Igzelym

4.1. Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Igzelym, w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym (ang. acetylsalicylic acid, ASA), jest wskazany w celu zapobiegania zdarzeniom sercowo-naczyniowym u dorosłych pacjentów: - z ostrym zespołem wieńcowym (OZW) lub - z zawałem mięśnia sercowego (zawał serca) w wywiadzie i wysokim ryzykiem zdarzeń sercowonaczyniowych (patrz punkty 4.2 i 5.1).

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie Pacjenci przyjmujący produkt leczniczy Igzelym powinni codziennie przyjmować również małą dawkę podtrzymującą kwasu acetylosalicylowego (ASA) 75–150 mg, jeśli nie jest to indywidualnie przeciwwskazane. Ostre zespoły wieńcowe Stosowanie produktu leczniczego Igzelym należy rozpocząć od pojedynczej dawki nasycającej 180 mg (dwie tabletki powlekane o mocy 90 mg) i kontynuować leczenie dawką 90 mg dwa razy na dobę. U pacjentów z OZW czas trwania leczenia produktem Igzelym 90 mg dwa razy na dobę powinien wynosić 12 miesięcy, chyba, że istnieją wskazania kliniczne do przerwania leczenia (patrz punkt 5.1). Odstawienie ASA można rozważyć po 3 miesiącach u pacjentów z OZW, u których wykonano zabieg przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI) i u których występuje zwiększone ryzyko krwawienia. W takim przypadku podawanie tikagreloru jako jedynego leku przeciwpłytkowego należy kontynuować przez 9 miesięcy (patrz punkt 4.4). Stwierdzony w wywiadzie zawał mięśnia sercowego. Zalecaną dawką produktu Igzelym jest 60 mg dwa razy na dobę, jeśli potrzebne jest przedłużone leczenie pacjentów z przebytym, co najmniej rok temu, zawałem mięśnia sercowego w wywiadzie i z wysokim ryzykiem zdarzeń sercowo-naczyniowych (patrz punkt 5.1). Leczenie można rozpocząć

natychmiast jako kontynuację trwającego rok leczenia początkowego produktem leczniczym Igzelym 90 mg lub innym lekiem hamującym receptory difosforanu adenozyny (ang. adenosine diphosphate, ADP) u pacjentów z OZW i wysokim ryzykiem zdarzeń sercowo-naczyniowych. Leczenie można również rozpocząć do dwóch lat po zawale serca lub w ciągu roku od zaprzestania leczenia poprzednim inhibitorem receptora ADP. Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania tikagreloru powyżej trzech lat długotrwałego leczenia są ograniczone. Jeżeli potrzebna jest zmiana leku, pierwszą dawkę produktu Igzelym należy podać 24 godziny po przyjęciu ostatniej dawki innego leku przeciwpłytkowego. Pominięcie przyjęcia dawki Należy także unikać błędów w dawkowaniu. W przypadku pominięcia dawki produktu Igzelym pacjent powinien zastosować tylko jedną tabletkę powlekaną (następną dawkę) zgodnie z przyjętym schematem dawkowania. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku U osób w podeszłym wieku nie jest wymagane dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Dostosowanie dawki nie jest konieczne u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie prowadzono badań dotyczących stosowania tikagreloru u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i z tego powodu jego stosowanie u tych pacjentów jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Dostępne są jedynie ograniczone informacje na temat stosowania produktu u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Dostosowanie dawki nie jest konieczne, jednak tikagrelor należy stosować z zachowaniem ostrożności (patrz punkty 4.4 i 5.2). U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby dostosowanie dawki nie jest konieczne (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności stosowania tikagreloru u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Stosowanie tikagreloru u dzieci nie jest właściwe we wskazaniu niedokrwistość sierpowatokrwinkowa (patrz punkty 5.1 i 5.2). Sposób podawania Do podania doustnego. Produkt Igzelym może być stosowany podczas posiłku lub niezależnie od posiłków. W przypadku pacjentów, którzy mają trudność z połknięciem tabletki lub tabletek w całości, tabletki można rozgnieść na drobny proszek, zmieszać z połową szklanki wody i natychmiast wypić. Szklankę należy następnie przepłukać wodą (kolejne pół szklanki wody) i ponownie wypić zawartość. Mieszaninę można również podać przez zgłębnik nosowo-żołądkowy (CH8 lub większy). Ważne jest, aby przepłukać zgłębnik nosowo-żołądkowy wodą po podaniu mieszaniny.

4.3. Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 (patrz punkt 4.8).
• Czynne krwawienie patologiczne.
• Krwotok śródczaszkowy w wywiadzie (patrz punkt 4.8).
• Ciężkie zaburzenie czynności wątroby (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2).
• Jednoczesne stosowanie tikagreloru i silnych inhibitorów enzymu CYP3A4 (np. ketokonazol, klarytromycyna, nefazodon, rytonawir i atazanawir), ponieważ może prowadzić do istotnego zwiększenia ekspozycji na tikagrelor (patrz punkt 4.5).

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ryzyko krwawień U pacjentów, u których stwierdzono zwiększone ryzyko wystąpienia krwawień, należy przy stosowaniu tikagreloru rozważyć stosunek zagrożeń do korzyści związanych z zapobieganiem zdarzeniom sercowo-naczyniowym (patrz punkty 4.8 i 5.1). W przypadku istnienia wskazań klinicznych do stosowania tikagreloru należy stosować go z zachowaniem ostrożności u następujących grup pacjentów:

• pacjenci ze skłonnością do krwawień (np. ze względu na niedawne urazy, zabiegi chirurgiczne, zaburzenia krzepnięcia, czynne lub niedawne krwawienia z przewodu pokarmowego) lub u których występuje zwiększone ryzyko urazu. Stosowanie tikagreloru jest przeciwwskazane u pacjentów z czynnym, patologicznym krwawieniem, u pacjentów z krwotokiem śródczaszkowym w wywiadzie oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3);
• pacjenci stosujący jednocześnie produkty lecznicze, które mogą zwiększać ryzyko krwawień (np. niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), doustne leki przeciwzakrzepowe lub leki fibrynolityczne), jeżeli zostały zastosowane w ciągu 24 godzin przed przyjęciem dawki tikagreloru. W dwóch randomizowanych badaniach z grupą kontrolną (TICO i TWILIGHT) z udziałem pacjentów z OZW, u których wykonano zabieg PCI z użyciem stentu uwalniającego lek wykazano, że odstawienie ASA po 3 miesiącach dwulekowej terapii przeciwpłytkowej tikagrelorem i ASA, a następnie kontynuowanie leczenia tikagrelorem jako jedynym lekiem przeciwpłytkowym odpowiednio przez 9 i 12 miesięcy zmniejszyło ryzyko krwawienia i nie spowodowało zwiększenia obserwowanego ryzyka poważnych niepożądanych zdarzeń sercowo naczyniowych (MACE) w porównaniu z kontynuacją dwulekowej terapii przeciwpłytkowej. Decyzję o odstawieniu ASA po 3 miesiącach i kontynuacji podawania tikagreloru jako jedynego leku przeciwpłytkowego przez 9 miesięcy u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia należy podjąć na podstawie oceny klinicznej biorąc pod uwagę ryzyko krwawienia względem ryzyka zdarzeń zakrzepowych (patrz punkt 4.2). Transfuzja płytek nie powodowała odwrócenia działania przeciwpłytkowego tikagreloru u zdrowych ochotników i jest mało prawdopodobne, aby była korzystna klinicznie u pacjentów z krwawieniami. Ponieważ zastosowanie desmopresyny wraz z tikagrelorem nie skraca standardowego czasu krwawienia, wątpliwe jest, aby desmopresyna była skuteczna w leczeniu klinicznych incydentów krwawień (patrz punkt 4.5). Leczenie przeciwfibrynolityczne (kwas aminokapronowy lub kwas traneksamowy) lub leczenie rekombinowanym czynnikiem VIIa mogą zwiększać hemostazę. Tikagrelor może być ponownie zastosowany, jeśli przyczyna krwawienia została zidentyfikowana i opanowana. Zabiegi chirurgiczne Należy poinstruować pacjentów, aby przed planowanymi zabiegami chirurgicznymi i zastosowaniem jakichkolwiek nowych leków informowali lekarzy i lekarzy stomatologów o stosowaniu tikagreloru. U pacjentów biorących udział w badaniu PLATO, którzy byli poddawani pomostowaniu aortalnowieńcowemu (CABG), w grupie leczonej tikagrelorem wystąpiło więcej krwawień niż w grupie leczonej klopidogrelem, jeśli stosowanie leku przerwano na 1 dzień przed zabiegiem, ale jeśli stosowanie leku przerwano na 2 lub więcej dni przed zabiegiem, liczba ciężkich krwawień była podobna w obu grupach (patrz punkt 4.8). Jeśli pacjent ma być poddany planowemu zabiegowi chirurgicznemu i działanie przeciwpłytkowe nie jest pożądane, tikagrelor należy odstawić na 5 dni przed zabiegiem (patrz punkt 5.1). Pacjenci po przebytym niedokrwiennym udarze mózgu Pacjenci z OZW po przebytym niedokrwiennym udarze mózgu mogą być leczeni tikagrelorem przez maksymalnie 12 miesięcy (badanie PLATO). Do badania PEGASUS nie włączano pacjentów z zawałem serca w wywiadzie i z przebytym niedokrwiennym udarem mózgu. Dlatego, z uwagi na brak danych, nie zaleca się leczenia tych

pacjentów powyżej roku. Zaburzenia czynności wątroby Stosowanie tikagreloru u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.2 i 4.3). Istnieją jedynie ograniczone doświadczenia ze stosowaniem tikagreloru u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby, w związku z tym zaleca się zachowanie ostrożności u tych chorych (patrz punkty 4.2 i 5.2). Pacjenci z ryzykiem wystąpienia incydentów bradykardii Monitorowanie parametrów EKG w badaniu Holtera wykazało zwiększoną częstość występowania w większości bezobjawowych pauz komorowych podczas leczenia tikagrelorem w porównaniu z klopidogrelem. Pacjenci ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia incydentów bradykardii (np. pacjenci bez rozrusznika z zespołem chorego węzła zatokowego, z blokiem przedsionkowokomorowym II lub III stopnia, lub u których występują omdlenia związane z bradykardią) zostali wykluczeni z głównych badań oceniających bezpieczeństwo i skuteczność stosowania tikagreloru. Dlatego też, ze względu na ograniczone doświadczenie kliniczne, tikagrelor powinien być stosowany w tej grupie pacjentów z zachowaniem ostrożności (patrz punkt 5.1). Dodatkowo należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tikagreloru z produktami leczniczymi wywołującymi bradykardię. Nie zaobserwowano jednak dowodów na klinicznie istotne działania niepożądane w badaniu PLATO po jednoczesnym podaniu z jednym lub więcej produktami leczniczymi wywołującymi bradykardię (np. 96% beta-adrenolityki, 33% blokery kanału wapniowego diltiazem i werapamil oraz 4% digoksyna) (patrz punkt 4.5). W podgrupie poddanej badaniu Holtera w badaniu PLATO u pacjentów stosujących tikagrelor częściej niż u pacjentów przyjmujących klopidogrel obserwowano pauzy komorowe >3 sekundy w ostrej fazie ostrego zespołu wieńcowego (OZW). Zwiększenie liczby wykrytych w badaniu Holtera pauz komorowych podczas leczenia tikagrelorem było wyraźniejsze u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca niż w populacji ogólnej w ostrej fazie OZW, ale nie po miesiącu stosowania tikagreloru, ani w porównaniu z klopidogrelem. Nie stwierdzono żadnych niepożądanych konsekwencji klinicznych towarzyszących tej dysproporcji (w tym omdleń lub wszczepień rozrusznika serca) w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.1). Po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów przyjmujących tikagrelor zgłaszano przypadki bradyarytmii i bloków AV (patrz punkt 4.8), głównie u pacjentów z OZW, gdzie niedokrwienie serca i stosowane jednocześnie leki obniżające częstość rytmu serca lub wpływające na przewodzenie w sercu są potencjalnymi czynnikami zakłócającymi. Kliniczny stan pacjenta oraz przyjmowane leki powinny być ocenione, jako potencjalne przyczyny przed dostosowaniem leczenia. Duszność Pacjenci leczeni tikagrelorem zgłaszali występowanie duszności. Duszność jest zwykle łagodna do umiarkowanej i często ustępuje bez konieczności odstawienia leku. U pacjentów z astmą/przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP) może dojść do zwiększenia bezwzględnego ryzyka duszności podczas stosowania tikagreloru. Tikagrelor powinien być stosowany z zachowaniem ostrożności u pacjentów z astmą lub POChP w wywiadzie. Mechanizm występowania duszności nie został ustalony. Jeśli pacjent zgłosi nowe incydenty duszności, wydłuży się czas ich trwania lub nasilą się objawy duszności, należy przeprowadzić pełną diagnostykę i jeśli pacjent źle znosi ten stan, należy przerwać leczenie tikagrelorem. Dalsze informacje podano w punkcie 4.8. Ośrodkowy bezdech senny Po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów przyjmujących tikagrelor zgłaszano występowanie ośrodkowego bezdechu sennego, w tym oddychanie Cheyne’a-Stokesa. Jeśli podejrzewa się wystąpienie ośrodkowego bezdechu sennego, należy rozważyć dalszą ocenę kliniczną. Zwiększenie stężenia kreatyniny Podczas leczenia tikagrelorem może wzrosnąć stężenie kreatyniny. Mechanizm tego zjawiska nie został ustalony. Należy wykonywać badania kontrolne czynności nerek zgodnie ze stosowaną praktyką

kliniczną. U pacjentów z OZW zaleca się kontrolę czynności nerek również po miesiącu od rozpoczęcia leczenia tikagrelorem, w szczególności u pacjentów w wieku ≥75 lat, pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek i tych, którzy stosują jednocześnie leki z grupy antagonistów receptora angiotensyny (ang. angiotensin receptor blocker, ARB). Zwiększenie stężenia kwasu moczowego W trakcie leczenia tikagrelorem może się rozwinąć hiperurykemia (patrz punkt 4.8). Należy zachować ostrożność w przypadku pacjentów z hiperurykemią lub dnawym zapaleniem stawów w wywiadzie. Jako środek ostrożności odradza się stosowanie tikagreloru u pacjentów z nefropatią moczanową. Zakrzepowa plamica małopłytkowa (ang. thrombotic thrombocytopenic purpura, TTP) W trakcie leczenia tikagrelorem bardzo rzadko zgłaszano zakrzepową plamicę małopłytkową (TTP). Charakteryzuje się ona małopłytkowością i mikroangiopatyczną niedokrwistością hemolityczną związaną z objawami neurologicznymi, zaburzeniami czynności nerek lub gorączką. TTP jest potencjalnie śmiertelnym schorzeniem wymagającym szybkiego leczenia, w tym plazmaferezy. Zakłócenia dotyczące testów czynnościowych płytek krwi wykonywanych w celu zdjagnozowania małopłytkowości zależnej od heparyny (ang. heparin induced thrombocytopenia, HIT). W czynnościowym teście aktywacji płytek indukowanej heparyną (ang. heparin induced platelet activation, HIPA) stosowanym do diagnozowania HIT, przeciwciała przeciwko kompleksowi czynnik płytkowy 4/heparyna w surowicy pacjenta aktywują płytki krwi zdrowych dawców w obecności heparyny. U pacjentów przyjmujących tikagrelor zgłaszano fałszywie ujemne wyniki testów czynnościowych płytek krwi (w tym m.in. testu HIPA) mających na celu zdiagnozowania HIT. Jest to związane z hamowaniem receptora P2Y12 na płytkach zdrowego dawcy przez tikagrelor obecny w surowicy/osoczu pacjenta. Informacje na temat jednoczesnego leczenia tikagrelorem są wymagane do interpretacji wyników testów czynnościowych płytek krwi stosowanych do rozpoznania HIT. U pacjentów, u których rozwinęła się HIT, należy ocenić stosunek korzyści do ryzyka dalszego leczenia tikagrelorem, biorąc pod uwagę zarówno prozakrzepowy stan HIT, jak i zwiększone ryzyko krwawienia podczas jednoczesnego leczenia antykoagulantem i tikagrelorem. Inne Na podstawie zaobserwowanej w badaniu PLATO zależności pomiędzy dawką podtrzymującą kwasu acetylosalicylowego a względną skutecznością tikagreloru w porównaniu do klopidogrelu, nie zaleca się jednoczesnego stosowania tikagreloru i kwasu acetylosalicylowego w dużych dawkach podtrzymujących (>300 mg), (patrz punkt 5.1). Przedwczesne przerwanie leczenia Przedwczesne przerwanie jakiegokolwiek leczenia przeciwpłytkowego, również produktem Igzelym, może skutkować zwiększonym ryzykiem zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego lub udaru spowodowanego chorobą podstawową. Dlatego należy unikać przedwczesnego przerywania leczenia. Sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę powlekaną, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Tikagrelor jest przede wszystkim substratem izoenzymu CYP3A4, a także jego łagodnym inhibitorem. Tikagrelor jest również substratem glikoproteiny P (P-gp) i słabym inhibitorem P-gp i może zwiększać ekspozycję na substraty P-gp. Wpływ produktów leczniczych i innych produktów na działanie tikagreloru Inhibitory CYP3A4

• Silne inhibitory CYP3A4 – jednoczesne stosowanie ketokonazolu z tikagrelorem

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować odpowiednie środki antykoncepcyjne, aby zapobiec zajściu w ciążę podczas leczenia tikagrelorem. Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania tikagreloru u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Nie zaleca się stosowania tikagreloru w czasie ciąży. Karmienie piersią Dostępne dane farmakodynamiczno-toksykologiczne z badań na zwierzętach wykazały, że tikagrelor i jego czynne metabolity przenikają do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków lub niemowląt. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy zakończyć/przerwać terapię tikagrelorem, biorąc pod uwagę korzyści karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści terapii dla kobiety. Płodność U zwierząt tikagrelor nie wpływa na płodność samców ani samic (patrz punkt 5.3).

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Tikagrelor nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zgłaszano występowanie zawrotów głowy i splątania w trakcie leczenia tikagrelorem. W związku z tym pacjenci, u których wystąpią te objawy, powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

4.8. Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Profil bezpieczeństwa tikagreloru był oceniany w ramach dwóch dużych badań fazy 3 (PLATO i PEGASUS), obejmujących ponad 39 000 pacjentów (patrz punkt 5.1). W badaniu PLATO u pacjentów otrzymujących tikagrelor stwierdzono większą częstość przerwania leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych niż w grupie otrzymującej klopidogrel (7,4% wobec 5,4%). W badaniu PEGASUS u pacjentów przyjmujących tikagrelor stwierdzono większą częstość przerwania leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych w porównaniu z pacjentami leczonymi ASA w monoterapii

(16,1% w grupie leczonej tikagrelorem w dawce 60 mg w skojarzeniu z ASA w porównaniu z 8,5% w grupie stosującej ASA w monoterapii). Najczęstszymi zgłaszanymi działaniami niepożądanymi u pacjentów leczonych tikagrelorem były krwawienie i duszność (patrz punkt 4.4). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Poniższe działania niepożądane wskazano w trakcie badań lub zgłoszono po wprowadzeniu tikagreloru do obrotu (tabela 1). Działania niepożądane wymienione zgodnie z klasyfikacją układów i narządów (ang. System Organ Class, SOC) MedDRA W obrębie każdej grupy SOC działania niepożądane uporządkowano według częstości występowania. Częstość określono następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do  1/10), niezbyt często (≥1/1000 do 1/100), rzadko (≥1/10 000 do 1/1000), bardzo rzadko (<10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1 – Działania niepożądane przedstawione według częstości występowania oraz klasyfikacji układów i narządów (SOC) Klasyfikacja układów i narządów Łagodne, złośliwe i nieokreślone nowotwory (w tym torbiele i polipy) Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Bardzo często

Zaburzenia krwi, krwawieniab

Zakrzepowa plamica małopłytkowac Nadwrażliwość, w tym obrzęk naczynioruchowyc

Hiperurykemiad

Dna moczanowa/ Dnawe zapalenie stawów Splątanie

Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia oka

Zawroty głowy, omdlenia, bóle głowy

Zaburzenia ucha i błędnika

Zawroty głowy

Krwotok wewnątrzczaszkowy m

Krwotok do okae

Zaburzenia serca

Krwotok do ucha Bradyarytmia, blok AVc

Niedociśnienie tętnicze

Zaburzenia naczyniowe Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Częstość nieznana

Krwawienia z guzaa

Zaburzenia układu immunologicznego Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zaburzenia psychiczne

Niezbyt często

Często

Duszność

Krwawienia z układu oddechowegof

Zaburzenia żołądka i jelit

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Krwotok z przewodu pokarmowegog, biegunka, nudności, niestrawność, zaparcia Krwawienia podskórne lub do skóry właściwejh, wysypka, świąd

Krwawienia do mięśnii

Krwawienie z układu moczowegoj

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Badania diagnostyczne Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach

Krwotok zaotrzewnowy

Krwawienia z układu rozrodczegok Zwiększone stężenie kreatyniny we krwid Krwotok po zabiegu, krwawienia pourazowel

Np. krwawienie z nowotworu pęcherza moczowego, wrzodu żołądka, nowotworu okrężnicy. Np. zwiększona skłonność do powstawania siniaków, krwiak samoistny, skaza krwotoczna. Zaobserwowane po wprowadzeniu leku do obrotu. d Dane dotyczące częstości pochodzą z obserwacji laboratoryjnych (zwiększenie stężenia kwasu moczowego do wartości powyżej górnej granicy normy w stosunku do stanu wyjściowego poniżej lub w zakresie referencyjnym. Zwiększenie stężenia kreatyniny o >50% w stosunku do stanu wyjściowego.) i nie stanowią ogólnej częstości ze zgłoszeń wszystkich zdarzeń niepożądanych. e np. krwawienie do spojówki, siatkówki, gałki ocznej f np. krwotok z nosa, krwioplucie g np. krwawienie z dziąseł, krwotok z odbytu, krwotok z wrzodu żołądka h np. siniaki, krwotok do skóry, wybroczyny krwawe np. krwawienie do stawu, krwotok mięśniowy j np. krwiomocz, krwotoczne zapalenie pęcherza k np. krwotok z pochwy, hematospermia, krwotok pomenopauzalny np. stłuczenie, krwiak urazowy, krwotok urazowy m tj. spontaniczny, związany z zabiegiem lub urazowy krwotok śródczaszkowy a

b

Opis wybranych działań niepożądanych Krwawienia Wyniki badania PLATO dotyczące krwawień Ogólny wynik dotyczący częstości krwawień w badaniu PLATO przedstawiono w tabeli 2. Tabela 2 – Analiza wszystkich zdarzeń krwotocznych, wartości oszacowane metodą KaplanaMeiera po 12 miesiącach (PLATO) Tikagrelor 90 mg dwa razy na dobę N=9235

Klopidogrel N=9186

Wartość p*

Ciężkie, niezwiązane z zabiegami, PLATO Ciężkie, prowadzące do zgonu/zagrażające życiu, PLATO Ciężkie, niezwiązane z CABG, PLATO Ciężkie, niezwiązane z zabiegami, PLATO Ciężkie + niewielkie ogółem, PLATO Ciężkie + niewielkie, niezwiązane z zabiegami, PLATO Ciężkie, definicja TIMI

11,6 5,8 · 11,2 5,8 · 0,4336 0,6988

4,5 3,1 16,1 5,9

3,8 2,3 14,6 4,3

0,0264 0,0058 0,0084 <0,0001

7,9 · 7,7 · 0,5669

Ciężkie + niewielkie, definicja TIMI

11,4 · 10,9 · 0,3272

Definicje kategorii krwawień: Ciężkie krwawienie prowadzące do zgonu/zagrażające życiu: krwawienie jednoznaczne klinicznie, ze zmniejszeniem o >50 g/l stężenia hemoglobiny lub z przetoczeniem ≥4 jednostek masy erytrocytarnej; lub prowadzące do zgonu; lub śródczaszkowe; lub do worka osierdziowego z tamponadą serca; lub ze wstrząsem hipowolemicznym lub ciężkim niedociśnieniem wymagającym podania leków wazopresyjnych, lub wykonania zabiegu chirurgicznego. Ciężkie inne: jednoznaczne klinicznie, ze zmniejszeniem stężenia hemoglobiny o 30–50 g/l lub z przetoczeniem 2–3 jednostek masy erytrocytarnej; lub prowadzące do znacznej niepełnosprawności. Niewielkie krwawienie: wymaga interwencji medycznej w celu jego zatrzymania, lub wyleczenia. Ciężkie krwawienie zdefiniowane wg TIMI: jednoznaczne klinicznie, ze zmniejszeniem stężenia hemoglobiny o >50 g/l lub z krwotokiem śródczaszkowym. Niewielkie krwawienie zdefiniowane wg TIMI: jednoznaczne klinicznie, ze zmniejszeniem stężenia hemoglobiny o 30–50 g/l. * Wartość p obliczono z użyciem modelu proporcjonalnych hazardów Coxa z grupą leczenia jako jedyną zmienną wyjaśniającą.

Tikagrelor i klopidogrel nie różniły się pod względem częstości występowania ciężkich prowadzących do zgonu/zagrażających życiu krwawień wg PLATO, ciężkich krwawień ogółem wg PLATO, ciężkich krwawień wg TIMI czy niewielkich krwawień wg TIMI (tabela 2). Jednak więcej ciężkich i niewielkich krwawień ogółem wg kryteriów badania PLATO występowało w grupie tikagreloru w porównaniu z klopidogrelem. U niewielkiej liczby pacjentów uczestniczących w badaniu PLATO wystąpiły krwawienia prowadzące do zgonu: 20 (0,2%) w grupie stosującej tikagrelor i 23 (0,3%) w grupie stosującej klopidogrel (patrz punkt 4.4). Wiek, płeć, masa ciała, rasa, region geograficzny, schorzenia współistniejące, leczenie towarzyszące i historia choroby, w tym przebyty udar mózgu lub przemijający atak niedokrwienny, nie stanowiły czynników predykcyjnych ciężkich krwawień ogółem lub ciężkich krwawień niezwiązanych z zabiegami wg kryteriów badania PLATO. W związku z tym nie zidentyfikowano żadnej grupy, w której istniałoby zwiększone ryzyko jakiejś podgrupy krwawień. Krwawienie związane z CABG: W badaniu PLATO u 42% z 1584 pacjentów (12% kohorty), u których wykonano zabieg CABG, wystąpiło ciężkie prowadzące do zgonu/zagrażające życiu krwawienie wg kryteriów badania PLATO, przy czym nie stwierdzono różnicy pomiędzy grupami leczenia. Zakończone zgonem krwawienie po CABG wystąpiło u sześciu pacjentów w każdej grupie leczenia (patrz punkt 4.4). Krwawienia niezwiązane z CABG i krwawienia niezwiązane z zabiegami: Tikagrelor i klopidogrel nie różniły się pod względem ciężkich, niezwiązanych z CABG, prowadzących do zgonu/zagrażających życiu krwawień wg definicji krwawień PLATO, jednak ciężkie krwawienia ogółem wg PLATO, ciężkie krwawienia wg TIMI oraz ciężkie + niewielkie krwawienia wg TIMI występowały częściej w grupie otrzymującej tikagrelor. Analogicznie, gdy wyeliminowano wszystkie krwawienia związane z zabiegami, okazało się, że więcej krwawień występowało w grupie otrzymującej tikagrelor niż klopidogrel (tabela 2). Do przerwania leczenia z powodu krwawień niezwiązanych z zabiegami dochodziło częściej w grupie stosującej tikagrelor (2,9%) niż w grupie stosującej klopidogrel (1,2%; p<0,001). Krwawienia śródczaszkowe:

stwierdzono większą liczbę krwawień śródczaszkowych niezwiązanych z zabiegami w przypadku tikagreloru (n=27 krwawień u 26 pacjentów, 0,3%) niż w przypadku klopidogrelu (n=14 krwawień, 0,2%), w tym 11 krwawień w przypadku tikagreloru i 1 w przypadku klopidogrelu prowadziło do zgonu. Nie stwierdzono różnicy pod względem ogólnej liczby krwawień prowadzących do zgonu. Wyniki badania PEGASUS dotyczące krwawień Ogólny wynik dotyczący zdarzeń krwotocznych w badaniu PEGASUS przedstawiono w tabeli 3. Tabela 3 – Analiza wszystkich zdarzeń krwotocznych, wartości oszacowane metodą KaplanaMeiera po 36 miesiącach (PEGASUS) Tikagrelor 60 mg dwa razy na dobę + ASA N=6958 Współczy Punkty końcowe dotyczące KM% nnik bezpieczeństwa ryzyka (95% CI) Kategorie krwawień zdefiniowane wg TIMI Ciężkie krwawienie wg TIMI 2,3 2,32 (1,68, 3,21) Prowadzące do zgonu 0,3 1,00 (0,44, 2,27) Krwawienie śródczaszkowe (ICH) 0,6 1,33 (0,77, 2,31) Inne ciężkie krwawienie wg TIMI 1,6 3,61 (2,31, 5,65) Ciężkie lub niewielkie krwawienie wg 3,4 2,54 TIMI (1,93, 3,35) Ciężkie lub niewielkie krwawienie 16,6 2,64 wymagające pomocy medycznej wg (2,35, TIMI 2,97) Kategorie krwawień zdefiniowane w badaniu PLATO Ciężkie krwawienie w badaniu PLATO

3,5

Prowadzące do zgonu/zagrażające życiu

2,4

Inne ciężkie krwawienie w badaniu PLATO

1,1

Ciężkie lub niewielkie krwawienie w badaniu PLATO

15,2

2,57 (1,95, 3,37) 2,38 (1,73, 3,26) 3,37 (1,95, 5,83) 2,71 (2,40, 3,08)

ASA w monoterapii N=6996

KM%

Wartość p

1,1

<0,0001

0,3 · 1,0000 · 0,5 · 0,3130 · 0,5

<0,0001

1,4

<0,0001

7,0

<0,0001

1,4

<0,0001

1,1

<0,0001

0,3

<0,0001

6,2

<0,0001

Definicje kategorii krwawień: Ciężkie krwawienie wg TIMI: śmiertelne krwawienie LUB dowolne krwawienie śródczaszkowe LUB jednoznaczne klinicznie objawy przedmiotowe krwotoku związanego ze zmniejszeniem stężenia hemoglobiny (Hgb) o ≥50 g/l lub, jeśli brak jest danych na temat stężenia Hgb, zmniejszenie hematokrytu (Hct) o 15%. Krwawienie prowadzące do zgonu: zdarzenie krwotoczne, które bezpośrednio doprowadziło do zgonu w ciągu

siedmiu dni. ICH: krwotok wewnątrzczaszkowy. Inne ciężkie krwawienie wg TIMI: ciężkie krwawienie wg TIMI nieprowadzące do zgonu i niebędące krwawieniem śródczaszkowym. Niewielkie krwawienie wg TIMI: jednoznaczne klinicznie, ze zmniejszeniem stężenia hemoglobiny o 30– 50 g/l. Krwawienie wymagające pomocy medycznej wg TIMI: krwawienie wymagające interwencji LUB prowadzące do hospitalizacji LUB wymagające oceny. Ciężkie prowadzące do zgonu/zagrażające życiu wg badania PLATO: krwawienie prowadzące do zgonu LUB jakiekolwiek krwawienie śródczaszkowe LUB krwawienie do worka osierdziowego z tamponadą serca LUB ze wstrząsem hipowolemicznym lub z ciężkim niedociśnieniem wymagającym podania leków wazopresyjnych/inotropowych lub wykonania zabiegu chirurgicznego LUB jednoznaczne klinicznie ze zmniejszeniem stężenia hemoglobiny o >50 g/l lub przetoczeniem ≥4 jednostek masy erytrocytarnej. Inne ciężkie krwawienie wg badania PLATO: prowadzące do znacznej niepełnosprawności LUB jednoznaczne klinicznie ze zmniejszeniem stężenia hemoglobiny o 30–50 g/l LUB z przetoczeniem 2– 3 jednostek masy erytrocytarnej. Niewielkie krwawienie wg badania PLATO: wymaga interwencji medycznej w celu jego zatrzymania lub wyleczenia.

W badaniu PEGASUS częstość występowania ciężkich krwawień wg TIMI podczas stosowania tikagreloru w dawce 60 mg dwa razy na dobę była większa niż podczas stosowania ASA w monoterapii. Nie zaobserwowano zwiększonego ryzyka krwawień w odniesieniu do krwawień prowadzących do zgonu; niewielkie zwiększenie obserwowano jedynie w przypadku krwotoków śródczaszkowych w porównaniu ze stosowaniem ASA w monoterapii. W badaniu obserwowano nieliczne zdarzenia krwotoczne prowadzące do zgonu, 11 (0,3%) podczas stosowania tikagreloru w dawce 60 mg i 12 (0,3%) podczas stosowania ASA w monoterapii. Obserwowane zwiększenie ryzyka ciężkich krwawień wg TIMI podczas stosowania tikagreloru w dawce 60 mg wynikało przede wszystkim z większej częstości występowania innych ciężkich krwawień wg TIMI, związanych ze zdarzeniami niepożądanymi ze strony przewodu pokarmowego (SOC). Stwierdzono zwiększenie częstości krwawień, podobne do zwiększenia ciężkich krwawień wg TIMI, w przypadku kategorii ciężkich lub niewielkich krwawień wg TIMI i ciężkich krwawień w badaniu PLATO i ciężkich lub niewielkich krwawień w badaniu PLATO (patrz tabela 3). Do przerwania leczenia z powodu krwawień dochodziło częściej podczas stosowania tikagreloru w dawce 60 mg niż podczas stosowania ASA w monoterapii (odpowiednio 6,2% oraz 1,5%). Większość z tych krwawień miała mniejsze nasilenie (klasyfikowano je jako krwawienia wymagające pomocy medycznej wg TIMI), np. krwotoki z nos, siniaki i krwiaki. Profil krwawień związanych ze stosowaniem tikagreloru w dawce 60 mg był spójny w szeregu wyodrębnionych wcześniej podgrup (np. wg wieku, płci, masy ciała, rasy, regionu geograficznego, schorzeń współistniejących, leczenia towarzyszącego i historii choroby) w przypadku ciężkich krwawień wg TIMI, ciężkich lub niewielkich krwawień wg TIMI i ciężkich krwawień wg PLATO. Krwawienia śródczaszkowe: Samoistne krwawienia śródczaszkowe (intracranial haemorrhage, ICH) obserwowano z podobną częstością u pacjentów przyjmujących tikagrelor w dawce 60 mg i ASA w monoterapii (n=13, 0,2% w obu grupach leczenia). W przypadku krwawień śródczaszkowych urazowych i związanych z zabiegami zaobserwowano niewielkie zwiększenie ich częstości występowania u pacjentów stosujących tikagrelor w dawce 60 mg (n=15, 0,2%) w porównaniu z ASA w monoterapii (n=10; 0,1%). Wystąpiło sześć przypadków krwawienia śródczaszkowego prowadzącego do zgonu podczas leczenia tikagrelorem w dawce 60 mg i pięć przypadków krwawienia śródczaszkowego prowadzącego do zgonu podczas stosowania ASA w monoterapii. Częstość występowania krwawień śródczaszkowych była niewielka w obu grupach leczenia przy uwzględnieniu znacznego obciążenia badanej populacji chorobami współistniejącymi i czynnikami ryzyka chorób sercowo-naczyniowych. Duszność Pacjenci leczeni tikagrelorem zgłaszają duszność – uczucie braku tchu. W badaniu PLATO zdarzenia niepożądane (ZN) zgłaszane jako duszność (duszność, duszność spoczynkowa, duszność wysiłkowa, duszność napadowa nocna lub nocna duszność) w zestawieniu łącznym zgłaszało 13,8% pacjentów

leczonych tikagrelorem i 7,8% pacjentów leczonych klopidogrelem. U 2,2% pacjentów leczonych tikagrelorem i u 0,6% leczonych klopidogrelem prowadzący badanie PLATO uznali duszność za przyczynowo związaną z leczeniem; wystąpiło kilka przypadków ciężkiej duszności (0,14% tikagrelor; 0,02% klopidogrel), (patrz punkt 4.4). Większość zgłaszanych objawów duszności miało nasilenie od łagodnego do umiarkowanego, a większość była zgłaszana jako pojedynczy epizod wcześnie po rozpoczęciu leczenia. W porównaniu z leczeniem klopidogrelem, pacjenci z astmą/POChP leczeni tikagrelorem mogą mieć zwiększone ryzyko pojawienia się nie-ciężkiej duszności (3,29 % tikagrelor vs 0,53% klopidogrel) i ciężkiej duszności (0,38% tikagrelor vs 0,00% klopidogrel). W wartościach bezwzględnych to ryzyko jest wyższe niż dla całej populacji badania PLATO. Należy zachować ostrożność stosując tikagrelor u pacjentów z astmą lub POChP w wywiadzie (patrz punkt 4.4). Około 30% epizodów duszności ustępowało w ciągu siedmiu dni. W badaniu PLATO brali udział pacjenci z zastoinową niewydolnością serca, POChP lub astmą w wywiadzie; ci pacjenci, i pacjenci w podeszłym wieku, częściej zgłaszali duszność. W grupie leczonej tikagrelorem 0,9% pacjentów zrezygnowała z leczenia z powodu duszności w porównaniu do 0,1% w grupie leczonej klopidogrelem. Zwiększona częstość epizodów duszności w trakcie stosowania tikagreloru nie jest związana z nową lub pogarszającą się chorobą serca lub płuc (patrz punkt 4.4). Tikagrelor nie wpływa na testy czynnościowe płuc. W badaniu PEGASUS duszność odnotowano u 14,2% pacjentów otrzymujących tikagrelor w dawce 60 mg dwa razy na dobę i u 5,5% pacjentów otrzymujących ASA w monoterapii. Podobnie jak w badaniu PLATO, większość przypadków zgłoszonej duszności miała nasilenie od łagodnego do umiarkowanego (patrz punkt 4.4). Pacjenci, którzy zgłaszali duszność, byli na ogół starsi i częściej mieli duszność, POChP lub astmę w wywiadzie. Badania diagnostyczne Zwiększenie stężenia kwasu moczowego: w badaniu PLATO zwiększenie stężenia kwasu moczowego w surowicy powyżej górnej granicy normy wystąpiło u 22% pacjentów stosujących tikagrelor w porównaniu do 13% pacjentów stosujących klopidogrel. Odpowiednie wartości w badaniu PEGASUS wynosiły 9,1%, 8,8% i 5,5% odpowiednio dla tikagreloru w dawce 90 mg, tikagreloru w dawce 60 mg i placebo. Średnie stężenie kwasu moczowego w surowicy wzrosło o około 15% u osób stosujących tikagrelor w porównaniu do wzrostu o około 7,5% wśród leczonych klopidogrelem. Po zakończeniu leczenia zaobserwowano zmniejszenie stężenia kwasu moczowego do około 7% u chorych leczonych tikagrelorem, ale nie stwierdzono zmniejszenia w przypadku klopidogrelu. W badaniu PEGASUS stwierdzono odwracalne zwiększenie średniego stężenia kwasu moczowego w surowicy o 6,3% i 5,6% odpowiednio w przypadku tikagreloru w dawce 90 mg i 60 mg, w porównaniu ze zmniejszeniem stężenia o 1,5% w grupie stosującej placebo. W badaniu PLATO częstość występowania dnawego zapalenia stawów wynosiła 0,2% w grupie stosującej tikagrelor w porównaniu z 0,1% w grupie stosującej klopidogrel. Odpowiednie częstości występowania dny/dnawego zapalenia stawów w badaniu PEGASUS wynosiły 1,6%, 1,5% i 1,1% odpowiednio w przypadku tikagreloru w dawce 90 mg, tikagreloru w dawce 60 mg i placebo. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

Tikagrelor jest dobrze tolerowany po zastosowaniu pojedynczej dawki do 900 mg. W badaniu,

w którym stosowano pojedynczą, zwiększającą się dawkę, toksyczność w obrębie żołądka i jelit była zależna od dawki. Do innych, klinicznie znaczących działań niepożądanych, które mogą wystąpić po przedawkowaniu, zaliczają się duszność i pauzy komorowe (patrz punkt 4.8). W przypadku przedawkowania mogą wystąpić powyższe potencjalne działania niepożądane i należy rozważyć monitorowanie elektrokardiograficzne (EKG). Obecnie nie jest znane antidotum, które niweluje działanie tikagreloru, a tikagrelor nie jest usuwany podczas dializy (patrz punkt 5.2). Leczenie przedawkowania należy prowadzić zgodne z miejscową standardową praktyką medyczną. Spodziewanym efektem przedawkowania tikagreloru jest ryzyko przedłużającego się czasu trwania krwawienia, związanego z zahamowaniem płytek krwi. Jest mało prawdopodobne, aby transfuzja płytek krwi była korzystna klinicznie u pacjentów z krwawieniami (patrz punkt 4.4). Jeśli wystąpi krwawienie, należy podjąć inne odpowiednie leczenie wspomagające.