Irinotecan SUN

4.1. Wskazania do stosowania

Irynotekan jest wskazany do stosowania w leczeniu pacjentów z zaawansowanym rakiem jelita grubego i odbytnicy: w skojarzeniu z 5-fluorouracylem i kwasem folinowym u pacjentów, którzy uprzednio nie byli poddawani chemioterapii z powodu zaawansowanej postaci choroby w monoterapii u pacjentów, u których nie powiodło się leczenie schematem zawierającym 5-fluorouracyl. Irynotekan stosowany w skojarzeniu z cetuksymabem jest wskazany w leczeniu pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego i odbytnicy, którego komórki wykazują ekspresję receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) z genem RAS typu dzikiego, którzy to pacjenci nie byli uprzednio poddawani leczeniu przerzutowego nowotworu lub u których leczenie cytotoksyczne irynotekanem nie przyniosło rezultatu (patrz punkt 5.1). Irynotekan stosowany w skojarzeniu z 5-fluorouracylem, kwasem folinowym oraz bewacyzumabem wskazany jest w leczeniu pierwszego rzutu u pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego lub odbytnicy. Irynotekan stosowany w skojarzeniu z kapecytabiną, z bewacyzumabem lub bez bewacyzumabu wskazany jest jako leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego i odbytnicy.

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Do stosowania wyłącznie u dorosłych. Irynotekan powinien być przepisywany wyłącznie przez lekarza specjalistę posiadającego odpowiednie kwalifikacje do stosowania chemioterapii przeciwnowotworowej. Worki do infuzji zawierające produkt leczniczy Irinotecan SUN 1,5 mg/ml roztwór do infuzji umożliwiają podanie 180 ml lub 200 ml lub 220 ml lub 240 ml roztworu (równoważnych odpowiednio dawce 270 mg lub 300 mg lub 330 mg lub 360 mg). W przypadku braku możliwości osiągnięcia wymaganej dawki przy użyciu dostępnych postaci produktu leczniczego zaleca się użycie alternatywnych produktów zawierających irynotekan, w tym irynotekanu w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji. Dawkowanie Podane w niniejszej Charakterystyce Produktu Leczniczego dawki irynotekanu dotyczą ilości miligramów irynotekanu chlorowodorku trójwodnego.

DE/H/5810/1/II/004 & DE/H/5810/001/IB/005

Monoterapia (u pacjentów wcześniej leczonych): Zalecana dawka irynotekanu to 350 mg/m2 pc. podawane raz na trzy tygodnie we wlewie dożylnym trwającym od 30 do 90 minut (patrz punkty 4.4 i 6.6). Terapia skojarzona (u pacjentów wcześniej nieleczonych): Bezpieczeństwo i skuteczność irynotekanu w skojarzeniu z 5-fluorouracylem (5FU) i kwasem folinowym (FA) zostały określone w następującym schemacie dawkowania (patrz punkt 5.1). Irynotekan z 5FU/FA w schemacie 2-tygodniowym: Zalecana dawka irynotekanu wynosi 180 mg/m2 pc. podawane raz na dwa tygodnie we wlewie dożylnym trwającym od 30 do 90 minut, z następczym wlewem kwasu folinowego i 5-fluorouracylu. Dane dotyczące dawkowania i sposobu podawania w skojarzeniu z cetuksymabem zamieszczono w drukach informacyjnych dołączonych do tego produktu leczniczego. Zwykle stosuje się taką samą dawkę irynotekanu, jak w ostatnich cyklach poprzedniego schematu leczenia zawierającego irynotekan. Irynotekan nie może być podawany wcześniej niż po upływie 1 godziny od zakończenia wlewu cetuksymabu. Dane dotyczące dawkowania i sposobu podawania bewacyzumabu zamieszczono w Charakterystyce Produktu Leczniczego dla bewacyzumabu. Dane dotyczące dawkowania i sposobu podawania produktu leczniczego w skojarzeniu z kapecytabiną zamieszczono w punkcie 5.1 oraz w odpowiednich punktach Charakterystyki Produktu Leczniczego dla kapecytabiny. Modyfikacje dawkowania Irynotekan powinno się podawać po zmniejszeniu się nasilenia wszystkich zdarzeń niepożądanych do stopnia 0 lub 1 według skali toksyczności NCI-CTC (ang. National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) i całkowitym ustąpieniu biegunki wywołanej leczeniem. W kolejnym wlewie dawka irynotekanu oraz 5FU (o ile jest stosowany) powinna zostać zmniejszona w zależności od najwyższego stopnia zdarzeń niepożądanych, które wystąpiły podczas poprzedniego wlewu. Leczenie należy opóźnić o 1 do 2 tygodni, aby mogły ustąpić zdarzenia niepożądane związane z leczeniem. Dawkę irynotekanu i (lub) 5FU należy zmniejszyć o 15-20% w razie wystąpienia następujących zdarzeń niepożądanych: toksyczność hematologiczna (neutropenia stopnia 4, gorączka neutropeniczna (neutropenia stopnia 3-4 i gorączka stopnia 2-4), małopłytkowość i leukocytopenia (stopnia 4)) toksyczność niehematologiczna (stopnia 3-4). W przypadku jednoczesnego stosowania cetuksymabu z irynotekanem należy przestrzegać zaleceń dotyczących modyfikacji dawki cetuksymabu zawartych w drukach informacyjnych tego produktu leczniczego. Zgodnie z Charakterystyką Produktu Leczniczego opracowaną dla kapecytabiny, podawanie irynotekanu w skojarzeniu z kapecytabiną pacjentom w wieku 65 lat i starszym wymaga zmniejszenia początkowej dawki kapecytabiny do 800 mg/m2 pc. dwa razy na dobę. Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki leku podawanego w skojarzeniu zawarte są w Charakterystyce Produktu Leczniczego dla kapecytabiny. Czas trwania leczenia:

DE/H/5810/1/II/004 & DE/H/5810/001/IB/005

Leczenie irynotekanem należy kontynuować do momentu wystąpienia obiektywnie stwierdzonej progresji choroby lub niedopuszczalnej toksyczności. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby W monoterapii Dawka początkowa irynotekanu u pacjentów ze stanem sprawności ≤ 2 wg klasyfikacji WHO zależy od stężenia bilirubiny (do 3-krotności górnej granicy normy). U pacjentów z hiperbilirubinemią i czasem protrombinowym powyżej 50% klirens irynotekanu jest zmniejszony (patrz punkt 5.2), dlatego też ryzyko toksyczności hematologicznej jest większe. W związku z tym, w tej grupie pacjentów należy wykonywać cotygodniowe pełne badanie krwi obwodowej z rozmazem. -

U pacjentów, u których stężenie bilirubiny jest 1,5 razy większe niż górna granica normy, zalecana dawka irynotekanu wynosi 350 mg/m2 pc. U pacjentów, u których stężenie bilirubiny jest od 1,5 do 3 razy większe niż górna granica normy, zalecana dawka irynotekanu wynosi 200 mg/m2 pc. U pacjentów, u których stężenie bilirubiny jest większe niż 3-krotna wartość górnej granicy normy (patrz punkty 4.3 i 4.4), nie należy stosować irynotekanu.

Brak danych dotyczących stosowania irynotekanu w leczeniu skojarzonym u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Nie zaleca się stosowania irynotekanu u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek, ponieważ nie przeprowadzono badań w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku Nie przeprowadzono szczegółowych badań farmakokinetycznych irynotekanu u pacjentów w podeszłym wieku. Niemniej jednak, dawkę w tej grupie pacjentów należy dobierać ostrożnie ze względu na wyższą częstość osłabienia funkcji biologicznych. Pacjenci w podeszłym wieku wymagają bardziej intensywnego nadzoru (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Nie ustalono profilu bezpieczeństwa i skuteczności stosowania irynotekanu u dzieci. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Produkt leczniczy Irinotecan SUN roztwór do infuzji przeznaczony jest wyłącznie do podawania dożylnego; należy go podawać we wlewie do żyły obwodowej lub głównej. Roztwór może być podawany pacjentowi bezpośrednio, bez dodatkowego przygotowania. Wyłącznie do jednorazowego użytku.

4.3. Przeciwwskazania

-

Przewlekłe choroby zapalne jelit i (lub) niedrożność jelita (patrz punkt 4.4) Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 Karmienie piersią (patrz punkt 4.6) Stężenie bilirubiny ponad trzykrotnie przekraczające górną granicę normy (patrz punkt 4.4) Ciężkie zaburzenie czynności szpiku kostnego Stan sprawności >2 wg klasyfikacji WHO Jednoczesne stosowanie produktów z ziela dziurawca (patrz punkt 4.5)

-

DE/H/5810/1/II/004 & DE/H/5810/001/IB/005

Jednoczesne stosowanie żywych, atenuowanych szczepionek (patrz punkt 4.5).

-

Dodatkowe przeciwwskazania dotyczące cetuksymabu, bewacyzumabu lub kapecytabiny zawarte są w drukach informacyjnych tych produktów leczniczych. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Irynotekan należy podawać wyłącznie pod kontrolą lekarza specjalisty posiadającego odpowiednie kwalifikacje do stosowania chemioterapii przeciwnowotworowej, na oddziałach wyspecjalizowanych w podawaniu cytostatyków. Biorąc pod uwagę rodzaj i częstość występowania zdarzeń niepożądanych, w niżej wymienionych przypadkach irynotekan może być stosowany jedynie, gdy przewidywane korzyści leczenia przeważają nad możliwym ryzykiem: 

u pacjentów z czynnikami ryzyka, a w szczególności u pacjentów w stanie sprawności 2 według klasyfikacji WHO.



w nielicznych przypadkach, gdy uważa się, że jest mało prawdopodobne, iż pacjenci będą przestrzegać zaleceń dotyczących właściwego postępowania w przypadku zdarzeń niepożądanych (konieczność natychmiastowego i przedłużonego leczenia przeciwbiegunkowego w połączeniu z przyjmowaniem dużej ilości płynów w napadzie opóźnionej biegunki). Zaleca się dokładny nadzór szpitalny tych pacjentów.

W monoterapii irynotekan stosuje się zwykle w schemacie dawkowania co trzy tygodnie, jednak u pacjentów, u których konieczna jest dokładniejsza obserwacja lub u pacjentów szczególnie narażonych na ryzyko ciężkiej neutropenii, można rozważyć dawkowanie raz na tydzień (patrz punkt 5). Opóźniona biegunka Pacjentów należy poinformować o ryzyku wystąpienia opóźnionej biegunki po ponad 24 godzinach od podania irynotekanu lub w dowolnym momencie przed rozpoczęciem następnego cyklu leczenia. W monoterapii, mediana czasu do wystąpienia pierwszego płynnego stolca przypadała na 5. dzień po infuzji irynotekanu. Pacjenci powinni niezwłocznie poinformować lekarza o wystąpieniu biegunki i natychmiast rozpocząć odpowiednie leczenie. Do pacjentów ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia biegunki należą osoby po uprzedniej radioterapii jamy brzusznej i (lub) miednicy, pacjenci z wyjściową hiperleukocytozą, pacjenci ze stanem sprawności ≥ 2 według klasyfikacji WHO oraz kobiety. Niewłaściwie leczona biegunka może stanowić zagrożenie dla życia pacjenta, szczególnie w przypadku występującej jednocześnie neutropenii. Natychmiast po wystąpieniu pierwszego płynnego stolca pacjent powinien zacząć przyjmować duże ilości napojów zawierających elektrolity i natychmiast zastosować odpowiednie leczenie biegunki. Leki przeciwbiegunkowe przepisuje lekarz na oddziale, na którym podano irynotekan. Po wypisaniu ze szpitala pacjent powinien zaopatrzyć się w przepisane leki, aby w razie wystąpienia biegunki natychmiast rozpocząć jej leczenie. Ponadto pacjent powinien zawsze informować lekarza lub oddział szpitalny podający irynotekan, o wystąpieniu biegunki. Zalecane aktualnie leczenie przeciwbiegunkowe obejmuje stosowanie wysokich dawek loperamidu (dawka początkowa 4 mg z następczą dawką 2 mg podawaną co 2 godziny). Leczenie takie należy kontynuować przez 12 godzin po wystąpieniu ostatniego płynnego stolca i nie należy go

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Jednoczesne stosowanie przeciwwskazane (patrz punkt 4.3): Szczepionka przeciwko żółtej febrze: ryzyko wystąpienia prowadzącego do zgonu uogólnionego odczynu poszczepiennego. Ziele dziurawca: obniżenie stężenia metabolitu irynotekanu, SN-38, w osoczu krwi. W niewielkim badaniu farmakokinetycznym (n=5), w którym stosowano irynotekan w dawce 350 mg/m2 pc. wraz z dziurawcem zwyczajnym (Hypericum perforatum) w dawce 900 mg obserwowano spadek stężenia aktywnego metabolitu (SN-38) irynotekanu w osoczu krwi o 42%. Dlatego nie należy stosować jednocześnie irynotekanu z preparatami dziurawca. Żywe, atenuowane mikroorganizmy pod postacią szczepionki: ryzyko wystąpienia potencjalnie śmiertelnego uogólnionego odczynu poszczepiennego. Stosowanie równocześnie z irynotekanem oraz przez 6 miesięcy po odstawieniu chemioterapii jest przeciwwskazane. Można podawać szczepionki zawierające drobnoustroje martwe lub inaktywowane, jednak odpowiedź na tego typu szczepionki może być mniejsza. Jednoczesne stosowanie niezalecane (patrz punkt 4.4): Należy unikać jednoczesnego podawania irynotekanu z silnymi inhibitorami lub induktorami cytochromu P450 3A4 (CYP3A4), które mogą zmieniać metabolizm irynotekanu (patrz punkt 4.4). Produkty lecznicze o silnym działaniu indukującym CYP3A4 i (lub) UGT1A1 (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenobarbital lub fenytoina): ryzyko obniżenia ekspozycji na irynotekan SN-38 i glukuronid SN-38 oraz osłabienia efektów farmakodynamicznych. W kilku badaniach wykazano, że jednoczesne podawanie przeciwdrgawkowych produktów leczniczych aktywujących CYP3A4 przejawiało się obniżeniem ekspozycji na irynotekan SN-38 i glukuronid SN-38 oraz osłabieniem efektów farmakodynamicznych. Wpływ tego rodzaju przeciwdrgawkowych produktów leczniczych obserwowano w postaci zmniejszenia wartości AUC dla SN-38 i SN-38G o 50% lub więcej. Ponadto, oprócz indukcji enzymów cytochromu P450 3A, na zmniejszenie ekspozycji na irynotekan i jego metabolity mogą wpływać zwiększona glukuronidacja i zwiększone wydalanie z żółcią. Dodatkowo, w przypadku fenytoiny: ryzyko zaostrzenia drgawek związanych ze zmniejszeniem wchłaniania fenytoiny z przewodu pokarmowego przez leki cytotoksyczne. Silne inhibitory CYP3A4 (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, posakonazol, inhibitory proteaz, klarytromycyna, erytromycyna, telitromycyna): w jednym z badań wykazano, że jednoczesne podawanie ketokonazolu prowadziło do obniżenia wartości AUC dla pochodnej kwasu aminopentanowego (APC) o 87% i zwiększenia AUC dla metabolitu SN-38 o 109%, w porównaniu z podawaniem samego irynotekanu Inhibitory UGT1A1 (np. atazanawir, ketokonazol, regorafenib): ryzyko zwiększenia układowej ekspozycji na irynotekan i jego aktywny metabolit SN-38. Należy wziąć to pod uwagę podczas podawania irynotekanu z tymi lekami. Inne inhibitory CYP3A4 (np. kryzotynib, idelalizyb): ryzyko zwiększenia toksyczności irynotekanu w związku z obniżeniem jego metabolizmu przez kryzotynib lub idelalizyb. Ostrożność podczas stosowania Agoniści witaminy K: zwiększone ryzyko krwotoków i zdarzeń zakrzepowych w chorobach nowotworowych. W przypadku istnienia wskazań do podawania agonistów witaminy K wymagane jest

DE/H/5810/1/II/004 & DE/H/5810/001/IB/005

zwiększenie częstotliwości monitorowania INR (międzynarodowego współczynnika znormalizowanego). Jednoczesne stosowanie, które należy rozważyć Środki immunodepresyjne (np. cyklosporyna, takrolimus): nadmierna immunosupresja z ryzykiem limfoproliferacji. Środki blokujące przewodnictwo nerwowo- mięśniowe: nie można wykluczyć interakcji między irynotekanem a środkami blokującymi przewodnictwo nerwowo- mięśniowe. Ponieważ irynotekan wykazuje działanie skierowane przeciwko cholinoesterazie, produkty lecznicze o działaniu przeciwcholinoesterazowym mogą wydłużać wydłużać czas trwania blokady nerwowo-mięśniowej wywołanej przez suksametonium i przeciwdziałać blokadzie nerwowo-mięśniowej po niedepolaryzujących lekach zwiotczających. Inne skojarzenia 5-Fluorouracyl/kwas folinowy jednoczesne podawanie 5-fluorouracylu/kwasu folinowego w schemacie chemioterapii skojarzonej nie wpływa na farmakokinetykę irynotekanu. Bewacyzumab wyniki dedykowanego badania interakcji leków nie wykazały znaczącego wpływu bewacyzumabu na farmakokinetykę irynotekanu i jego czynnego metabolitu SN-38. Nie wyklucza to jednak ewentualnego wzrostu działania toksycznego wynikającego z właściwości farmakologicznych obu leków. Cetuksymab: nie ma dowodów na to, aby cetuksymab wpływał na profil bezpieczeństwa irynotekanu i odwrotnie.

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobiety w wieku rozrodczym oraz mężczyźni muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia oraz odpowiednio przez okres do 1 miesiąca i 3 miesięcy po jego zakończeniu. Ciąża Brak danych dotyczących stosowania irynotekanu u kobiet w okresie ciąży. Wykazano, że irynotekan wykazuje działanie embriotoksyczne i teratogenne u zwierząt. W oparciu o wyniki badań na zwierzętach i mechanizm działania, irynotekanu nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersią W mleku karmiących szczurów wykryto irynotekan znakowany izotopem węgla 14C. Nie wiadomo, czy irynotekan jest wydzielany do mleka kobiecego. W związku z możliwością wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, należy przerwać karmienie piersią podczas leczenia irynotekanem (patrz punkt 4.3). Płodność Brak danych dotyczących wpływu irynotekanu na płodność u ludzi. Udokumentowano niepożądany wpływ irynotekanu na płodność potomstwa u zwierząt (patrz punkt 5.3).

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Irynotekan ma umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjentów o możliwości wystąpienia zawrotów głowy i zaburzeń widzenia w

DE/H/5810/1/II/004 & DE/H/5810/001/IB/005

ciągu 24 godzin od podania irynotekanu oraz przestrzec ich przed prowadzeniem pojazdów lub obsługiwaniem maszyn w razie wystąpienia tych objawów.

4.8. Działania niepożądane

Badania kliniczne Działania niepożądane zebrano z badań prowadzonych w przerzutowym raku jelita grubego i odbytnicy. Poniżej przedstawiono częstość ich występowania. Należy oczekiwać, że działania niepożądane związane ze stosowaniem irynotekanu w innych wskazaniach będą podobne do działań występujących u pacjentów z rakiem jelita grubego i odbytnicy. Najczęstszymi (≥1/10), ograniczającymi dawkowanie działaniami niepożądanymi irynotekanu są: opóźniona biegunka (występująca ponad 24 godziny po podaniu) oraz choroby krwi, w tym neutropenia, niedokrwistość i małopłytkowość. Neutropenia jest działaniem toksycznym ograniczającym dawkowanie. Neutropenia była odwracalna i nie wykazywała kumulacji. Mediana liczby dni do osiągnięcia najmniejszej liczby neutrofili wynosiła 8 dni, zarówno w przypadku stosowania w monoterapii, jak i w skojarzeniu z innymi lekami. Bardzo często obserwowano występowanie ciężkiego, przemijającego, ostrego zespołu cholinergicznego. Główne objawy tego zespołu to: wczesna biegunka oraz wiele innych objawów, takich jak ból brzucha, nasilone pocenie, zwężenie źrenic oraz nasilone wydzielanie śliny występujące podczas wlewu irynotekanu lub w okresie pierwszych 24 godzin po jego zakończeniu. Objawy te ustępują po podaniu atropiny (patrz punkt 4.4). Monoterapia Wymienione poniżej działania niepożądane charakteryzujące się możliwym lub prawdopodobnym związkiem przyczynowo-skutkowym z podawaniem irynotekanu stwierdzono u 765 pacjentów przyjmujących irynotekan w zalecanej dawce 350 mg/m2 pc. w monoterapii. W obrębie każdej grupy częstości występowania działania niepożądane zostały przedstawione według malejącej ciężkości. Częstość ich występowania określono następująco: bardzo często (≥1/10), często (od ≥1/100 do <1/10), niezbyt często (od ≥1/1 000 do <1/100), rzadko (od ≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000). Działania niepożądane zgłaszane podczas stosowania irynotekanu w monoterapii (350 mg/m2 pc. co 3 tygodnie) Klasyfikacja układów i Kategoria częstości Zalecany termin narządów MedDRA Zakażenia i zarażenia Często Zakażenie pasożytnicze Zaburzenia krwi i układu Bardzo często Neutropenia chłonnego Bardzo często Niedokrwistość Często Małopłytkowość Często Gorączka neutropeniczna Zaburzenia metabolizmu i Bardzo często Zmniejszenie apetytu odżywiania Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Zespół cholinergiczny Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Biegunka Bardzo często Wymioty

DE/H/5810/1/II/004 & DE/H/5810/001/IB/005

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Badania diagnostyczne

Bardzo często Bardzo często Często Bardzo często

Nudności Ból brzucha Zaparcia Nadmierna utrata owłosienia (odwracalna) Zapalenie błon śluzowych Gorączka Osłabienie Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) i aminotransferazy alaninowej (AlAT) Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi Zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi

Bardzo często Bardzo często Bardzo często Często Często

Często Często

Opis wybranych działań niepożądanych (monoterapia) Ciężką biegunkę obserwowano u 20% pacjentów, którzy przestrzegali zaleceń postępowania podczas biegunki. Spośród ocenianych cykli leczenia ciężką biegunkę obserwowano w 14% cykli. Mediana czasu do wystąpienia pierwszego płynnego stolca przypadała na 5. dzień po infuzji irynotekanu. Nudności i wymioty były ciężkie u około 10% pacjentów leczonych środkami przeciwwymiotnymi. Zaparcia obserwowano u mniej niż 10% pacjentów. Neutropenię obserwowano u 78,7% pacjentów, z czego miała ona ciężki przebieg (liczba granulocytów obojętnochłonnych < 500 komórek/mm3) u 22,6% pacjentów. W ocenianych cyklach leczenia u 18% pacjentów liczba granulocytów obojętnochłonnych osiągała poniżej 1000 komórek/mm3, w tym u 7,6% liczba granulocytów obojętnochłonnych wynosiła < 500 komórek/mm3. Całkowite ustąpienie neutropenii obserwowano zwykle w okresie do 22 dni od podania produktu leczniczego. Gorączkę neutropeniczną stwierdzano u 6,2% pacjentów (w 1,7% cykli leczenia). Epizody zakażeń występowały u około 10,3% pacjentów (w 2,5% cykli leczenia), towarzyszyła im ciężka neutropenia u około 5,3% pacjentów (w 1,1% cykli leczenia), epizody te doprowadziły do zgonu w dwóch przypadkach. Niedokrwistość stwierdzano u około 58,7% pacjentów (przy czym u 8% stężenie hemoglobiny wynosiło < 8 g/dl, a u 0,9% < 6,5 g/dl). Małopłytkowość (liczba płytek < 100 000/mm3) obserwowano u 7,4 % pacjentów i w 1,8% cykli leczenia, przy czym u 0,9% pacjentów (w 0,2% cykli leczenia) liczba płytek wynosiła ≤ 50 000/mm3. U prawie wszystkich pacjentów liczba płytek ulegała normalizacji do 22 dnia cyklu. Ostry zespół cholinergiczny: Ciężki przemijający ostry zespół cholinergiczny obserwowano u 9% pacjentów poddawanych monoterapii. Osłabienie obserwowano u mniej niż 10% pacjentów poddawanych monoterapii. Nie wykazano w sposób jednoznaczny związku przyczynowo-skutkowego między stosowaniem irynotekanu a tymi objawami. Gorączka bez zakażenia i bez towarzyszącej ciężkiej neutropenii występowała u 12% pacjentów leczonych w monoterapii. Badania diagnostyczne: Przemijające i łagodne do umiarkowanego zwiększenie w surowicy aktywności aminotransferaz obserwowano u 9,2% pacjentów, fosfatazy zasadowej u 8,1%

DE/H/5810/1/II/004 & DE/H/5810/001/IB/005

pacjentów lub zwiększenie stężenia bilirubiny u 1,8% pacjentów, przy nieobecności postępujących przerzutów do wątroby. U 7,3% pacjentów obserwowano przemijające i łagodne lub umiarkowane zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy. Leczenie skojarzone Działania niepożądane wyszczególnione w tym punkcie dotyczą irynotekanu. Nie ma dowodów na to, aby cetuksymab wpływał na profil bezpieczeństwa irynotekanu i odwrotnie. W przypadku skojarzonego stosowania irynotekanu z cetuksymabem należy spodziewać się dodatkowych działań niepożądanych związanych ze stosowaniem cetuksymabu (np. zmian trądzikopodobnych u 88% pacjentów). W celu uzyskania informacji na temat działań niepożądanych irynotekanu stosowanego w skojarzeniu z cetuksymabem należy zapoznać się również z odpowiednią charakterystyką produktu leczniczego. Poniżej wymieniono działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych kapecytabiną w skojarzeniu z irynotekanem oprócz działań niepożądanych stwierdzanych w przypadku stosowania kapecytabiny w monoterapii, a także działania stwierdzane z większą częstością w porównaniu do częstości występowania w przypadku stosowania kapecytabiny w monoterapii: Bardzo często, wszystkie stopnie nasilenia: zakrzepica i (lub) zatorowość. Często, wszystkie stopnie nasilenia: reakcje nadwrażliwości, niedokrwienie i (lub) zawał mięśnia sercowego. Często, 3. i 4. stopień nasilenia: gorączka neutropeniczna. W celu uzyskania kompletnych informacji na temat działań niepożądanych związanych ze stosowaniem kapecytabiny należy zapoznać się z charakterystyką produktu leczniczego dotyczącą tego leku. Poniżej wymieniono działania niepożądane 3. i 4. stopnia nasilenia obserwowane u pacjentów leczonych kapecytabiną w skojarzeniu z irynotekanem i bewacyzumabem oprócz działań niepożądanych stwierdzanych w przypadku stosowania kapecytabiny w monoterapii, a także działania stwierdzane z większą częstością w porównaniu do częstości występowania w przypadku stosowania kapecytabiny w monoterapii. Często, 3. i 4. stopień nasilenia: neutropenia, zakrzepica i (lub) zatorowość, nadciśnienie tętnicze i niedokrwienie i (lub) zawał mięśnia sercowego. W celu uzyskania kompletnych informacji na temat działań niepożądanych kapecytabiny i bewacyzumabu należy zapoznać się z charakterystyką produktu leczniczego dotyczącą każdego z tych leków. Nadciśnienie 3 stopnia stanowiło główne istotne ryzyko związane z dodaniem bewacyzumabu do bolusa irynotekanu/5FU/FA. Ponadto nastąpiło niewielkie nasilenie ciężkości zdarzeń niepożądanych chemioterapii stopnia 3/4 – biegunki i leukopenii podczas tego schematu leczenia, w porównaniu z pacjentami leczonymi tylko bolusem irynotekanu/5FU/FA. W celu uzyskania informacji na temat działań niepożądanych irynotekanu stosowanego w skojarzeniu z bewacyzumabem należy zapoznać się również z charakterystyką produktu leczniczego tego leku. Irynotekan badano w skojarzeniu z 5FU i FA u pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego. Dane dotyczące bezpieczeństwa i zdarzeń niepożądanych pochodzące z badań klinicznych pokazują bardzo często obserwowane NCI stopnia 3 lub 4, zaburzenia krwi i układu chłonnego, zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego, skóry i tkanki podskórnej wg klasyfikacji układów i narządów MedDRA, możliwie lub prawdopodobnie związane z leczeniem. Następujące działania niepożądane uznane prawdopodobnie lub przypuszczalnie związane z podawaniem irynotekanu zostały zgłoszone u 145 pacjentów leczonych irynotekanem w terapii skojarzonej z 5FU/FA w każdym 2-tygodniowym schemacie podawania w zalecanej dawce 180 mg/m² pc.

DE/H/5810/1/II/004 & DE/H/5810/001/IB/005

Działania niepożądane zgłaszane podczas stosowania irynotekanu w terapii skojarzonej (180 mg/m2 pc. co 2 tygodnie) Klasyfikacja układów i Kategoria częstości Zalecany termin narządów MedDRA Zakażenia i zarażenia Często Zakażenie pasożytnicze Zaburzenia krwi i układu Bardzo często Małopłytkowość chłonnego Bardzo często Neutropenia Bardzo często Niedokrwistość Często Gorączka neutropeniczna Zaburzenia metabolizmu i Bardzo często Zmniejszenie apetytu odżywiania Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Zespół cholinergiczny Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Biegunka Bardzo często Wymioty Bardzo często Nudności Często Ból brzucha Często Zaparcia Zaburzenia skóry i tkanki Bardzo często Nadmierna utrata owłosienia podskórnej (odwracalna) Zaburzenia ogólne i stany w Bardzo często Zapalenie błon śluzowych miejscu podania Bardzo często Osłabienie Często Gorączka Badania diagnostyczne Bardzo często Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) i aminotransferazy alaninowej (AlAT) Bardzo często Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi Bardzo często Zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi Opis wybranych działań niepożądanych (terapia skojarzona) Ciężką biegunkę obserwowano u 13,1 % pacjentów, którzy przestrzegali zaleceń postępowania podczas biegunki. Spośród ocenianych cykli leczenia ciężką biegunkę obserwowano w 3,9% cykli Obserwowano mniejszą częstość nasilonych nudności i wymiotów (odpowiednio u 2,1% i 2,8% pacjentów). Zaparcia związane ze stosowaniem irynotekanu i (lub) loperamidu obserwowano u 3,4% pacjentów. Neutropenię obserwowano u 82,5% pacjentów, z czego miała ona ciężki przebieg (liczba granulocytów obojętnochłonnych < 500 komórek/mm3) u 9,8% pacjentów. W ocenianych cyklach leczenia u 67,3% pacjentów liczba granulocytów obojętnochłonnych osiągała poniżej 1000 komórek/mm3, w tym u 2,7% liczba granulocytów obojętnochłonnych wynosiła < 500 komórek/mm3. Całkowite ustąpienie neutropenii obserwowano zwykle w ciągu 7–8 dni po podaniu produktu leczniczego. Gorączkę z ciężką neutropenią stwierdzano u 3,4% pacjentów (w 0,9% cykli leczenia) Epizody zakażeń występowały u około 2% pacjentów (w 0,5% cykli leczenia), towarzyszyła im ciężka neutropenia u około 2,1% pacjentów (w 0,5% cykli leczenia), epizody te doprowadziły do zgonu w jednym przypadku.

DE/H/5810/1/II/004 & DE/H/5810/001/IB/005

-

-

-

-

-

Niedokrwistość stwierdzano u 97,2 % pacjentów (u 2,1% stężenie hemoglobiny wynosiło < 8 g/dl). Małopłytkowość (liczba płytek <100 000/mm3) obserwowano u 32,6% pacjentów (w 21,8% cykli leczenia). Nie stwierdzono przypadków ciężkiej małopłytkowości (liczba płytek <50 000/mm3). Ostry zespół cholinergiczny Ciężki przemijający ostry zespół cholinergiczny obserwowano u 1,4 % pacjentów poddawanych terapii skojarzonej. Osłabienie obserwowano u mniej niż 6,2 % pacjentów poddawanych terapii skojarzonej. Nie wykazano w sposób jednoznaczny związku przyczynowo-skutkowego między stosowaniem irynotekanu a tymi objawami. Gorączka bez zakażenia i bez towarzyszącej ciężkiej neutropenii występowała u 6,2 % pacjentów leczonych w terapii skojarzonej. Badania diagnostyczne: Przemijający wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT), aminotransferazy asparaginianowej (AspAT), alkalicznej fosfatazy lub wzrost stężenia bilirubiny w surowicy (stopnia 1 i 2) obserwowano odpowiednio u 15%, 11%, 11% i 10% pacjentów bez przerzutów do wątroby. Przemijający wzrost aktywności enzymów wątrobowych stopnia 3 obserwowano odpowiednio u 0%, 0%, 0% i 1% pacjentów. Nie obserwowano zwiększenia aktywności enzymów stopnia 4. Zwiększenie aktywności amylazy i (lub) lipazy zgłaszano bardzo rzadko. Zgłaszano rzadkie przypadki hipokaliemii i hiponatremii, głównie związane z biegunką i wymiotami.

Inne zdarzenia niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych, w których irynotekan podawano w schemacie tygodniowym Następujące dodatkowe działania niepożądane związane z podawaniem produktu leczniczego zgłaszano w badaniach klinicznych irynotekanu: ból, posocznica, zaburzenia odbytnicy i odbytu, kandydoza przewodu pokarmowego, hipomagnezemia, wysypka, objawy skórne, nieprawidłowy chód, dezorientacja, ból głowy, omdlenie, zaczerwienienie, bradykardia, zakażenie dróg moczowych, ból piersi, zwiększone stężenie gamma-glutamylotransferazy (GGTP), wynaczynienie, zespół ostrego rozpadu guza, zaburzenia sercowo-naczyniowe (dławica piersiowa, zatrzymanie czynności serca, zawał mięśnia sercowego, niedokrwienie mięśnia sercowego, choroby naczyń obwodowych, zaburzenia naczyniowe) oraz incydenty zakrzepowo-zatorowe (zakrzepica tętnic, zawał mózgu, udar naczyniowy mózgu, zakrzepowe zapalenie żył głębokich, zator tętnic kończyn dolnych, zator tętnicy płucnej, zapalenie zakrzepowe żył, zakrzepica i nagła śmierć (patrz punkt 4.4). Nadzór po wprowadzeniu do obrotu Częstość występowania działań niepożądanych po wprowadzeniu do obrotu jest nieznana (nie może zostać określona na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zaburzenia układu immunologicznego

Zalecany termin - Rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego, jeden z przypadków został udokumentowany bakteriologicznie (Clostridium difficile) - Posocznica - Zakażenia grzybicze* - Zakażenia wirusowe† - Małopłytkowość z przeciwciałami skierowanymi przeciwko płytkom krwi - Reakcje nadwrażliwości - Reakcje anafilaktyczne

DE/H/5810/1/II/004 & DE/H/5810/001/IB/005

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

-

Zaburzenia układu nerwowego

-

Zaburzenia serca

-

Zaburzenia naczyniowe Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

-

Zaburzenia żołądka i jelit

-

-

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Zaburzenia nerek i dróg moczowych

-

-

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Badania diagnostyczne

Odwodnienie (z powodu biegunki i wymiotów) Hipowolemia Przemijające zaburzenia mowy, w niektórych przypadkach związane z zespołem cholinergicznym obserwowanym podczas lub w krótkim okresie po infuzji irynotekanu Parestezje Mimowolne skurcze mięśni Nadciśnienie tętnicze (podczas lub po infuzji) Zapaść krążeniowa‡ Niedociśnienie‡ Śródmiąższowe choroby płuc przebiegające z naciekami płuc występują niezbyt często podczas terapii irynotekanem; zgłaszano wczesne objawy, takie jak duszność (patrz punkt 4.4) duszność (patrz punkt 4.4); Czkawka Niedrożność jelit: zgłaszano również przypadki niedrożności jelit bez uprzedniego zapalenia jelita grubego Okrężnica olbrzymia Krwotok z przewodu pokarmowego Zapalenie jelita grubego; w niektórych przypadkach powikłane owrzodzeniem, krwawieniem, niedrożnością jelit lub zakażeniem Zapalenie kątnicy Niedokrwienne zapalenie jelita grubego Wrzodziejące zapalenie jelita grubego Zwiększona aktywność enzymów trzustki przebiegająca z objawami i bez objawów Perforacja jelit Stłuszczeniowe zapalenie wątroby Choroba stłuszczeniowa wątroby Reakcje skórne Skurcze mięśni Zaburzenia czynności nerek i ostra niewydolność nerek u pacjentów zakażonych i (lub) u pacjentów z niedoborem płynów spowodowanym przez toksyny w przewodzie pokarmowym‡ Niewydolność nerek‡ Reakcje w miejscu infuzji Zwiększenie aktywności amylazy Zwiększenie aktywności lipazy

DE/H/5810/1/II/004 & DE/H/5810/001/IB/005

-

Hipokaliemia Hiponatremia przeważnie w przebiegu biegunki i wymiotów - Zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy (tj. AspAT i AlAT) w przypadku braku postępujących przerzutów do wątroby — bardzo rzadko zgłaszane * Np. zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci, aspergiloza oskrzelowo-płucna, kandydoza układowa. † Np. półpasiec, grypa, wznowa wirusowego zapalenia wątroby typu B, cytomegalowirusowe zapalenie jelita grubego. ‡ W rzadkich przypadkach u pacjentów, u których wystąpiły epizody odwodnienia na skutek biegunki i (lub) wymiotów albo posocznicy, obserwowano upośledzenie czynności nerek, niedociśnienie lub zapaść krążeniową. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

Objawy Opisywano przypadki przedawkowania produktu leczniczego po podaniu dawek prawie dwukrotnie większych od zalecanej terapeutycznie dawki, co może prowadzić do zgonu. Najczęściej opisywanymi działaniami niepożądanymi była ciężka neutropenia i ciężka biegunka. Postępowanie Nie jest znane antidotum na irynotekan. Należy rozpocząć leczenie podtrzymujące, aby zapobiec odwodnieniu w wyniku biegunki, a także leczyć wszelkie powikłania związane z zakażeniami.