dlatego podczas leczenia lenalidomidem należy przerwać karmienie piersią. Płodność Badania dotyczące płodności prowadzone na szczurach, którym podawano lenalidomid w dawkach do 500 mg/kg mc. (dawka odpowiednio około 200 do 500 razy większa niż stosowana u ludzi dawka 25 mg i 10 mg w przeliczeniu na powierzchnię ciała) nie wykazały działań niepożądanych związanych z płodnością ani szkodliwego wpływu na płodność rodziców.

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Lenalidomid wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas stosowania lenalidomidu zgłaszano zmęczenie, zawroty głowy, senność, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego i niewyraźne widzenie. Z tego względu zaleca się ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn.

4.8. Działania niepożądane

Streszczenie profilu bezpieczeństwa Nowo rozpoznany szpiczak mnogi: pacjenci po ASCT otrzymujący leczenie podtrzymujące lenalidomidem W celu określenia działań niepożądanych w badaniu CALGB 100104 zastosowano podejście zachowawcze. Działania niepożądane opisane w tabeli 1 obejmowały zdarzenia po HDM/ASCT oraz zdarzenia z okresu leczenia podtrzymującego. Druga analiza, podczas której zidentyfikowano zdarzenia, które wystąpiły po rozpoczęciu leczenia podtrzymującego, wskazuje, że częstości opisane w tabeli 1 mogą być większe niż faktycznie obserwowano podczas okresu leczenia podtrzymującego. Działania niepożądane zgłoszone w badaniu IFM 2005-02 pochodziły tylko z okresu leczenia podtrzymującego. Ciężkie działania niepożądane obserwowane częściej (≥5%) podczas stosowania lenalidomidu w leczeniu podtrzymującym niż po stosowaniu placebo to:  zapalenie płuc (10,6%: wspólny termin) w badaniu IFM 2005-02

 zakażenie płuc (9,4% [9,4% po rozpoczęciu leczenia podtrzymującego]) w badaniu CALGB 100104. W badaniu IFM 2005-02, działania niepożądane obserwowane częściej podczas stosowania lenalidomidu w leczeniu podtrzymującym niż po placebo to: neutropenia (60,8%), zapalenie oskrzeli (47,4%), biegunka (38,9%), zapalenie jamy nosowo-gardłowej (34,8%), skurcze spastyczne mięśni (33,4%), leukopenia (31,7%), astenia (29,7%), kaszel (27,3%), trombocytopenia (23,5%), zapalenie żołądka i jelit (22,5%) i gorączka (20,5%). W badaniu CALGB 100104, działania niepożądane obserwowane częściej podczas stosowania lenalidomidu w leczeniu podtrzymującym niż po placebo to: neutropenia (79,0% [71,9% po rozpoczęciu leczenia podtrzymującego]), trombocytopenia (72,3% [61,6%]), biegunka (54,5% [46,4%]), wysypka (31,7% [25,0%]), zakażenia górnych dróg oddechowych (26,8% [26,8%]), zmęczenie (22,8% [17,9%]), leukopenia (22,8% [18,8%]) i niedokrwistość (21,0% [13,8%]). Nowo rozpoznany szpiczak mnogi: pacjenci otrzymujący lenalidomid w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem, którzy nie kwalifikują się do przeszczepu W badaniu SWOG S0777 następujące ciężkie działania niepożądane obserwowano częściej (≥ 5%) po stosowaniu lenalidomidu w skojarzeniu z dożylnym bortezomibem i deksametazonem niż po stosowania lenalidomidu w skojarzeniu z deksametazonem:  niedociśnienie tętnicze (6,5%), zakażenie płuc (5,7%), odwodnienie (5,0%). Następujące działania niepożądane obserwowano częściej po stosowaniu lenalidomidu w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem niż po stosowaniu lenalidomidu w skojarzeniu z deksametazonem: zmęczenie (73,7%), neuropatia obwodowa (71,8%), trombocytopenia (57,6%), zaparcie (56,1%), hipokalcemia (50,0%). Nowo rozpoznany szpiczak mnogi: pacjenci, którzy nie kwalifikują się do przeszczepu, leczeni lenalidomidem w skojarzeniu z niskimi dawkami deksametazonu Ciężkie działania niepożądane obserwowane częściej (≥5%) podczas stosowania lenalidomidu w skojarzeniu z małymi dawkami deksametazonu (Rd oraz Rd18), niż stosowaniu melfalanu, prednizonu i talidomidu (MPT) to:  zapalenie płuc (9,8%)  niewydolność nerek (w tym postać ostra) (6,3%). Działania niepożądane obserwowane częściej w grupach Rd lub Rd18, niż w grupie MPT, to: biegunka (45,5%), zmęczenie (32,8%), ból pleców (32,0%), astenia (28,2%), bezsenność (27,6%), wysypka (24,3%), osłabione łaknienie (23,1%), kaszel (22,7%), gorączka (21,4%) oraz skurcze spastyczne mięśni (20,5%). Nowo rozpoznany szpiczak mnogi: pacjenci, którzy nie kwalifikują się do przeszczepu, leczeni lenalidomidem w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem Ciężkie działania niepożądane obserwowane częściej (≥5%) u pacjentów otrzymujących melfalan, prednizon i lenalidomid, a następnie leczenie podtrzymujące lenalidomidem (MPR+R) lub melfalanem, prednizonem i lenalidomidem, a następnie leczenie z placebo (MPR+p), niż u pacjentów otrzymujących melfalan i prednizon, a następnie leczenie z placebo (MPp+p), to:  gorączka neutropeniczna (6,0%)  niedokrwistość (5,3%). Działania niepożądane obserwowane częściej w grupach MPR+R lub MPR+p, niż w grupie MPp+p, to: neutropenia (83,3%), niedokrwistość (70,7%), trombocytopenia (70,0%), leukopenia (38,8%), zaparcia (34,0%), biegunka (33,3%), wysypka (28,9%), gorączka (27,0%), obrzęk obwodowy (25,0%), kaszel (24,0%), zmniejszone łaknienie (23,7%) oraz astenia (22,0%). Szpiczak mnogi: pacjenci, u których stosowano wcześniej co najmniej jeden schemat leczenia

W dwóch badaniach fazy III kontrolowanych placebo, grupie 353 pacjentów ze szpiczakiem mnogim podawano lenalidomid/deksametazon, natomiast grupie 351 pacjentów podawano placebo/deksametazon. Najcięższe działania niepożądane obserwowane częściej u pacjentów otrzymujących lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem, niż u pacjentów otrzymujących placebo z deksametazonem, to:  żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna) (patrz punkt 4.4)  neutropenia 4. stopnia (patrz punkt 4.4). Działania niepożądane, obserwowane częściej po zastosowaniu lenalidomidu i deksametazonu, w porównaniu do placebo i deksametazonu, zebrane zbiorczo z badań klinicznych dotyczących szpiczaka mnogiego (badania MM-009 oraz MM-010), to: zmęczenie (43,9%), neutropenia (42,2%), zaparcie (40,5%), biegunka (38,5%), kurcze mięśni (33,4%), niedokrwistość (31,4%), trombocytopenia (21,5%) i wysypka (21,2%). Zespoły mielodysplastyczne Ogólny profil bezpieczeństwa lenalidomidu u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi opiera się na danych pochodzących od 286 pacjentów uczestniczących w jednym badaniu fazy II oraz jednym badaniu fazy III (patrz punkt 5.1). W badaniu fazy II wszyscy spośród 148 pacjentów otrzymywali lenalidomid. W podwójnie zaślepionej części badania fazy III, 69 pacjentów przyjmowało lenalidomid w dawce 5 mg, 69 pacjentów przyjmowało lenalidomid w dawce 10 mg, a 67 pacjentów przyjmowało placebo. Większość działań niepożądanych występowała podczas pierwszych 16 tygodni leczenia lenalidomidem. Ciężkie zdarzenia niepożądane obejmowały:

• żylną chorobę zakrzepowo-zatorową (zakrzepicę żył głębokich, zatorowość płucną) (patrz punkt 4.4);
• neutropenię 3. lub 4. stopnia, gorączkę neutropeniczną oraz trombocytopenię 3. lub 4. stopnia (patrz punkt 4.4). Najczęściej obserwowanymi zdarzeniami niepożądanymi, które występowały częściej w grupach przyjmujących lenalidomid w porównaniu do grupy kontrolnej w badaniu fazy III były neutropenia (76,8%), trombocytopenia (46,4%), biegunka (34,8%), zaparcia (19,6%), nudności (19,6%), świąd (25,4%), wysypka (18,1%), zmęczenie (18,1%) oraz skurcze mięśni (16,7%). Chłoniak z komórek płaszcza Ogólny profil bezpieczeństwa lenalidomidu u pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza opiera się na danych pochodzących od 254 pacjentów uczestniczących w randomizowanym badaniu fazy II z grupa kontrolną, MCL-002 (patrz punkt 5.1). Ponadto, w tabeli 3 uwzględniono działania niepożądane pochodzące z badania uzupełniającego MCL-001. Ciężkie działania niepożądane, które w badaniu MCL-002 obserwowano z większą częstością (z różnicą co najmniej 2 punktów procentowych) w grupie otrzymującej lenalidomid, w porównaniu do grupy kontrolnej:
• neutropenia (3,6%),
• zatorowość płucna (3,6%),
• biegunka (3,6%). Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi, które w badaniu MCL-002 występowały częściej w grupie otrzymującej lenalidomid w porównaniu do grupy kontrolnej, były: neutropenia (50,9%), niedokrwistość (28,7%), biegunka (22,8%), zmęczenie (21,0%), zaparcie (17,4%), gorączka (16,8%) oraz wysypka (w tym alergiczne zapalenie skóry) (16,2%),

W badaniu MCL-002 wystąpił znaczący, ogólny wzrost liczby wczesnych zgonów (w ciągu 20 tygodni). U pacjentów z dużym rozmiarem guza w chwili rozpoczęcia leczenia występuje zwiększone ryzyko wczesnego zgonu; odnotowano 16/81 (20%) wczesnych zgonów w grupie otrzymującej lenalidomid i 2/28 (7%) wczesnych zgonów w grupie kontrolnej. W ciągu 52 tygodni wartości te wynosiły odpowiednio 32/81 (39,5%) oraz 6/28 (21%) (patrz punkt 5.1). W trakcie 1. cyklu leczenie przerwano u 11/81 (14%) pacjentów z dużym rozmiarem guza w grupie otrzymującej lenalidomid w porównaniu do 1/28 (4%) pacjentów z grupy kontrolnej. Głównym powodem przerwania leczenia u pacjentów z dużym rozmiarem guza, w 1. cyklu w grupie otrzymującej lenalidomid były zdarzenia niepożądane - 7/11 (64%). Duży rozmiar guza zdefiniowano jako przynajmniej jedną zmianę o średnicy ≥5 cm lub 3 zmiany o średnicy ≥3 cm. Chłoniak grudkowy Ogólny profil bezpieczeństwa lenalidomidu w skojarzeniu z rytuksymabem u pacjentów z wcześniej leczonym chłoniakiem grudkowym opiera się na danych pochodzących od 294 pacjentów uczestniczących w randomizowanym badaniu fazy III z grupą kontrolną, NHL-007. W tabeli 5 uwzględniono ponadto działania niepożądane pochodzące z badania uzupełniającego NHL-008. Ciężkie działania niepożądane, które w badaniu NHL-007 obserwowano najczęściej (z różnicą co najmniej 1 punktu procentowego) w grupie leczonej lenalidomidem w skojarzeniu z rytuksymabem w porównaniu z grupą otrzymującą placebo z rytuksymabem, to:  gorączka neutropeniczna (2,7%),  zatorowość płucna (2,7%),  zapalenie płuc (2,7%). W badaniu NHL-007 do działań niepożądanych obserwowanych częściej w grupie leczonej lenalidomidem w skojarzeniu z rytuksymabem niż w grupie otrzymującej schemat placebo z rytuksymabem (z różnicą częstości między grupami wynoszącą co najmniej 2%) należały: neutropenia (58,2%), biegunka (30,8%), leukopenia (28,8%), zaparcie (21,9%), kaszel (21,9%) i zmęczenie (21,9%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych lenalidomidem zostały wymienione poniżej według klasyfikacji układów i narządów i częstości występowania. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością. Częstości zdefiniowano następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W poniższej tabeli działania niepożądane zostały włączone do odpowiednich kategorii zgodnie z największą częstością występowania w którymkolwiek z głównych badań klinicznych. Tabelaryczne zestawienie dla monoterapii w szpiczaku mnogim Dane zamieszczone w poniższej tabeli uzyskano podczas głównych badań klinicznych z udziałem pacjentów z NDMM po ASCT, którzy otrzymywali leczenie podtrzymujące lenalidomidem. Danych nie korygowano, aby uwzględnić dłuższy czas trwania leczenia w grupach otrzymujących lenalidomid, kontynuowano do wystąpienia progresji choroby w porównaniu z grupami placebo w głównych badaniach dotyczących szpiczaka mnogiego (patrz punkt 5.1). Tabela 1. Działania niepożądane zgłoszone w badaniach klinicznych u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, otrzymujących lenalidomid w leczeniu podtrzymującym

Klasyfikacja układów narządów/Zalecana terminologia Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

i Wszystkie działania niepożądane/Częstość występowania Bardzo często Zapalenie płuc◊,a, zakażenia górnych dróg oddechowych, zakażenia neutropeniczne, zapalenie oskrzeli◊, grypa◊, zapalenie żołądka i jelit◊, zapalenie zatok, zapalenie jamy nosowo-gardłowej, zapalenie błony śluzowej nosa

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zaburzenia układu nerwowego

Zaburzenia naczyniowe Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zaburzenia żołądka i jelit

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej

Często Zakażenia◊, zakażenie układu moczowego◊,*, zakażenia dolnych dróg oddechowych, zakażenie płuc◊ Często Zespół mielodysplastyczny◊,* Bardzo często Neutropenia^,◊, gorączka neutropeniczna^,◊, trombocytopenia^,◊, niedokrwistość, leukopenia◊, limfopenia

Bardzo często Hipokaliemia Bardzo często Parestezja Często Neuropatia obwodowac Często Zatorowość płucna◊* Bardzo często Kaszel

Działania niepożądane 3.–4. stopnia/Częstość występowania Bardzo często Zapalenia płuc◊,a, zakażenie neutropeniczne Często Posocznica◊,b, bakteriemia, zakażenie płuc◊, bakteryjne zakażenia dolnych dróg oddechowych, zapalenie oskrzeli◊, grypa◊, zapalenie żołądka i jelit◊, półpasiec◊, zakażenie◊

Bardzo często Neutropenia^,◊, gorączka neutropeniczna^,◊, trombocytopenia^,◊, niedokrwistość, leukopenia◊, limfopenia Często Pancytopenia◊ Często Hipokaliemia, odwodnienie Często Ból głowy Często Zakrzepica żył głębokich^,◊,d Często Duszności◊

Często Duszność◊, wydzielina z nosa Bardzo często Biegunka, zaparcia, ból brzucha, nudności Często Wymioty, ból w nadbrzuszu Bardzo często Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby Bardzo często Wysypka, suchość skóry Bardzo często Kurcze spastyczne mięśni

Często Biegunka, wymioty, nudności

Często Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby Często Wysypka, świąd

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Często Ból mięśni, ból mięśniowoszkieletowy Bardzo często Często Zmęczenie, astenia, gorączka Zmęczenie, astenia

◊

Działania niepożądane zgłaszane jako ciężkie u pacjentów z NDMM po ASCT. Dotyczy tylko ciężkich działań niepożądanych. ^ Patrz punkt 4.8 Opis wybranych działań niepożądanych. a „Zapalenia płuc” termin złożony obejmujący następujące terminy zalecane (PT): odoskrzelowe zapalenie płuc, płatowe zapalenie płuc, zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci, zapalenie płuc, zapalenie płuc wywołane pałeczką Klebsiella pneumoniae, legionelozowe zapalenie płuc, mykoplazmatyczne zapalenie płuc, pneumokokowe zapalenie płuc, streptokokowe zapalenie płuc, wirusowe zapalenie płuc, choroba płuc, stan zapalny płuc. b „Posocznica” termin złożony obejmujący następujące terminy zalecane (PT): posocznica bakteryjna, posocznica pneumokokowa, wstrząs septyczny, posocznica gronkowcowa. „Neuropatia obwodowa” termin złożony obejmujący następujące terminy zalecane (PT): neuropatia obwodowa, neuropatia obwodowa sensoryczna, polineuropatia. d „Zakrzepica żył głębokich” termin złożony obejmujący następujące terminy zalecane (PT): zakrzepica żył głębokich, zakrzepica, zakrzepica żylna. *

Tabelaryczne zestawienie dla terapii skojarzonej w szpiczaku mnogim Informacje zamieszczone w poniższej tabeli uzyskano podczas badań klinicznych z udziałem pacjentów ze szpiczakiem mnogim. Danych nie korygowano, aby uwzględnić dłuższy czas trwania leczenia w grupach otrzymujących lenalidomid do progresji choroby, w porównaniu do komparatora w kluczowych badaniach dotyczących szpiczaka mnogiego (patrz punkt 5.1). Tabela 2. Działania niepożądane zgłoszone w badaniach klinicznych u pacjentów ze szpiczakiem mnogim leczonych lenalidomidem w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem deksometazonem lub melfalanem i prednizonem Klasyfikacja układów i Wszystkie działania narządów/Zalecana niepożądane/Częstość terminologia występowania Bardzo często Zakażenia i zarażenia Zapalenie płuc◊,◊◊, zakażenie pasożytnicze górnych dróg oddechowych◊, zakażenia bakteryjne, wirusowe i grzybicze (w tym zakażenia oportunistyczne)◊, zapalenie jamy nosowo-gardłowej, zapalenie gardła, zapalenie błony śluzowej nosa, zapalenie oskrzeli◊

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)

Często Posocznica◊,◊◊, zakażenie płuc◊◊, zakażenie układu moczowego◊◊, zapalenie zatok◊ Niezbyt często Rak podstawnokomórkowy^,◊ Rak płaskonabłonkowy^,◊,*

Działania niepożądane 3.–4. stopnia/Częstość występowania Często Zapalenie płuc◊,◊◊, zakażenia bakteryjne, wirusowe i grzybicze (w tym zakażenia oportunistyczne)◊, zapalenie tkanki łącznej◊, posocznica◊,◊◊, zakażenie płuc◊◊, zakażenie układu oddechowego◊◊, zakażenie układu moczowego◊◊, zapalenie oskrzeli◊, zakaźne zapalenie jelita cienkiego i okrężnicy

Często Ostra białaczka szpikowa◊, zespół mielodysplastyczny◊, rak płaskonabłonkowy skóry^,◊,** Niezbyt często

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Bardzo często Neutropenia^,◊,◊◊, trombocytopenia^,◊, niedokrwistość◊, zaburzenia krwotoczne^, leukopenie, limfopenia Często Gorączka neutropeniczna^,◊, pancytopenia◊

Zaburzenia układu immunologicznego Zaburzenia endokrynologiczne Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Zaburzenia psychiczne

Zaburzenia układu nerwowego

Niezbyt często Hemoliza, autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna, niedokrwistość hemolityczna Niezbyt często Reakcja nadwrażliwości^ Często Niedoczynność tarczycy Bardzo często Hipokaliemia◊,◊◊, hiperglikemia, hipoglikemia, hipokalcemia◊, hiponatremia◊, odwodnienie◊◊, zmniejszone łaknienie◊◊, zmniejszenie masy ciała Często Hipomagnezemia, hiperurykemia, hiperkalcemia+ Bardzo często Depresja, bezsenność Niezbyt często Utrata popędu płciowego Bardzo często Neuropatie obwodowe◊◊, parestezja, zawroty głowy◊◊, drżenie, zaburzenia smaku, ból głowy Często Ataksja, zaburzenia równowagi, omdlenia◊◊, neuralgia, dyzestezja

Zaburzenia oka

Ostra białaczka limfoblastyczna z komórek T◊, rak podstawnokomórkowy^, ◊, zespół rozpadu guza Bardzo często Neutropenia^,◊,◊◊, trombocytopenia^,◊, niedokrwistość◊, leukopenie, limfopenia Często Gorączka neutropeniczna^,◊, pancytopenia◊, niedokrwistość hemolityczna Niezbyt często Nadkrzepliwość, koagulopatia

Często Hipokaliemia◊,◊◊, hiperglikemia, hipokalcemia◊, cukrzyca◊, hipofosfatemia, hiponatremia◊, hiperurykemia, dna moczanowa, odwodnienie◊◊, zmniejszone łaknienie◊◊, zmniejszenie masy ciała Często Depresja, bezsenność

Bardzo często Neuropatie obwodowe◊◊, Często Epizody mózgowo– naczyniowe◊, zawroty głowy◊◊, omdlenia◊◊, neuralgia

Bardzo często Zaćmy, niewyraźne widzenie

Niezbyt często Krwotok wewnątrzczaszkowy^, przemijający napad niedokrwienny, udar niedokrwienny Często Zaćma

Często Zmniejszona ostrość widzenia

Niezbyt często Ślepota

Zaburzenia ucha i błędnika Zaburzenia serca

Zaburzenia naczyniowe

Często Głuchota (w tym niedosłuch), szumy uszne Często Migotanie przedsionków◊,◊◊, bradykardia Niezbyt często Zaburzenia rytmu, wydłużenie odstępu QT, trzepotanie przedsionków, dodatkowe skurcze komorowe Bardzo często Epizody żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej^, głównie zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej^,◊,◊◊, niedociśnienie◊◊ Często Nadciśnienie tętnicze, wybroczyny^

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Bardzo często Duszność◊,◊◊, krwawienie z nosa^, kaszel

Często Zawał mięśnia sercowego (w tym ostre przypadki)^,◊, migotanie przedsionków◊,◊◊, zastoinowa niewydolność serca◊, tachykardia, niewydolność serca◊,◊◊, choroba niedokrwienna serca◊ Bardzo często Epizody żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej^, głównie zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej^,◊,◊◊ Często Zapalenie naczyń, niedociśnienie◊◊, nadciśnienie tętnicze Niezbyt często Niedokrwienie, niedokrwienie obwodowe, wewnątrzczaszkowe, zakrzepowe zapalenie zatok żylnych czaszki Często Ostre wyczerpanie oddechowe◊, duszność◊,◊◊ ból opłucnowy◊◊, hipoksja◊◊

Często Zaburzenia głosu Zaburzenie żołądka i jelit

Bardzo często Biegunka◊,◊◊, zaparcie◊, ból brzucha◊◊, nudności, wymioty◊◊, niestrawność, suchość w jamie ustnej, zapalenie jamy ustnej

Często Krwawienie z przewodu pokarmowego^,◊,◊◊, niedrożność jelita cienkiego◊◊, biegunka◊◊, zaparcie◊, ból brzucha◊◊, nudności, wymioty◊◊

Często Krwawienie z przewodu pokarmowego (w tym krwawienie z odbytnicy, krwawienie z guzków krwawniczych, krwawienie z wrzodów żołądka, krwawienie dziąseł)^, ◊◊, utrudnione połykanie

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Niezbyt często Zapalenie okrężnicy, zapalenie kątnicy Bardzo często

Często

Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej, zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej Często Uszkodzenie komórek wątroby◊◊, nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby◊, hiperbilirubinemia

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Niezbyt często Niewydolność wątroby^ Bardzo często Wysypki◊◊, świąd Często Pokrzywka, nadmierna potliwość, sucha skóra, nadmierna pigmentacja skóry, egzema, rumień

Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Niezbyt często Wysypka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi◊◊, odbarwienie skóry, nadwrażliwość na światło Bardzo często Osłabienie mięśni◊◊, kurcze mięśni, ból kości◊, ból i uczucie dyskomfortu związane z tkanką mięśniowo-szkieletową oraz łączną (w tym ból pleców◊,◊◊), ból kończyny, ból mięśni, ból stawów◊ Często Obrzęk stawów Bardzo często Niewydolność nerek (w tym ostre przypadki)◊,◊◊

Zastój żółci◊, hepatotoksyczność, uszkodzenie komórek wątroby◊◊, Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej, nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby◊ Niezbyt często Niewydolność wątroby^

Często Wysypki◊◊ Niezbyt często Wysypka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi◊◊

Często Osłabienie mięśni◊◊, ból kości◊, ból i uczucie dyskomfortu związane z tkanką mięśniowoszkieletową oraz łączną (w tym ból pleców◊,◊◊) Niezbyt często Obrzęk stawów Niezbyt często Martwica kanalików nerkowych

Często Krwiomocz^, zatrzymanie moczu, nietrzymanie moczu

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Niezbyt często Nabyty zespół Fanconiego Często Zaburzenia wzwodu Bardzo często Zmęczenie◊,◊◊, obrzęk (w tym obrzęk obwodowy), gorączka◊,◊◊, astenia, objawy grypopodobne (w tym gorączka, kaszel, ból mięśni,

Bardzo często Zmęczenie◊,◊◊ Często Obrzęk obwodowy, gorączka◊,◊◊, astenia

ból mięśniowo-szkieletowy, ból głowy, dreszcze)

Badania diagnostyczne

Często Ból w klatce piersiowej◊,◊◊, letarg Bardzo często Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi

Często Zwiększone stężenie białka Creaktywnego Często Urazy, zatrucia i Upadki, stłuczenie^ powikłania po zabiegach ◊◊ Działania niepożądane zgłaszane jako ciężkie w badaniach klinicznych u pacjentów z NDMM, którzy otrzymywali lenalidomid w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem. ^ Patrz punkt 4.8 Opis wybranych działań niepożądanych. ◊ Działania niepożądane zgłaszane jako ciężkie w badaniach klinicznych u pacjentów ze szpiczakiem mnogim leczonych lenalidomidem w skojarzeniu z deksametazonem, lub z melfalanem i prednizonem. + Dotyczy tylko ciężkich działań niepożądanych leku. * W badaniach klinicznych zgłaszano występowanie raka płaskonabłonkowego skóry u pacjentów ze szpiczakiem wcześniej leczonych lenalidomidem/deksametazonem, w porównaniu do pacjentów z grupy kontrolnej. ** W badaniach klinicznych zgłaszano występowanie raka płaskonabłonkowego skóry u pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem leczonych lenalidomidem/deksametazonem, w porównaniu do pacjentów z grupy kontrolnej.

Tabelaryczne zestawienie dla monoterapii Informacje zamieszczone w poniższych tabelach opierają się o dane uzyskane podczas głównych badań klinicznych z udziałem pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi i chłoniakiem z komórek płaszcza leczonymi w monoterapii. Tabela 3. Działania niepożądane zgłoszone w badaniach klinicznych u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi leczonych lenalidomidem# Klasyfikacja układów i narządów / Zalecana terminologia Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Wszystkie działania niepożądane / Częstość występowania Bardzo często Zakażenia bakteryjne, wirusowei grzybicze (włączając zakażenia oportunistyczne)◊

Bardzo często Trombocytopenia^,◊, neutropenia^,◊, leukopenia, niedokrwistość◊

Działania niepożądane 3.-4. stopnia / Częstość występowania Bardzo Często Zapalenie płuc◊ Często Zakażenia bakteryjne, wirusowe igrzybicze (włączając zakażenia oportunistyczne)◊, zapalenie oskrzeli Bardzo często Trombocytopenia^,◊, neutropenia^,◊, leukopenia, niedokrwistość◊ Często Gorączka neutropeniczna^,◊

Zaburzenia endokrynologiczne Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Bardzo często Niedoczynność tarczycy Bardzo często Zmniejszone łaknienie Często Przeładowanie żelazem, zmniejszenie masy ciała

Zaburzenia psychiczne Zaburzenia układu nerwowego

Często Zmiany nastroju◊,~ Bardzo często Zawroty głowy, ból głowy Często Parestezja

Zaburzenia serca

Zaburzenia naczyniowe

Często Nadciśnienie tętnicze, krwiak

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zaburzenie żołądka i jelit

Bardzo często Krwawienie z nosa^

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Często Hiperglikemia◊, zmniejszone łaknienie

Bardzo często Biegunka◊, ból brzucha (włączając ból nadbrzusza), nudności, wymioty, zaparcie Często Suchość w jamie ustnej, niestrawność Często Nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby Bardzo często Wysypki, sucha skóra, świąd Bardzo często Kurcze mięśni, ból mięśniowoszkieletowy (w tym ból pleców◊ oraz ból kończyny), ból stawów, ból mięśni Bardzo często Zmęczenie, obrzęk obwodowy, objawy grypopodobne (w tym gorączkę, kaszel, zapalenie gardła, ból mięśni, ból mięśniowoszkieletowy, ból głowy)

Często Ostry zawał mięśnia sercowego^,◊, migotanie przedsionków◊, niewydolność serca◊ Często Epizody żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, głównie zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej^,◊

Często Biegunka◊, nudności, ból zęba

Często Nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby Często Wysypki, świąd Często Ból pleców◊

Często Niewydolność nerek◊ Często Gorączka

Urazy, zatrucia i Często powikłania po Upadki zabiegach ^ Patrz punkt 4.8 Opis wybranych działań niepożądanych. ◊ Zdarzenia niepożądane zgłaszane jako ciężkie w badaniach klinicznych dotyczących zespołów mielodysplastycznych.

W badaniu klinicznym fazy III dotyczącym zespołów mielodysplastycznych zgłaszano zmiany nastroju jako częste zdarzenie niepożądane; nie było zgłaszane jako zdarzenie 3. lub 4. stopnia. Zastosowany algorytm włączenia do Charakterystyki Produktu Leczniczego (ChPL): wszystkie działania niepożądane wychwycone przez algorytm dla badania fazy III zostały włączone do ChPL dla Unii Europejskiej. Dla tych działań niepożądanych przeprowadzono dodatkowe sprawdzenie częstości występowania z wykorzystaniem algorytmu dla badania fazy II. Jeżeli częstość występowania działań niepożądanych w badaniu fazy II była większa niż w badaniu fazy III, zdarzenie włączano do ChPL z częstością zarejestrowaną w badaniu fazy II. # Algorytm stosowany przy zespołach mielodysplastycznych:  Badanie fazy III dotyczące zespołów mielodysplastycznych (w podwójnie zaślepionej populacji, różnice pomiędzy lenalidomidem w dawce 5/10 mg oraz placebo zgodnie z początkowym dawkowaniem u przynajmniej dwóch pacjentów): o Wszystkie powiązane z leczeniem zdarzenia niepożądane, z częstością występowania ≥ 5% wśród pacjentów przyjmujących lenalidomid oraz przynajmniej 2% różnica w częstości występowania pomiędzy pacjentami przyjmujących lenalidomid, a pacjentami przyjmującymi placebo. o Wszystkie powiązane z leczeniem zdarzenia niepożądane 3. lub 4. stopnia u 1% pacjentów przyjmujących lenalidomid oraz przynajmniej 1% różnica w częstości występowania pomiędzy pacjentami przyjmujących lenalidomid, a pacjentami przyjmującymi placebo. o Wszystkie powiązane z leczeniem ciężkie zdarzenia niepożądane u 1% pacjentów przyjmujących lenalidomid oraz przynajmniej 1% różnica w częstości występowania pomiędzy pacjentami przyjmujących lenalidomid, a pacjentami przyjmującymi placebo.  Badanie fazy II dotyczące zespołów mielodysplastycznych: o Wszystkie powiązane z leczeniem zdarzenia niepożądane, z częstością występowania ≥ 5% wśród pacjentów przyjmujących lenalidomid. o Wszystkie powiązane z leczeniem zdarzenia niepożądane 3. lub 4. stopnia u 1% pacjentów przyjmujących lenalidomid. o Wszystkie powiązane z leczeniem ciężkie zdarzenia niepożądane u 1% pacjentów przyjmujących lenalidomid. ~

Tabela 4. Działania niepożądane zgłoszone w badaniach klinicznych u pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza leczonych lenalidomidem Klasyfikacja układów i narządów / Zalecana terminologia Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Wszystkie działania niepożądane / Częstość występowania

Działania niepożądane 3.-4. stopnia / Częstość występowania

Bardzo często Zakażenia bakteryjne, wirusowei grzybicze (w tym zakażenia oportunistyczne)◊, zapalenie jamy nosowogardłowej, zapalenie płuc◊

Często Zakażenia bakteryjne, wirusowe i grzybicze (włączając zakażenia oportunistyczne)◊, zapalenie płuc◊

Często Zapalenie zatok Często Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone Reakcja typu „tumour flare” (w tym torbiele i polipy) Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Bardzo często Trombocytopenia^, neutropenia^,◊,leukopenia◊, niedokrwistość◊

Często Reakcja typu „tumour flare”, rak kolczystokomórkowy skóry^,◊, rak podstawnokomórkowy^,◊ Bardzo często Trombocytopenia^, neutropenia^,◊, niedokrwistość◊

Często Gorączka neutropeniczna^,◊ Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Bardzo często Zmniejszone łaknienie, zmniejszenie masy ciała, hipokalemia

Często Odwodnienie◊ Zaburzenia psychiczne Często Bezsenność Często Zaburzenia układu Zaburzenia smaku, ból nerwowego głowy, neuropatia obwodowa Często Zaburzenia ucha Zawroty głowy i błędnika pochodzenia błędnikowego Zaburzenia serca

Często Gorączka neutropeniczna^,◊, leukopenia◊ Często Odwodnienie◊, hiponatremia, hipokalcemia

Często Czuciowa neuropatia obwodowa, letarg

Zaburzenia naczyniowe

Często Niedociśnienie tętnicze◊

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zaburzenie żołądka i jelit

Bardzo często Duszność◊

Często Zawał mięśnia sercowego (w tym ostre przypadki)^,◊, niewydolność serca◊ Często Zakrzepica żył głębokich◊, zatorowość płucna^,◊, niedociśnienie tętnicze◊ Często Duszność◊

Bardzo często Biegunka◊, nudności◊, wymioty◊, zaparcie

Często Biegunka◊, ból brzucha◊, zaparcie

Często Ból brzucha◊ Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej

Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Bardzo często Wysypki (w tym alergicznezapalenie skóry), świąd Bardzo często Kurcze mięśni, ból pleców Często Ból stawów, ból kończyny, osłabienie mięśniowe◊ Bardzo często Zmęczenie, astenia◊, obrzęk obwodowy, objawy grypopodobne(włączając gorączkę◊, kaszel) Często

Często Wysypki Często Ból pleców, osłabienie mięśniowe◊, ból stawów, ból kończyny

Często Niewydolność nerek◊ Często Gorączka◊, astenia◊, zmęczenie◊

Dreszcze

Patrz punkt 4.8 Opis wybranych działań niepożądanych. Zdarzenia niepożądane zgłaszane jako ciężkie w badaniach klinicznych dotyczących zespołów mielodysplastycznych. Algorytm stosowany przy chłoniaku z komórek płaszcza:  Badanie fazy II z grupa kontrolną dotyczące chłoniaka z komórek płaszcza: o Wszystkie powiązane z leczeniem zdarzenia niepożądane, z częstością występowania ≥ 5% wśród pacjentów przyjmujących lenalidomid oraz przynajmniej 2% różnica w częstości występowania pomiędzy pacjentami przyjmujących lenalidomid, a pacjentami z grupy kontrolnej. o Wszystkie powiązane z leczeniem zdarzenia niepożądane 3. lub 4. stopnia u ≥1% pacjentów przyjmujących lenalidomid oraz przynajmniej 1% różnica w częstości występowania pomiędzy pacjentami przyjmujących lenalidomid, a pacjentami z grupy kontrolnej. o Wszystkie powiązane z leczeniem ciężkie zdarzenia niepożądane u ≥1% pacjentów przyjmujących lenalidomid oraz przynajmniej 1% różnica w częstości występowania pomiędzy pacjentami przyjmujących lenalidomid, a pacjentami z grupy kontrolnej.  Badanie fazy II bez grupy kontrolnej: o Wszystkie powiązane z leczeniem zdarzenia niepożądane, występujące u ≥ 5% pacjentów. o Wszystkie powiązane z leczeniem zdarzenia niepożądane 3. lub 4. stopnia u co najmniej 2 pacjentów. o Wszystkie powiązane z leczeniem ciężkie zdarzenia niepożądane u co najmniej 2 pacjentów ^

◊

Tabelaryczne zestawienie dla leczenia skojarzonego w FL Poniższa tabela zawiera dane zgromadzone w czasie głównych badań (NHL-007 i NHL-008) z zastosowaniem lenalidomidu w skojarzeniu z rytuksymabem u pacjentów z chłoniakiem grudkowym. Tabela 5. Działania niepożądane zgłoszone w badaniach klinicznych u pacjentów z chłoniakiem grudkowym otrzymujących lenalidomid w skojarzeniu z rytuksymabem Klasyfikacja układów i narządów / Zalecana terminologia

Wszystkie działania niepożądane / Częstośćwystępowania

Działania niepożądane 3.– 4. stopnia / Częstość występowania

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Bardzo często Zakażenie górnych drógoddechowych Często Zapalenie płuc◊, grypa, zapalenie oskrzeli, zapalenie zatok, zakażenie układu moczowego

Często Zapalenie płuc◊, posocznica◊, zakażenie płuc, zapalenie oskrzeli, zapalenie żołądka i jelit, zapalenie zatok, zapalenie układu moczowego, zapalenie tkanki łącznej◊

Bardzo często Reakcja typu „tumour flare”^

Często Rak podstawnokomórkowy^,◊

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)

Często Rak płaskonabłonkowy skóry◊,^,+

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Bardzo często Neutropenia^,◊, niedokrwistość◊, trombocytopenia^, leukopenia**, limfopenia***

Bardzo często Zmniejszone łaknienie, hipokaliemia Często Hipofosfatemia, odwodnienie

Zaburzenia psychiczne Zaburzenia układu nerwowego

Często Depresja, bezsenność Bardzo często Ból głowy, zawroty głowy

Zaburzenia serca

Często Czuciowa neuropatia obwodowa, zaburzenia smaku Niezbyt często Zaburzenia rytmu serca◊ Często Niedociśnienie tętnicze

Zaburzenia naczyniowe Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zaburzenia żołądka i jelit

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Bardzo często Neutropenia^,◊ Często Niedokrwistość◊, trombocytopenia^, gorączka neutropeniczna◊, pancytopenia, leukopenia**, limfopenia*** Często Odwodnienie, hiperkalcemia◊, hipokaliemia, hipofosfatemia, hiperurykemia

Często Omdlenie

Bardzo często Duszność◊, kaszel

Często Zatorowość płucna^,◊, niedociśnienie tętnicze Często Duszność◊

Często Ból jamy ustnej i gardła, zaburzenia głosu Bardzo często Ból brzucha◊, biegunka, zaparcie, nudności, wymioty, niestrawność

Często Ból brzucha◊, biegunka, zaparcie, zapalenie jamy ustnej

Często Ból w nadbrzuszu, zapalenie jamy ustnej, suchość w jamie ustnej Bardzo często Wysypka*, świąd

Często Wysypka*, świąd

Często Sucha skóra, poty nocne, rumień Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej

Bardzo często Kurcze mięśni, ból pleców, ból stawów

Często Osłabienie mięśni, ból szyi

Często Ból kończyny, osłabienie mięśni, ból mięśniowo-szkieletowy, ból mięśni, ból szyi Często Ostra niewydolność nerek◊

Zaburzenia nereki dróg moczowych

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Badania diagnostyczne

Bardzo często Gorączka, zmęczenie, astenia, obrzęk obwodowy

Często Zmęczenie, astenia

Często Złe samopoczucie, dreszcze Bardzo często Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej

Często Zmniejszenie masy ciała, zwiększone stężenie bilirubiny we krwi ^ Patrz punkt 4.8 Opis wybranych działań niepożądanych. Algorytm stosowany przy chłoniaku grudkowym: Badanie fazy III z grupą kontrolną: o Niepożądane działania leku w badaniu NHL-007 – wszystkie zdarzenia niepożądane wywołane leczeniem u ≥ 5,0% pacjentów w grupie leczonej skojarzeniem lenalidomidem w skojarzeniu z rytuksymabem z częstością (%) o co najmniej 2,0% wyższą w grupie otrzymującej lenalidomid w porównaniu z grupą kontrolną (populacja oceny bezpieczeństwa). o Niepożądane działania leku stopnia 3./4. w badaniu NHL-007 – wszystkie zdarzenia niepożądane stopnia 3./4. wywołane leczeniem u co najmniej 1,0% pacjentów w grupie leczonej lenalidomidem w skojarzeniu z rytuksymabem z częstością o co najmniej 1,0% wyższą w grupie otrzymującej lenalidomid w porównaniu z grupą kontrolną (populacja oceny bezpieczeństwa). o Ciężkie niepożądane działania leku w badaniu NHL-007 – wszystkie ciężkie zdarzenia niepożądane wywołane leczeniem u co najmniej 1,0% pacjentów w grupie leczonej lenalidomidem w skojarzeniu z rytuksymabem z częstością o co najmniej 1,0% wyższą w grupie leczonej lenalidomidem w skojarzenie z rytuksymabem w porównaniu z grupą kontrolną (populacja oceny bezpieczeństwa). Badanie bez grupy kontrolnej FL – badanie fazy III: o Niepożądane działania leku w badaniu NHL-008 – wszystkie ciężkie zdarzenia niepożądane podczas leczenia u ≥ 5,0% pacjentów. o Niepożądane działania leku stopnia 3./4. w badaniu NHL-008 – wszystkie zdarzenia niepożądane stopnia 3./4. podczas leczenia zgłoszone u ≥ 1,0% pacjentów. o Ciężkie niepożądane działania leku w badaniu NHL-008 – wszystkie ciężkie zdarzenia niepożądane podczas leczenia zgłoszone u ≥ 1,0% pacjentów. ◊ Zdarzenia niepożądane zgłoszone jako ciężkie w badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z chłoniakiem grudkowym. + Dotyczy wyłącznie ciężkich działań niepożądanych leku. * Termin „wysypka” obejmuje następujące terminy preferowane (PT): wysypka i wysypka plamistogrudkowa. ** Termin „leukopenia” obejmuje następujące terminy preferowane (PT): leukopenia i zmniejszenie liczby białych krwinek. *** Termin „limfopenia” obejmuje następujące terminy preferowane (PT): limfopenia i zmniejszenie liczby limfocytów. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych zgłoszonych po wprowadzeniu produktu do obrotu Dodatkowo, poza działaniami niepożądanymi zgłoszonymi w kluczowych badaniach klinicznych, w poniższej tabeli opisane zostały działania zgłoszone po wprowadzeniu produktu do obrotu. Tabela 6. Działania niepożądane zgłoszone w okresie po wprowadzeniu do obrotu u pacjentów leczonych lenalidomidem# Klasyfikacja układów i Wszystkie działania Działania niepożądane 3.–4. narządów/Zalecana niepożądane/Częstość stopnia/Częstość terminologia występowania występowania

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Zaburzenia układu immunologicznego

Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zaburzenia endokrynologiczne Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Nieznana Zakażenia wirusowe, w tym reaktywacja zakażenia wirusem półpaśca oraz zapalenia wątroby typu B

Nieznana Zakażenia wirusowe, w tym reaktywacja zakażenia wirusem półpaśca oraz zapalenia wątroby typu B Rzadko Zespół rozpadu guza

Rzadko Reakcja anafilaktyczna^

Rzadko Reakcja anafilaktyczna^

Nieznana Odrzucenie przeszczepu narządu miąższowego Nieznana Hemofilia nabyta Często Nadczynność tarczycy Niezbyt często Nadciśnienie płucne

Rzadko Nadciśnienie płucne

Zaburzenie żołądka i jelit

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Nieznana Ostra niewydolność wątroby^, toksyczne zapalenie wątroby^, cytolityczne zapalenie wątroby^, cholestatyczne zapalenie wątroby^, mieszane cytolityczne/cholestatyczne zapalenie wątroby^

Nieznana Śródmiąższowe zapalenie pęcherzyków płucnych Nieznana Zapalenie trzustki, perforacja przewodu pokarmowego (w tym perforacje wyrostka robaczkowego, jelita cienkiego i grubego)^ Nieznana Ostra niewydolność wątroby^, toksyczne zapalenie wątroby^

Niezbyt często Obrzęk naczynioruchowy

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Rzadko Zespół Stevensa-Johnsona^, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka^ Nieznana Leukocytoklastyczne zapalenie naczyń, wysypka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi^ ^

Patrz punkt 4.8 Opis wybranych działań niepożądanych.

Opis wybranych działań niepożądanych Teratogenność Lenalidomid ma budowę podobną do talidomidu. Talidomid jest substancją czynną o znanym działaniu teratogennym u ludzi, która powoduje ciężkie, zagrażające życiu wady wrodzone. U małp

lenalidomid powodował wady wrodzone, podobne do tych opisanych po talidomidzie (patrz punkty 4.6 i 5.3). Jeśli lenalidomid jest stosowany w trakcie ciąży można spodziewać się działania teratogennego lenalidomidu u ludzi. Neutropenia i trombocytopenia  Nowo rozpoznany szpiczak mnogi: pacjenci po ASCT otrzymujący leczenie podtrzymujące lenalidomidem Neutropenię 4. stopnia obserwowano z większą częstością w grupach otrzymujących leczenie podtrzymujące lenalidomidem po ASCT niż w grupach placebo (odpowiednio, 32,1% i 26,7% [16,1% i 1,8% po rozpoczęciu leczenia podtrzymującego] w badaniu CALGB 100104 oraz 16,4% i 0,7% w badaniu IFM 2005-02). Działania niepożądane związane z neutropenią występujące w trakcie leczenia prowadzące do przerwania leczenia lenalidomidem zgłaszano, odpowiednio, u 2,2% pacjentów w badaniu CALGB 100104 i u 2,4% pacjentów w badaniu IFM 2005-02. Epizody gorączki neutropenicznej 4. stopnia obserwowano z taką samą częstością w grupach otrzymujących leczenie podtrzymujące lenalidomidem i w grupach placebo w obu badaniach (odpowiednio, 0,4% i 0,5% [0,4% i 0,5% po rozpoczęciu leczenia podtrzymującego] w badaniu CALGB 100104 oraz 0,3% i 0% w badaniu IFM 2005-02). Trombocytopenię stopnia 3. i 4. obserwowano z większą częstością w grupach otrzymujących leczenie podtrzymujące lenalidomidem po ASCT niż w grupach placebo (odpowiednio, 37,5% i 30,3% [17,9% i 4,1% po rozpoczęciu leczenia podtrzymującego] w badaniu CALGB 100104 oraz 13,0% i 2,9% w badaniu IFM 2005-02).



 Nowo rozpoznany szpiczak mnogi: pacjenci otrzymujący lenalidomid w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem, którzy nie kwalifikują się do przeszczepu W badaniu SWOG S0777 neutropenię 4. stopnia obserwowano w grupie otrzymującej schemat RVd w mniejszym stopniu niż w grupie otrzymującej schemat porównawczy Rd (odpowiednio 2,7% i 5,9%). Gorączkę neutropeniczną 4. stopnia zgłaszano z podobną częstością w grupie otrzymującej schemat RVd i w grupie otrzymującej schemat Rd (odpowiednio 0,0% i 0,4%). Trombocytopenię 3. lub 4. stopnia obserwowano w grupie otrzymującej schemat RVd w większym stopniu niż w grupie otrzymującej schemat porównawczy Rd (odpowiednio 17,2% i 9,4%). 

Nowo rozpoznany szpiczak mnogi: pacjenci leczeni lenalidomidem w skojarzeniu z deksametazonu, którzy nie kwalifikują się do przeszczepu Neutropenia 4. stopnia występuje z mniejszą częstością u pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim otrzymujących skojarzone leczenie lenalidomidem i deksametazonu (8,5% w grupach Rd i Rd18) w porównaniu do grupy MPT (15%). Gorączkę neutropeniczną 4. stopnia obserwowano niezbyt często (0,6% w grupach Rd i Rd18 w porównaniu do 0,7% w grupie MPT). Trombocytopenia 3. i 4. stopnia występuje z mniejszą częstością u pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim otrzymujących skojarzone leczenie lenalidomidem i deksametazonu (8,1% w grupach Rd i Rd18), w porównaniu do grupy MPT (11,1%).  Nowo rozpoznany szpiczak mnogi: pacjenci leczeni lenalidomidem w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem, którzy nie kwalifikują się do przeszczepu Neutropenia 4. stopnia występuje z większą częstością u pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim otrzymujących skojarzone leczenie lenalidomidem, melfalanem i prednizonem (34,1% w grupach MPR+R/MPR+p), w porównaniu do grupy MPp+p (7,8%). Obserwowano większą częstość występowania epizodów gorączki neutropenicznej 4. stopnia (1,7% w grupach MPR+R/MPR+p, w porównaniu do 0,0% w grupie MPp+p). Trombocytopenia 3. i 4. stopnia występuje z większą częstością u pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim otrzymujących skojarzone leczenie lenalidomidem, melfalanem i prednizonem (40,4% w grupach MPR+R/MPR+p), w porównaniu grupy MPp+p (13,7%).  Szpiczak mnogi: pacjenci, u których stosowano wcześniej co najmniej jeden schemat leczenia

Neutropenia 4. stopnia występuje z większą częstością u pacjentów ze szpiczakiem mnogim otrzymujących skojarzone leczenie lenalidomidem i deksametazonem (5,1% u pacjentów leczonych lenalidomidem z deksametazonem w porównaniu do 0,6% w grupie otrzymującej placebo i deksametazon). Epizody gorączki neutropenicznej 4. stopnia obserwowano niezbyt często (0,6% u pacjentów leczonych lenalidomidem z deksametazonem w porównaniu do 0,0% w grupie otrzymującej placebo i deksametazon). Trombocytopenia 3. i 4. stopnia występuje z większą częstością u pacjentów ze szpiczakiem mnogim otrzymujących skojarzone leczenie lenalidomidem i deksametazonem (odpowiednio 9,9% i 1,4% u pacjentów leczonych lenalidomidem z deksametazonem w porównaniu do 2,3% i 0,0% w grupie otrzymującej placebo i deksametazon).  Pacjenci z zespołami mielodysplastycznymi U pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi leczenie lenalidomidem jest związane z wyższą częstością występowania neutropenii 3. lub 4. stopnia (74,6% w grupie pacjentów leczonych lenalidomidem, w porównaniu do 14,9% w grupie pacjentów przyjmujących placebo w badaniu fazy III). Epizody gorączki neutropenicznej 3. lub 4. stopnia obserwowano u 2,2% w grupie pacjentów leczonych lenalidomidem, w porównaniu do 0,0% w grupie pacjentów przyjmujących placebo. Podawanie lenalidomidu jest związane z częstszym występowaniem trombocytopenii 3. lub 4. stopnia (37% w grupie pacjentów leczonych lenalidomidem, w porównaniu do 1,5% w grupie pacjentów przyjmujących placebo w badaniu fazy III).  Pacjenci z chłoniakiem z komórek płaszcza U pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza leczenie lenalidomidem wiąże się z większą częstością występowania neutropenii 3. lub 4. stopnia (43,7% w grupie pacjentów leczonych lenalidomidem, w porównaniu do 33,7% w grupie kontrolnej w badaniu fazy II). Epizody gorączki neutropenicznej 3. lub 4. stopnia obserwowano u 6,0% pacjentów otrzymujących lenalidomid, w porównaniu do 2,4% pacjentów w grupie kontrolnej.  Pacjenci z chłoniakiem grudkowym Stosowanie lenalidomidu w skojarzeniu z rytuksymabem w chłoniaku grudkowym wiąże się z większym odsetkiem występowania neutropenii 3. lub 4. stopnia (odpowiednio 50,7% w grupie otrzymującej lenalidomid/rytuksymab i 12,2% w grupie otrzymującej schemat placebo/rytuksymab). Wszystkie przypadki neutropenii 3. lub 4. stopnia ustępowały po przerwaniu podawania produktu leczniczego, zmniejszeniu dawki i (lub) leczeniu wspomagającym z zastosowaniem czynników wzrostu. Ponadto rzadko obserwowano gorączkę neutropeniczną (2,7% wśród pacjentów otrzymujących lenalidomid/rytuksymab i 0,7% wśród pacjentów otrzymujących schemat placebo/rytuksymab). Stosowanie lenalidomidu w skojarzeniu z rytuksymabem wiąże się także z większą częstością występowania trombocytopenii 3. lub 4. stopnia (odpowiednio 1,4% w grupie otrzymującej lenalidomid/rytuksymab i 0% w grupie otrzymującej schemat placebo/rytuksymab).  Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa Ryzyko wystąpienia zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej jest wyższe podczas skojarzonego leczenia lenalidomidem i deksametazonem u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i mniejsze u pacjentów leczonych lenalidomidem w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem lub u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, zespołami mielodysplastycznymi i chłoniakiem z komórek płaszcza leczonych lenalidomidem w monoterapii (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie czynników wpływających na erytropoezę lub epizody zakrzepicy żył głębokich w wywiadzie mogą również zwiększać ryzyko zakrzepicy u tych pacjentów.  Zawał mięśnia sercowego U pacjentów przyjmujących lenalidomid zgłaszano zawał mięśnia sercowego, w szczególności u tych ze znanymi czynnikami ryzyka.  Zaburzenia krwotoczne

Zaburzenia krwotoczne wymienione są w kilku jednostkach klasyfikacji układów i narządów: zaburzenia krwi i układu chłonnego; zaburzenia układu nerwowego (krwotok wewnątrzczaszkowy); zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia (krwawienie z nosa); zaburzenia żołądka i jelit (krwawienie dziąseł, krwawienie z guzków krwawniczych, krwawienie z odbytu); zaburzenia nerek i dróg moczowych (krwiomocz); urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach (stłuczenie); oraz zaburzenia naczyniowe (wybroczyny).  Reakcje alergiczne i ciężkie reakcje skórne W związku ze stosowaniem lenalidomidu odnotowano przypadki wystąpienia reakcji alergicznych, w tym obrzęku naczynioruchowego, reakcji anafilaktycznej oraz ciężkich reakcji skórnych, takich jak SJS, TEN i DRESS. W literaturze odnotowano przypadki wystąpienia reakcji krzyżowej pomiędzy lenalidomidem i talidomidem. Pacjenci, u których w przeszłości wystąpiła ciężka wysypka po stosowaniu talidomidu, nie powinni otrzymywać lenalidomidu (patrz punkt 4.4).  Drugie nowotwory pierwotne W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów ze szpiczakiem, leczonych wcześniej lenalidomidem i deksametazonem, w porównaniu do grup kontrolnych, głównie dotyczyły podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego raka skóry. Ostra białaczka szpikowa  Szpiczak mnogi W badaniach klinicznych obserwowano przypadki ostrej białaczki szpikowej u pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim otrzymujących lenalidomid w skojarzeniu z melfalanem lub bezpośrednio po HDM/ASCT (patrz punkt 4.4). Podobnego zwiększenia częstości nie obserwowano w badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim, którzy przyjmowali lenalidomid w skojarzeniu z małą dawką deksametazonu, w porównaniu do pacjentów przyjmujących talidomid w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem.  Zespoły mielodysplastyczne Zmienne ze stanu początkowego, włączając w to złożone zmiany cytogenetyczne oraz mutacje w obrębie genu TP53 są związane z progresją do ostrej białaczki szpikowej u pacjentów zależnych od przetoczeń, u których występuje delecja 5q (patrz punkt 4.4). Szacowane skumulowane ryzyko progresji w ciągu 2 lat do ostrej białaczki szpikowej u pacjentów z izolowaną delecją 5q wynosiło 13,8%, w porównaniu do 17,3% u pacjentów z delecją 5q i dodatkowo jedną nieprawidłowością cytogenetyczną u pacjentów ze złożonym kariotypem. W analizie post-hoc badania klinicznego dotyczącego stosowania lenalidomidu u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi, uzyskano wartość wskaźnika progresji w ciągu 2 lat do ostrej białaczki szpikowej (AML) równą 27,5% u pacjentów, którzy uzyskali pozytywny wynik w teście IHC- p53 i 3,6% u pacjentów, którzy uzyskali negatywny wynik w teście IHC-p53 (p = 0,0038). W grupie pacjentów pozytywnych w teście IHC-p53, u pacjentów którzy uzyskali niezależność od przetoczeń rzadziej obserwowano progresję do ostrej białaczki szpikowej (11,1%), niż u pacjentów nieodpowiadających na leczenie (34,8%). Zaburzenia wątroby Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano następujące działania niepożądane (częstość nieznana): ostra niewydolność wątroby i cholestaza (oba zaburzenia mogą prowadzić do zgonu), toksyczne zapalenie wątroby, cytolityczne zapalenie wątroby, mieszane cytolityczne/cholestatyczne zapalenie wątroby. Rabdomioliza Rzadko obserwowano przypadki rabdomiolizy, niektóre, gdy lenalidomid podawano jednocześnie ze statyną. Zaburzenia czynności tarczycy

Zgłaszano przypadki niedoczynności i nadczynności tarczycy (patrz punkt 4.4. Zaburzenia czynności tarczycy). Reakcja typu „tumour flare” i zespół rozpadu guza W badaniu MCL-002 TFR wystąpiła u około 10% pacjentów leczonych lenalidomidem, w porównaniu do 0% w grupie kontrolnej. Większość zdarzeń miała miejsce w 1 cyklu, wszystkie oceniono jako związane z leczeniem, i większości zdarzeń była 1. lub 2. stopnia. Pacjenci z wysokim wskaźnikiem MIPI w chwili rozpoznania oraz pacjenci z masywną chorobą (przynajmniej jedna zmiana o największej średnicy ≥ 7 cm) przed rozpoczęciem leczenia mogą znajdować się w grupie ryzyka wystąpienia TFR. W badaniu MCL-002 zgłoszono po jednym przypadku TLS w każdej z dwóch grup badanych. W badaniu uzupełniającym MCL-001 TFR wystąpiła u około 10% pacjentów. Wszystkie zgłoszenia dotyczyły zdarzeń 1. lub 2. stopnia i wszystkie oceniono jako związane z leczeniem. Większość zdarzeń miała miejsce w 1. cyklu leczenia. W badaniu MCL-001 nie zgłoszono żadnego przypadku TLS (patrz punkt 4.4). W badaniu NHL-007 wystąpienie TFR zgłoszono u 19/146 (13,0%) pacjentów w grupie leczonej lenalidomidem w skojarzeniu z rytuksymabem w porównaniu z 1/148 (0,7%) pacjentów w grupie otrzymującej schemat placebo/rytuksymab. Większość przypadków TFR (18 z 19) zgłoszonych w grupie leczonej lenalidomidem w skojarzeniu z rytuksymabem wystąpiła w ciągu dwóch pierwszych cykli leczenia. U jednego pacjenta z chłoniakiem grudkowym w grupie leczonej lenalidomidem w skojarzeniu z rytuksymabem wystąpił epizod TFR stopnia 3., którego nie stwierdzono u żadnego z pacjentów w grupie otrzymującej schemat placebo/rytuksymab. W badaniu NHL-008 u 7/177 (4,0%) pacjentów z chłoniakiem grudkowym wystąpiła TFR; (3 zgłoszone przypadki miały nasilenie stopnia 1., a 4 stopnia 2.), przy czym 1 zgłoszony przypadek uznano za ciężki. W badaniu NHL-007 TLS wystąpił u 2 pacjentów z chłoniakiem grudkowym (1,4%) w grupie leczonej lenalidomidem w skojarzeniu z rytuksymabem i nie wystąpił on u żadnego z pacjentów z chłoniakiem grudkowym w grupie otrzymującej schemat placebo/rytuksymab; u żadnego z pacjentów nie wystąpił epizod 3. lub 4. stopnia. TLS wystąpił u 1 pacjenta z chłoniakiem grudkowym (0,6%) w badaniu NHL-008. To pojedyncze zdarzenie zaklasyfikowano jako ciężkie działanie niepożądane 3. stopnia. W badaniu NHL-007 żaden z pacjentów nie musiał przerwać leczenia lenalidomidem w skojarzeniu z rytuksymabem z powodu TFR lub TLS. Zaburzenia żołądka i jelit Podczas leczenia lenalidomidem zgłaszano przypadki perforacji przewodu pokarmowego. Perforacja przewodu pokarmowego może prowadzić do powikłań septycznych, które mogą prowadzić do zgonu. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

Brak jest specyficznych doświadczeń w leczeniu przedawkowania lenalidomidu u pacjentów, chociaż w badaniach z różnymi dawkami niektórzy pacjenci otrzymywali dawkę do 150 mg, natomiast w badaniach z pojedynczą dawką niektórzy pacjenci otrzymali dawkę do 400 mg. Działania toksyczne ograniczające dawkę w tych badaniach dotyczyły głównie wpływu na hematologię. W razie przedawkowania zaleca się leczenie wspomagające.