Dimethyl fumarate Reddy

4.1. Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Dimethyl fumarate Reddy jest wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych oraz u dzieci i młodzieży w wieku 13 lat i starszych z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego (ang. relapsing-remitting multiple sclerosis, RRMS).

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie powinno być rozpoczęte przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu stwardnienia rozsianego. Dawkowanie Dawka początkowa wynosi 120 mg dwa razy na dobę. Po 7 dniach dawkę należy zwiększyć do zalecanej dawki podtrzymującej, czyli 240 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.4). Jeżeli pacjent pominie dawkę, nie powinien przyjmować podwójnej dawki. Pacjent może przyjąć pominiętą dawkę, tylko jeśli zostanie zachowany odstęp 4 godzin pomiędzy dawkami. W przeciwnym razie pacjent powinien poczekać do planowanego czasu przyjęcia kolejnej dawki. Tymczasowe zmniejszenie dawki do 120 mg dwa razy na dobę może ograniczyć występowanie działań niepożądanych, takich jak nagłe zaczerwienienie skóry oraz reakcje ze strony układu pokarmowego. Po upływie miesiąca należy wznowić stosowanie zalecanej dawki podtrzymującej, czyli 240 mg dwa razy na dobę.

Produkt leczniczy Dimethyl fumarate Reddy należy przyjmować z posiłkiem (patrz punkt 5.2). U pacjentów, u których występują działania niepożądane ze strony układu pokarmowego lub nagłe zaczerwienienie skóry, przyjmowanie produktu leczniczego Dimethyl fumarate Reddy z posiłkiem może poprawić tolerancję leku (patrz punkt 4.4, 4.5 i 4.8) Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku W badaniach klinicznych fumaran dimetylu stosowano u zbyt ograniczonej liczby pacjentów w wieku 55 lat i starszych, a także u niewystarczającej liczby pacjentów w wieku 65 lat i starszych, aby ustalić, czy reagują oni na produkt inaczej niż młodsi dorośli (patrz punkt 5.2). Biorąc pod uwagę mechanizm działania substancji czynnej, teoretycznie nie ma powodów, dla których konieczne byłoby dostosowanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku. Zaburzenia czynności nerek i wątroby Fumaranu dimetylu nie badano u pacjentów z zaburzeniami nerek lub wątroby. Kliniczne badania farmakologiczne nie wskazują na konieczność dostosowania dawki (patrz punkt 5.2). Produkt należy jednak stosować ostrożnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami nerek lub wątroby (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Dawkowanie u dzieci i młodzieży w wieku 13 lat i starszych jest takie samo, jak u dorosłych. Dane dotyczące stosowania u dzieci w wieku od 10 do 12 lat są ograniczone. Aktualnie dostępne dane przedstawiono w punktach 4.8 i 5.1, ale nie można ustalić zaleceń dotyczących dawkowania. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności fumaranu dimetylu u dzieci w wieku poniżej 10 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne. Kapsułkę należy połykać w całości. Kapsułki ani jej zawartości nie należy kruszyć, dzielić, rozpuszczać, ssać ani rozgryzać, ponieważ otoczka dojelitowa mikrotabletek zapobiega wystąpieniu podrażnienia przewodu pokarmowego.

4.3. Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Podejrzenie lub rozpoznanie postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (ang. progressive multifocal leukoencephalopathy, PML).

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Badania krwi/analizy laboratoryjne Czynność nerek W badaniach klinicznych u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu obserwowano zmiany w wynikach badań laboratoryjnych czynności nerek (patrz punkt 4.8). Kliniczne znaczenie takich zmian nie jest znane. Zaleca się przeprowadzanie oceny czynności nerek (np. oznaczanie kreatyniny i azotu mocznikowego we krwi oraz ogólne badanie moczu) przed rozpoczęciem leczenia, po 3 i 6 miesiącach leczenia, następnie co 6 do 12 miesięcy oraz zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Czynność wątroby W wyniku leczenia fumaranem dimetylu może dojść do polekowego uszkodzenia wątroby, w tym zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych (≥3-krotnie przekroczona górna granica normy - GGN) i

bilirubiny całkowitej (≥2-krotnie przekroczona GGN). Działania niepożądane mogą wystąpić w ciągu kilku dni, po kilku tygodniach lub po dłuższym okresie od rozpoczęcia stosowania. Po przerwaniu leczenia obserwowano ustąpienie działań niepożądanych. Zaleca się przeprowadzenie badania aktywności aminotransferaz (np. aminotransferazy alaninowej [AlAT], aminotransferazy asparaginianowej [AspAT]) i stężenia bilirubiny całkowitej w surowicy przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Limfocyty U pacjentów leczonych fumaranem dimetylu może wystąpić limfopenia (patrz punkt 4.8). Bezpośrednio przed rozpoczęciem leczenia fumaranem dimetylu musi być wykonane badanie pełnej morfologii krwi, łącznie z oznaczeniem liczby limfocytów. Jeżeli liczba limfocytów okaże się być poniżej prawidłowego zakresu, należy przed wdrożeniem leczenia fumaranem dimetylu dokładnie zbadać możliwe tego przyczyny. Fumaranu dimetylu nie badano u pacjentów, u których już wcześniej występowała mała liczba limfocytów, a zatem u takich pacjentów lek należy stosować ostrożnie. Leczenia nie należy rozpoczynać u pacjentów z ciężką limfopenią (liczbą limfocytów <0,5 × 109/l). Po rozpoczęciu leczenia co 3 miesiące trzeba wykonywać pełną morfologię krwi łącznie z oznaczeniem liczby limfocytów. Ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia PML u pacjentów z limfopenią zaleca się wzmożony nadzór i następujące postępowanie:  U pacjentów z ciężką i długotrwałą limfopenią (liczba limfocytów <0,5 × 109/l), która utrzymuje się przez ponad 6 miesięcy, należy zaprzestać leczenia ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia PML.  U pacjentów z długotrwałym, umiarkowanym zmniejszeniem liczby limfocytów ≥0,5 × 109/l do <0,8 × 109/l, które utrzymuje się dłużej niż 6 miesięcy, należy ponownie ocenić stosunek korzyści do ryzyka w związku z leczeniem fumaranem dimetylu.  U pacjentów z liczbą limfocytów poniżej dolnej granicy normy (DGN), zgodnie z zakresem referencyjnym określonym przez lokalne laboratorium, zaleca się regularne kontrolowanie bezwzględnej liczby limfocytów. Należy uwzględnić też inne czynniki, które mogą dodatkowo zwiększać indywidualne ryzyko wystąpienia PML (patrz podpunkt dotyczący PML poniżej). Liczbę limfocytów należy kontrolować do czasu ich powrotu do prawidłowych wartości (patrz punkt 5.1). Gdy to nastąpi i gdy brak innych metod leczenia, decyzja dotycząca ponownego wdrożenia leczenia fumaranem dimetylu po jego przerwaniu powinna opierać się na ocenie klinicznej. Badanie obrazowe metodą rezonansu magnetycznego (ang. magnetic resonance imaging, MRI) Przed rozpoczęciem leczenia fumaranem dimetylu powinien być dostępny wyjściowy wynik badania MRI (zazwyczaj z badania wykonanego w ciągu poprzednich 3 miesięcy) do celów porównawczych. Należy rozważyć konieczność wykonania kolejnych badań MRI, zgodnie z zaleceniami obowiązującymi w danym kraju lub rejonie. Badanie takie może być przeprowadzane w ramach ściślejszego monitorowania pacjentów, u których stwierdzono zwiększone ryzyko wystąpienia PML. W przypadku klinicznego podejrzenia PML, należy niezwłocznie wykonać badanie MRI w celach diagnostycznych. Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) U pacjentów leczonych fumaranem dimetylu zgłaszano przypadki PML (patrz punkt 4.8). PML jest oportunistycznym zakażeniem wywołanym wirusem Johna-Cunninghama (ang. John Cunningham virus, JCV), które może prowadzić do zgonu lub ciężkiej niepełnosprawności. Stosowanie fumaranu dimetylu i innych produktów leczniczych zawierających fumarany wiązało się z przypadkami PML w przebiegu limfopenii (liczba limfocytów poniżej DGN). Długotrwała umiarkowana lub ciężka limfopenia zwiększa ryzyko wystąpienia PML w związku ze stosowaniem fumaranu dimetylu. Ryzyka tego nie można jednak wykluczyć u pacjentów z łagodną limfopenią.

Dodatkowe czynniki, które mogą przyczynić się do zwiększonego ryzyka PML w przebiegu limfopenii, są następujące: - czas trwania terapii fumaranem dimetylu; przypadki PML wystąpiły po upływie od około 1 roku do 5 lat leczenia, choć dokładna zależność pomiędzy wystąpieniem PML a czasem trwania leczenia nie jest znana, - istotne zmniejszenie liczby limfocytów T CD4+, w szczególności limfocytów T CD8+, które są ważnym elementem obrony immunologicznej (patrz punkt 4.8) oraz - wcześniejsze leczenie immunosupresyjne lub immunomodulacyjne (patrz poniżej). Lekarze powinni ocenić stan pacjentów w celu określenia czy objawy podmiotowe wskazują na zaburzenia neurologiczne. Jeśli tak, należy ustalić, czy są one typowe dla SM, czy też mogą wskazywać na PML. W momencie wystąpienia pierwszych objawów przedmiotowych lub podmiotowych wskazujących na PML należy wstrzymać stosowanie fumaranu dimetylu oraz przeprowadzić odpowiednie badania diagnostyczne, w tym oznaczenie DNA wirusa JCV w płynie mózgowo-rdzeniowym (PMR) metodą ilościowej reakcji łańcuchowej polimerazy (ang. polymerase chain reaction, PCR). Objawy PML mogą przypominać nawrotowy rzut stwardnienia rozsianego. Typowe objawy PML są różnorodne, rozwijają się w ciągu dni lub tygodni i obejmują: postępujące osłabienie po jednej stronie ciała lub niezborność ruchową kończyn, zaburzenia widzenia, zmiany w toku myślenia, pamięci oraz orientacji, prowadzące do splątania i zmian osobowości. Lekarze powinni zwracać szczególną uwagę na objawy podmiotowe wskazujące na PML, których pacjent może nie zauważyć. Należy też poradzić pacjentom, aby poinformowali partnera lub opiekunów o stosowanym leczeniu, ponieważ mogą oni zauważyć objawy podmiotowe, których pacjent nie jest świadomy. PML może występować tylko przy jednoczesnym zakażeniu wirusem Johna-Cunninghama (JCV). Należy wziąć pod uwagę, że nie zbadano wpływu limfopenii na dokładność testu na oznaczenie miana przeciwciał anty-JCV w surowicy u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu. Należy również przypomnieć, że ujemny wynik tego testu (w przypadku prawidłowej liczby limfocytów) nie wyklucza możliwości późniejszego zakażenia wirusem JCV. Jeśli u pacjenta wystąpi PML, należy całkowicie odstąpić od stosowania fumaranu dimetylu. Wcześniejsze leczenie immunosupresyjne lub immunomodulacyjne Nie przeprowadzono badań oceniających skuteczność i bezpieczeństwo fumaranu dimetylu w przypadku zmiany z leczenia innymi lekami modyfikującymi na leczenie fumaranem dimetylu. Wcześniejsze leczenie immunosupresyjne może przyczynić się do wystąpienia PML u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu. Przypadki PML zgłaszano u pacjentów leczonych wcześniej natalizumabem, przy czym PML stanowi znane ryzyko związane z jego stosowaniem. Lekarze powinni mieć świadomość, że przypadki PML występujące po niedawnym zaprzestaniu stosowania natalizumabu mogą nie wiązać się z limfopenią. Ponadto większość potwierdzonych przypadków PML podczas stosowania fumaranu dimetylu wystąpiła u pacjentów poddawanych wcześniej leczeniu immunomodulacyjnemu. Zmieniając inny lek modyfikujący przebieg choroby na fumaran dimetylu, należy uwzględnić okres półtrwania i mechanizm działania odstawianego leku, aby uniknąć addytywnego wpływu na układ odpornościowy i jednocześnie zmniejszyć ryzyko nawrotu stwardnienia rozsianego. Zaleca się wykonanie pełnej morfologii krwi przed wdrożeniem leczenia fumaranem dimetylu oraz regularnie przeprowadzać to badanie w trakcie leczenia (patrz powyżej: Badania krwi/analizy laboratoryjne). Ciężkie zaburzenia czynności nerek lub wątroby Fumaranu dimetylu nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, dlatego produkt należy stosować ostrożnie w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.2).

Ciężka, czynna choroba układu pokarmowego Fumaranu dimetylu nie badano u pacjentów z ciężką, czynną chorobą układu pokarmowego, dlatego produkt należy stosować ostrożnie w tej grupie pacjentów. Nagłe zaczerwienienie skóry Nagłe zaczerwienie skóry stwierdzano u 34% uczestników badań klinicznych leczonych fumaranem dimetylu. U większości pacjentów, u których wystąpiło, objaw ten miał nasilenie łagodne lub umiarkowane. Z danych pochodzących z badań z udziałem zdrowych ochotników wynika, że mediatorem nagłego zaczerwienienia skóry związanego ze stosowaniem fumaranu dimetylu jest prawdopodobnie prostaglandyna. W przypadku pacjentów z nieznośnym zaczerwienieniem korzystne może być krótkotrwałe leczenie 75 mg kwasu acetylosalicylowego bez otoczki dojelitowej (patrz punkt 4.5). W dwóch badaniach z udziałem zdrowych ochotników częstość i nasilenie nagłego zaczerwienienia skóry zmniejszyły się w okresie podawania kwasu acetylosalicylowego U 3 pacjentów spośród 2560 uczestników badań klinicznych leczonych fumaranem dimetylu wystąpiły silne objawy zaczerwienienia skóry, które były prawdopodobnie spowodowane reakcją nadwrażliwości lub rzekomoanafilaktyczną. Te działania niepożądane nie zagrażały życiu, ale doprowadziły do hospitalizowania pacjenta. Lekarzy i pacjentów należy ostrzec o takim ryzyku w przypadku wystąpienia ciężkiej reakcji zaczerwienienia skóry (patrz punkty 4.2, 4.5 i 4.8). Reakcje anafilaktyczne Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki reakcji anafilaktycznej/anafilaktoidalnej po podaniu fumaranu dimetylu (patrz punkt 4.8). Objawami mogą być duszność, hipoksja, niedociśnienie tętnicze, obrzęk naczynioworuchowy, wysypka lub pokrzywka. Nie jest znany mechanizm wywoływania reakcji anafilaktycznej przez fumaran dimetylu. Reakcja ta występuje zwykle po podaniu pierwszej dawki, może jednak wystąpić w dowolnym momencie leczenia i może być ciężka oraz stanowić zagrożenie dla życia. Należy poinformować pacjenta, że jeśli wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe anafilaksji, należy przerwać stosowanie fumaranu dimetylu i natychmiast skontaktować się z lekarzem. Nie należy wznawiać leczenia (patrz punkt 4.8). Zakażenia W badaniach fazy III prowadzonych z kontrolą placebo u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu i u pacjentów otrzymujących placebo częstość występowania zakażeń (60% w porównaniu do 58%) oraz ciężkich zakażeń (2% w porównaniu do 2%) była podobna. Jednakże, ze względu na właściwości immunomodulacyjne fumaranu dimetylu (patrz punkt 5.1), jeśli u pacjenta rozwinie się ciężkie zakażenie, należy rozważyć czasowe wstrzymanie leczenia fumaranem dimetylu, a przed jego wznowieniem przeprowadzić ponowną ocenę korzyści i ryzyka. Pacjentom przyjmującym fumaran dimetylu należy zalecić, aby zgłaszali lekarzowi wystąpienie objawów zakażenia. Nie należy rozpoczynać leczenia fumaranem dimetylu u pacjentów z ciężkimi zakażeniami, dopóki zakażenie nie ustąpi. Nie obserwowano większej częstości ciężkich zakażeń u pacjentów z liczbą limfocytów <0,8 × 109/l lub <0,5 × 109/l (patrz punkt 4.8). Jeżeli leczenie jest kontynuowane w obecności umiarkowanej do ciężkiej i długotrwałej limfopenii, nie można wykluczyć ryzyka oportunistycznych zakażeń, w tym PML (patrz podpunkt dotyczący PML w punkcie 4.4). Zakażenia półpaścem Podczas stosowania fumaranu dimetylu zgłaszano przypadki półpaśca (patrz punkt 4.8). Większości z nich nie uznano za ciężkie, ale zgłaszano też ciężkie przypadki, w tym półpasiec rozsiany, półpasiec oczny, półpasiec uszny, półpasiec z powikłaniami neurologicznymi, zapalenie opon mózgowych i mózgu w półpaścu oraz zapalenie opon mózgowych i rdzenia w półpaścu. Te działania niepożądane mogą wystąpić w dowolnym czasie leczenia. Pacjentów przyjmujących fumaran dimetylu należy monitorować pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów półpaśca, zwłaszcza gdy zgłaszana jest współistniejąca

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Leki przeciwnowotworowe, immunosupresyjne i kortykosteroidy Nie badano stosowania fumaranu dimetylu w połączeniu z lekami przeciwnowotworowymi ani immunosupresyjnymi, a zatem należy zachować ostrożność podczas ich równoczesnego stosowania. W badaniach klinicznych nad stwardnieniem rozsianym leczenie nawrotowych rzutów choroby krótkimi seriami dożylnych kortykosteroidów nie wiązało się z klinicznie istotnym zwiększeniem częstości infekcji. Szczepionki Podczas leczenia fumaranem dimetylu można rozważyć jednoczesne stosowanie szczepionek inaktywowanych zgodnie z krajowym kalendarzem szczepień. W badaniu klinicznym z udziałem ogółem 71 pacjentów z RRMS, u pacjentów otrzymujących fumaran dimetylu 240 mg dwa razy na dobę przez co najmniej 6 miesięcy (n=38) lub niepegylowany interferon przez co najmniej 3 miesiące (n=33) wystąpiła porównywalna odpowiedź immunologiczna (definiowana jako >2-krotne zwiększenie miana przeciwciał w stosunku do stanu przed podaniem szczepionki) na toksoid tężcowy i skoniugowaną polisacharydową szczepionkę przeciwko meningokokom grupy C (neoantygen), podczas gdy odpowiedź immunologiczna na różne serotypy nieskoniugowanej 23-walentnej polisacharydowej szczepionki przeciwko pneumokokom (antygen T-zależny) różniła się w obu grupach. Pozytywną odpowiedź immunologiczną (definiowaną jako ≥ 4-krotne zwiększenie miana przeciwciał) na trzy szczepionki uzyskano u mniejszej liczby pacjentów w obu grupach. Stwierdzono niewielkie liczbowe różnice w odpowiedzi na toksoid tężcowy i polisacharyd pneumokokowy serotypu 3 na korzyść pacjentów przyjmujących niepegylowany interferon. Brak danych klinicznych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania szczepionek zawierających żywe, atenuowane drobnoustroje u pacjentów przyjmujących fumaran dimetylu. Stosowanie szczepionek zawierających żywe drobnoustroje może nieść za sobą zwiększone ryzyko zakażeń klinicznych, a zatem nie należy podawać ich pacjentom leczonym fumaranem dimetylu, chyba że zostanie uznane, iż

ryzyko wynikające z braku szczepienia przewyższa ryzyko związane ze szczepionką. Inne pochodne kwasu fumarowego Podczas leczenia fumaranem dimetylu należy unikać jednoczesnego stosowania innych pochodnych kwasu fumarowego (zarówno miejscowo, jak i ogólnoustrojowo). U ludzi fumaran dimetylu jest w znacznym stopniu metabolizowany przez esterazy zanim przedostanie się do krążenia ogólnoustrojowego, a jego dalszy metabolizm odbywa się za pośrednictwem cyklu kwasów trikarboksylowych, bez udziału układu cytochromu P450 (CYP). Badania in vitro blokowania i indukcji enzymu CYP, badanie p-glikoproteiny ani też badania wiązania fumaranu dimetylu i fumaranu monometylu (głównego metabolitu fumaranu dimetylu) z białkami, nie wykazały ryzyka interakcji. Wpływ innych substancji na fumaran dimetylu W badaniach klinicznych potencjalnych interakcji fumaranu dimetylu z interferonem beta-1a podawanym domięśniowo oraz octanem glatirameru, produktów leczniczych powszechnie stosowanych u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym, nie stwierdzono, aby zmieniały one profil farmakokinetyczny fumaranu dimetylu. Z danych pochodzących z badań z udziałem zdrowych ochotników wynika, że mediatorem nagłego zaczerwienienia skóry związanego ze stosowaniem fumaranu dimetylu jest prawdopodobnie prostaglandyna. W dwóch badaniach z udziałem zdrowych ochotników podawanie 325 mg (lub równowartości) kwasu acetylosalicylowego bez otoczki dojelitowej 30 minut przed zastosowaniem fumaranu dimetylu przez, odpowiednio, 4 dni i 4 tygodnie leczenia nie zmieniało farmakokinetycznego profilu fumaranu dimetylu. Należy rozważyć ryzyko związane z leczeniem kwasem acetylosalicylowym przed podaniem go pacjentom z RRMS, stosującym fumaran dimetylu. Nie badano jednak dłuższego (>4 tygodnie) stosowania kwasu acetylosalicylowego (patrz punkty 4.4 i 4.8). Równoczesne leczenie produktami nefrotoksycznymi (takimi jak aminoglikozydy, leki moczopędne, niesteroidowe leki przeciwzapalne i sole litu) może zwiększać ryzyko działań niepożądanych ze strony nerek (takich jak białkomocz, patrz punkt 4.8) u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu (patrz punkt 4.4 – Badania krwi/analizy laboratoryjne). Spożywanie umiarkowanych ilości alkoholu nie zmieniało ekspozycji na fumaran dimetylu i nie wiązało się z nasileniem działań niepożądanych. Należy unikać spożywania dużych ilości wysokoprocentowych napojów alkoholowych (ponad 30% alkoholu objętościowo) w ciągu godziny od przyjęcia fumaranu dimetylu, ponieważ alkohol może prowadzić do zwiększenia częstości żołądkowo-jelitowych działań niepożądanych. Wpływ fumaranu dimetylu na inne substancje Badania indukcji enzymu CYP in vitro nie wykazały interakcji pomiędzy fumaranem dimetylu a doustnymi środkami antykoncepcyjnymi. W badaniu in vivo, jednoczesne stosowanie fumaranu dimetylu oraz złożonych, doustnych środków antykoncepcyjnych (norgestymat i etynyloestradiol) nie prowadziło do istotnych zmian w ekspozycji na doustne środki antykoncepcyjne. Nie przeprowadzono badań interakcji z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi inne progestageny, jednak nie wydaje się, by fumaran dimetylu wpływał na ich ekspozycję. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

4.6. Wpływ na płodność ciążę i laktację

Ciąża Dostępne są nieliczne dane dotyczące stosowania u kobiet w okresie ciąży (od 300 do 1000 przypadków), pochodzące z rejestru ciąż lub spontanicznych zgłoszeń po wprowadzeniu do obrotu. W rejestrze ciąż u kobiet stosujących fumaran dimetylu udokumentowano 289 zebranych prospektywnie przypadków kobiet ze stwardnieniem rozsianym narażonych na fumaran dimetylu. Mediana czasu trwania ekspozycji na fumaran dimetylu wynosiła 4,6 tygodnia ciąży, przy ograniczonej ekspozycji także po szóstym tygodniu (44 przypadki). Narażenie na fumaran dimetylu w tak wczesnym okresie ciąży nie wskazuje na większe niż w populacji ogólnej ryzyko wad wrodzonych czy działania toksycznego na zarodek lub płód. Ryzyko dłuższego narażenia na fumaran dimetylu lub narażenia w późniejszych stadiach ciąży nie jest znane. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Ze względów ostrożności zaleca się unikać stosowania fumaranu dimetylu w okresie ciąży. Fumaran dimetylu można stosować u kobiet w ciąży, wyłącznie gdy jest to wyraźnie konieczne i gdy spodziewane korzyści dla matki przewyższają ryzyko dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy fumaran dimetylu lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie fumaranu dimetylu, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyść z leczenia dla matki. Płodność Brak danych dotyczących wpływu fumaranu dimetylu na płodność u ludzi. Dane pochodzące z badań przedklinicznych nie wskazują na to, aby stosowanie fumaranu dimetylu zwiększało ryzyko obniżenia płodności (patrz punkt 5.3).

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Fumaran dimetylu nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8. Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszymi działaniami niepożądanymi są: nagłe zaczerwienienie skóry (35%) oraz zdarzenia ze strony układu pokarmowego (tj. biegunka (14%), nudności (12%), ból brzucha (10%), bóle w nadbrzuszu (10%)). Objawy te pojawiały się zwykle w początkowej fazie leczenia (głównie w ciągu pierwszego miesiąca). U pacjentów, u których wystąpiło nagłe zaczerwienienie skóry i zaburzenia żołądkowo-jelitowe, objawy te mogą pojawiać się okresowo w trakcie leczenia fumaranem dimetylu. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania leczenia są nagłe zaczerwienienia skóry (3%) i zaburzenia żołądka i jelit (4%). W badaniach klinicznych fazy II i III, kontrolowanych placebo, jak i bez grupy kontrolnej, fumaran dimetylu otrzymywało łącznie 2513 pacjentów przez maksymalnie 12 lat (łączna ekspozycja równoważna 11318 pacjentolat). Łącznie 1169 pacjentów było leczonych fumaranem dimetylu przez co najmniej 5 lat, a 426 pacjentów było leczonych fumaranem dimetylu przez co najmniej 10 lat. Obserwacje wynikające z badań bez grupy kontrolnej i z grupą kontrolną są zgodne. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane pochodzące z badań klinicznych, badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania po wprowadzeniu do obrotu oraz zgłoszeń spontanicznych przedstawiono w tabeli poniżej.

Działania niepożądane przedstawiono zgodnie z terminologią MedDRA oraz klasyfikacją układów i narządów. Częstość występowania działań niepożądanych określono zgodnie z poniższą klasyfikacją: Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100) Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000) Bardzo rzadko (<1/10 000) Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Działanie niepożądane

Kategoria częstości

Zapalenie żołądka i jelit Postępująca leukoencefalopatia wieloogniskowa Półpasiec Zaburzenia krwi i układu Limfopenia chłonnego Leukopenia Trombocytopenia Zaburzenia układu Nadwrażliwość immunologicznego Anafilaksja Duszność Hipoksja Niedociśnienie tętnicze Obrzęk naczyniowo-ruchowy Zaburzenia układu nerwowego Uczucie pieczenia Zaburzenia naczyniowe Nagłe zaczerwienienie skóry Uderzenia gorąca Zaburzenia układu oddechowego, Nieżyt nosa klatki piersiowej i śródpiersia

Często Nieznana

Zaburzenia żołądka i jelit

Biegunka Nudności Bóle w nadbrzuszu Ból brzucha Wymioty Niestrawność Zapalenie żołądka Zaburzenia żołądka i jelit Zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginowej Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej Polekowe uszkodzenie wątroby Świąd Wysypka Rumień Łysienie Białkomocz

Bardzo często Bardzo często Bardzo często Bardzo często Często Często Często Często Często

Uczucie gorąca

Często

Obecność ciał ketonowych w moczu Obecność albuminy w moczu

Bardzo często

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Badania diagnostyczne

Nieznana Często Często Niezbyt często Niezbyt często Nieznana Nieznana Nieznana Nieznana Nieznana Często Bardzo często Często Nieznana

Często Nieznana Często Często Często Często Często

Często

Zmniejszenie liczby białych krwinek

Często

Opis wybranych działań niepożądanych Nagłe zaczerwienienie skóry W badaniach kontrolowanych placebo częstość nagłego zaczerwienienia skóry (34% w porównaniu do 4%) oraz uderzeń gorąca (7% w porównaniu do 2%) była większa u pacjentów przyjmujących fumaran dimetylu niż placebo. Objaw ten opisywany jest zwykle jako nagłe zaczerwienienie skóry lub uderzenia gorąca, ale może obejmować także inne reakcje (np. uczucie gorąca, zaczerwienienie, świąd i uczucie pieczenia skóry). Zdarzenia te pojawiały się zwykle na początku leczenia (głównie w pierwszym miesiącu). U pacjentów, w których wystąpił taki objaw, nagłe zaczerwienienie skóry może powtarzać się okresowo w trakcie leczenia fumaranem dimetylu. U większości pacjentów z nagłym zaczerwieniem skóry nasilenie takiej reakcji było łagodne lub umiarkowane. Łącznie 3% pacjentów leczonych fumaranem dimetylu przerwało leczenie z powodu nagłego zaczerwienienia skóry. Częstość występowania nagłego zaczerwienienia skóry o ciężkim nasileniu, które może przejawiać się w postaci uogólnionego rumienia, wysypki i (lub) świądu, obserwowano u mniej niż 1% pacjentów leczonych fumaranem dimetylu (patrz punkt 4.2, 4.4 i 4.5). Działania niepożądane ze strony żołądka i jelit Częstość występowania zdarzeń ze strony układu pokarmowego [np. biegunka (14% w porównaniu do 10%), nudności (12% w porównaniu do 9%), bóle w nadbrzuszu (10 w porównaniu do 6%), ból brzucha (9% w porównaniu do 4%), wymioty (8% w porównaniu do 5%) oraz niestrawność (5% w porównaniu do 3%)] była większa u pacjentów przyjmujących fumaran dimetylu niż u pacjentów otrzymujących placebo. Działania niepożądane ze strony układu pokarmowego pojawiały się zwykle na początku leczenia (głównie w pierwszym miesiącu). U pacjentów, u których występują zaburzenia ze strony układu pokarmowego, objawy te mogą pojawiać się okresowo w trakcie leczenia fumaranem dimetylu. U większości pacjentów z objawami ze strony układu pokarmowego ich nasilenie było łagodne lub umiarkowane. Cztery procent (4%) pacjentów leczonych fumaranem dimetylu przerwało leczenie z powodu działań niepożądanych ze strony układu pokarmowego. Ciężkie zaburzenia ze strony układu pokarmowego, łącznie z zapaleniem żołądka i jelit oraz zapaleniem żołądka, obserwowano u 1% pacjentów leczonych fumaranem dimetylu (patrz punkt 4.2). Czynność wątroby Z danych uzyskanych w badaniach kontrolowanych placebo wynika, że u większości pacjentów z podwyższoną aktywnością aminotransferaz wątrobowych wartości te były <3 razy większe niż GGN. Zwiększoną częstość występowania podwyższonej aktywności aminotransferaz wątrobowych u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu niż w grupie placebo obserwowano głównie w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia. Aktywność minotransferazy alaninowej i asparaginowej zwiększoną ≥3 razy górna granica normy obserwowano odpowiednio u 5% i 2% pacjentów otrzymujących placebo oraz u 6% i 2% pacjentów leczonych fumaranem dimetylu. W związku ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz leczenie przerwano w <1% przypadków zarówno u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu, jak i u pacjentów otrzymujących placebo. W badaniach kontrolowanych placebo nie obserwowano zwiększenia aktywności aminotransferaz ≥3 razy GGN z równoczesnym zwiększeniem stężenia bilirubiny całkowitej >2 razy GGN. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych i przypadki polekowego uszkodzenia wątroby (równoczesne zwiększenie stężenia transaminaz ≥3-krotnie przekroczona GGN oraz stężenia bilirubiny całkowitej >2-krotnie przekroczona GGN) w następstwie podania fumaranu dimetylu, które ustąpiły po przerwaniu leczenia. Limfopenia W badaniach kontrolowanych placebo większość pacjentów (>98%) miała prawidłową liczbę limfocytów przed rozpoczęciem leczenia. Po rozpoczęciu leczenia fumaranem dimetylu średnia liczba limfocytów zmniejszała się w ciągu pierwszego roku, osiągając następnie plateau. Ogólnie, liczba limfocytów zmniejszała się o około 30% w porównaniu do wartości wyjściowej. Średnia i mediana liczby limfocytów pozostawały w zakresie wartości prawidłowych. Liczbę limfocytów <0,5 × 109/l stwierdzono u <1%

pacjentów przyjmujących placebo i u 6% pacjentów leczonych fumaranem dimetylu. Liczbę limfocytów <0,2 × 109/l wykryto u 1 pacjenta leczonego fumaranem dimetylu i nie wykryto u żadnego pacjenta z grupy przyjmującej placebo. W badaniach klinicznych (zarówno kontrolowanych, jak i niekontrolowanych) u 41% pacjentów leczonych fumaranem dimetylu występowała limfopenia (zdefiniowana w tych badaniach jako liczba limfocytów <0,91 × 109/l). Łagodną limfopenię (liczby limfocytów od ≥0,8 × 109/l do <0,91 × 109/l) zaobserwowano u 28% pacjentów; umiarkowaną limfopenię (liczby limfocytów od ≥0,5 × 109/l do <0,8 × 109/l) utrzymującą się przez co najmniej sześć miesięcy zaobserwowano u 11% pacjentów; ciężką limfopenię (liczba limfocytów <0,5 × 109/l) utrzymującą się przez co najmniej sześć miesięcy zaobserwowano u 2% pacjentów. W grupie z ciężką limfopenią większość stwierdzanych wartości liczbowych limfocytów pozostawała <0,5 × 109/l podczas kontynuacji leczenia. Ponadto, po 48 tygodniach terapii fumaranem dimetylu w ramach niekontrolowanego, prospektywnego badania porejestracyjnego (n=185) u maksymalnie 37% i 6% pacjentów stwierdzono, odpowiednio, umiarkowane (od ≥0,2 × 109/l do <0,4 × 109/l) lub istotne (<0,2 × 109/l) zmniejszenie liczby limfocytów T CD4+, przy czym częściej występował spadek limfocytów T CD8+, do poziomu <0,2 × 109/l u maksymalnie 59% pacjentów i do poziomu <0,1 × 109/l u 25% pacjentów. W kontrolowanych i niekontrolowanych badaniach klinicznych pacjentów z liczbą limfocytów poniżej DGN, u których przerwano leczenie fumaranem dimetylu, monitorowano pod kątem powrotu liczby limfocytów do wartości DGN (patrz punkt 5.1). Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) Zgłaszano przypadki zakażenia wirusem Johna-Cunninghama (JCV) powodującego PML w związku ze stosowaniem fumaranu dimetylu (patrz punkt 4.4). PML może prowadzić do zgonu lub ciężkiej niepełnosprawności. W jednym z badań klinicznych u 1 pacjenta przyjmującego fumaran dimetylu wystąpiła zakończona zgonem PML w przebiegu ciężkiej i długotrwałej limfopenii (liczby limfocytów przeważnie <0,5 × 109/l przez 3,5 roku). Po wprowadzeniu do obrotu PML wystąpiła też w przebiegu umiarkowanej i łagodnej limfopenii (>0,5 × 109/l do < DGN według zakresu referencyjnego określonego przez lokalne laboratorium). U kilku pacjentów z PML, u których oznaczono liczbę podtypów limfocytów T w momencie rozpoznania PML, stwierdzono zmniejszenie liczby limfocytów T CD8+ do poziomu <0,1 × 109/l, podczas gdy redukcja liczby limfocytów T CD4+ była zróżnicowana (od <0,05 do 0,5 × 109/l) i skorelowana bardziej z ogólnym stopniem nasilenia limfopenii (<0,5 × 109/l do <DGN). W efekcie u tych pacjentów występował podwyższony stosunek limfocytów CD4+/CD8+. Długotrwała umiarkowana lub ciężka limfopenia zwiększa ryzyko wystąpienia PML w związku ze stosowaniem fumaranu dimetylu. Jednak PML występowała też u pacjentów z łagodną limfopenią. Ponadto większość przypadków PML po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu występowała u pacjentów w wieku >50 lat. Zakażenie wirusem półpaśca W związku ze stosowaniem fumaranu dimetylu zgłaszano przypadki zakażenia półpaścem. Podczas długoterminowego badania uzupełniającego, w którym leczonych było 1736 pacjentów ze stwardnieniem rozsianym, około 5% z nich zgłosiło jedno lub więcej zdarzeń zachorowania na półpasiec, z których 42% oceniono jako łagodne, 55% jako umiarkowane a 3% jako ciężkie. Czas do wystąpienia objawów od podania pierwszej dawki fumaranu dimetylu wynosił od około 3 miesięcy do 10 lat. U czterech pacjentów wystąpiły zdarzenia o ciężkim nasileniu i wszystkie te zdarzenia ustąpiły. U większości pacjentów, włączając tych, u których wystąpiło ciężkie zakażenie półpaścem, liczba limfocytów była wyższa niż DGN. U większości chorych ze współistniejącymi liczbami limfocytów poniżej wartości DGN limfopenię sklasyfikowano jako umiarkowaną lub ciężką. Po wprowadzeniu do obrotu większość przypadków zakażenia półpaścem stanowiły przypadki nieciężkie, które ustąpiły po zastosowaniu leczenia. Istnieją ograniczone dane na temat bezwzględnej liczby limfocytów (ang. abosulte lymphocyte count, ALC) u pacjentów z zakażeniem półpaścem z okresu po wprowadzeniu do obrotu. Jednak w momencie zgłaszania u większości pacjentów występowała limfopenia umiarkowana (od ≥0,5 × 109/l do <0,8 × 109/l) lub ciężka (od <0,5 × 109/l do 0,2 × 109/l) (patrz punkt 4.4).

Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych W badaniach kontrolowanych placebo stężenie ciał ketonowych w moczu (1+ lub więcej) było większe u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu (45%) w porównaniu do placebo (10%). W badaniach klinicznych nie zaobserwowano niepożądanych następstw klinicznych. Stężenia 1,25-dihydroksywitaminy D zmniejszały się u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu bardziej niż w grupie placebo (procentowa mediana zmniejszenia stężenia po 2 latach w stosunku do wartości wyjściowej wynosiła odpowiednio 25% do 15%), natomiast stężenia parathormonu (PTH) zwiększały się bardziej u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu w porównaniu do placebo (procentowa mediana zwiększenia stężenia po 2 latach w stosunku do wartości wyjściowej wynosiła odpowiednio 29% do 15%). Średnie wartości dla obu parametrów utrzymywały się w granicach normy. W ciągu pierwszych dwóch miesięcy leczenia obserwowano przemijający wzrost średniej liczby granulocytów kwasochłonnych. Dzieci i młodzież W 96-tygodniowym, otwartym, randomizowanym badaniu z aktywną grupą kontrolną, dzieci i młodzież z RRMS (n=7 w wieku od 10 do mniej niż 13 lat i n=71 w wieku od 13 do mniej niż 18 lat) leczono dawką 120 mg dwa razy na dobę przez 7 dni, a następnie 240 mg dwa razy na dobę przez pozostały czas leczenia. Profil bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży wydawał się podobny do obserwowanego wcześniej u pacjentów dorosłych. Schemat badania klinicznego u dzieci różnił się od badań klinicznych kontrolowanych placebo u dorosłych. Z tego względu nie można wykluczyć, że zastosowanie innego schematu badania klinicznego przyczyniło się do wystąpienia różnic liczbowych w zakresie zdarzeń niepożądanych między populacją dzieci i młodzieży a populacją dorosłych. Zaburzenia żołądka i jelit oraz zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia oraz działania niepożądane, takie jak ból głowy i bolesne miesiączkowanie zgłaszano częściej (≥10%) w populacji dzieci i młodzieży niż w populacji osób dorosłych. Te działania niepożądane były zgłaszane u dzieci i młodzieży z następującą częstością (podaną w procentach):  Ból głowy zgłoszono u 28% pacjentów leczonych fumaranem dimetylu wobec 36% u pacjentów leczonych interferonem beta-1a.  Zaburzenia żołądka i jelit zgłoszono u 74% pacjentów leczonych fumaranem dimetylu wobec 31% u pacjentów leczonych interferonem beta-1a. Wśród nich ból brzucha i wymioty najczęściej zgłaszano po zastosowaniu fumaranu dimetylu.  Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia zgłoszono u 32% pacjentów leczonych fumaranem dimetylu wobec 11% u pacjentów leczonych interferonem beta-1a. Wśród nich ból jamy ustnej i gardła oraz kaszel były najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi występującymi podczas stosowania fumaranu dimetylu.  Bolesne miesiączki zgłoszono u 17% pacjentek leczonych fumaranem dimetylu wobec 7% u pacjentek leczonych interferonem beta-1a. W niewielkim, 24-tygodniowym, otwartym, niekontrolowanym badaniu z udziałem dzieci i młodzieży w wieku od 13 do 17 lat z RRMS (120 mg dwa razy na dobę przez 7 dni, a następnie 240 mg dwa razy na dobę przez pozostały czas leczenia; n=22), po którym nastąpiło 96-tygodniowe badanie uzupełniające (240 mg dwa razy na dobę; n=20), profil bezpieczeństwa wydawał się podobny do obserwowanego u pacjentów dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa,

tel.:+ 48 22 49-21-301, faks: + 48 22 49-21-309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

Zgłaszano przypadki przedawkowania fumaranu dimetylu. Objawy opisywane w tych przypadkach były zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa fumaranu dimetylu. Nie są znane żadne metody terapeutyczne, które mogłyby przyspieszyć eliminację fumaranu dimetylu, jak również nie jest znane antidotum. W razie przedawkowania zaleca się wdrożenie objawowego leczenia wspomagającego, stosownie do wskazań klinicznych.