Kwetaplex XR

4.1. Wskazania do stosowania

Kwetiapina jest wskazana:

• w leczeniu schizofrenii,
• w leczeniu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego: - w leczeniu epizodów maniakalnych o umiarkowanym i ciężkim nasileniu w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym - w leczeniu epizodów ciężkiej depresji w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego - w zapobieganiu nawrotom u pacjentów z zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym, u pacjentów z epizodami maniakalnymi lub depresyjnymi reagujących na leczenie kwetiapiną.  w leczeniu epizodów ciężkiej depresji u pacjentów z dużą depresją, jako terapia wspomagająca, jeśli

skuteczność monoterapii przeciwdepresyjnej była mniej niż optymalna (patrz punkt 5.1). Przed rozpoczęciem leczenia lekarz powinien wziąć pod uwagę profil bezpieczeństwa produktu leczniczego Kwetaplex XR (patrz punkt 4.4).

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Do każdego wskazania schemat dawkowania jest inny. Należy dopilnować, aby pacjent otrzymał dokładne informacje dotyczące dawkowania odpowiedniego do jego choroby. Kwetaplex XR należy podawać raz na dobę, bez pokarmu. Tabletki należy połykać w całości, nie należy ich dzielić, żuć ani kruszyć. Dorośli: Leczenie schizofrenii i epizodów maniakalnych o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego Kwetaplex XR należy podawać przynajmniej jedną godzinę przed posiłkiem. Dawka dobowa rozpoczynająca terapię to 300 mg dnia 1. i 600 mg dnia 2. Zalecana dobowa dawka to 600 mg, jednak w klinicznie uzasadnionych przypadkach dawkę można zwiększyć do 800 mg na dobę. Dawkę należy

dostosować, w zakresie dawek skutecznych od 400 mg do 800 mg na dobę, zależnie od skuteczności klinicznej i tolerancji pacjenta na leczenie. Nie ma konieczności zmiany dawkowania podczas terapii podtrzymującej w schizofrenii. Leczenie epizodów depresyjnych w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym Kwetaplex XR należy stosować przed snem. Przez pierwsze cztery doby leczenia całkowite dawki dobowe wynoszą odpowiednio: 50 mg (pierwszy dzień), 100 mg (drugi dzień), 200 mg (trzeci dzień) i 300 mg (czwarty dzień). Zalecana dawka dobowa wynosi 300 mg. W badaniach klinicznych nie obserwowano dodatkowych korzyści ze stosowania produktu leczniczego w grupie przyjmującej dawki 600 mg w porównaniu z grupą przyjmującą 300 mg (patrz punkt 5.1). W pojedynczych przypadkach korzystne jest stosowanie dawki 600 mg. Dawki większe niż 300 mg powinny być wprowadzane przez lekarzy doświadczonych w leczeniu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego. U niektórych pacjentów, w przypadku zastrzeżeń dotyczących tolerancji, w badaniach klinicznych wykazano możliwość rozważenia zmniejszenia dawki do minimum 200 mg. Zapobieganie nawrotom w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym Pacjenci, u których wystąpiła reakcja na leczenie produktem leczniczym Kwetaplex XR w ostrym zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym, powinni kontynuować przyjmowanie produktu Kwetaplex XR w tej samej dawce przed snem, aby zapobiegać nawrotom epizodów maniakalnych, maniakalnodepresyjnych i depresyjnych w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego. Dawka produktu leczniczego Kwetaplex XR może być dostosowana w zależności od skuteczności klinicznej i tolerancji pacjenta, w zakresie dawek od 300 mg do 800 mg na dobę. Ważne jest, aby w terapii podtrzymującej stosować najmniejsze skuteczne dawki. Terapia wspomagająca w leczeniu ciężkiego epizodu depresyjnego w dużej depresji Kwetaplex XR powinien być stosowany przed snem. Dawka dobowa rozpoczynająca terapię wynosi 50 mg dnia 1. i 2. a 150 mg dnia 3. i 4. W krótkotrwałych badaniach klinicznych działanie przeciwdepresyjne obserwowano po dawkach 150 i 300 mg na dobę w terapii wspomagającej (z amitryptyliną, bupropionem, cytalopramem, duloksetyną, escytalopramem, fluoksetyną, paroksetyną, sertraliną i wenlafaksyną – patrz punkt 5.1) i 50 mg na dobę w monoterapii w krótkoterminowych badaniach. Istnieje zwiększone ryzyko działań niepożądanych po stosowaniu produktu leczniczego w większych dawkach. Dlatego lekarz powinien zapewnić stosowanie najmniejszej skutecznej dawki, zaczynając leczenie od 50 mg na dobę. Decyzję o zwiększeniu dawki ze 150 do 300 mg na dobę należy podejmować na podstawie indywidualnej oceny stanu pacjenta. Zmiana terapii z kwetiapiny w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu W celu ułatwienia dawkowania pacjentom stosującym produkt leczniczy z kwetiapiną o natychmiastowym uwalnianiu w dawkach podzielonych możliwa jest zmiana terapii na produkt leczniczy Kwetaplex XR podając równoważność całkowitej dawki dobowej raz na dobę. Konieczne może być indywidualne dostosowanie dawki. Osoby w podeszłym wieku Podobnie jak inne przeciwpsychotyczne i przeciwdepresyjne produkty lecznicze, Kwetaplex XR należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów w podeszłym wieku, szczególnie w początkowym okresie terapii. Konieczne może być wolniejsze zwiększanie dawki produktu leczniczego Kwetaplex XR i stosowanie mniejszej dawki dobowej w porównaniu do dawek stosowanych u młodszych pacjentów. Średni klirens kwetiapiny w osoczu u pacjentów w podeszłym wieku był zmniejszony o 30% do 50% w porównaniu z wartościami występującymi u młodszych pacjentów. U osób w podeszłym wieku leczenie należy rozpoczynać od dawki dobowej wynoszącej 50 mg. Następnie dawkę można zwiększyć o 50 mg na dobę do dawki skutecznej, zależnie od indywidualnej skuteczności klinicznej i tolerancji pacjenta na leczenie. U pacjentów w podeszłym wieku z ciężkimi epizodami depresyjnymi w zaburzeniach depresyjnych dawkowanie należy rozpoczynać od 50 mg na dobę w dniach od 1. do 3., zwiększając do 100 mg na dobę w dniu 4. i do 150 mg na dobę w dniu 8. Należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę, zaczynając od 50 mg na dobę. Jeśli w oparciu o indywidualną ocenę stanu pacjenta trzeba zwiększyć dawkę do 300 mg na dobę, nie należy wprowadzać tego dawkowania przed 22. dniem leczenia.

Nie badano skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u pacjentów powyżej 65 lat z epizodami depresji w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego. Dzieci i młodzież Kwetaplex XR nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży poniżej 18 roku życia, ze względu na brak danych uzasadniających stosowanie w tej grupie wiekowej. Dostępne dane z badań klinicznych z grupą kontrolną placebo przedstawione są w punktach 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2. Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności zmiany dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby Kwetiapina jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie. Dlatego Kwetaplex XR należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów ze stwierdzonymi zaburzeniami czynności wątroby, szczególnie w początkowym okresie stosowania. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby leczenie należy rozpocząć od dawki dobowej wynoszącej 50 mg. Dawkę można zwiększać o 50 mg na dobę, aż do dawki skutecznej, zależnie od indywidualnej skuteczności klinicznej i tolerancji pacjenta na leczenie. Produkt Kwetaplex XR jest dostępny również w mocach: 50 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg.

4.3. Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne stosowanie inhibitorów cytochromu P450 3A4, takich jak inhibitory proteazy HIV, leki przeciwgrzybicze z grupy azoli, erytromycyna, klarytromycyna i nefazodon, jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.5).

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Kwetiapina XR ma kilka wskazań, dlatego profil bezpieczeństwa należy określać na podstawie indywidualnego rozpoznania i stosowanej u pacjenta dawki. Nie ustalono długoterminowej skuteczności i bezpieczeństwa stosowania w leczeniu wspomagającym u pacjentów z dużą depresją, określono natomiast skuteczność i bezpieczeństwo u dorosłych pacjentów, u których zastosowano monoterapię (patrz punkt 5.1). Dzieci i młodzież (w wieku od 10 do 17 lat) Kwetiapina nie jest zalecana do stosowania u dzieci i młodzieży poniżej 18. roku życia, ze względu na brak danych uzasadniających stosowanie w tej grupie wiekowej. Badania kliniczne dotyczące stosowania kwetiapiny wykazały, iż w porównaniu do znanego profilu bezpieczeństwa określonego dla pacjentów dorosłych (patrz punkt 4.8), poszczególne działania niepożądane występowały ze zwiększoną częstością u dzieci i młodzieży (zwiększony apetyt, zwiększenie stężenia prolaktyny w osoczu, wymioty, zapalenie błony śluzowej nosa i omdlenie) mogą mieć inne konsekwencje u dzieci i młodzieży (objawy pozapiramidowe i drażliwość) oraz zidentyfikowano jedno działanie nie obserwowane wcześniej w badaniach u pacjentów dorosłych (zwiększone ciśnienie krwi). U dzieci i młodzieży wykryto również zmiany w testach czynności tarczycy. Ponadto, długotrwałe bezpieczeństwo oddziaływania terapii kwetiapiną na wzrost i dojrzewanie badano nie dłużej niż przez 26 tygodni. Długotrwałe implikacje na rozwój poznawczy i zachowanie nie są znane.

W badaniach klinicznych z grupą kontrolną placebo z udziałem dzieci i młodzieży, podawaniu kwetiapiny towarzyszyła zwiększona częstość objawów pozapiramidowych w porównaniu z placebo u pacjentów ze schizofrenią i epizodami maniakalnymi w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego i epizodami depresji w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym (patrz punkt 4.8). Samobójstwa, myśli samobójcze lub pogorszenie stanu klinicznego Depresja jest związana ze zwiększonym ryzykiem występowania myśli samobójczych, samookaleczeń i samobójstw (zdarzenia związane z próbami samobójczymi). Ryzyko to utrzymuje się do czasu wystąpienia znaczącej remisji. Jako że poprawa może nie wystąpić przez kilka pierwszych lub więcej tygodni leczenia, pacjenci powinni pozostawać pod ścisłą kontrolą lekarską do czasu wystąpienia poprawy. Ogólne doświadczenie kliniczne wskazuje, że ryzyko samobójstw może być zwiększone we wczesnej fazie poprawy stanu klinicznego pacjenta. Dodatkowo, lekarz powinien rozważyć potencjalne ryzyko wystąpienia zdarzeń związanych z próbami samobójczymi po nagłym przerwaniu stosowania kwetiapiny, z powodu znanych czynników ryzyka związanych z leczoną chorobą. Inne zaburzenia psychiczne, w których zalecana jest kwetiapina, mogą być również związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zachowań samobójczych. Ponadto zaburzenia te mogą współistnieć z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi. W związku z tym u pacjentów leczonych z powodu innych zaburzeń psychicznych należy podjąć takie same środki ostrożności, jak u pacjentów z dużą depresją. Pacjenci z zachowaniami samobójczymi w wywiadzie lub pacjenci przejawiający przed rozpoczęciem leczenia znacznego stopnia skłonności samobójcze, należą do grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia myśli samobójczych lub prób samobójczych i należy ich poddać ścisłej obserwacji w trakcie leczenia. Metaanaliza badań klinicznych z grupą kontrolną placebo nad przeciwdepresyjnymi produktami leczniczymi, stosowanymi u dorosłych pacjentów z zaburzeniami psychicznymi, wykazała zwiększone (w porównaniu z placebo) ryzyko zachowań samobójczych u pacjentów w wieku poniżej 25 lat, stosujących przeciwdepresyjne produkty lecznicze. W trakcie leczenia, zwłaszcza na początku terapii i po zmianie dawki, należy ściśle obserwować pacjentów, szczególnie z grupy podwyższonego ryzyka. Pacjentów (oraz ich opiekunów) należy uprzedzić o konieczności zwrócenia uwagi na każdy objaw klinicznego nasilenia choroby, zachowania lub myśli samobójcze oraz nietypowe zmiany w zachowaniu, a w razie ich wystąpienia, o konieczności niezwłocznego zwrócenia się do lekarza. W krótkotrwałych badaniach klinicznych z grupą kontrolną placebo z udziałem pacjentów z ciężkimi epizodami depresyjnymi w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym stwierdzono zwiększone ryzyko zachowań samobójczych u młodych pacjentów (młodszych niż 25 lat), leczonych kwetiapiną w porównaniu z leczonymi placebo (odpowiednio 3,0% względem 0%). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi biorących udział w badaniach klinicznych ryzyko wystąpienia zachowań samobójczych u młodych pacjentów (poniżej 25 roku życia) wynosiło 2,1% (3/144) w grupie kwetiapiny i 1,3% (1/75) w grupie placebo. Retrospektywne badanie kwetiapiny oparte na obserwacji populacji pacjentów z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi wykazało zwiększone ryzyko samouszkodzeń i samobójstw u pacjentów w wieku od 25 do 64 lat bez historii samookaleczenia podczas stosowania kwetiapiny z innymi lekami przeciwdepresyjnymi. Ryzyko metaboliczne Uwzględniając obserwowane ryzyko pogorszenia profilu metabolicznego, w tym zmian masy ciała, stężenia glukozy we krwi (patrz Hiperglikemia) oraz lipidów, które obserwowano w badaniach klinicznych, należy zbadać parametry metaboliczne pacjenta w momencie rozpoczynania terapii. Zmiany tych parametrów należy kontrolować regularnie w przebiegu terapii. Pogorszenie się omawianych parametrów należy leczyć zgodnie z zasadami klinicznymi (patrz punkt 4.8). Objawy pozapiramidowe W badaniach klinicznych z grupą kontrolną placebo z udziałem dorosłych pacjentów, stosowanie kwetiapiny było związane ze zwiększoną częstością występowania objawów pozapiramidowych (ang.

Extrapyramidal Syndrome, EPS) w porównaniu do placebo u pacjentów leczonych z powodu ciężkich epizodów depresji w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego i dużej depresji (patrz punkty 4.8 i 5.1). Stosowaniu kwetiapiny towarzyszy rozwój akatyzji, charakteryzującej się subiektywnie nieprzyjemnym lub niebezpiecznym niepokojem i potrzebą ruchu, które często związane są z niemożliwością siedzenia lub stania w miejscu. Objawy te są bardziej prawdopodobne w pierwszych kilku tygodniach leczenia. U pacjentów, u których rozwiną się te objawy, zwiększenie dawki może być szkodliwe. Dyskinezy późne Jeśli wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe późnych dyskinez, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie stosowania kwetiapiny. Objawy dyskinez późnych mogą się pogłębić lub rozwinąć po przerwaniu terapii (patrz punkt 4.8). Senność i zawroty głowy Leczenie kwetiapiną związane było z występowaniem senności i związanych z nią objawów, takich jak uspokojenie (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych dotyczących leczenia pacjentów z epizodami depresji w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym i dużej depresji, objawy te występowały zazwyczaj podczas pierwszych trzech dni leczenia i miały nasilenie przede wszystkim łagodne do umiarkowanego. U pacjentów, u których występuje senność o dużym nasileniu, może być konieczne częstsze zgłaszanie się do lekarza, przez okres minimum 2 tygodni od początku pojawienia się senności, względnie do czasu, kiedy nastąpi poprawa objawów. Niekiedy należy brać pod uwagę przerwanie terapii. Hipotonia ortostatyczna Leczeniu kwetiapiną towarzyszyło niedociśnienie ortostatyczne i związane z tym zawroty głowy (patrz punkt 4.8), które podobnie jak senność występują zwykle w początkowej fazie zwiększania dawki. Może to zwiększyć częstość przypadkowych urazów (upadki), szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku. Dlatego należy poradzić pacjentom zachowanie ostrożności do czasu, aż zapoznają się z potencjalnym wpływem produktu leczniczego. Kwetiapinę należy stosować z ostrożnością u pacjentów ze stwierdzoną chorobą układu krążenia, zaburzeniami krążenia mózgowego lub w przypadku innych chorób predysponujących do hipotonii. W razie wystąpienia hipotonii ortostatycznej, szczególnie u pacjentów z chorobami układu krążenia w wywiadzie, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub bardziej stopniowe jej dobieranie. Zespół bezdechu sennego U pacjentów stosujących kwetiapinę opisywano zespół bezdechu sennego. U pacjentów przyjmujących jednocześnie środki działające depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy i u których w wywiadzie stwierdzono bezdech senny, lub występuje jego ryzyko (osoby z nadwagą lub otyłością oraz mężczyźni, kwetiapinę należy stosować z ostrożnością. Napady drgawkowe W badaniach klinicznych z grupą kontrolną nie wykazano różnicy częstości występowania napadów drgawkowych u pacjentów leczonych kwetiapiną lub otrzymujących placebo. Brak danych dotyczących częstości występowania napadów drgawek u pacjentów z drgawkami w wywiadzie. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, zaleca się ostrożność podczas leczenia pacjentów z drgawkami w wywiadzie (patrz punkt 4.8). Złośliwy zespół neuroleptyczny Złośliwy zespół neuroleptyczny związany jest ze stosowaniem przeciwpsychotycznych produktów leczniczych, w tym również kwetiapiny (patrz punkt 4.8). Objawy kliniczne obejmują hipertermię, zaburzenia stanu psychicznego, sztywność mięśni, zaburzenia czynności układu autonomicznego i zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej. W razie ich wystąpienia należy przerwać terapię produktem leczniczym Kwetaplex XR i zastosować odpowiednią terapię.

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Ze względu na wpływ kwetiapiny na czynność ośrodkowego układu nerwowego, kwetiapinę należy stosować z ostrożnością podczas jednoczesnego stosowania z innymi produktami leczniczymi działającymi na ośrodkowy układ nerwowy i z alkoholem. Kwetiapinę należy stosować ostrożnie w skojarzeniu z produktami leczniczymi serotoninergicznymi, takimi jak inhibitory MAO, selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI) lub trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, ze względu na zwiększone ryzyko zespołu serotoninowego, będącego stanem mogącym zagrażać życiu (patrz punkt 4.4). Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów przyjmujących inne leki o działaniu antycholinergicznym (muskarynowym) (patrz punkt 4.4). Głównym izoenzymem układu enzymatycznego cytochromu P450 biorącego udział w metabolizmie kwetiapiny jest cytochrom P450 (CYP) 3A4. W badaniu interakcji przeprowadzonym z udziałem zdrowych ochotników, jednoczesne stosowanie kwetiapiny (w dawce 25 mg) z ketokonazolem, inhibitorem CYP3A4, powodowało 5- do 8-krotne zwiększenie AUC (powierzchnia pola pod krzywą stężenia w czasie, ang. area under the curve, AUC) kwetiapiny. Na tej podstawie, jednoczesne stosowanie kwetiapiny i inhibitorów CYP3A4 jest przeciwwskazane. Nie zaleca się także spożywania soku grejpfrutowego podczas terapii kwetiapiną. W badaniach z zastosowaniem dawek wielokrotnych, prowadzonych w celu ustalenia farmakokinetyki kwetiapiny podawanej przed i podczas leczenia karbamazepiną (lek indukujący enzymy wątrobowe), jednoczesne stosowanie karbamazepiny znacząco zwiększało klirens kwetiapiny. Ten zwiększony klirens powodował zmniejszenie ekspozycji układowej na kwetiapinę (mierzonej jako AUC) średnio do 13% ekspozycji występującej podczas stosowania samej kwetiapiny. Jednakże, u niektórych pacjentów obserwowano silniejsze działanie. Jako konsekwencja tej interakcji nastąpić może zmniejszenie stężenia kwetiapiny w osoczu, co może wpływać na skuteczność terapii kwetiapiną. Jednoczesne stosowanie kwetiapiny i fenytoiny (inny lek indukujący enzymy mikrosomalne) powodowało istotne zwiększenie klirensu kwetiapiny o około 450%. U pacjentów otrzymujących leki indukujące enzymy wątrobowe, rozpoczęcie terapii kwetiapiną może nastąpić, jeśli w opinii lekarza korzyści z zastosowania kwetiapiny przewyższają ryzyko wynikające z przerwania stosowania induktorów enzymów wątrobowych. Ważne, żeby jakakolwiek zmiana dawkowania induktora odbywała się stopniowo, a w razie potrzeby należy go zastąpić lekiem nieindukującym enzymów wątrobowych (np. walproinian sodu) (patrz punkt 4.4). Właściwości farmakokinetyczne kwetiapiny nie zmieniają się znacząco w przypadku jednoczesnego zastosowania leku przeciwdepresyjnego imipraminy (inhibitor CYP 2D6) lub fluoksetyny (inhibitor CYP 3A4 i CYP 2D6).

Właściwości farmakokinetyczne kwetiapiny nie zmieniają się istotnie w przypadku jednoczesnego zastosowania leków przeciwpsychotycznych, tj. rysperydonu lub haloperydolu. Jednoczesne podawanie kwetiapiny i tiorydazyny powoduje zwiększenie klirensu kwetiapiny o około 70%. Właściwości farmakokinetyczne kwetiapiny nie zmieniają się podczas jednoczesnego stosowania z cymetydyną. Właściwości farmakokinetyczne litu nie zmieniają się podczas jednoczesnego stosowania z kwetiapiną. W sześciotygodniowym badaniu z randomizacją, nad litem i tabletkami powlekanymi zawierającymi kwetiapinę oraz z placebo i tabletkami powlekanymi z kwetiapiną, przeprowadzonym na dorosłych pacjentach z epizodem manii, zaobserwowano w grupie badanych z dodatkiem litu wzrost objawów pozapiramidowych (w szczególności drżenie), ospałość, zwiększenie masy ciała w porównaniu z grupą badanych zażywających placebo (patrz punkt 5.1). Właściwości farmakokinetyczne walproinianu sodu i kwetiapiny nie zmieniają się w stopniu klinicznie istotnym, w przypadku jednoczesnego zastosowania. Retrospektywne badanie dzieci i młodzieży, którzy otrzymali walproinian, kwetiapinę, lub obie substancje czynne, odnotowano większą częstość występowania leukopenii i neutropenii w grupie skojarzonej w porównaniu do grup monoterapii. Nie prowadzono badań interakcji nad lekami często stosowanymi w leczeniu zaburzeń układu krążenia. Zalecana się ostrożność podczas jednoczesnego stosowania kwetiapiny z produktami leczniczymi mogącymi powodować zaburzenia elektrolitowe lub wydłużać odstęp QT. Zgłaszano przypadki fałszywie dodatniego wyniku testu immunologicznego na metadon i trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne u pacjentów, którzy zażywali kwetiapinę. Zaleca się potwierdzenie wątpliwego wyniku przez wykonanie odpowiedniego badania chromatograficznego.

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Pierwszy trymestr W umiarkowanej liczbie opublikowanych danych dotyczących ciąż po ekspozycji (wyniki dotyczą od 300 do 1000 ciąż), włącznie z indywidualnymi raportami i badaniami obserwacyjnymi nie ustalono wzrostu ryzyka wad rozwojowych w wyniku leczenia kwetiapiną. Jednak, na podstawie wszystkich dostępnych danych, nie można wyciągać ostatecznych wniosków. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Dlatego też, kwetiapina może być stosowana w okresie ciąży tylko wówczas, gdy korzyści przewyższają potencjalne ryzyko. Trzeci trymestr Noworodki po ekspozycji na działanie leków przeciwpsychotycznych (w tym kwetiapiny) w trzecim trymestrze ciąży są narażone na ryzyko wystąpienia działań niepożądanych w tym objawów pozapiramidowych i (lub) odstawiennych, które mogą się różnić nasileniem i czasem trwania po porodzie. Odnotowano doniesienia o nadmiernym pobudzeniu, nadciśnieniu, niedociśnieniu tętniczym, drżeniu, senności, zaburzeniach oddechowych lub zaburzeniach karmienia. W konsekwencji należy uważnie monitorować stan noworodków. Karmienie piersią Z ograniczonej liczby danych wynika, iż kwetiapina stosowana w terapeutycznych dawkach przenika do mleka kobiecego, nie wiadomo jednak, w jakim stopniu. Ze względu na brak odpowiednich danych, należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy też zakończyć terapię kwetiapiną.

Należy przy tym wziąć pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z terapii dla matki. Płodność Nie oceniono wpływu kwetiapiny na ludzką płodność. Działania związane z podwyższonym stężeniem prolaktyny zaobserwowano u szczurów, jednak dane te nie mają bezpośredniego znaczenia dla ludzi (patrz punkt 5.3).

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Ponieważ kwetiapina wywiera wpływ na ośrodkowy układ nerwowy, może zaburzać wykonywanie czynności wymagających sprawności psychicznej. Dlatego też należy informować pacjentów, aby nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali urządzeń mechanicznych, dopóki nie jest znana indywidualna wrażliwość pacjenta na lek.

4.8. Działania niepożądane

Najczęściej zgłaszane działania niepożądane podczas leczenia kwetiapiną (≥10%) to senność, zawroty głowy, suchość w jamie ustnej, objawy z odstawienia, zwiększenie stężenia trójglicerydów, zwiększenie stężenia cholesterolu całkowitego (głównie LDL), zmniejszenie stężenia cholesterolu lipoprotein o dużej gęstości (HDL), zwiększenie masy ciała, spadek stężenia hemoglobiny i objawy pozapiramidowe. Częstości występowania działań niepożądanych związanych ze stosowaniem kwetiapiny podano w Tabeli 1 zgodnie z zaleceniami Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS III Working Group 1995). Tabela 1. Działania niepożądane związane z terapią kwetiapiną Częstość występowania działań niepożądanych: Bardzo często (≥1/10), Często (≥1/100 do <1/10), Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000)i Bardzo rzadko (<1/10 000), Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często Obniżenie stężenia hemoglobiny22 Często Leukopenia,1, 28 obniżenie ogólnej liczby neutrofilów, wzrost eozynofilów27 Niezbyt często Neutropenia 1, Trombocytopenia, niedokrwistość, zmniejszenie liczby płytek krwi13 Rzadko Agranulocytoza26 Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często Nadwrażliwość (w tym alergiczne reakcje skórne) Bardzo rzadko Reakcja anafilaktyczna5 Zaburzenia endokrynologiczne Często Hiperprolaktynemia,15 zmniejszenie całkowitego stężenia T4,24 zmniejszenie stężenia wolnego T4,24 zmniejszenie całkowitego stężenia T3,24 zwiększenie stężenia TSH24 Niezbyt często Zmniejszenie stężenia wolnego T324, niedoczynność tarczycy21 Bardzo rzadko Nieprawidłowe wydzielanie hormonu antydiuretycznego Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często Zwiększone stężenie triglicerydów,10,30 zwiększone stężenie cholesterolu całkowitego (głównie frakcji LDL),11,30 zmniejszone stężenia cholesterolu HDL,17, 30 zwiększenie masy ciała.8,30 Często Zwiększone łaknienie, wzrost stężenia glukozy we krwi do poziomu hiperglikemii 6, 30 Niezbyt często Hiponatremia,19 cukrzyca1, 5 ,zaostrzenie istniejącej cukrzycy Rzadko Zespół metaboliczny29 Zaburzenia psychiczne

Często Rzadko Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Często Niezbyt często

Przykre sny i koszmary senne, wyobrażenia i zachowania samobójcze20 Somnambulizm i podobne zachowania, takie jak mówienie przez sen i zaburzenia odżywiania związane ze snem Zawroty głowy,4,16 senność,2, 16 bóle głowy, objawy pozapiramidowe1,21 Dyzartria Napady padaczki,1 zespół niespokojnych nóg, późne dyskinezy,1,5 omdlenie4,16

Zaburzenia serca Często Tachykardia,4 kołatanie serca23 Niezbyt często Wydłużenie odstępu QT,1, 12, 18 bradykardia32 Nieznana Kardiomiopatia, zapalenie mięśnia sercowego Zaburzenia oka Często Niewyraźne widzenie Zaburzenia naczyniowe Często: Niedociśnienie ortostatyczne 4, 16 Rzadko: Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa1 Nieznana: Udar33 Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często Duszność23 Niezbyt często Zapalenie błony śluzowej nosa Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Suchość błony śluzowej jamy ustnej Często Zaparcia, niestrawność, wymioty 25 Niezbyt często Dysfagia7 Rzadko Zapalenie trzustki1, niedrożność jelit Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) w surowicy krwi3, zwiększenie aktywności gammaglutamylotranspeptydazy (GGTP)3 Niezbyt często Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT)3 Rzadko Żółtaczka,5 zapalenie wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo rzadko Obrzęk naczynioruchowy,5 zespół Stevensa i Johnsona5 Nieznana Martwica toksyczno-rozpływna naskórka, rumień wielopostaciowy, wysypka z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS), zapalenie naczyń krwionośnych skóry Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo rzadko Rabdomioliza Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często Zatrzymanie moczu Ciąża, połóg i okres okołoporodowy Nieznana Zespół odstawienny u noworodków31 Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niezbyt często Zaburzenia seksualne Rzadko Priapizm, wydzielanie mleka poza okresem karmienia (mlekotok), obrzęk piersi i zaburzenia miesiączkowania Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często Objawy odstawienne1, 9 Często Łagodne osłabienie, obrzęki obwodowe, drażliwość, gorączka Rzadko Złośliwy zespół neuroleptyczny,1 hipotermia Badania diagnostyczne Rzadko Zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej14 1. Patrz punkt 4.4

2. Senność może wystąpić zwykle podczas pierwszych dwóch tygodni od rozpoczęcia leczenia i zazwyczaj ustępuje podczas dalszego stosowania kwetiapiny. 3. Obserwowano bezobjawowe zwiększenie (od poziomu normalnego do trzykrotnie przekraczającego górną granicę normy) aktywności aminotransferaz (AlAT, AspAT) oraz gamma-GT u niektórych pacjentów przyjmujących kwetiapinę. Objawy te zwykle ustępowały w trakcie dalszego leczenia kwetiapiną. 4. Podobnie jak inne leki przeciwpsychotyczne blokujące receptory α1 adrenergiczne, kwetiapina może często powodować niedociśnienie ortostatyczne, któremu towarzyszą zawroty głowy, tachykardia, a u niektórych pacjentów omdlenia, szczególnie w początkowej fazie zwiększania dawki leku (patrz punkt 4.4). 5. Obliczenie częstości występowania tych działań niepożądanych jest oparte na danych uzyskanych po wprowadzeniu produktu leczniczego kwetiapiny o natychmiastowym uwalnianiu do obrotu. 6. Stężenie glukozy we krwi na czczo ≥126 mg/dl (≥7,0 mmol/l) lub stężenie glukozy we krwi nie na czczo ≥200 mg/dl (≥11,1 mmol/l) przynajmniej w jednym badaniu. 7. Zwiększenie częstości występowania utrudnień w połykaniu po zastosowaniu kwetiapiny w porównaniu z placebo, obserwowano tylko w badaniach klinicznych dotyczących epizodów depresji w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego. 8. Na podstawie stwierdzenia >7% zwiększenia masy ciała w porównaniu z wyjściową. Występuje głównie w pierwszych tygodniach leczenia pacjentów dorosłych. 9. Najczęściej obserwowanymi objawami odstawienia występującymi w badaniach klinicznych z grupą kontrolną placebo, z zastosowaniem kwetiapiny w monoterapii były: bezsenność, nudności, bóle głowy, biegunka, wymioty, zawroty głowy i drażliwość. Częstość tych reakcji zmniejszyła się znacząco po tygodniu od przerwania terapii. 10. Stężenie triglicerydów ≥200 mg/ml (≥2,258 mmol/l) (pacjenci ≥ 18 lat) lub ≥150 mg/ml (≥1,694 mmol/l) (pacjenci <18 lat) przynajmniej w jednym badaniu. 11. Stężenie cholesterolu ≥240 mg/ml (≥6,2064 mmol/l) (pacjenci ≥18 lat) lub ≥200 mg/ml (≥5,172 mmol/l) (pacjenci <18 lat) przynajmniej w jednym badaniu. Wzrost stężenia cholesterolu LDL o ≥30 mg/ml (≥0,769 mmol/l) obserwowany był bardzo często. Średnia zmiana stężenia u pacjentów, u których obserwowano ten wzrost, wynosiła 41,7 mg/ml (≥1,07 mmol/l). 12. Patrz tekst poniżej. 13. Liczba płytek ≤100 x 109/l przynajmniej w jednym badaniu. 14. W oparciu o działania niepożądane raportowane podczas badań klinicznych, zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej nie jest związane ze złośliwym zespołem neuroleptycznym. 15. Stężenie prolaktyny (pacjenci >18 lat): >20 μg/l (>869,56 pmol/l) u mężczyzn; >30 μg/l (>1304,34 pmol/l) u kobiet w dowolnym czasie. 16. Może prowadzić do upadków. 17. Stężenie cholesterolu HDL: <40 mg/dl (1,025 mmol/l) u mężczyzn; <50 mg/dl (1,282 mmol/l) u kobiet co najmniej w pojedynczym badaniu. 18. Częstość występowania u pacjentów, u których następuje wydłużenie odcinka QT od <450 milisekund do ≥450 milisekund z ≥30 milisekundowym zwiększeniem. W badaniach klinicznych z grupą kontrolną placebo dotyczących stosowania kwetiapiny średnia zmiana i częstość występowania u pacjentów z klinicznie znaczącym wydłużeniem odcinka QT były podobne w grupach przyjmujących kwetiapinę i placebo. 19. Co najmniej jeden epizod zmiany stężenia w zakresie od >132 mmol/l do </=132 mmol/l. 20. Podczas terapii kwetiapiną lub zaraz po przerwaniu stosowania leku obserwowano przypadki wyobrażeń i zachowań samobójczych (patrz punkty 4.4 i 5.1). 21. Patrz punkt 5.1. 22. U 11% pacjentów biorących udział we wszystkich, włączając otwarte, badaniach nad kwetiapiną, zaobserwowano przynajmniej jeden przypadek zmniejszenia stężenia hemoglobiny do ≤13 g/dl (8,07 mmol/l) u mężczyzn i ≤12 g/dl (7,45 mmol/l) u kobiet. U tych pacjentów średnie maksymalne zmniejszenie stężenia hemoglobiny za każdym razem wynosiło -1,50 g/dl. 23. Doniesieniom tym często towarzyszyły informacje o występowaniu tachykardii, zwrotów głowy, niedociśnienia ortostatycznego oraz (lub) współistniejącej choroby serca/układu oddechowego. 24. W oparciu o zmiany stężenia od poziomu prawidłowego do poziomu istotnego klinicznie, niezależnie od czasu, we wszystkich badaniach. Wielkość zmian stężenia całkowitego T4, T4 w postaci wolnej, całkowitego T3 i T3 w postaci wolnej zdefiniowano jako spadek <0,8 x dolna granica normy (pmol/l) oraz dla TSH jako wzrost > 5 mIU/l w dowolnym czasie.

25. W oparciu o zwiększoną częstość występowania wymiotów u pacjentów w podeszłym wieku (> 65 lat). 26. Zmiana liczby neutrofilów z poziomu wyjściowego > 1,5 x 109/l do wartości <1,5 x 109/l w dowolnym czasie w trakcie trwania leczenia u pacjentów z ciężką neutropenią (<0,5x109/l) i zakażeniem podczas wszystkich badań klinicznych nad kwetiapiną (patrz punkt 4.4). 27. W oparciu o zmiany stężenia od poziomu prawidłowego do poziomu istotnego klinicznie, niezależnie od czasu, we wszystkich badaniach. Wielkość zmian liczby eozynofilów zdefiniowano jako zwiększenie o > 1 x 109/l w dowolnym czasie. 28. W oparciu o zmiany stężenia od poziomu prawidłowego do poziomu istotnego klinicznie, niezależnie od czasu, we wszystkich badaniach. Wielkość zmian w liczbie białych krwinek (WBC) zdefiniowano jako spadek < 3 x 109/l w dowolnym czasie. 29. W oparciu o zgłoszenia działań niepożądanych w postaci zespołu metabolicznego we wszystkich badaniach klinicznych dotyczących kwetiapiny. 30. U niektórych pacjentów zaobserwowano w badaniach klinicznych pogorszenie więcej niż jednego spośród takich czynników metabolicznych, jak masa ciała, stężenie glukozy we krwi oraz stężenie lipidów (patrz punkt 4.4). 31. Patrz punkt 4.6. 32. Może wystąpić w trakcie lub na początku rozpoczęcia leczenia i być związane z niedociśnieniem i (lub) omdleniem. Częstość na podstawie zgłoszonych działań niepożądanych bradykardii i pokrewnych zdarzeń we wszystkich badaniach klinicznych z kwetiapiną. 33. Na podstawie jednego retrospektywnego, nierandomizowanego badania obserwacyjnego.Podczas stosowania leków neuroleptycznych obserwowano przypadki wydłużenia odstępu QT, komorowych zaburzeń rytmu, nagłych niespodziewanych zgonów, zatrzymania akcji serca i torsade de pointes, które są uważane za charakterystyczne dla tej grupy leków. W związku z leczeniem kwetiapiną notowano ciężkie skórne działania niepożądane (SCAR, ang. severe cutaneous adverse reactions), w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN), wysypka z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS). Dzieci i młodzież W przypadku dzieci i młodzieży należy spodziewać się tych samych działań, co opisane powyżej u pacjentów dorosłych. Poniżej przedstawiono podsumowanie działań niepożądanych, które u dzieci i młodzieży (10–17 lat) obserwowano ze zwiększoną częstością niż u pacjentów dorosłych lub które nie zostały zidentyfikowane w przypadku osób dorosłych. Tabela 2. Działania niepożądane u dzieci i młodzieży związane z terapią kwetiapiną, które występowały z większą częstością niż u dorosłych, albo nie obserwowane u dorosłych. Częstość występowania działań niepożądanych: Bardzo często (≥1/10), Często (≥1/100 do <1/10), Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), Bardzo rzadko (<1/10 000). Zaburzenia endokrynologiczne Bardzo często Zwiększenie stężenia prolaktyny1 Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często Zwiększone łaknienie Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Objawy pozapiramidowe 3,4 Często Omdlenie Zaburzenia naczyniowe Bardzo często Zwiększone ciśnienie krwi2 Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często Zapalenie błony śluzowej nosa Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Wymioty Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często Drażliwość3 1. Stężenie prolaktyny (pacjenci <18 lat): >20 μg/l (>869,56 pmol/l) u chłopców; 26 μg/l

(>1130,428 pmol/l) u dziewcząt w dowolnym czasie. U mniej niż 1% pacjentów występowało zwiększenie stężenia prolaktyny >100 μg/l. 2. Na podstawie przesunięcia ponad klinicznie znaczące wartości progowe (zaczerpnięte z kryteriów stosowanych przez Narodowe Instytuty Zdrowia, ang. National Institutes of Health) lub zwiększenie >20 mm Hg dla skurczowego lub >10 mm Hg dla rozkurczowego ciśnienia krwi w dowolnym momencie w czasie trwania 2 krótkotrwałych badań klinicznych (3–6 tygodni) z grupą kontrolną placebo, przeprowadzonych wśród dzieci i młodzieży. 3. Uwaga: częstość występowania jest zgodna z obserwowaną u pacjentów dorosłych, ale drażliwość może być związana z innymi implikacjami klinicznymi u dzieci i młodzieży w porównaniu z pacjentami dorosłymi. 4. Patrz punkt 5.1 Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

Objawy Odnotowywane objawy podmiotowe i przedmiotowe były na ogół skutkiem nasilenia znanego działania farmakologicznego substancji aktywnej – np. senność i uspokojenie, tachykardia oraz zmniejszone ciśnienie tętnicze krwi i efekty antycholinergiczne. Przedawkowanie może doprowadzić do wystąpienia wydłużenia odcinka QT, drgawek, stanu padaczkowego, rabdomiolizy, zapaści układu oddechowego, zatrzymania moczu, splątania, majaczenia i (lub) pobudzenia, śpiączki i zgonu. U pacjentów z współistniejącymi chorobami układu krążenia istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia bardziej nasilonych objawów przedawkowania (patrz punkt 4.4 Hipotonia ortostatyczna). Postępowanie w przypadku przedawkowania Nie ma specyficznej odtrutki dla kwetiapiny. W przypadku ciężkiego zatrucia, należy rozważyć możliwość zażycia kilku leków. Zalecane jest podjęcie działań z zakresu intensywnej opieki medycznej, w tym uzyskanie i utrzymywanie drożności dróg oddechowych, zapewniając odpowiednie natlenienie i wentylację, monitorowanie i podtrzymywanie czynności układu krążenia. W oparciu o dane z piśmiennictwa pacjenci z objawami majaczenia, pobudzeniem i typowym zespołem antycholinergicznym mogą zostać poddani leczeniu z zastosowaniem fizostygminy w dawce 1–2 mg (przy ciągłym monitorowaniu EKG). Nie zaleca się tego jako typowy sposób leczenia ze względu na negatywny wpływ fizostygminy na przewodnictwo sercowe. Fizostygminę można użyć jedynie wtedy, gdy nie stwierdzono żadnych odchyleń w EKG. Nie należy stosować fizostygminy w przypadku wystąpienia arytmii, bloku serca dowolnego stopnia lub poszerzenia zespołu QRS. Podczas gdy zapobiegania wchłanianiu w przypadku przedawkowania nie przebadano, w ciężkich zatruciach może być wskazane płukanie żołądka przeprowadzone, w miarę możliwości, w ciągu godziny od przyjęcia produktu leczniczego. Należy rozważyć podanie węgla aktywowanego. W przypadkach przedawkowania kwetiapiny oporne niedociśnienie tętnicze należy leczyć odpowiednimi środkami, takimi jak dożylnie podawanie płynów i (lub) środki sympatykomimetyczne.

Należy unikać podawania adrenaliny i dopaminy, ponieważ stymulacja beta-2-adrenergiczna- może nasilić niedociśnienie związane z wywołaną przez kwetiapinę blokadą alfa-adrenergiczną. Pacjent powinien pozostawać pod ścisłą opieką i kontrolą lekarską, aż do powrotu do zdrowia. Po przedawkowaniu kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu maksymalna sedacja i maksymalne tętno występują z opóźnieniem, a powrót do stanu początkowego jest dłuższy niż po przedawkowaniu kwetiapiny w postaci IR. Po przedawkowaniu kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu notowano tworzenie się bezoarów w żołądku; w dalszym postępowaniu z pacjentem zaleca się odpowiednią diagnostykę obrazową. W niektórych przypadkach z powodzeniem dokonywano endoskopowego usunięcia bezoarów powstałych po przedawkowaniu leku.