Dabigatran Etexilate Viatris

4.1. Wskazania do stosowania

Pierwotna profilaktyka epizodów żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) u dorosłych pacjentów poddanych planowemu zabiegowi całkowitej endoprotezoplastyki stawu biodrowego lub całkowitej endoprotezoplastyki stawu kolanowego. Profilaktyka udarów i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (ang. non-valvular atrial fibrillation, NVAF), u których występuje jeden lub więcej czynników ryzyka, takich jak wcześniejszy udar lub przemijający napad niedokrwienny (ang. transient ischemic attack, TIA); wiek ≥75 lat; niewydolność serca (klasa ≥II wg NYHA); cukrzyca; nadciśnienie tętnicze. Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz profilaktyka nawrotów ZŻG i ZP u osób dorosłych. Leczenie ŻChZZ i profilaktyka nawrotu ŻChZZ u dzieci i młodzieży od momentu, gdy dziecko jest w stanie połykać miękkie pokarmy do wieku poniżej 18 lat. Postaci farmaceutyczne odpowiednie dla wieku, patrz punkt 4.2.

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie Produkt leczniczy Dabigatran Etexilate Viatris w postaci kapsułek może być stosowany u osób dorosłych i dzieci w wieku 8 lat lub starszych, które są w stanie połykać kapsułki w całości. Dawkę podaną w odpowiedniej tabeli dawkowania należy przepisać w oparciu o masę ciała i wiek dziecka.

Istnieją inne, odpowiednie dla wieku postaci farmaceutyczne produktów leczniczych zawierających dabigatran eteksylan przeznaczone do leczenia dzieci w wieku poniżej 8 lat. W przypadku zmiany postaci farmaceutycznej może być konieczna zmiana przepisanej dawki. Profilaktyka pierwotna ŻChZZ w chirurgii ortopedycznej Zalecane dawki dabigatranu eteksylanu i czas trwania leczenia w profilaktyce pierwotnej ŻChZZ w chirurgii ortopedycznej przedstawiono w tabeli 1. Tabela 1: Zalecenia dotyczące dawkowania i czasu trwania terapii w profilaktyce pierwotnej ŻChZZ w chirurgii ortopedycznej

Pacjenci po planowym zabiegu endoprotezoplastyki stawu kolanowego Pacjenci po planowym zabiegu endoprotezoplastyki stawu biodrowego

Rozpoczęcie leczenia w dniu operacji 1-4 godziny po zakończeniu operacji

Dawka podtrzymująca, począwszy od pierwszego dnia po operacji

Okres stosowania dawki podtrzymującej

jedna kapsułka 110 mg dabigatranu eteksylanu

220 mg dabigatranu eteksylanu raz na dobę w postaci 2 kapsułek po 110 mg

10 dni

28-35 dni

Zalecane zmniejszenie dawki Pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny (CrCL 30-50 mL/minutę) Pacjenci otrzymujący jednocześnie werapamil*, amiodaron, chinidynę

jedna kapsułka 75 mg dabigatranu eteksylanu

150 mg dabigatranu eteksylanu raz na dobę w postaci 2 kapsułek po 75 mg

10 dni (endoprotezoplastyka stawu kolanowego) lub 28-35 dni (endoprotezoplastyka stawu biodrowego)

Pacjenci w wieku 75 lat lub starsi *W przypadku pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek leczonych jednocześnie werapamilem, patrz punkt „Szczególne grupy pacjentów”. W przypadku obu operacji należy odroczyć rozpoczęcie leczenia, jeśli nie zostanie zapewniona hemostaza. Jeśli leczenie nie zostanie rozpoczęte w dniu operacji, należy je rozpocząć od podawania 2 kapsułek raz na dobę. Ocena czynności nerek przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia dabigatranem eteksylanem

U wszystkich pacjentów, a zwłaszcza u osób w podeszłym wieku (>75 lat), ponieważ w tej grupie wiekowej mogą często występować zaburzenia czynności nerek: Przed rozpoczęciem leczenia dabigatranem eteksylanem należy ocenić czynność nerek, obliczając klirens kreatyniny (CrCL), aby wykluczyć pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (tj. CrCL <30 ml/minutę) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Czynność nerek należy również ocenić w przypadku podejrzenia pogorszenia czynności nerek podczas leczenia (np. hipowolemii, odwodnienia oraz w przypadku jednoczesnego stosowania niektórych produktów leczniczych). Metodą stosowaną do oceny czynności nerek (CrCL w mL/minutę) jest metoda Cockcrofta-Gaulta.

Pominięcie dawki leku Zaleca się kontynuowanie przyjmowania pozostałych dawek dobowych dabigatranu eteksylanu o tej samej porze następnego dnia. Nie należy przyjmować podwójnej dawki w celu uzupełnienia pominiętych pojedynczych dawek. Przerwanie stosowania dabigatranu eteksylanu Leczenia dabigatranem eteksylanem nie należy przerywać bez konsultacji z lekarzem. Pacjentów należy poinstruować, aby skontaktowali się z lekarzem prowadzącym, jeśli wystąpią u nich objawy ze strony przewodu pokarmowego, takie jak niestrawność (patrz punkt 4.8). Zmiana leczenia Z leczenia dabigatranem eteksylanem na pozajelitowe leczenie przeciwzakrzepowe: Zaleca się odczekanie 24 godzin od przyjęcia ostatniej dawki przed zamianą dabigatranu eteksylanu na podawany pozajelitowo lek przeciwzakrzepowy (patrz punkt 4.5). Z podawanych pozajelitowo leków przeciwzakrzepowych na dabigatran eteksylan: Pozajelitowy lek przeciwzakrzepowy należy odstawić, a podawanie dabigatranu eteksylanu należy rozpocząć na 0-2 godziny przed planowanym terminem podania kolejnej dawki leczenia alternatywnego lub w momencie odstawienia leku w przypadku leczenia ciągłego (np. podawaną dożylnie heparyną niefrakcjonowaną (ang. Unfractionated Heparin, UFH)) (patrz punkt 4.5). Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Leczenie dabigatranem eteksylanem jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCL <30 mL/minutę) (patrz punkt 4.3). U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCL 30-50 mL/minutę) zaleca się zmniejszenie dawki (patrz tabela 1 powyżej oraz punkty 4.4 i 5.1). Jednoczesne stosowanie dabigatranu eteksylanu ze słabymi lub umiarkowanymi inhibitorami glikoproteiny P (P-gp), tj. amiodaronem, chinidyną lub werapamilem Należy zmniejszyć dawkę zgodnie z zaleceniami w tabeli 1 (patrz także punkty 4.4 i 4.5). W takim przypadku dabigatran eteksylan i te produkty lecznicze należy przyjmować w tym samym czasie. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, którzy są jednocześnie leczeni werapamilem, należy rozważyć zmniejszenie dawki dabigatranu eteksylanu do 75 mg na dobę (patrz punkty 4.4 i 4.5). Pacjenci w podeszłym wieku W przypadku pacjentów w podeszłym wieku >75 lat zaleca się zmniejszenie dawki (patrz tabela 1 powyżej oraz punkty 4.4 i 5.1). Masa ciała Doświadczenia kliniczne dotyczące stosowania produktu leczniczego w zalecanej dawce u pacjentów o masie ciała <50 kg lub >110 kg są bardzo ograniczone. Na podstawie dostępnych danych klinicznych i farmakokinetycznych dostosowanie dawki nie jest konieczne (patrz punkt 5.2), ale zalecany jest ścisły nadzór kliniczny (patrz punkt 4.4).

Płeć Nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Stosowanie dabigatranu eteksylanu u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniu: pierwotna profilaktyka ŻChZZ u pacjentów poddanych planowemu zabiegowi całkowitej endoprotezoplastyki stawu biodrowego lub całkowitej endoprotezoplastyki stawu kolanowego. Profilaktyka udarów i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z NVAF i jednym lub więcej czynnikami ryzyka (SPAF - zapobieganie udarowi związanemu z migotaniem przedsionków) Leczenie ZŻG i ZP oraz profilaktyka nawrotu ZŻG i ZP u osób dorosłych (ZŻG/ZP) Zalecane dawki dabigatranu eteksylanu we wskazaniach SPAF, ZŻG i ZP przedstawiono w tabeli 2. Tabela 2: Zalecenia dotyczące dawkowania w przypadku SPAF, ZŻG i ZP Zalecenia dotyczące dawkowania Profilaktyka udarów i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z NVAF i jednym lub więcej czynnikami ryzyka (SPAF - zapobieganie udarowi związanemu z migotaniem przedsionków)

300 mg dabigatranu eteksylanu przyjmowane jako jedna kapsułka 150 mg, dwa razy na dobę

Leczenie ZŻG i ZP oraz profilaktyka nawrotu 300 mg dabigatranu eteksylanu przyjmowane jako ZŻG i ZP u osób dorosłych (ZŻG/ZP) jedna kapsułka 150 mg, dwa razy na dobę, po leczeniu pozajelitowym lekiem przeciwzakrzepowym przez co najmniej 5 dni Zalecane zmniejszenie dawki Pacjenci w wieku ≥80 lat

Dobowa dawka 220 mg dabigatranu eteksylanu przyjmowana jako jedna kapsułka 110 mg dwa Pacjenci otrzymujący jednocześnie werapamil razy na dobę. Zmniejszenie dawki do rozważenia Pacjenci w wieku 75-80 lat Pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCL 30-50 mL/minutę) Pacjenci z błony śluzowej zapaleniem żołądka, zapaleniem błony śluzowej przełyku lub refluksem żołądkowo-przełykowym

Dobową dawkę dabigatranu eteksylanu wynoszącą 300 mg lub 220 mg należy ustalić na podstawie indywidualnej oceny ryzyka zakrzepowo-zatorowego i ryzyka krwawienia.

Inni pacjenci ze zwiększonym ryzykiem krwawienia W przypadku ZŻG/ZP dawkę 220 mg dabigatranu eteksylanu stosowaną w postaci jednej kapsułki 110 mg dwa razy na dobę, zaleca się w oparciu o analizy farmakokinetyczne i farmakodynamiczne; dawka ta nie była przebadana w warunkach klinicznych. Więcj informacji patrz niżej oraz punkty 4.4, 4.5, 5.1 i 5.2. W przypadku nietolerancji dabigatranu eteksylanu należy poinstruować pacjentów o konieczności natychmiastowej konsultacji z lekarzem prowadzącym w celu zmiany leczenia na alternatywne dopuszczalne metody profilaktyki udaru i zatorowości systemowej związanych z migotaniem przedsionków lub ZŻG/ZP.

Ocena czynności nerek przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia dabigatranem eteksylanem U wszystkich pacjentów, a zwłaszcza u osób w podeszłym wieku (>75 lat), ponieważ w tej grupie wiekowej często mogą występować zaburzenia czynności nerek:

Przed rozpoczęciem leczenia dabigatranem eteksylanem należy ocenić czynność nerek, obliczając klirens kreatyniny (CrCL) w celu wykluczenia pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (tj. CrCL <30 mL/minutę) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Czynność nerek należy również ocenić w przypadku podejrzenia pogorszenia czynności nerek podczas leczenia (np. hipowolemia, odwodnienie oraz w przypadku jednoczesnego stosowania niektórych produktów leczniczych).

Dodatkowe wymagania w przypadku pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek oraz w przypadku pacjentów w wieku powyżej 75 lat:

Czynność nerek należy oceniać podczas leczenia dabigatranem eteksylanem co najmniej raz w roku lub częściej w razie potrzeby w określonych sytuacjach klinicznych, w przypadku podejrzenia osłabienia lub pogorszenia czynności nerek (np. hipowolemia, odwodnienie oraz w przypadku jednoczesnego stosowania niektórych produktów leczniczych).

Metodą stosowaną do oceny czynności nerek (CrCL w mL/minutę) jest metoda Cockcrofta-Gaulta. Czas stosowania Czas stosowania dabigatranu eteksylanu we wskazaniach SPAF, ZŻG i ZP przedstawiono w tabeli 3. Tabela 3: Czas stosowania produktu leczniczego we wskazaniach SPAF i ZŻG/ZP Wskazanie do stosowania SPAF (profilaktyka udaru związanego z migotaniem przedsionków)

Czas stosowania

ZŻG/ZP

Czas leczenia należy dostosować indywidualnie po starannej ocenie stosunku korzyści z leczenia do ryzyka krwawienia (patrz punkt 4.4).

Leczenie należy kontynuować długotrwale.

Decyzja o krótkim czasie trwania leczenia (co najmniej 3 miesiące) powinna opierać się na przejściowych czynnikach ryzyka (np. niedawna operacja, uraz, unieruchomienie), natomiast dłuższy czas trwania leczenia powinien być stosowany w przypadku stałych czynników ryzyka lub idiopatycznej ZŻG lub ZP. Pominięcie dawki produktu leczniczego Zapomnianą dawkę dabigatranu eteksylanu można przyjąć do 6 godzin przed kolejną zaplanowaną dawką. Jeśli do przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki pozostało mniej niż 6 godzin, należy pominąć zapomnianą dawkę. Nie należy przyjmować podwójnej dawki w celu uzupełnienia pominiętych pojedynczych dawek. Przerwanie stosowania eteksylanu dabigatranu Leczenia dabigatranem eteksylanem nie należy przerywać bez konsultacji z lekarzem. Pacjentów należy poinstruować, aby skontaktowali się z lekarzem prowadzącym, jeśli wystąpią u nich objawy ze strony przewodu pokarmowego, takie jak niestrawność (patrz punkt 4.8).

4.3. Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężkie zaburzenia czynności nerek (CrCL <30 mL/minutę) u dorosłych pacjentów eGFR <50 mL/minutę/1,73 m2 u dzieci i młodzieży Czynne, klinicznie istotne krwawienie Zmiana chorobowa lub stan medyczny, które uważa się za istotny czynnik ryzyka dużego krwawienia. Obejmują one czynne lub ostatnio przebyte owrzodzenia w obrębie przewodu pokarmowego, nowotwór złośliwy z dużym ryzykiem krwawienia, przebyty ostatnio uraz mózgu lub kręgosłupa, przebyty ostatnio zabieg chirurgiczny mózgu, kręgosłupa lub okulistyczny, przebyty ostatnio krwotok wewnątrzczaszkowy, stwierdzona lub podejrzewana

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

obecność żylaków przełyku, żylno-tętnicze wady rozwojowe, tętniaki naczyniowe lub duże nieprawidłowości w obrębie naczyń wewnątrzrdzeniowych lub śródmózgowych. Jednoczesne leczenie innymi lekami przeciwzakrzepowymi, np. heparyną niefrakcjonowaną (UFH), heparynami drobnocząsteczkowymi (enoksaparyną, dalteparyną itp.), pochodnymi heparyny (fondaparynuksem itp.), doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (warfaryną, rywaroksabanem, apiksabanem itp.), z wyjątkiem szczególnych okoliczności, takich jak zmiana leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 4.2), gdy UFH jest podawana w dawkach niezbędnych do utrzymania drożności centralnego cewnika żylnego lub tętniczego lub gdy UFH jest podawana podczas ablacji cewnikowej w migotaniu przedsionków (patrz punkt 4.5) Zaburzenia czynności wątroby lub choroba wątroby, która może mieć niekorzystny wpływ na przeżycie Jednoczesne leczenie następującymi silnymi inhibitorami P-gp: ketokonazolem stosowanym ogólnoustrojowo, cyklosporyną, itrakonazolem, dronedaronem i produktem leczniczym złożonym o ustalonej dawce zawierającym glekaprewir/pibrentaswir (patrz punkt 4.5) Stan po wszczepieniu sztucznej zastawki serca wymagający leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 5.1). Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ryzyko krwotoku Dabigatran eteksylan należy stosować ostrożnie w stanach zwiększonego ryzyka krwawienia lub przy jednoczesnym stosowaniu produktów leczniczych wpływających na hemostazę poprzez hamowanie agregacji płytek krwi. Podczas leczenia krwawienie może wystąpić w każdym miejscu. W przypadku zmniejszenia stężenia hemoglobiny i (lub) hematokrytu lub obniżenia ciśnienia tętniczego krwi o niewyjaśnionej przyczynie należy szukać źródła krwawienia. W przypadku dorosłych pacjentów w sytuacjach zagrożenia życia lub niekontrolowanego krwawienia, gdy wymagane jest szybkie odwrócenie działania przeciwzakrzepowego dabigatranu, dostępny jest swoisty czynnik odwracający, idarucyzumab. Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania idarucyzumabu u dzieci i młodzieży. Dabigatran można usunąć na drodze hemodializy. U dorosłych pacjentów inne możliwe opcje to podanie świeżej krwi pełnej lub osocza świeżo mrożonego, koncentratu czynników krzepnięcia (aktywowanych lub nieaktywowanych), koncentratów rekombinowanego czynnika VIIa lub płytek krwi (patrz również punkt 4.9). W badaniach klinicznych stosowanie dabigatranu eteksylanu wiązało się z większym odsetkiem dużych krwawień z przewodu pokarmowego. Zwiększone ryzyko zaobserwowano u osób w podeszłym wieku (≥75 lat), leczonych dawką 150 mg dwa razy na dobę. Dodatkowe czynniki ryzyka (patrz również tabela 5) obejmują jednoczesne stosowanie inhibitorów agregacji płytek krwi, takich jak klopidogrel i kwas acetylosalicylowy (ASA) lub niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), a także występowanie zapalenia przełyku, zapalenia żołądka lub refluksu żołądkowo-przełykowego. Czynniki ryzyka W tabeli 5 podsumowano czynniki, które mogą zwiększać ryzyko krwotoku.

Tabela 5: Czynniki, które mogą zwiększać ryzyko krwotoku. Czynnik ryzyka Wiek ≥75 lat

Czynniki farmakodynamiczne i farmakokinetyczne Czynniki zwiększające stężenie dabigatranu w osoczu

Główne:

• Umiarkowane zaburzenia czynności nerek u dorosłych pacjentów (30-50 mL/minutę CrCL)
• Silne inhibitory P-gp (patrz punkty 4.3 i 4.5)
• Jednoczesne stosowanie słabych lub umiarkowanych inhibitorów P-gp (np. amiodaronu, werapamilu, chinidyny i tikagreloru; patrz punkt 4.5) Dodatkowe:
• Mała masa ciała (<50 kg) u dorosłych pacjentów

Interakcje farmakodynamiczne (patrz punkt 4.5)

Choroby/zabiegi związane ze szczególnym ryzykiem krwotoku

ASA i inne inhibitory agregacji płytek krwi, takie jak klopidogrel NLPZ SSRI lub SNRI Inne produkty lecznicze, które mogą zaburzać hemostazę Wrodzone lub nabyte zaburzenia krzepnięcia krwi Małopłytkowość lub zaburzenia czynnościowe płytek krwi Niedawna biopsja, duży uraz Bakteryjne zapalenie wsierdzia Zapalenie błony śluzowej przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka lub refluks żołądkowo-przełykowy

Dostępne są ograniczone dane dotyczące dorosłych pacjentów o masie ciała <50 kg (patrz punkt 5.2). Jednoczesne stosowanie dabigatranu eteksylanu z inhibitorami P-gp nie było badane u dzieci i młodzieży, ale może zwiększać ryzyko krwawienia (patrz punkt 4.5). Środki ostrożności i postępowanie w przypadku ryzyka krwotoku Postępowanie w przypadku powikłań krwotocznych, patrz także punkt 4.9. Ocena stosunku korzyści do ryzyka Występowanie zmian chorobowych, stany medyczne, zabiegi i (lub) leczenie farmakologiczne (takie jak NLPZ, leki przeciwpłytkowe, SSRI i SNRI, patrz punkt 4.5), które istotnie zwiększają ryzyko dużego krwawienia, wymagają starannej oceny stosunku korzyści do ryzyka. Dabigatran eteksylan należy podawać tylko wtedy, gdy korzyści z leczenia przewyższają ryzyko krwawienia. Dostępne są ograniczone dane kliniczne dotyczące dzieci i młodzieży z czynnikami ryzyka, w tym pacjentów z czynnym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych, zapaleniem mózgu i ropniem wewnątrzczaszkowym (patrz punkt 5.1). U pacjentów tych dabigatran eteksylan należy podawać tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści z leczenia przewyższają ryzyko krwawienia.

Ścisły nadzór kliniczny Zaleca się ścisłą obserwację pod kątem objawów krwawienia lub niedokrwistości przez cały okres leczenia, szczególnie w przypadku występowania połączonych czynników ryzyka (patrz tabela 5 powyżej). Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania dabigatranu eteksylanu z werapamilem, amiodaronem, chinidyną lub klarytromycyną (inhibitorami P-gp), a szczególnie w przypadku wystąpienia krwawienia, zwłaszcza u pacjentów z osłabioną czynnością nerek (patrz punkt 4.5). U pacjentów leczonych jednocześnie NLPZ zaleca się ścisłą obserwację pod kątem objawów krwawienia (patrz punkt 4.5). Przerwanie stosowania dabigatranu eteksylanu Dabigatran eteksylan należy odstawić u pacjentów, u których wystąpi ostra niewydolność nerek (patrz także punkt 4.3). W przypadku wystąpienia silnego krwawienia należy przerwać leczenie, określić źródło krwawienia i można rozważyć zastosowanie swoistego czynnika odwracającego (idarucyzumabu) u dorosłych pacjentów. Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania idarucyzumabu u dzieci i młodzieży. Dabigatran można usunąć na drodze hemodializy. Stosowanie inhibitorów pompy protonowej W celu zapobiegania krwawieniom z przewodu pokarmowego można rozważyć podanie inhibitora pompy protonowej (IPP). W przypadku dzieci i młodzieży należy przestrzegać lokalnych zaleceń podanych w drukach informacyjnych inhibitorów pompy protonowej. Parametry krzepnięcia w badaniach laboratoryjnych Chociaż ten produkt leczniczy zasadniczo nie wymaga rutynowego monitorowania efektu przeciwzakrzepowego, oznaczenie działania przeciwzakrzepowego dabigatranu może być pomocne w wykryciu nadmiernej ekspozycji na dabigatran w przypadku występowania dodatkowych czynników ryzyka. Czas trombinowy w rozcieńczonym osoczu (dTT), ekarynowy czas krzepnięcia (ECT) i czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) mogą dostarczyć przydatnych informacji, ale uzyskane wyniki należy interpretować ostrożnie ze względu na zmienność między testami (patrz punkt 5.1). Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) nie daje wiarygodnych wyników u pacjentów przyjmujących dabigatran eteksylan i zgłaszano przypadki uzyskania wyników fałszywie podwyższonych. Dlatego nie należy wykonywać testów INR. W tabeli 6 przedstawiono wartości progowe badań krzepnięcia u dorosłych pacjentów, które mogą być związane ze zwiększonym ryzykiem krwawienia. Nie są znane odpowiednie wartości progowe dla dzieci i młodzieży (patrz punkt 5.1). Tabela 6: Wartości progowe badań krzepnięcia u dorosłych pacjentów mogące wskazywać na zwiększone ryzyko krwawienia. Badanie (wartość minimalna)

dTT [ng/mL] ECT [x-krotność górnej granicy normy]

Wskazanie Profilaktyka pierwotna ŻChZZ po zabiegach ortopedycznych >67

SPAF (profilaktyka udarów w migotaniu przedsionków) i ZŻG/ZP >200

Brak danych

>3

APTT [x-krotność górnej granicy normy] INR

>1,3

>2

Nie należy wykonywać

Nie należy wykonywać

Stosowanie fibrynolitycznych produktów leczniczych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego mózgu Można rozważyć stosowanie fibrynolitycznych produktów leczniczych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego mózgu, jeśli wyniki badań dTT, ECT lub APTT u pacjenta nie przekraczają górnej granicy normy (GGN) zgodnie z lokalnym zakresem wartości referencyjnych. Zabiegi chirurgiczne i interwencje Pacjenci przyjmujący dabigatran eteksylan poddawani zabiegom chirurgicznym lub inwazyjnym są narażeni na zwiększone ryzyko krwawienia. Dlatego interwencje chirurgiczne mogą wymagać czasowego odstawienia dabigatranu eteksylanu. Pacjenci mogą kontynuować stosowanie dabigatranu eteksylanu podczas kardiowersji. Brak dostępnych danych dotyczących leczenia dabigatranem eteksylanem w dawce 110 mg dwa razy na dobę u pacjentów poddawanych ablacji cewnikowej z powodu migotania przedsionków (patrz punkt 4.2). Należy zachować ostrożność w przypadku czasowego przerwania leczenia z powodu interwencji i zaleca się monitorowanie efektu przeciwzakrzepowego. Klirens dabigatranu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek może być wydłużony (patrz punkt 5.2). Należy to rozważyć przed rozpoczęciem jakichkolwiek zabiegów. W takich przypadkach badanie krzepliwości (patrz punkty 4.4 i 5.1) może pomóc określić, czy hemostaza jest nadal zaburzona. Zabiegi chirurgiczne w trybie nagłym lub pilne zabiegi Należy tymczasowo odstawić dabigatran eteksylan. Gdy wymagane jest szybkie odwrócenie działania przeciwzakrzepowego dabigatranu, dla dorosłych pacjentów dostępny jest swoisty czynnik odwracający (idarucyzumab). Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania idarucyzumabu u dzieci i młodzieży. Dabigatran można usunąć na drodze hemodializy. Odwrócenie leczenia dabigatranem naraża pacjentów na ryzyko zakrzepicy związane z ich chorobą podstawową. Leczenie dabigatranem eteksylanem można wznowić 24 godziny po podaniu idarucyzumabu, jeśli stan kliniczny pacjenta jest stabilny i uzyskano odpowiednią hemostazę. Zabiegi chirurgiczne/interwencje w stanach podostrych Należy tymczasowo odstawić dabigatran eteksylan. Jeśli to możliwe, zabieg chirurgiczny/interwencję należy opóźnić o co najmniej 12 godzin po podaniu ostatniej dawki. Jeśli operacji nie można opóźnić, ryzyko krwawienia może wzrosnąć. Należy ocenić ryzyko krwawienia względem pilności interwencji. Planowe zabiegi chirurgiczne W miarę możliwości należy odstawić dabigatran eteksylan co najmniej 24 godziny przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi. U pacjentów z podwyższonym ryzykiem krwawienia lub w przypadku dużych zabiegów chirurgicznych, w których może być wymagana pełna hemostaza, należy rozważyć odstawienie dabigatranu eteksylanu na 2-4 dni przed zabiegiem chirurgicznym.

W tabeli 7 podsumowano zasady odstawiania leku przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi u dorosłych pacjentów. Tabela 7: Zasady odstawiania produktu leczniczego przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi u dorosłych pacjentów Czynność nerek (CrCL w mL/minutę)

Szacowany okres półtrwania (godziny)

≥80 ≥50-<80 ≥30-<50

~13 ~15 ~18

Stosowanie dabigatranu eteksylanu należy przerwać przed planowym zabiegiem chirurgicznym. Duże ryzyko krwawienia lub duży zabieg chirurgiczny 2 dni wcześniej 2-3 dni wcześniej 4 dni wcześniej

Standardowe ryzyko 24 godziny wcześniej 1-2 dni wcześniej 2-3 dni wcześniej (>48 godzin)

Zasady odstawiania produktu leczniczego przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi u dzieci i młodzieży podsumowano w tabeli 8. Tabela 8: Zasady odstawiania produktu leczniczego przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi u dzieci i młodzieży Czynność nerek (eGFR w mL/minutę/1,73 m2) >80 50–80 <50

Należy przerwać stosowanie dabigatranu przed planowanym zabiegiem 24 godziny wcześniej 2 dni wcześniej Nie przebadano tych pacjentów (patrz punkt 4.3).

Znieczulenie podpajęczynówkowe/znieczulenie zewnątrzoponowe/nakłucie lędźwiowe Zabiegi takie jak znieczulenie podpajęczynówkowe mogą wymagać pełnej czynności hemostatycznej. Ryzyko krwiaka rdzeniowego lub zewnątrzoponowego może być zwiększone w przypadku urazowego lub wielokrotnego nakłucia oraz długotrwałego stosowania cewników zewnątrzoponowych. Po usunięciu cewnika należy odczekać co najmniej 2 godziny przed podaniem pierwszej dawki dabigatranu eteksylanu. Ta grupa pacjentów wymaga częstej obserwacji pod kątem neurologicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych występowania krwiaków rdzeniowych lub zewnątrzoponowych. Faza pooperacyjna Leczenie dabigatranem eteksylanem należy wznowić / rozpocząć jak najszybciej po zabiegu inwazyjnym lub interwencji chirurgicznej, o ile pozwala na to sytuacja kliniczna i osiągnięto odpowiednią hemostazę. Pacjentów z ryzykiem krwawienia lub pacjentów z ryzykiem nadmiernej ekspozycji na produkt leczniczy, zwłaszcza pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz także tabela 5), należy leczyć z zachowaniem ostrożności (patrz punkty 4.4 i 5.1). Pacjenci z grupy dużego ryzyka zgonu w następstwie zabiegu chirurgicznego i z wewnętrznymi czynnikami ryzyka zdarzeń zakrzepowo-zatorowych Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dabigatranu eteksylanu u tych pacjentów są ograniczone, dlatego należy zachować ostrożność podczas leczenia.

Operacja złamania szyjki kości udowej Brak danych dotyczących stosowania dabigatranu eteksylanu u pacjentów poddawanych operacji złamania szyjki kości udowej. Dlatego leczenie w tej grupie nie jest zalecane. Zaburzenia czynności wątroby Pacjenci ze zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowych >2 GGN zostali wykluczeni z udziału w głównych badaniach. Brak jest doświadczeń w leczeniu tej subpopulacji pacjentów, dlatego nie zaleca się stosowania eteksylanu dabigatranu w tej grupie. Zaburzenia czynności wątroby lub choroby wątroby, które mogą mieć niekorzystny wpływ na przeżycie, stanowią przeciwwskazanie do leczenia (patrz punkt 4.3). Interakcje z induktorami P-gp Oczekuje się, że jednoczesne podawanie induktorów P-gp spowoduje zmniejszenie stężenia dabigatranu w osoczu i należy unikać ich jednoczesnego podawania (patrz punkty 4.5 i 5.2). Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym Nie zaleca się stosowania bezpośrednich doustnych antykoagulantów (ang. Direct acting Oral Anticoagulant, DOAC), w tym dabigatranu eteksylanu, u pacjentów z zakrzepicą w wywiadzie, u których rozpoznano zespół antyfosfolipidowy. W szczególności w przypadku pacjentów z potrójnym wynikiem dodatnim (oznaczenia w kierunku antykoagulantu toczniowego, przeciwciał antykardiolipinowych i przeciwciał przeciwko beta2-glikoproteinie I), leczenie lekami z grupy DOAC może być związane ze zwiększoną częstością nawrotów incydentów zakrzepowych w porównaniu z terapią antagonistami witaminy K. Zawał mięśnia sercowego (ang. Myocardial infarction, MI) W badaniu fazy III RE-LY (dotyczącym wskazania SPAF [profilaktyka udarów mózgu w migotaniu przedsionków], patrz punkt 5.1) całkowity odsetek zawałów mięśnia sercowego wynosił 0,82%, 0,81% i 0,64%/rok w przypadku stosowania odpowiednio dabigatranu eteksylanu w dawce 110 mg dwa razy na dobę, dabigatranu eteksylanu w dawce 150 mg dwa razy na dobę i warfaryny, a zwiększenie ryzyka względnego dla dabigatranu wynosiło odpowiednio 29% i 27% w porównaniu z warfaryną. Niezależnie od terapii, największe bezwzględne ryzyko zawału mięśnia sercowego obserwowano w następujących podgrupach, o podobnym ryzyku względnym: pacjenci z wcześniejszym zawałem mięśnia sercowego, pacjenci w wieku ≥65 lat z cukrzycą lub chorobą wieńcową, pacjenci z frakcją wyrzutową lewej komory <40% oraz pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Ponadto zwiększone ryzyko zawału mięśnia sercowego zaobserwowano u pacjentów przyjmujących jednocześnie ASA i klopidogrel lub sam klopidogrel. W trzech kontrolowanych czynnym leczeniem badaniach fazy III, dotyczących ZŻG/ZP odnotowano większy wskaźnik zawału mięśnia sercowego u pacjentów otrzymujących dabigatran eteksylan niż u pacjentów otrzymujących warfarynę: 0,4% w porównaniu z 0,2% w krótkoterminowych badaniach RE-COVER i RE-COVER II oraz 0,8% w porównaniu z 0,1% w długoterminowym badaniu RE-MEDY. W tym badaniu wzrost był statystycznie istotny (p=0,022). W badaniu RE-SONATE, w którym porównywano stosowanie dabigatranu eteksylanu z placebo, odsetek przypadków zawału mięśnia sercowego wynosił 0,1% u pacjentów otrzymujących dabigatran eteksylan i 0,2% u pacjentów otrzymujących placebo. Pacjenci z aktywną chorobą nowotworową (ZŻG/ZP, ŻChZZ u dzieci i młodzieży) Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa leczenia pacjentów z ZŻG/ZP z aktywną chorobą

nowotworową. Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży z aktywną chorobą nowotworową są ograniczone. Dzieci i młodzież W przypadku niektórych bardzo szczególnych grup dzieci i młodzieży, np. pacjentów z chorobą jelita cienkiego, u których wchłanianie może być zaburzone, należy rozważyć zastosowanie leku przeciwzakrzepowego podawanego pozajelitowo.

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Interakcje za pośrednictwem białek transportowych Dabigatran eteksylan jest substratem transportera błonowego P-gp. Oczekuje się, że jednoczesne podawanie inhibitorów P-gp (patrz tabela 9) spowoduje zwiększenie stężenia dabigatranu w osoczu. Jeśli nie określono inaczej, w przypadku jednoczesnego stosowania dabigatranu z silnymi inhibitorami P-gp wymagany jest ścisły nadzór kliniczny (poszukiwanie objawów krwawienia lub niedokrwistości). W przypadku jednoczesnego stosowania niektórych inhibitorów P-gp może być konieczne zmniejszenie dawki (patrz punkty 4.2, 4.3, 4.4 i 5.1). Tabela 9:

Interakcje za pośrednictwem białek transportowych

Inhibitory P-gp Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) Ketokonazol Ketokonazol zwiększał całkowite wartości AUC0-∞ i Cmax dabigatranu odpowiednio - 2,38-krotnie i 2,35-krotnie po podaniu pojedynczej dawki doustnej 400 mg oraz - odpowiednio - 2,53-krotnie i 2,49-krotnie po wielokrotnym doustnym podaniu dawki 400 mg ketokonazolu raz na dobę. Dronedaron

Gdy dabigatran eteksylan i dronedaron były podawane w tym samym czasie, całkowite wartości AUC0-∞ i Cmax dabigatranu wzrosły - odpowiednio - około 2,4-krotnie i 2,3krotnie po wielokrotnym podaniu dawki 400 mg dronedaronu dwa razy na dobę oraz odpowiednio - około 2,1-krotnie i 1,9-krotnie po podaniu pojedynczej dawki 400 mg.

Itrakonazol, cyklosporyna

Na podstawie wyników badań in vitro można oczekiwać podobnego działania jak w przypadku ketokonazolu.

Glekaprewir/ pibrentaswir

Wykazano, że jednoczesne stosowanie dabigatranu eteksylanu ze skojarzeniem o ustalonej dawce zawierającym inhibitory P-gp glekaprewir/pibrentaswir zwiększa ekspozycję na dabigatran i może zwiększać ryzyko krwawienia.

Jednoczesne stosowanie nie jest zalecane Takrolimus W badaniach in vitro stwierdzono, że takrolimus wykazuje podobne działanie hamujące na P-gp jak itrakonazol i cyklosporyna. Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących podawania dabigatranu eteksylanu w skojarzeniu z takrolimusem. Jednak ograniczone dane kliniczne dotyczące innego substratu P-gp (ewerolimusu) sugerują, że działanie hamujące P-gp takrolimusu jest słabsze niż obserwowane w przypadku silnych inhibitorów P-gp.

Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania (patrz punkty 4.2 i 4.4) Werapamil Gdy dabigatran eteksylan (150 mg) był podawany jednocześnie ze stosowanym doustnie werapamilem, wartości Cmax i AUC dabigatranu były zwiększone, ale wielkość tej zmiany różniła się w zależności od czasu podania i postaci farmaceutycznej werapamilu (patrz punkty 4.2 i 4.4). Największy wzrost ekspozycji na dabigatran zaobserwowano po podaniu pierwszej dawki werapamilu w postaci o natychmiastowym uwalnianiu na godzinę przed przyjęciem dabigatranu eteksylanu (wzrost Cmax około 2,8-krotnie i AUC około 2,5krotnie). Efekt zmniejszał się stopniowo po podaniu postaci leku o przedłużonym uwalnianiu (wzrost Cmax około 1,9-krotnie i AUC około 1,7-krotnie) lub po podaniu wielokrotnych dawek werapamilu (wzrost Cmax około 1,6-krotnie i AUC około 1,5krotnie). Nie zaobserwowano istotnej interakcji w przypadku podania werapamilu 2 godziny po przyjęciu dabigatranu eteksylanu (wzrost Cmax około 1,1-krotnie i AUC około 1,2-krotnie). Wynika to z pełnego wchłonięcia dabigatranu po 2 godzinach. Amiodaron

W przypadku jednoczesnego podania dabigatranu eteksylanu z pojedynczą doustną dawką 600 mg amiodaronu stopień i szybkość wchłaniania amiodaronu i jego aktywnego metabolitu DEA pozostawały zasadniczo niezmienione. Wartości AUC i Cmax dabigatranu były zwiększone - odpowiednio - około 1,6-krotnie i 1,5-krotnie. Ze względu na długi okres półtrwania amiodaronu możliwość wystąpienia interakcji może utrzymywać się przez kilka tygodni po odstawieniu amiodaronu (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Chinidyna

Chinidynę podawano w dawce 200 mg co 2 godziny do uzyskania całkowitej dawki 1 000 mg. Dabigatran eteksylan podawano dwa razy na dobę przez 3 kolejne dni, trzeciego dnia z chinidyną lub bez niej. Wartości AUCτ,ss i Cmax,ss dabigatranu były zwiększone średnio - odpowiednio - 1,53-krotnie i 1,56-krotnie podczas jednoczesnego stosowania chinidyny (patrz punkty 4.2 i 4.4). Podczas jednoczesnego podawania klarytromycyny (500 mg dwa razy na dobę) z dabigatranem eteksylanem u zdrowych ochotników zaobserwowano wzrost AUC około 1,19-krotnie i Cmax około 1,15-krotnie.

Klarytromycyna

Tikagrelor

W przypadku jednoczesnego podawania pojedynczej dawki 75 mg dabigatranu eteksylanu z dawką nasycającą 180 mg tikagreloru wartości AUC i Cmax dabigatranu zwiększały się - odpowiednio - 1,73-krotnie i 1,95-krotnie. Po wielokrotnym podaniu tikagreloru w dawce 90 mg dwa razy na dobę obserwuje się 1,56-krotny i 1,46-krotny wzrost ekspozycji na dabigatran wyrażony - odpowiednio - wartościami Cmax i AUC. Jednoczesne podawanie dawki nasycającej 180 mg tikagreloru i 110 mg dabigatranu eteksylanu (w stanie stacjonarnym) zwiększało wartości AUCτ,ss i Cmax,ss dabigatranu - odpowiednio - 1,49-krotnie i 1,65-krotnie, w porównaniu z podawaniem samego dabigatranu eteksylanu. Gdy dawka nasycająca 180 mg tikagreloru została podana 2 godziny po przyjęciu 110 mg dabigatranu eteksylanu (w stanie stacjonarnym), wzrost wartości AUCτ,ss i Cmax,ss dabigatranu zmniejszył się i wyniósł - odpowiednio - 1,27-krotność i 1,23-krotność w porównaniu z podaniem samego dabigatranu eteksylanu. Takie rozłożone w czasie przyjmowanie leków jest zalecanym sposobem rozpoczęcia leczenia tikagrelorem w dawce nasycającej. Jednoczesne podawanie 90 mg tikagreloru dwa razy na dobę (dawka podtrzymująca) z dabigatranem eteksylanem w dawce 110 mg zwiększało skorygowane wartości AUCτ,ss i Cmax,ss dabigatranu - odpowiednio -1,26-krotnie i 1,29-krotnie, w porównaniu z dabigatranem eteksylanem podawanym w monoterapii.

Pozakonazol

Pozakonazol również w pewnym stopniu hamuje aktywność P-gp, ale nie był oceniany w badaniach klinicznych.

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania dabigatranu eteksylanu z pozakonazolem. Induktory P-gp Należy unikać jednoczesnego stosowania. np. ryfampicyna, Oczekuje się, że jednoczesne podawanie spowoduje zmniejszenie stężenia ziele dziurawca dabigatranu. (Hypericum perforatum), Wstępne wcześniesze podanie induktora ryfampicyny w dawce 600 mg raz na dobę karbamazepina przez 7 dni zmniejszyło całkowite stężenie dabigatranu i całkowitą ekspozycję lub fenytoina odpowiednio - o 65,5% i 67%. Efekt indukcyjny zmniejszył się, powodując ekspozycję na dabigatran zbliżoną do wartości referencyjnej w 7. dniu po zaprzestaniu leczenia ryfampicyną. Po kolejnych 7 dniach nie zaobserwowano dalszego wzrostu biodostępności. Inhibitory proteazy, takie jak rytonawir Nie jest zalecane równoczesne stosowanie np. rytonawir Wpływają one na P-gp (jako inhibitory lub induktory). Ich jednoczesne stosowanie i jego połączenia z dabigatranem eteksylanem nie zostało zbadane i z tego względu nie jest zalecane. z innymi inhibitorami proteazy Substrat P-gp Digoksyna

W badaniu przeprowadzonym z udziałem 24 zdrowych osób, w którym dabigatran eteksylan podawano jednocześnie z digoksyną, nie zaobserwowano żadnych zmian w ekspozycji na digoksynę ani klinicznie istotnych zmian w ekspozycji na dabigatran.

Produkty lecznicze przeciwzakrzepowe i hamujące agregację płytek Brak lub istnieje jedynie ograniczone doświadczenie dotyczące następujących leków, które mogą zwiększać ryzyko krwawienia podczas jednoczesnego stosowania z dabigatranem eteksylanem: leki przeciwzakrzepowe, takie jak heparyna niefrakcjonowana (UFH), heparyny drobnocząsteczkowe (ang. low molecular weight heparins, LMWH) i pochodne heparyny (fondaparynuks, dezyrudyna), leki trombolityczne i antagoniści witaminy K, rywaroksaban lub inne doustne leki przeciwzakrzepowe (patrz punkt 4.3) oraz produkty lecznicze hamujące agregację płytek krwi takie jak antagoniści receptora GPIIb/IIIa, tyklopidyna, prasugrel, tikagrelor, dekstran i sulfinpirazon (patrz punkt 4.4). Na podstawie danych zebranych w badaniu III fazy RE-LY (patrz punkt 5.1) zaobserwowano, że zarówno w przypadku dabigatranu eteksylanu jak i warfaryny jednoczesne stosowanie innych podawanych doustnie lub pozajelitowo leków przeciwzakrzepowych zwiększa częstość występowania dużych krwawień około 2,5-krotnie, głównie w przypadku zmiany jednego leku przeciwzakrzepowego na inny (patrz punkt 4.3). Ponadto jednoczesne stosowanie leków przeciwpłytkowych, ASA lub klopidogrelu w przybliżeniu podwoiło częstość występowania dużych krwawień zarówno w przypadku dabigatranu eteksylanu, jak i warfaryny (patrz punkt 4.4). UFH można podawać w dawkach niezbędnych do utrzymania drożności centralnego cewnika żylnego lub tętniczego lub podczas ablacji cewnikowej w migotaniu przedsionków (patrz punkt 4.3).

Tabela 10: Interakcje z lekami przeciwzakrzepowymi i produktami leczniczymi hamującymi agregację płytek NLPZ

Wykazano, że podawanie leków z grupy NLPZ w celu krótkotrwałego leczenia bólu podczas stosowania dabigatranu eteksylanu nie jest związane ze zwiększonym ryzykiem krwawienia. Przy długotrwałym stosowaniu w badaniu RE-LY leki z grupy NLPZ zwiększały ryzyko krwawienia o około 50% zarówno w przypadku jednoczesnego stosowania z dabigatranem eteksylanem, jak i z warfaryną.

Klopidogrel

U młodych, zdrowych ochotników płci męskiej jednoczesne podawanie dabigatranu eteksylanu i klopidogrelu nie powodowało dalszego wydłużenia czasu krwawienia włośniczkowego w porównaniu z klopidogrelem w monoterapii. Ponadto wartości AUCτ,ss i Cmax,ss dabigatranu oraz pomiary krzepliwości jako oddziaływania dabigatranu lub hamowania agregacji płytek jako oddziaływania klopidogrelu pozostawały zasadniczo niezmienione porównując leczenie skojarzone do odpowiadających mu monoterapii. Po podaniu dawki nasycającej 300 mg lub 600 mg klopidogrelu wartości AUCτ,ss i Cmax,ss dabigatranu wzrosły o około 30-40% (patrz punkt 4.4).

Kwas acetylosalicylowy (ASA)

Jednoczesne stosowanie ASA i dabigatranu eteksylanu w dawce 150 mg dwa razy na dobę może zwiększać ryzyko jakiegokolwiek krwawienia z 12% do 18% i 24% w przypadku stosowania ASA w dawce - odpowiednio - 81 mg i 325 mg (patrz punkt 4.4).

Heparyna Nie badano jednoczesnego stosowania LMWH, takich jak enoksaparyna drobnocząsteczkowa z dabigatranem eteksylanem. Po zmianie z 3-dniowego leczenia (LMWH) enoksaparyną podawaną podskórnie w dawce 40 mg raz na dobę, 24 godziny po podaniu ostatniej dawki enoksaparyny ekspozycja na dabigatran była nieznacznie mniejsza niż po podaniu dabigatranu eteksylanu (pojedyncza dawka 220 mg). Większą aktywność anty-FXa/FIIa obserwowano po podaniu dabigatranu eteksylanu po wstępnym leczeniu enoksaparyną w porównaniu z aktywnością po stosowaniu samego dabigatranu eteksylanu. Uważa się, że jest to spowodowane efektem przeniesienia leczenia enoksaparyną i nie ma znaczenia klinicznego. Wstępne leczenie enoksaparyną nie miało istotnego wpływu na wyniki pozostałych testów działania przeciwzakrzepowego związanego z dabigatranem. Inne interakcje Tabela 11: Inne interakcje Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI) SSRI i SNRI zwiększały ryzyko krwawienia w badaniu RE-LY we wszystkich leczonych grupach. Substancje wpływające na pH żołądka SSRI, SNRI

Pantoprazol

Podczas jednoczesnego podawania dabigatranu eteksylanu z pantoprazolem obserwowano zmniejszenie AUC dabigatranu o około 30%. Pantoprazol i inne inhibitory pompy protonowej (IPP) były podawane jednocześnie z dabigatranem eteksylanem w badaniach klinicznych, a jednoczesne leczenie IPP nie wydawało się zmniejszać skuteczności dabigatranu eteksylanu.

Ranitydyna

Podawanie ranitydyny w połączeniu z dabigatranem eteksylanem nie miało klinicznie istotnego wpływu na stopień wchłaniania dabigatranu.

Interakcje związane z profilem metabolicznym dabigatranu eteksylanu i dabigatranu Dabigatran eteksylan i dabigatran nie są metabolizowane przez układ cytochromu P450 i w badaniach in vitro nie wpływały na enzymy ludzkiego cytochromu P450. W związku z tym nie oczekuje się powiązanych z tych mechanizmem interakcji innych produktów leczniczych z dabigatranem. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u osób dorosłych.

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę w trakcie leczenia dabigatranem eteksylanem. Ciąża Dane dotyczące stosowania eteksylanu dabigatranu u kobiet w ciąży są ograniczone. W badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ na rozrodczość (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Nie należy stosować eteksylanu dabigatranu w okresie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersią Nie ma danych klinicznych dotyczących wpływu dabigatranu na niemowlęta karmione piersią. Karmienie piersią należy przerwać na czas leczenia dabigatranem eteksylanem. Płodność Brak dostępnych danych dotyczących ludzi. W badaniach na zwierzętach obserwowano wpływ na płodność samic w postaci zmniejszenia liczby zagnieżdżeń zapłodnionego jaja i zwiększenia częstości utraty zapłodnionego jaja przed zagnieżdżeniem po podaniu dawki 70 mg/kg masy ciała (stanowiącej 5-krotność całkowitej ekspozycji osoczowej w porównaniu z ekspozycją u pacjentów). Nie obserwowano innego wpływu na płodność u samic. Nie stwierdzono wpływu na płodność u samców. W dawkach, które były toksyczne dla matek (odpowiadających 5- do 10-krotnie większej ekspozycji osoczowej w porównaniu z ekspozycją u pacjentów), u szczurów i królików zaobserwowano zmniejszenie masy ciała płodu i przeżywalności zarodka/płodu, łącznie ze zwiększeniem liczby wad rozwojowych płodu. W badaniach pre- i postnatalnych zaobserwowano wzrost śmiertelności płodów po podaniu dawek toksycznych dla matek (dawka odpowiadająca 4-krotnie większej ekspozycji osoczowej niż ekspozycja u pacjentów).

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Dabigatran eteksylan nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8. Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Dabigatran eteksylan był oceniany w badaniach klinicznych łącznie u około 64 000 pacjentów; w tym około 35 000 pacjentów było leczonych dabigatranem eteksylanem.

W sumie działania niepożądane wystąpiły u około 9% pacjentów poddanych planowemu zabiegowi całkowitej endoprotezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego (leczenie krótkoterminowe przez okres do 42 dni), u 22% pacjentów z migotaniem przedsionków leczonych w zapobieganiu udarom i zatorowości systemowej (leczenie długoterminowe przez okres do 3 lat), u 14% pacjentów leczonych z powodu ZŻG/ZP i u 15% pacjentów stosujących profilaktykę ZŻG/ZP. Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami były krwawienia występujące u około 14% pacjentów leczonych krótkoterminowo z powodu planowego zabiegu całkowitej endoprotezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, u 16,6% pacjentów z migotaniem przedsionków leczonych długoterminowo w ramach profilaktyki udarów i zatorowości systemowej oraz u 14,4% dorosłych pacjentów leczonych z powodu ZŻG/ZP. Ponadto krwawienie wystąpiło u 19,4% pacjentów (dorośli) badania RE-MEDY oceniającego profilaktykę ZŻG/ZP i u 10,5% pacjentów (dorośli) badania RE-SONATE oceniającego profilaktykę ZŻG/ZP. Ponieważ populacje pacjentów leczonych w tych trzech wskazaniach nie są porównywalne, a zdarzenia krwotoczne rozkładają się na kilka klas układów i narządów (ang. System Organ Classes, SOC), skrócony opis dużych i jakichkolwiek krwawień został podzielony według wskazań i przedstawiony w tabelach 13-17 poniżej. Mimo rzadkiej częstości występowania w badaniach klinicznych, mogą wystąpić duże lub ciężkie krwawienia, które niezależnie od lokalizacji mogą prowadzić do niepełnosprawności, zagrożenia życia, a nawet śmierci. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli 12 przedstawiono działania niepożądane zidentyfikowane na podstawie badań i danych uzyskanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu we wskazaniach: profilaktyka pierwotna ŻChZZ po zabiegu endoprotezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, profilaktyka udaru o podłożu zakrzepowo-zatorowym i zatorowości systemowej u pacjentów z migotaniem przedsionków, leczenie ZŻG/ZP i profilaktyka ZŻG/ZP. Zostały one uszeregowane według klasyfikacji układów i narządów i częstości występowania określonej w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 12:

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów / Pierwotna profilaktyka Zalecany termin ŻChZZ po zabiegu endoprotezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego

Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niedokrwistość Zmniejszenie stężenia hemoglobiny

Częstość Profilaktyka udaru mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z migotaniem przedsionków

Leczenie i profilaktyka ZŻG/ZP

Niezbyt często Często

Często Niezbyt często

Niezbyt często Częstość nieznana

Rzadko

Niezbyt często

Rzadko

Zmniejszenie hematokrytu

Niezbyt często

Rzadko

Częstość nieznana

Neutropenia Agranulocytoza

Częstość nieznana Częstość nieznana

Częstość nieznana Częstość nieznana

Częstość nieznana Częstość nieznana

Małopłytkowość

Klasyfikacja układów i narządów / Pierwotna profilaktyka Zalecany termin ŻChZZ po zabiegu endoprotezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego

Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość na lek

Niezbyt często

Wysypka Rzadko Świąd Rzadko Reakcja anafilaktyczna Rzadko Obrzęk naczynioruchowy Rzadko Pokrzywka Rzadko Skurcz oskrzeli Częstość nieznana Zaburzenia układu nerwowego Krwotok wewnątrzczaszkowy Rzadko Zaburzenia naczyniowe Krwiak Niezbyt często Krwotok Rzadko Krwotok z rany Niezbyt często Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Krwawienie z nosa Niezbyt często Krwioplucie Rzadko Zaburzenia żołądka i jelit Krwotok z przewodu Niezbyt często pokarmowego Ból brzucha Rzadko Biegunka Niezbyt często Niestrawność Rzadko Nudności Niezbyt często Krwotok z odbytu Niezbyt często Krwotok z żylaków odbytu Niezbyt często Wrzód żołądka i jelit, w tym Rzadko owrzodzenie przełyku Zapalenie żołądka i przełyku Rzadko Choroba refluksowa przełyku Rzadko

Częstość Profilaktyka udaru mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z migotaniem przedsionków Niezbyt często

Leczenie i profilaktyka ZŻG/ZP

Niezbyt często

Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często Rzadko Rzadko Rzadko Rzadko Rzadko Rzadko Częstość nieznana Częstość nieznana Niezbyt często

Rzadko

Niezbyt często Niezbyt często -

Niezbyt często Niezbyt często

Często Niezbyt często

Często Niezbyt często

Często

Często

Często Często Często Często Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często

Niezbyt często Niezbyt często Często Niezbyt często Często Niezbyt często Niezbyt często

Niezbyt często Niezbyt często

Niezbyt często Niezbyt często

Niezbyt często Rzadko

Niezbyt często Niezbyt często

Niezbyt często Rzadko

Nieprawidłowa czynność wątroby/ nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby

Często

Niezbyt często

Niezbyt często

Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej

Niezbyt często

Niezbyt często

Niezbyt często

Niezbyt często

Niezbyt często

Niezbyt często

Niezbyt często

Rzadko

Niezbyt często

Niezbyt często

Rzadko

Częstość nieznana

Niezbyt często

Często

Często

Wymioty Dysfagia Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Zwiększona aktywność enzymów wątrobowych Hiperbilirubinemia Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Krwotok śródskórny

Klasyfikacja układów i narządów / Pierwotna profilaktyka Zalecany termin ŻChZZ po zabiegu endoprotezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego

Łysienie

Częstość nieznana

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Krwawienie dostawowe Niezbyt często Zaburzenia nerek i dróg moczowych Krwotok w obrębie układu Niezbyt często moczowo-płciowego, w tym krwiomocz Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Krwotok w miejscu Rzadko wstrzyknięcia

Częstość Profilaktyka udaru mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z migotaniem przedsionków Częstość nieznana

Leczenie i profilaktyka ZŻG/ZP

Częstość nieznana

Rzadko

Niezbyt często

Często

Często

Rzadko

Rzadko

Rzadko

Rzadko

Rzadko

Rzadko

Krwotok pourazowy Krwotok w miejscu nacięcia Krwiak pozabiegowy Krwotok pozabiegowy Niedokrwistość pooperacyjna Wydzielina pooperacyjna

Niezbyt często Rzadko Niezbyt często Niezbyt często Rzadko Niezbyt często

Rzadko Rzadko -

Niezbyt często Rzadko -

Wydzielina z rany

Niezbyt często

Procedury medyczne i chirurgiczne Drenaż rany Drenaż po zabiegu

Rzadko Rzadko

.

Krwotok w miejscu cewnikowania Krwista wydzielina Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach

Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje krwotoczne Ze względu na farmakologiczny mechanizm działania, stosowanie dabigatranu eteksylanu może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem utajonego lub jawnego krwawienia z dowolnej tkanki lub narządu. Objawy przedmiotowe, objawy podmiotowe i nasilenie (w tym możliwość zgonu) różnią się w zależności od miejsca i stopnia lub rozległości krwawienia i (lub) niedokrwistości. W badaniach klinicznych częściej obserwowano krwawienia z błon śluzowych (np. przewodu pokarmowego, układu moczowo-płciowego) podczas długotrwałego leczenia dabigatranem eteksylanem w porównaniu z leczeniem VKA. W związku z tym, oprócz odpowiedniego nadzoru klinicznego, oznaczenia laboratoryjne hemoglobiny/hematokrytu mogą być przydatne w wykrywaniu utajonego krwawienia. Ryzyko krwawienia może być zwiększone w niektórych grupach pacjentów, np. u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek i (lub) jednocześnie leczonych lekami wpływającymi na hemostazę lub silnymi inhibitorami P-gp (patrz punkt 4.4 „Ryzyko krwotoku”). Objawami powikłań krwotocznych mogą być osłabienie, bladość, zawroty głowy, ból głowy lub niewyjaśniony obrzęk, duszność i niewyjaśniony wstrząs. W przypadku stosowania dabigatranu eteksylanu zgłaszano znane powikłania krwotoczne, takie

jak zespół ciasnoty przedziałów powięziowych i ostra niewydolność nerek spowodowana hipoperfuzją oraz nefropatia związana z leczeniem przeciwzakrzepowym pacjentów z predysponującymi czynnikami ryzyka. Dlatego też przy ocenie stanu każdego pacjenta leczonego przeciwzakrzepowo należy brać pod uwagę możliwość wystąpienia krwotoku. W przypadku niekontrolowanego krwawienia dla dorosłych pacjentów dostępny jest swoisty czynnik odwracający działanie dabigatranu, idarucyzumab (patrz punkt 4.9). Profilaktyka pierwotna ŻChZZ w chirurgii ortopedycznej W tabeli 13 przedstawiono liczbę (%) pacjentów, u których wystąpiło działanie niepożądane w postaci krwawienia w czasie leczenia w ramach profilaktyki ŻChZZ w dwóch kluczowych badaniach klinicznych, w zależności od dawki. Tabela 13: Liczba (%) pacjentów, u których wystąpiło działanie niepożądane w postaci krwawienia

Pacjenci leczeni Duże krwawienie

Dabigatran eteksylan Dabigatran eteksylan 150 mg raz na dobę 220 mg raz na dobę N (%) N (%) 1 866 (100,0) 1 825 (100,0) 24 (1,3) 33 (1,8)

Jakiekolwiek krwawienie

258 (13,8)

251 (13,8)

Enoksaparyna N (%) 1 848 (100,0) 27 (1,5) 247 (13,4)

Profilaktyka udarów i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z NVAF z jednym lub więcej czynnikami ryzyka W tabeli 14 przedstawiono zdarzenia krwotoczne podzielone na duże i jakiekolwiek krwawienia w kluczowym badaniu oceniającym profilaktykę udaru o podłożu zakrzepowozatorowym i zatorowości systemowej u pacjentów z migotaniem przedsionków. Tabela 14: Zdarzenia krwotoczne w badaniu oceniającym profilaktykę udaru o podłożu zakrzepowo-zatorowym i zatorowości systemowej u pacjentów z migotaniem przedsionków Dabigatran eteksylan 150 mg dwa razy na dobę 6 076

Warfaryna

Pacjenci poddani randomizacji

Dabigatran eteksylan 110 mg dwa razy na dobę 6 015

Duże krwawienie

347 (2,92%)

409 (3,40%)

426 (3,61%)

Krwawienie wewnątrzczaszkowe Krwawienie z przewodu pokarmowego Krwawienie ze skutkiem śmiertelnym Niewielkie krwawienie

27 (0,23%)

39 (0,32%)

91 (0,77%)

134 (1,13%)

192 (1,60%)

128 (1,09%)

26 (0,22%)

30 (0,25%)

42 (0,36%)

1 566 (13,16%)

1 787 (14,85%)

1 931 (16,37%)

Jakiekolwiek krwawienie

1 759 (14,78%)

1 997 (16,60%)

2 169 (18,39%)

6 022

U pacjentów przydzielonych losowo do grupy otrzymującej dabigatran eteksylan w dawce 110 mg dwa razy na dobę lub 150 mg dwa razy na dobę ryzyko wystąpienia zagrażających życiu krwawień i krwawień wewnątrzczaszkowych było istotnie mniejsze w porównaniu z grupą otrzymującą

warfarynę [p <0,05]. Obie dawki dabigatranu eteksylanu charakteryzowały się również statystycznie istotnie mniejszym całkowitym wskaźnikiem krwawień. U pacjentów przydzielonych losowo do leczenia dabigatranem eteksylanem w dawce 110 mg dwa razy na dobę ryzyko dużych krwawień było istotnie mniejsze w porównaniu z pacentami leczonymi warfaryną (współczynnik ryzyka 0,81 [p=0,0027]). U pacjentów przydzielonych losowo do leczenia dabigatranem eteksylanem w dawce 150 mg dwa razy na dobę ryzyko dużych krwawień z przewodu pokarmowego było istotnie większe w porównaniu z grupą leczoną warfaryną (współczynnik ryzyka 1,48 [p=0,0005]). Efekt ten obserwowano głównie u pacjentów w wieku ≥75 lat. Korzyści kliniczne ze stosowania dabigatranu pod względem zapobiegania udarom i zatorowości systemowej oraz zmniejszonego ryzyka krwawienia wewnątrzczaszkowego w porównaniu ze stosowaniem warfaryny występują we wszystkich poszczególnych podgrupach pacjentów, tj. u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, w podeszłym wieku, przyjmujących jednocześnie inne produkty lecznicze, takie jak leki przeciwpłytkowe lub inhibitory P-gp. Mimo iż niektóre podgrupy pacjentów są narażone na zwiększone ryzyko dużego krwawienia podczas leczenia lekami przeciwzakrzepowymi, nadmierne ryzyko krwawienia w przypadku dabigatranu jest spowodowane krwawieniem z przewodu pokarmowego, które zwykle występuje w ciągu pierwszych 3-6 miesięcy po rozpoczęciu leczenia dabigatranem eteksylanem. Leczenie ZŻG i ZP oraz profilaktyka nawrotu ZŻG i ZP u osób dorosłych (leczenie ZŻG/ZP) W tabeli 15 przedstawiono zbiorczo zdarzenia krwotoczne w kluczowych badaniach RE-COVER i RE-COVER II dotyczących leczenia ZŻG i ZP. W analizie zbiorczych wyników badań stwierdzono, że pierwszorzędowe punkty końcowe dotyczące bezpieczeństwa w postaci dużego krwawienia, dużego lub klinicznie istotnego krwawienia i jakiegokolwiek krwawienia występowały istotnie rzadziej niż w przypadku warfaryny przy nominalnym poziomie alfa wynoszącym 5%. Tabela 15: Zdarzenia krwotoczne w badaniach RE-COVER i RE-COVER II dotyczących leczenia ZŻG i ZP

Pacjenci włączeni do analizy bezpieczeństwa Duże krwawienia Krwawienie wewnątrzczaszkowe Duże krwawienie z przewodu pokarmowego Krwawienie zagrażające życiu Duże krwawienia/ krwawienia istotne klinicznie Jakiekolwiek krwawienie Jakiekolwiek krwawienie z przewodu pokarmowego

Współczynnik ryzyka w porównaniu z warfaryną (95% przedział ufności)

Dabigatran eteksylan 150 mg dwa razy na dobę

Warfaryna

2 456 · 2 462

24 (1,0%) 2 (0,1%)

40 (1,6%) 4 (0,2%)

0,60 (0,36, 0,99) 0,50 (0,09, 2,74)

10 (0,4%)

12 (0,5%)

0,83 (0,36, 1,93)

4 (0,2%)

6 (0,2%)

0,66 (0,19, 2,36)

109 (4,4%)

189 (7,7%)

0,56 (0,45, 0,71)

354 (14,4%)

503 (20,4%)

0,67 (0,59, 0,77)

70 (2,9%)

55 (2,2%)

1,27 (0,90, 1,82)

Zdarzenia krwotoczne w przypadku obu metod leczenia są liczone od pierwszego przyjęcia dabigatranu eteksylanu lub warfaryny po zakończeniu leczenia pozajelitowego (okres leczenia obejmujący wyłącznie leczenie doustnego). Obejmuje to wszystkie przypadki krwawienia, które

wystąpiły podczas leczenia dabigatranem eteksylanem. Uwzględniono wszystkie zdarzenia krwotoczne, które wystąpiły podczas leczenia warfaryną, z wyjątkiem tych, które wystąpiły w okresie nakładania się leczenia warfaryną i leczenia pozajelitowego. W tabeli 16 przedstawiono zdarzenia krwotoczne w kluczowym badaniu RE-MEDY oceniającym profilaktykę ZŻG i ZP. Niektóre zdarzenia krwotoczne (duże krwawienia/ klinicznie istotne krwawienia; jakiekolwiek krwawienie) występowały istotnie rzadziej przy nominalnym poziomie alfa wynoszącym 5% u pacjentów otrzymujących dabigatran eteksylan w porównaniu z pacjentami otrzymującymi warfarynę. Tabela 16: Zdarzenia krwotoczne w badaniu RE-MEDY oceniającym profilaktykę ZŻG i ZP. Współczynnik ryzyka w porównaniu z warfaryną (95% przedział ufności)

Dabigatran eteksylan 150 mg dwa razy na dobę

Warfaryna

Leczeni pacjenci

1 430 · 1 426

Duże krwawienia

13 (0,9%)

25 (1,8%)

0,54 (0,25, 1,16)

Krwawienie wewnątrzczaszkowe Duże krwawienie z przewodu pokarmowego Krwawienie zagrażające życiu Duże krwawienia/ krwawienia istotne klinicznie Jakiekolwiek krwawienie

2 (0,1%)

4 (0,3%)

4 (0,3%)

8 (0,5%)

Nie można obliczyć* Nie można obliczyć*

1 (0,1%)

3 (0,2%)

80 (5,6%)

145 (10,2%)

Nie można obliczyć* 0,55 (0,41, 0,72)

278 (19,4%)

373 (26,2%)

0,71 (0,61, 0,83)

45 (3,1%)

32 (2,2%)

1,39 (0,87, 2,20)

Jakiekolwiek krwawienie z przewodu pokarmowego

*Nie można oszacować HR ze względu na brak zdarzeń w którejkolwiek z kohort/ leczonych grup. W tabeli 17 przedstawiono zdarzenia krwotoczne w kluczowym badaniu RE-SONATE oceniającym profilaktykę ZŻG i ZP. Odsetek dużych krwawień/ klinicznie istotnych krwawień łącznie oraz odsetek jakichkolwiek krwawień były istotnie mniejsze przy nominalnym poziomie alfa wynoszącym 5% u pacjentów otrzymujących placebo w porównaniu z pacjentami otrzymującymi dabigatran eteksylan. Tabela 17: Zdarzenia krwotoczne w badaniu RE-SONATE oceniającym profilaktykę ZŻG i ZP. Dabigatran eteksylan 150 mg dwa razy na dobę

Placebo

Leczeni pacjenci

Duże krwawienia

2 (0,3%)

Współczynnik ryzyka w porównaniu z placebo (95% przedział ufności) Nie można obliczyć*

Krwawienie wewnątrzczaszkowe Duże krwawienie z przewodu pokarmowego Krwawienia zagrażające życiu Duże krwawienia/ krwawienia istotne klinicznie Jakiekolwiek krwawienie Jakiekolwiek krwawienie z przewodu pokarmowego

Nie można obliczyć* Nie można obliczyć*

2 (0,3%)

36 (5,3%)

13 (2,0%)

Nie można obliczyć* 2,69 (1,43, 5,07)

72 (10,5%)

40 (6,1%)

1,77 (1,20, 2,61)

5 (0,7%)

2 (0,3%)

2,38 (0,46, 12,27)

*Nie można oszacować HR ze względu na brak zdarzeń w którejkolwiek z kohort/leczonych grup. Agranulocytoza i neutropenia Agranulocytoza i neutropenia były zgłaszane bardzo rzadko w okresie po dopuszczeniu dabigatranu eteksylanu do obrotu. Ponieważ działania niepożądane są zgłaszane w ramach nadzoru po wprowadzeniu leku do obrotu w populacji o nieokreślonej wielkości, nie jest możliwe wiarygodne oszacowanie częstości ich występowania. Częstość zgłaszania oszacowano na 7 zdarzeń na 1 milion pacjentolat w przypadku agranulocytozy i 5 zdarzeń na 1 milion pacjentolat w przypadku neutropenii. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania dabigatranu eteksylanu w leczeniu ŻChZZ i profilaktyce nawrotu ŻChZZ u dzieci i młodzieży oceniano w dwóch badaniach III fazy (DIVERSITY i 1160.108). Łącznie 328 dzieci i nastolatków było leczonych dabigatranem eteksylanem. Pacjenci otrzymywali dabigatran eteksylan w postaci farmaceutycznej odpowiedniej dla wieku i w dawkach dostosowanych do wieku i masy ciała. Ogółem oczekuje się, że profil bezpieczeństwa u dzieci będzie taki sam jak u osób dorosłych. Działania niepożądane wystąpiły łącznie u 26% dzieci i młodzieży leczonych dabigatranem eteksylanem z powodu ŻChZZ i w ramach profilaktyki nawrotu ŻChZZ. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli 18 przedstawiono działania niepożądane zidentyfikowane w badaniach dotyczących leczenia ŻChZZ i profilaktyki nawrotu ŻChZZ u dzieci i młodzieży. Są one uszeregowane według klasyfikacji układów i narządów i częstości występowania określonej w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 18: Działania niepożądane Częstość Leczenie ŻChZZ i profilaktyka nawrotu ŻChZZ u dzieci i młodzieży

Klasyfikacja układów i narządów / Zalecany termin Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niedokrwistość Zmniejszenie stężenia hemoglobiny Małopłytkowość

Często Niezbyt często Często

Częstość Leczenie ŻChZZ i profilaktyka nawrotu ŻChZZ u dzieci i młodzieży Niezbyt często Niezbyt często Częstość nieznana

Klasyfikacja układów i narządów / Zalecany termin Zmniejszenie hematokrytu Neutropenia Agranulocytoza Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość na lek Niezbyt często Wysypka Często Świąd Niezbyt często Reakcja anafilaktyczna Częstość nieznana Obrzęk naczynioruchowy Częstość nieznana Pokrzywka Często Skurcz oskrzeli Częstość nieznana Zaburzenia układu nerwowego Krwotok wewnątrzczaszkowy Niezbyt często Zaburzenia naczyniowe Krwiak Często Krwotok Częstość nieznana Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Krwawienie z nosa Często Krwioplucie Niezbyt często Zaburzenia żołądka i jelit Krwotok z przewodu pokarmowego Niezbyt często Ból brzucha Niezbyt często Biegunka Często Niestrawność Często Nudności Często Krwotok z odbytu Niezbyt często Krwotok z żylaków odbytu Częstość nieznana Wrzód przewodu pokarmowego, w tym Częstość nieznana owrzodzenie przełyku Zapalenie żołądka i przełyku Niezbyt często Choroba refluksowa przełyku Często Wymioty Często Dysfagia Niezbyt często Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Nieprawidłowa czynność wątroby/ Częstość nieznana nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej Zwiększona aktywność enzymów wątrobowych Hiperbilirubinemia Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Krwotok śródskórny Łysienie Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Krwawienie dostawowe Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Niezbyt często Niezbyt często Często Niezbyt często Niezbyt często Często Częstość nieznana

Częstość Leczenie ŻChZZ i profilaktyka nawrotu ŻChZZ u dzieci i młodzieży Niezbyt często

Klasyfikacja układów i narządów / Zalecany termin Krwotok w obrębie układu moczowopłciowego, w tym krwiomocz Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Krwotok w miejscu wstrzyknięcia Krwotok w miejscu cewnikowania Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Krwotok pourazowy Krwotok w miejscu nacięcia

Częstość nieznana Częstość nieznana Niezbyt często Częstość nieznana

Reakcje krwotoczne W dwóch badaniach III fazy dotyczących leczenia ŻChZZ i profilaktyki nawrotu ŻChZZ u dzieci i młodzieży, łącznie u 7 pacjentów (2,1%) wystąpiło duże krwawienie, u 5 pacjentów (1,5%) klinicznie istotne krwawienie, inne niż duży incydent krwawienia, a u 75 pacjentów (22,9%) niewielkie krwawienie. Częstość występowania krwawień była ogólnie większa w najstarszej grupie wiekowej (od 12 do <18 lat: 28,6%) niż w młodszych grupach wiekowych (od urodzenia do <2 lat): 23,3%; od 2 do <12 lat: 16,2%). Duże lub ciężkie krwawienie, niezależnie od lokalizacji może prowadzić do niepełnosprawności, zagrożenia życia, a nawet śmierci. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Pracownicy służby zdrowia powinni zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

Większe niż zalecane dawki dabigatranu eteksylanu narażają pacjenta na zwiększone ryzyko krwawienia. W przypadku podejrzenia przedawkowania, testy krzepliwości mogą pomóc w określeniu ryzyka krwawienia (patrz punkty 4.4 i 5.1). Skalibrowany ilościowy test dTT lub powtarzane pomiary dTT pozwalają przewidzieć czas, w którym zostaną osiągnięte określone stężenia dabigatranu (patrz punkt 5.1), również w przypadku rozpoczęcia dodatkowych działań, np. dializy. Nadmierne działanie przeciwzakrzepowe może wymagać przerwania leczenia dabigatranem eteksylanem. Ponieważ dabigatran jest wydalany głównie przez nerki, należy utrzymywać odpowiednią diurezę. Ze względu na mały stopień wiązania z białkami dabigatran może być usuwany z organizmu za pomocą dializy; istnieją ograniczone doświadczenia kliniczne wykazujące przydatność tej metody w badaniach klinicznych (patrz punkt 5.2). Postępowanie w przypadku powikłań krwotocznych W przypadku wystąpienia powikłań krwotocznych należy przerwać leczenie dabigatranem eteksylanem i zbadać źródło krwawienia. W zależności od sytuacji klinicznej należy podjąć odpowiednie leczenie wspomagające, takie jak chirurgiczna hemostaza i uzupełnienie objętości krwi, według decyzji lekarza prowadzącego.

Dla dorosłych pacjentów w sytuacjach, gdy wymagane jest szybkie odwrócenie przeciwzakrzepowego działania dabigatranu, dostępny jest swoisty czynnik odwracający (idarucyzumab) antagonizujący farmakodynamiczne działanie dabigatranu. Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania idarucyzumabu u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.4). Można rozważyć podanie koncentratów czynników krzepnięcia (aktywowanych lub nieaktywowanych) lub rekombinowanego czynnika VIIa. Dostępne są eksperymentalne dane potwierdzające rolę tych produktów leczniczych w odwracaniu przeciwzakrzepowego działania dabigatranu, lecz dane na temat ich przydatności w warunkach klinicznych, a także na temat możliwego ryzyka nawrotu choroby zakrzepowo-zatorowej są bardzo ograniczone. Badania układu krzepnięcia mogą nie dawać wiarygodnych wyników po podaniu sugerowanych koncentratów czynników krzepnięcia. Należy zachować ostrożność podczas interpretacji tych wyników. Należy również rozważyć podawanie koncentratów płytek krwi w przypadku występowania małopłytkowości lub stosowania długo działających leków przeciwpłytkowych. Wszelkie leczenie objawowe powinno być prowadzone według uznania lekarza. W przypadku dużych krwawień należy rozważyć możliwość konsultacji ze specjalistą zajmującym się leczeniem zaburzeń krzepnięcia, w zależności od lokalnych możliwości.