Dabigatran Etexilate Viatris

4.1. Wskazania do stosowania

Pierwotna profilaktyka epizodów żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) u dorosłych pacjentów poddanych planowemu zabiegowi całkowitej endoprotezoplastyki stawu biodrowego lub całkowitej endoprotezoplastyki stawu kolanowego. Leczenie ŻChZZ i profilaktyka nawrotu ŻChZZ u dzieci i młodzieży od momentu, gdy dziecko jest w stanie połykać miękkie pokarmy do wieku poniżej 18 lat. Postaci farmaceutyczne odpowiednie dla wieku, patrz punkt 4.2.

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie Produkt leczniczy Dabigatran Etexilate Viatris w postaci kapsułek może być stosowany u osób dorosłych i dzieci w wieku 8 lat lub starszych, które są w stanie połykać kapsułki w całości. Dawkę podaną w odpowiedniej tabeli dawkowania należy przepisać w oparciu o masę ciała i wiek dziecka. Istnieją inne, odpowiednie dla wieku postaci farmaceutyczne produktów leczniczych zawierających dabigatran eteksylan przeznaczone do leczenia dzieci w wieku poniżej 8 lat. W przypadku zmiany postaci farmaceutycznej może być konieczna zmiana przepisanej dawki. Profilaktyka pierwotna ŻChZZ w chirurgii ortopedycznej Zalecane dawki dabigatranu eteksylanu i czas trwania leczenia w profilaktyce pierwotnej ŻChZZ w chirurgii ortopedycznej przedstawiono w tabeli 1.

Tabela 1: Zalecenia dotyczące dawkowania i czasu trwania terapii w profilaktyce pierwotnej ŻChZZ w chirurgii ortopedycznej

Pacjenci po planowym zabiegu endoprotezoplastyki stawu kolanowego Pacjenci po planowym zabiegu endoprotezoplastyki stawu biodrowego

Rozpoczęcie leczenia w dniu operacji 1-4 godziny po zakończeniu operacji

Dawka podtrzymująca, począwszy od pierwszego dnia po operacji

Okres stosowania dawki podtrzymującej

jedna kapsułka 110 mg dabigatranu eteksylanu

220 mg dabigatranu eteksylanu raz na dobę w postaci 2 kapsułek po 110 mg

10 dni

28-35 dni

Zalecane zmniejszenie dawki Pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny (CrCL 30-50 mL/minutę)

jedna kapsułka 75 mg dabigatranu Pacjenci otrzymujący jednocześnie eteksylanu werapamil*, amiodaron, chinidynę

150 mg dabigatranu eteksylanu raz na dobę w postaci 2 kapsułek po 75 mg

10 dni (endoprotezoplastyka stawu kolanowego) lub 28-35 dni (endoprotezoplastyka stawu biodrowego)

Pacjenci w wieku 75 lat lub starsi *W przypadku pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek leczonych jednocześnie werapamilem, patrz punkt „Szczególne grupy pacjentów”. W przypadku obu operacji należy odroczyć rozpoczęcie leczenia, jeśli nie zostanie zapewniona hemostaza. Jeśli leczenie nie zostanie rozpoczęte w dniu operacji, należy je rozpocząć od podawania 2 kapsułek raz na dobę. Ocena czynności nerek przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia dabigatranem eteksylanem

U wszystkich pacjentów, a zwłaszcza u osób w podeszłym wieku (>75 lat), ponieważ w tej grupie wiekowej mogą często występować zaburzenia czynności nerek: Przed rozpoczęciem leczenia dabigatranem eteksylanem należy ocenić czynność nerek, obliczając klirens kreatyniny (CrCL), aby wykluczyć pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (tj. CrCL <30 mL/minutę) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Czynność nerek należy również ocenić w przypadku podejrzenia pogorszenia czynności nerek podczas leczenia (np. hipowolemii, odwodnienia oraz w przypadku jednoczesnego stosowania niektórych produktów leczniczych). Metodą stosowaną do oceny czynności nerek (CrCL w mL/minutę) jest metoda Cockcrofta-Gaulta. Pominięcie dawki produktu leczniczego Zaleca się kontynuowanie przyjmowania pozostałych dawek dobowych dabigatranu eteksylanu o tej samej porze następnego dnia. Nie należy przyjmować podwójnej dawki w celu uzupełnienia pominiętych pojedynczych dawek.

Przerwanie stosowania dabigatranu eteksylanu Leczenia dabigatranem eteksylanem nie należy przerywać bez konsultacji z lekarzem. Pacjentów należy poinstruować, aby skontaktowali się z lekarzem prowadzącym, jeśli wystąpią u nich objawy ze strony przewodu pokarmowego, takie jak niestrawność (patrz punkt 4.8). Zmiana leczenia Z leczenia dabigatranem eteksylanem na pozajelitowe leczenie przeciwzakrzepowe: Zaleca się odczekanie 24 godzin od przyjęcia ostatniej dawki przed zamianą dabigatranu eteksylanu na podawany pozajelitowo lek przeciwzakrzepowy (patrz punkt 4.5). Z podawanych pozajelitowo leków przeciwzakrzepowych na dabigatran eteksylan: Pozajelitowy lek przeciwzakrzepowy należy odstawić, a podawanie dabigatranu eteksylanu należy rozpocząć na 0-2 godziny przed planowanym terminem podania kolejnej dawki leczenia alternatywnego lub w momencie odstawienia leku w przypadku leczenia ciągłego (np. podawaną dożylnie heparyną niefrakcjonowaną (ang. Unfractionated Heparin, UFH)) (patrz punkt 4.5). Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Leczenie dabigatranem eteksylanem jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCL <30 mL/minutę) (patrz punkt 4.3). U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCL 30-50 mL/minutę) zaleca się zmniejszenie dawki (patrz tabela 1 powyżej oraz punkty 4.4 i 5.1). Jednoczesne stosowanie dabigatranu eteksylanu ze słabymi lub umiarkowanymi inhibitorami glikoproteiny P (P-gp), tj. amiodaronem, chinidyną lub werapamilem Należy zmniejszyć dawkę zgodnie z zaleceniami w tabeli 1 (patrz także punkty 4.4 i 4.5). W takim przypadku dabigatran eteksylan i te produkty lecznicze należy przyjmować w tym samym czasie. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, którzy są jednocześnie leczeni werapamilem, należy rozważyć zmniejszenie dawki dabigatranu eteksylanu do 75 mg na dobę (patrz punkty 4.4 i 4.5). Pacjenci w podeszłym wieku W przypadku pacjentów w podeszłym wieku >75 lat zaleca się zmniejszenie dawki (patrz tabela 1 powyżej oraz punkty 4.4 i 5.1). Masa ciała Doświadczenia kliniczne dotyczące stosowania produktu leczniczego w zalecanej dawce u pacjentów o masie ciała <50 kg lub >110 kg są bardzo ograniczone. Na podstawie dostępnych danych klinicznych i farmakokinetycznych dostosowanie dawki nie jest konieczne (patrz punkt 5.2), ale zalecany jest ścisły nadzór kliniczny (patrz punkt 4.4). Płeć Nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Stosowanie dabigatranu eteksylanu u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniu: pierwotna

profilaktyka ŻChZZ u pacjentów poddanych planowemu zabiegowi całkowitej endoprotezoplastyki stawu biodrowego lub całkowitej endoprotezoplastyki stawu kolanowego. Leczenie ŻChZZ i profilaktyka nawrotu ŻChZZ u dzieci i młodzieży W przypadku leczenia ŻChZZ u dzieci i młodzieży leczenie należy rozpocząć po terapii lekiem przeciwzakrzepowym podawanym pozajelitowo przez co najmniej 5 dni. W przypadku profilaktyki nawrotu ŻChZZ leczenie należy rozpocząć po wcześniejszej terapii. Kapsułki dabigatranu eteksylanu należy przyjmować dwa razy na dobę, jedną dawkę rano i jedną dawkę wieczorem, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. Odstęp między dawkami powinien być jak najbardziej zbliżony do 12 godzin. Zalecana dawka dabigatranu eteksylanu w postaci kapsułek zależy od masy ciała i wieku pacjenta, zgodnie z danymi przedstawionymi w tabeli 2. Dawkę należy dostosować do masy ciała i wieku w trakcie leczenia. Dla masy ciała i wieku niewymienionych w tabeli dawkowania nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania. Tabela 2: Pojedyncze i całkowite dobowe dawki dabigatranu eteksylanu w miligramach (mg) w zależności od masy ciała w kilogramach (kg) i wieku pacjenta w latach Zakresy masy ciała i wieku Dawka Całkowita pojedyncza dawka dobowa Masa ciała w kg Wiek w latach w mg w mg 11 do <13 8 do <9 13 do <16 8 do <11 16 do <21 8 do <14 21 do <26 8 do <16 26 do <31 8 do <18 31 do <41 8 do <18 41 do <51 8 do <18 51 do <61 8 do <18 61 do <71 8 do <18 71 do <81 8 do <18 >81 10 do <18 Dawki pojedyncze wymagające połączenia więcej niż jednej kapsułki: 300 mg: dwie kapsułki 150 mg lub cztery kapsułki 75 mg 260 mg: jedna kapsułka 110 mg plus jedna kapsułka 150 mg lub jedna kapsułka 110 mg plus dwie kapsułki 75 mg 220 mg: dwie kapsułki 110 mg 185 mg: jedna kapsułka 75 mg plus jedna kapsułka 110 mg 150 mg: jedna kapsułka 150 mg lub dwie kapsułki 75 mg Ocena czynności nerek przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia Przed rozpoczęciem leczenia należy wyliczyć szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) za pomocą wzoru Schwartza (metodę stosowaną do oceny stężenia kreatyniny należy sprawdzić w lokalnym laboratorium). Leczenie dabigatranem eteksylanem jest przeciwwskazane u dzieci i młodzieży z eGFR <50 mL/minutę/1,73 m2 (patrz punkt 4.3). Pacjentów z eGFR ≥50 mL/minutę/1,73 m2 należy leczyć dawką zgodnie z tabelą 2. Podczas leczenia należy oceniać czynność nerek w określonych sytuacjach klinicznych, gdy

podejrzewa się osłabienie lub pogorszenie czynności nerek (np. w hipowolemii, odwodnieniu oraz w przypadku jednoczesnego stosowania niektórych produktów leczniczych itp.). Czas stosowania Czas trwania leczenia należy dostosować do indywidualnych potrzeb w oparciu o ocenę stosunku korzyści do ryzyka. Pominięcie dawki leku Zapomnianą dawkę dabigatranu eteksylanu można przyjąć do 6 godzin przed kolejną zaplanowaną dawką. Jeśli do przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki pozostało mniej niż 6 godzin, należy pominąć zapomnianą dawkę. Nigdy nie należy przyjmować podwójnej dawki w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Przerwanie stosowania dabigatranu eteksylanu Leczenia dabigatranem eteksylanem nie należy przerywać bez konsultacji z lekarzem. Pacjentów lub ich opiekunów należy poinstruować o konieczności skontaktowania się z lekarzem prowadzącym, jeśli u pacjenta wystąpią objawy ze stronu przewodu pokarmowego, takie jak niestrawność (patrz punkt 4.8). Zmiana leczenia Z leczenia dabigatranem eteksylanem na pozajelitowe leczenie przeciwzakrzepowe: Zaleca się odczekanie 12 godzin od przyjęcia ostatniej dawki przed zamianą dabigatranu eteksylanu na podawany pozajelitowo lek przeciwzakrzepowy (patrz punkt 4.5). Z podawanych pozajelitowo leków przeciwzakrzepowych na dabigatran eteksylan: Pozajelitowy lek przeciwzakrzepowy należy odstawić, a podawanie dabigatranu eteksylanu należy rozpocząć na 0-2 godziny przed terminem podania kolejnej dawki leczenia alternatywnego lub w momencie odstawienia produktu leczniczego w przypadku leczenia ciągłego (np. podawaną dożylnie heparyną niefrakcjonowaną (UFH)) (patrz punkt 4.5). Z leczenia dabigatranem eteksylanem na antagonistów witaminy K (ang. Vitamin K antagonists, VKA): Pacjenci powinni rozpocząć stosowanie VKA 3 dni przed odstawieniem dabigatranu eteksylanu. Ponieważ dabigatran eteksylan może wpływać na międzynarodowy współczynnik znormalizowany (ang. international normalised ratio, INR), INR będzie lepiej odzwierciedlał działanie VKA dopiero po odstawieniu dabigatranu eteksylanu na co najmniej 2 dni. Do tego czasu wartości INR powinny być interpretowane z ostrożnością. Z VKA na dabigatran eteksylan: Należy przerwać podawanie VKA. Podawanie dabigatranu eteksylanu można rozpocząć, gdy tylko wskaźnik INR osiągnie wartość <2,0. Sposób podawania Ten produkt leczniczy jest przeznaczony do podawania doustnego. Kapsułki można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłku. Kapsułki należy połykać w całości, popijając szklanką wody, w celu ułatwienia ich przedostania się do żołądka. Pacjentów należy poinstruować, aby nie otwierali kapsułki, ponieważ może to zwiększyć ryzyko krwawienia (patrz punkty 5.2 i 6.6).

4.3. Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ciężkie zaburzenia czynności nerek (CrCL <30 mL/minutę) u dorosłych pacjentów eGFR <50 mL/minutę/1,73 m2 u dzieci i młodzieży Czynne, klinicznie istotne krwawienie Zmiana chorobowa lub stan medyczny, które uważa się za istotny czynnik ryzyka dużego krwawienia. Obejmują one czynne lub ostatnio przebyte owrzodzenia w obrębie przewodu pokarmowego, nowotwór złośliwy z dużym ryzykiem krwawienia, przebyty ostatnio uraz mózgu lub kręgosłupa, przebyty ostatnio zabieg chirurgiczny mózgu, kręgosłupa lub okulistyczny, przebyty ostatnio krwotok wewnątrzczaszkowy, stwierdzona lub podejrzewana obecność żylaków przełyku, żylno-tętnicze wady rozwojowe, tętniaki naczyniowe lub duże nieprawidłowości w obrębie naczyń wewnątrzrdzeniowych lub śródmózgowych. Jednoczesne leczenie innymi lekami przeciwzakrzepowymi, np. heparyną niefrakcjonowaną (UFH), heparynami drobnocząsteczkowymi (enoksaparyną, dalteparyną itp.), pochodnymi heparyny (fondaparynuksem itp.), doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (warfaryną, rywaroksabanem, apiksabanem itp.), z wyjątkiem szczególnych okoliczności, takich jak zmiana leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 4.2), gdy UFH jest podawana w dawkach niezbędnych do utrzymania drożności centralnego cewnika żylnego lub tętniczego lub gdy UFH jest podawana podczas ablacji cewnikowej w migotaniu przedsionków (patrz punkt 4.5) Zaburzenia czynności wątroby lub choroba wątroby, która może mieć niekorzystny wpływ na przeżycie Jednoczesne leczenie następującymi silnymi inhibitorami P-gp: ketokonazolem stosowanym ogólnoustrojowo, cyklosporyną, itrakonazolem, dronedaronem i produktem leczniczym złożonym o ustalonej dawce zawierającym glekaprewir/pibrentaswir (patrz punkt 4.5) Stan po wszczepieniu sztucznej zastawki serca wymagający leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 5.1). Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ryzyko krwotoku Dabigatran eteksylan należy stosować ostrożnie w stanach zwiększonego ryzyka krwawienia lub przy jednoczesnym stosowaniu produktów leczniczych wpływających na hemostazę poprzez hamowanie agregacji płytek krwi. Podczas leczenia krwawienie może wystąpić w każdym miejscu. W przypadku zmniejszenia stężenia hemoglobiny i (lub) hematokrytu lub obniżenia ciśnienia tętniczego krwi o niewyjaśnionej przyczynie należy szukać źródła krwawienia. W przypadku dorosłych pacjentów w sytuacjach zagrożenia życia lub niekontrolowanego krwawienia, gdy wymagane jest szybkie odwrócenie działania przeciwzakrzepowego dabigatranu, dostępny jest swoisty czynnik odwracający, idarucyzumab. Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania idarucyzumabu u dzieci i młodzieży. Dabigatran można usunąć na drodze hemodializy. U dorosłych pacjentów inne możliwe opcje to podanie świeżej krwi pełnej lub osocza świeżo mrożonego, koncentratu czynników krzepnięcia (aktywowanych lub nieaktywowanych), koncentratów rekombinowanego czynnika VIIa lub płytek krwi (patrz również punkt 4.9). Stosowanie inhibitorów agregacji płytek krwi, takich jak klopidogrel i kwas acetylosalicylowy (ASA) lub niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), a także występowanie zapalenia przełyku, zapalenia żołądka lub refluksu żołądkowo-przełykowego zwiększa ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego. Czynniki ryzyka W tabeli 3 podsumowano czynniki, które mogą zwiększać ryzyko krwotoku.

Tabela 3: Czynniki, które mogą zwiększać ryzyko krwotoku. Czynnik ryzyka Wiek ≥75 lat

Czynniki farmakodynamiczne i farmakokinetyczne Czynniki zwiększające stężenie dabigatranu w osoczu

Główne:

• Umiarkowane zaburzenia czynności nerek u dorosłych pacjentów (30-50 mL/minutę CrCL)
• Silne inhibitory P-gp (patrz punkty 4.3 i 4.5)
• Jednoczesne stosowanie słabych lub umiarkowanych inhibitorów P-gp (np. amiodaronu, werapamilu, chinidyny i tikagreloru; patrz punkt 4.5) Dodatkowe:
• Mała masa ciała (<50 kg) u dorosłych pacjentów

Interakcje farmakodynamiczne (patrz punkt 4.5)

Choroby/zabiegi związane ze szczególnym ryzykiem krwotoku

ASA i inne inhibitory agregacji płytek krwi, takie jak klopidogrel NLPZ SSRI lub SNRI Inne produkty lecznicze, które mogą zaburzać hemostazę Wrodzone lub nabyte zaburzenia krzepnięcia krwi Małopłytkowość lub zaburzenia czynnościowe płytek krwi Niedawna biopsja, duży uraz Bakteryjne zapalenie wsierdzia Zapalenie błony śluzowej przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka lub refluks żołądkowo-przełykowy

Dostępne są ograniczone dane dotyczące dorosłych pacjentów o masie ciała <50 kg (patrz punkt 5.2). Jednoczesne stosowanie dabigatranu eteksylanu z inhibitorami P-gp nie było badane u dzieci i młodzieży, ale może zwiększać ryzyko krwawienia (patrz punkt 4.5). Środki ostrożności i postępowanie w przypadku ryzyka krwotoku Postępowanie w przypadku powikłań krwotocznych, patrz także punkt 4.9. Ocena stosunku korzyści do ryzyka Występowanie zmian chorobowych, stany medyczne, zabiegi i (lub) leczenie farmakologiczne (takie jak NLPZ, leki przeciwpłytkowe, SSRI i SNRI, patrz punkt 4.5), które istotnie zwiększają ryzyko dużego krwawienia, wymagają starannej oceny stosunku korzyści do ryzyka. Dabigatran eteksylan należy podawać tylko wtedy, gdy korzyści z leczenia przewyższają ryzyko krwawienia. Dostępne są ograniczone dane kliniczne dotyczące dzieci i młodzieży z czynnikami ryzyka, w tym pacjentów z czynnym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych, zapaleniem mózgu i ropniem wewnątrzczaszkowym (patrz punkt 5.1). U pacjentów tych dabigatran eteksylan należy podawać tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści z leczenia przewyższają ryzyko krwawienia.

Ścisły nadzór kliniczny Zaleca się ścisłą obserwację pod kątem objawów krwawienia lub niedokrwistości przez cały okres leczenia, szczególnie w przypadku występowania połączonych czynników ryzyka (patrz tabela 3 powyżej). Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania dabigatranu eteksylanu z werapamilem, amiodaronem, chinidyną lub klarytromycyną (inhibitorami Pgp), a szczególnie w przypadku wystąpienia krwawienia, zwłaszcza u pacjentów z osłabioną czynnością nerek (patrz punkt 4.5). U pacjentów leczonych jednocześnie NLPZ zaleca się ścisłą obserwację pod kątem objawów krwawienia (patrz punkt 4.5). Przerwanie stosowania dabigatranu eteksylanu Dabigatran eteksylan należy odstawić u pacjentów, u których wystąpi ostra niewydolność nerek (patrz także punkt 4.3). W przypadku wystąpienia silnego krwawienia należy przerwać leczenie, określić źródło krwawienia i można rozważyć zastosowanie swoistego czynnika odwracającego (idarucyzumabu) u dorosłych pacjentów. Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania idarucyzumabu u dzieci i młodzieży. Dabigatran można usunąć na drodze hemodializy. Stosowanie inhibitorów pompy protonowej W celu zapobiegania krwawieniom z przewodu pokarmowego można rozważyć podanie inhibitora pompy protonowej (IPP). W przypadku dzieci i młodzieży należy przestrzegać lokalnych zaleceń podanych w drukach informacyjnych inhibitorów pompy protonowej. Parametry krzepnięcia w badaniach laboratoryjnych Chociaż ten produkt leczniczy zasadniczo nie wymaga rutynowego monitorowania efektu przeciwzakrzepowego, oznaczenie działania przeciwzakrzepowego dabigatranu może być pomocne w wykryciu nadmiernej ekspozycji na dabigatran w przypadku występowania dodatkowych czynników ryzyka. Czas trombinowy w rozcieńczonym osoczu (dTT), ekarynowy czas krzepnięcia (ECT) i czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) mogą dostarczyć przydatnych informacji, ale uzyskane wyniki należy interpretować ostrożnie ze względu na zmienność między testami (patrz punkt 5.1). Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) nie daje wiarygodnych wyników u pacjentów przyjmujących dabigatran eteksylan i zgłaszano przypadki uzyskania wyników fałszywie podwyższonych. Dlatego nie należy wykonywać testów INR. W tabeli 4 przedstawiono wartości progowe badań krzepnięcia u dorosłych pacjentów, które mogą być związane ze zwiększonym ryzykiem krwawienia. Nie są znane odpowiednie wartości progowe dla dzieci i młodzieży (patrz punkt 5.1). Tabela 4: Wartości progowe badań krzepnięcia u dorosłych pacjentów mogące wskazywać na zwiększone ryzyku krwawienia. Badanie (wartość minimalna)

Wartość progowa

dTT [ng/mL] ECT [x-krotność górnej granicy normy] APTT [x-krotność górnej granicy normy] INR

>67 Brak danych >1,3 Nie należy wykonywać

Stosowanie fibrynolitycznych produktów leczniczych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego mózgu Można rozważyć stosowanie fibrynolitycznych produktów leczniczych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego mózgu, jeśli wyniki badań dTT, ECT lub APTT u pacjenta nie przekraczają górnej granicy normy (GGN) zgodnie z lokalnym zakresem wartości referencyjnych. Zabiegi chirurgiczne i interwencje Pacjenci przyjmujący dabigatran eteksylan poddawani zabiegom chirurgicznym lub inwazyjnym są narażeni na zwiększone ryzyko krwawienia. Dlatego interwencje chirurgiczne mogą wymagać czasowego odstawienia dabigatranu eteksylanu. Należy zachować ostrożność w przypadku czasowego przerwania leczenia z powodu interwencji i zaleca się monitorowanie efektu przeciwzakrzepowego. Klirens dabigatranu u pacjentów z niewydolnością nerek może być wydłużony (patrz punkt 5.2). Należy to rozważyć przed rozpoczęciem jakichkolwiek zabiegów. W takich przypadkach badanie krzepliwości (patrz punkty 4.4 i 5.1) może pomóc określić, czy hemostaza jest nadal zaburzona. Zabiegi chirurgiczne w trybie nagłym lub pilne zabiegi Należy tymczasowo odstawić dabigatran eteksylan. Gdy wymagane jest szybkie odwrócenie działania przeciwzakrzepowego dabigatranu, dla dorosłych pacjentów dostępny jest swoisty czynnik odwracający (idarucyzumab). Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania idarucyzumabu u dzieci i młodzieży. Dabigatran można usunąć na drodze hemodializy. Odwrócenie leczenia dabigatranem naraża pacjentów na ryzyko zakrzepicy związane z ich chorobą podstawową. Leczenie dabigatranem eteksylanem można wznowić 24 godziny po podaniu idarucyzumabu, jeśli stan kliniczny pacjenta jest stabilny i uzyskano odpowiednią hemostazę. Zabiegi chirurgiczne/interwencje w stanach podostrych Należy tymczasowo odstawić dabigatran eteksylan. Jeśli to możliwe, zabieg chirurgiczny/interwencję należy opóźnić o co najmniej 12 godzin po podaniu ostatniej dawki. Jeśli operacji nie można opóźnić, ryzyko krwawienia może wzrosnąć. Należy ocenić ryzyko krwawienia względem pilności interwencji. Planowe zabiegi chirurgiczne W miarę możliwości należy odstawić dabigatran eteksylan co najmniej 24 godziny przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi. U pacjentów z podwyższonym ryzykiem krwawienia lub w przypadku dużych zabiegów chirurgicznych, w których może być wymagana pełna hemostaza, należy rozważyć odstawienie dabigatranu eteksylanu na 2-4 dni przed zabiegiem chirurgicznym.

W tabeli 5 podsumowano zasady odstawiania produktu leczniczego przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi u dorosłych pacjentów. Tabela 5: Zasady odstawiania produktu leczniczego przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi u dorosłych pacjentów Czynność nerek (CrCL w mL/minutę)

Szacowany okres półtrwania (godziny)

≥80 ≥50-<80 ≥30-<50

~13 ~15 ~18

Stosowanie dabigatranu eteksylanu należy przerwać przed planowym zabiegiem chirurgicznym. Duże ryzyko krwawienia lub duży zabieg chirurgiczny 2 dni wcześniej 2-3 dni wcześniej 4 dni wcześniej

Standardowe ryzyko 24 godziny wcześniej 1-2 dni wcześniej 2-3 dni wcześniej (>48 godzin)

Zasady odstawiania produktu leczniczego przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi u dzieci i młodzieży podsumowano w tabeli 6. Tabela 6: Zasady odstawiania produktu leczniczego przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi u dzieci i młodzieży Czynność nerek (eGFR w mL/minutę/1,73 m2)

Należy przerwać stosowanie dabigatranu przed planowanym zabiegiem

>80 50–80 <50

24 godziny wcześniej 2 dni wcześniej Nie przebadano tych pacjentów (patrz punkt 4.3).

Znieczulenie podpajęczynówkowe/znieczulenie zewnątrzoponowe/nakłucie lędźwiowe Zabiegi takie jak znieczulenie podpajęczynówkowe mogą wymagać pełnej czynności hemostatycznej. Ryzyko krwiaka rdzeniowego lub zewnątrzoponowego może być zwiększone w przypadku urazowego lub wielokrotnego nakłucia oraz długotrwałego stosowania cewników zewnątrzoponowych. Po usunięciu cewnika należy odczekać co najmniej 2 godziny przed podaniem pierwszej dawki dabigatranu eteksylanu. Ta grupa pacjentów wymaga częstej obserwacji pod kątem neurologicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych występowania krwiaków rdzeniowych lub zewnątrzoponowych. Faza pooperacyjna Leczenie dabigatranem eteksylanem należy wznowić jak najszybciej po zabiegu inwazyjnym lub interwencji chirurgicznej, o ile pozwala na to sytuacja kliniczna i osiągnięto odpowiednią hemostazę. Pacjentów z ryzykiem krwawienia lub pacjentów z ryzykiem nadmiernej ekspozycji na produkt leczniczy, zwłaszcza pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz także tabela 3), należy leczyć z zachowaniem ostrożności (patrz punkty 4.4 i 5.1). Pacjenci z grupy dużego ryzyka zgonu w następstwie zabiegu chirurgicznego i z wewnętrznymi czynnikami ryzyka zdarzeń zakrzepowo-zatorowych Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dabigatranu eteksylanu u tych pacjentów są ograniczone, dlatego należy zachować ostrożność podczas leczenia.

Operacja złamania szyjki kości udowej Brak danych dotyczących stosowania dabigatranu eteksylanu u pacjentów poddawanych operacji złamania szyjki kości udowej. Dlatego leczenie w tej grupie nie jest zalecane. Zaburzenia czynności wątroby Pacjenci ze zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowych >2 GGN zostali wykluczeni z udziału w głównych badaniach. Brak jest doświadczeń w leczeniu tej subpopulacji pacjentów, dlatego nie zaleca się stosowania dabigatranu eteksylanu w tej grupie. Zaburzenia czynności wątroby lub choroby wątroby, które mogą mieć niekorzystny wpływ na przeżycie, stanowią przeciwwskazanie do leczenia (patrz punkt 4.3). Interakcje z induktorami P-gp Oczekuje się, że jednoczesne podawanie induktorów P-gp spowoduje zmniejszenie stężenia dabigatranu w osoczu i należy unikać ich jednoczesnego podawania (patrz punkty 4.5 i 5.2). Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym Nie zaleca się stosowania bezpośrednich doustnych antykoagulantów (ang. Direct acting Oral Anticoagulant, DOAC), w tym dabigatranu eteksylanu, u pacjentów z zakrzepicą w wywiadzie, u których rozpoznano zespół antyfosfolipidowy. W szczególności w przypadku pacjentów z potrójnym wynikiem dodatnim (oznaczenia w kierunku antykoagulantu toczniowego, przeciwciał antykardiolipinowych i przeciwciał przeciwko beta2-glikoproteinie I), leczenie lekami z grupy DOAC może być związane ze zwiększoną częstością nawrotów incydentów zakrzepowych w porównaniu z terapią antagonistami witaminy K. Pacjenci z aktywną chorobą nowotworową (ŻChZZ u dzieci i młodzieży) Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży z aktywną chorobą nowotworową są ograniczone. Dzieci i młodzież W przypadku niektórych bardzo szczególnych grup dzieci i młodzieży, np. pacjentów z chorobą jelita cienkiego, u których wchłanianie może być zaburzone, należy rozważyć zastosowanie leku przeciwzakrzepowego podawanego pozajelitowo.

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Interakcje za pośrednictwem białek transportowych Dabigatran eteksylanu jest substratem transportera błonowego P-gp. Oczekuje się, że jednoczesne podawanie inhibitorów P-gp (patrz tabela 7) spowoduje zwiększenie stężenia dabigatranu w osoczu. Jeśli nie określono inaczej, w przypadku jednoczesnego stosowania dabigatranu z silnymi inhibitorami P-gp wymagany jest ścisły nadzór kliniczny (poszukiwanie objawów krwawienia lub niedokrwistości). W przypadku jednoczesnego stosowania niektórych inhibitorów P-gp może być konieczne zmniejszenie dawki (patrz punkty 4.2, 4.3, 4.4 i 5.1).

Tabela7:

Interakcje za pośrednictwem białek transportowych

Inhibitory P-gp Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) Ketokonazol Ketokonazol zwiększał całkowite wartości AUC0-∞ i Cmax dabigatranu odpowiednio - 2,38-krotnie i 2,35-krotnie po podaniu pojedynczej dawki doustnej 400 mg oraz - odpowiednio - 2,53-krotnie i 2,49-krotnie po wielokrotnym doustnym podaniu dawki 400 mg ketokonazolu raz na dobę. Dronedaron

Gdy dabigatran eteksylan i dronedaron były podawane w tym samym czasie, całkowite wartości AUC0-∞ i Cmax dabigatranu wzrosły - odpowiednio - około 2,4-krotnie i 2,3krotnie po wielokrotnym podaniu dawki 400 mg dronedaronu dwa razy na dobę oraz odpowiednio - około 2,1-krotnie i 1,9-krotnie po podaniu pojedynczej dawki 400 mg.

Itrakonazol, cyklosporyna

Na podstawie wyników badań in vitro można oczekiwać podobnego działania jak w przypadku ketokonazolu.

Glekaprewir/ pibrentaswir

Wykazano, że jednoczesne stosowanie dabigatranu eteksylanu ze skojarzeniem o ustalonej dawce zawierającym inhibitory P-gp glekaprewir/pibrentaswir zwiększa ekspozycję na dabigatran i może zwiększać ryzyko krwawienia.

Jednoczesne stosowanie nie jest zalecane Takrolimus W badaniach in vitro stwierdzono, że takrolimus wykazuje podobne działanie hamujące na P-gp jak itrakonazol i cyklosporyna. Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących podawania dabigatranu eteksylanu w skojarzeniu z takrolimusem. Jednak ograniczone dane kliniczne dotyczące innego substratu P-gp (ewerolimusu) sugerują, że działanie hamujące P-gp takrolimusu jest słabsze niż obserwowane w przypadku silnych inhibitorów P-gp. Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania (patrz punkty 4.2 i 4.4) Werapamil Gdy dabigatran eteksylan (150 mg) był podawany jednocześnie ze stosowanym doustnie werapamilem, wartości Cmax i AUC dabigatranu były zwiększone, ale wielkość tej zmiany różniła się w zależności od czasu podania i postaci farmaceutycznej werapamilu (patrz punkty 4.2 i 4.4). Największy wzrost ekspozycji na dabigatran zaobserwowano po podaniu pierwszej dawki werapamilu w postaci o natychmiastowym uwalnianiu na godzinę przed przyjęciem dabigatranu eteksylanu (wzrost Cmax około 2,8-krotnie i AUC około 2,5krotnie). Efekt zmniejszał się stopniowo po podaniu postaci leku w postaci o przedłużonym uwalnianiu (wzrost Cmax około 1,9-krotnie i AUC około 1,7-krotnie) lub po podaniu wielokrotnych dawek werapamilu (wzrost Cmax około 1,6-krotnie i AUC około 1,5-krotnie). Nie zaobserwowano istotnej interakcji w przypadku podania werapamilu 2 godziny po przyjęciu dabigatranu eteksylanu (wzrost Cmax około 1,1-krotny i AUC około 1,2-krotny). Wynika to z pełnego wchłonięcia dabigatranu po 2 godzinach. Amiodaron

W przypadku jednoczesnego podania dabigatranu eteksylanu z pojedynczą doustną dawką 600 mg amiodaronu stopień i szybkość wchłaniania amiodaronu i jego aktywnego metabolitu DEA pozostawały zasadniczo niezmienione. Wartości AUC i Cmax dabigatranu były zwiększone - odpowiednio - około 1,6-krotnie i 1,5-krotnie. Ze względu na długi okres półtrwania amiodaronu możliwość wystąpienia interakcji może utrzymywać się przez kilka tygodni po odstawieniu amiodaronu (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Chinidyna

Chinidynę podawano w dawce 200 mg co 2 godziny do uzyskania całkowitej dawki 1 000 mg. Dabigatran eteksylan podawano dwa razy na dobę przez 3 kolejne dni, trzeciego dnia z chinidyną lub bez niej. Wartości AUCτ,ss i Cmax,ss dabigatranu były zwiększone średnio - odpowiednio - 1,53-krotnie i 1,56-krotnie podczas jednoczesnego stosowania chinidyny (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Klarytromycyna

Podczas jednoczesnego podawania klarytromycyny (500 mg dwa razy na dobę) z dabigatranem eteksylanem u zdrowych ochotników zaobserwowano wzrost AUC około 1,19-krotny i Cmax około 1,15-krotny.

Tikagrelor

W przypadku jednoczesnego podawania pojedynczej dawki 75 mg dabigatranu eteksylanu z dawką nasycającą 180 mg tikagreloru wartości AUC i Cmax dabigatranu zwiększały się - odpowiednio - 1,73-krotnie i 1,95-krotnie. Po wielokrotnym podaniu tikagreloru w dawce 90 mg dwa razy na dobę obserwuje się 1,56-krotny i 1,46-krotny wzrost ekspozycji na dabigatran wyrażony - odpowiednio - wartościami Cmax i AUC. Jednoczesne podawanie dawki nasycającej 180 mg tikagreloru i 110 mg dabigatranu eteksylanu (w stanie stacjonarnym) zwiększało wartości AUCτ,ss i Cmax,ss dabigatranu - odpowiednio - 1,49-krotnie i 1,65-krotnie, w porównaniu z podawaniem samego dabigatranu eteksylanu. Gdy dawka nasycająca 180 mg tikagreloru została podana 2 godziny po przyjęciu 110 mg dabigatranu eteksylanu (w stanie stacjonarnym), wzrost wartości AUCτ,ss i Cmax,ss dabigatranu zmniejszył się i wyniósł - odpowiednio - 1,27-krotność i 1,23-krotność w porównaniu z podaniem samego dabigatranu eteksylanu. Takie rozłożone w czasie przyjmowanie leków jest zalecanym sposobem rozpoczęcia leczenia tikagrelorem w dawce nasycającej. Jednoczesne podawanie 90 mg tikagreloru dwa razy na dobę (dawka podtrzymująca) z dabigatranem eteksylanem w dawce 110 mg zwiększało skorygowane wartości AUCτ,ss i Cmax,ss dabigatranu - odpowiednio -1,26-krotnie i 1,29-krotnie, w porównaniu z dabigatranem eteksylanem podawanym w monoterapii.

Pozakonazol

Pozakonazol również w pewnym stopniu hamuje aktywność P-gp, ale nie był oceniany w badaniach klinicznych. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania dabigatranu eteksylanu z pozakonazolem.

Induktory P-gp Należy unikać jednoczesnego stosowania np. ryfampicyna, ziele dziurawca (Hypericum perforatum), karbamazepina lub fenytoina

Oczekuje się, że jednoczesne podawanie spowoduje zmniejszenie stężenia dabigatranu. Wstępne wcześniesze podanie induktora ryfampicyny w dawce 600 mg raz na dobę przez 7 dni zmniejszyło całkowite stężenie dabigatranu i całkowitą ekspozycję odpowiednio - o 65,5% i 67%. Efekt indukcyjny zmniejszył się, powodując ekspozycję na dabigatran zbliżoną do wartości referencyjnej w 7. dniu po zaprzestaniu leczenia ryfampicyną. Po kolejnych 7 dniach nie zaobserwowano dalszego wzrostu biodostępności.

Inhibitory proteazy, takie jak rytonawir Nie jest zalecane równoczesne stosowanie np. rytonawir Wpływają one na P-gp (jako inhibitory lub induktory). Ich jednoczesne stosowanie i jego połączenia z dabigatranem eteksylanem nie zostało zbadane i z tego względu nie jest zalecane. z innymi inhibitorami proteazy

Substrat P-gp Digoksyna

W badaniu przeprowadzonym z udziałem 24 zdrowych osób, w którym dabigatran eteksylan podawano jednocześnie z digoksyną, nie zaobserwowano żadnych zmian w ekspozycji na digoksynę ani klinicznie istotnych zmian w ekspozycji na dabigatran.

Produkty lecznicze przeciwzakrzepowe i hamujące agregację płytek Brak lub istnieje jedynie ograniczone doświadczenie dotyczące następujących leków, które mogą zwiększać ryzyko krwawienia podczas jednoczesnego stosowania z dabigatranem eteksylanem: leki przeciwzakrzepowe, takie jak heparyna niefrakcjonowana (UFH), heparyny drobnocząsteczkowe (ang. low molecular weight heparins, LMWH) i pochodne heparyny (fondaparynuks, dezyrudyna), leki trombolityczne i antagoniści witaminy K, rywaroksaban lub inne doustne leki przeciwzakrzepowe (patrz punkt 4.3) oraz produkty lecznicze hamujące agregację płytek krwi takie jak antagoniści receptora GPIIb/IIIa, tyklopidyna, prasugrel, tikagrelor, dekstran i sulfinpirazon (patrz punkt 4.4). UFH można podawać w dawkach niezbędnych do utrzymania drożności centralnego cewnika żylnego lub tętniczego lub podczas ablacji cewnikowej w migotaniu przedsionków (patrz punkt 4.3). Tabela 8:

Interakcje z lekami przeciwzakrzepowymi i produktami leczniczymi hamującymi agregację płytek

NLPZ

Wykazano, że podawanie leków z grupy NLPZ w celu krótkotrwałego leczenia bólu podczas stosowania dabigatranu eteksylanu nie jest związane ze zwiększonym ryzykiem krwawienia. Przy długotrwałym stosowaniu w badaniu klinicznym fazy III porównującym stosowanie dabigatranu z warfaryną w profilaktyce udaru mózgu u pacjentów z migotaniem przedsionków (RE-LY) leki z grupy NLPZ zwiększały ryzyko krwawienia o około 50% zarówno w przypadku jednoczesnego stosowania z dabigatranem eteksylanem, jak i z warfaryną.

Klopidogrel

U młodych, zdrowych ochotników płci męskiej jednoczesne podawanie dabigatranu eteksylanu i klopidogrelu nie powodowało dalszego wydłużenia czasu krwawienia włośniczkowego w porównaniu z klopidogrelem w monoterapii. Ponadto wartości AUCτ,ss i Cmax,ss dabigatranu oraz pomiary krzepliwości jako oddziaływania dabigatranu lub hamowania agregacji płytek jako oddziaływania klopidogrelu pozostawały zasadniczo niezmienione porównując leczenie skojarzone do odpowiadających mu monoterapii. Po podaniu dawki nasycającej 300 mg lub 600 mg klopidogrelu wartości AUCτ,ss i Cmax,ss dabigatranu wzrosły o około 30-40% (patrz punkt 4.4).

Kwas acetylosalicylowy (ASA)

Jednoczesne stosowanie ASA i dabigatranu eteksylanu w dawce 150 mg dwa razy na dobę może zwiększać ryzyko jakiegokolwiek krwawienia z 12% do 18% i 24% w przypadku stosowania ASA w dawce - odpowiednio - 81 mg i 325 mg (patrz punkt 4.4).

Heparyna Nie badano jednoczesnego stosowania LMWH, takich jak enoksaparyna drobnocząsteczkowa z dabigatranem eteksylanem. Po zmianie z 3-dniowego leczenia (LMWH) enoksaparyną podawaną podskórnie w dawce 40 mg raz na dobę, 24 godziny po podaniu ostatniej dawki enoksaparyny ekspozycja na dabigatran była nieznacznie mniejsza niż po podaniu dabigatranu eteksylanu (pojedyncza dawka 220 mg). Większą aktywność anty-FXa/FIIa obserwowano po podaniu dabigatranu eteksylanu po wstępnym leczeniu enoksaparyną w porównaniu z aktywnością po stosowaniu samego dabigatranu eteksylanu. Uważa się, że jest to spowodowane efektem przeniesienia leczenia enoksaparyną i nie ma znaczenia klinicznego. Wstępne leczenie enoksaparyną nie miało istotnego wpływu na wyniki pozostałych testów działania przeciwzakrzepowego związanego z dabigatranem. Inne interakcje Tabela 9:

Inne interakcje

Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI) SSRI, SNRI

SSRI i SNRI zwiększały ryzyko krwawienia we wszystkich leczonych grupach w badaniu klinicznym fazy III porównującym stosowanie dabigatranu z warfaryną w profilaktyce udaru mózgu u pacjentów z migotaniem przedsionków (RE-LY).

Substancje wpływające na pH żołądka Pantoprazol

Ranitydyna

Podczas jednoczesnego podawania dabigatranu eteksylanu z pantoprazolem obserwowano zmniejszenie AUC dabigatranu o około 30%. Pantoprazol i inne inhibitory pompy protonowej (IPP) były podawane jednocześnie z dabigatranem eteksylanem w badaniach klinicznych, a jednoczesne leczenie IPP nie wydawało się zmniejszać skuteczności dabigatranu eteksylanu. Podawanie ranitydyny w połączeniu z dabigatranem eteksylanem nie miało klinicznie istotnego wpływu na stopień wchłaniania dabigatranu.

Interakcje związane z profilem metabolicznym dabigatranu eteksylanu i dabigatranu Dabigatran eteksylan i dabigatran nie są metabolizowane przez układ cytochromu P450 i w badaniach in vitro nie wpływały na enzymy ludzkiego cytochromu P450. W związku z tym nie oczekuje się powiązanych z tych mechanizmem interakcji innych produktów leczniczych z dabigatranem. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u osób dorosłych.

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę w trakcie leczenia dabigatranem eteksylanem. Ciąża Dane dotyczące stosowania dabigatranu eteksylanu u kobiet w ciąży są ograniczone. W badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ na rozrodczość (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Nie należy stosować dabigatranu eteksylanu w okresie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne.

Karmienie piersią Nie ma danych klinicznych dotyczących wpływu dabigatranu na niemowlęta karmione piersią. Karmienie piersią należy przerwać na czas leczenia dabigatranem eteksylanem. Płodność Brak dostępnych danych dotyczących ludzi. W badaniach na zwierzętach obserwowano wpływ na płodność samic w postaci zmniejszenia liczby zagnieżdżeń zapłodnionego jaja i zwiększenia częstości utraty zapłodnionego jaja przed zagnieżdżeniem po podaniu dawki 70 mg/kg masy ciała (stanowiącej 5-krotność całkowitej ekspozycji osoczowej w porównaniu z ekspozycją u pacjentów). Nie obserwowano innego wpływu na płodność u samic. Nie stwierdzono wpływu na płodność u samców. W dawkach, które były toksyczne dla matek (odpowiadających 5- do 10-krotnie większej ekspozycji osoczowej w porównaniu z ekspozycją u pacjentów), u szczurów i królików zaobserwowano zmniejszenie masy ciała płodu i przeżywalności zarodka/płodu, łącznie ze zwiększeniem liczby wad rozwojowych płodu. W badaniach pre- i postnatalnych zaobserwowano wzrost śmiertelności płodów po podaniu dawek toksycznych dla matek (dawka odpowiadająca 4-krotnie większej ekspozycji osoczowej niż ekspozycja u pacjentów).

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Dabigatran eteksylan nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8. Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Dabigatran eteksylan był oceniany w badaniach klinicznych łącznie u około 64 000 pacjentów; w tym około 35 000 pacjentów było leczonych dabigatranem eteksylanem. W kontrolowanych badaniach dotyczących profilaktyki ŻChZZ z zastosowaniem aktywnego leczenia, 6 684 pacjentów leczono dabigatranem eteksylanem w dawce 150 mg lub 220 mg na dobę. Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami były krwawienia występujące u około 14% pacjentów; częstość występowania dużych krwawień (w tym krwawień z rany) wyniosła mniej niż 2%. Mimo rzadkiej częstości występowania w badaniach klinicznych, mogą wystąpić duże lub ciężkie krwawienia, które niezależnie od lokalizacji mogą prowadzić do niepełnosprawności, zagrożenia życia, a nawet śmierci. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli 10 przedstawiono działania niepożądane uszeregowane według klasyfikacji układów i narządów i częstości występowania określonej w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 10:

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów / Zalecany termin Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zmniejszenie stężenia hemoglobiny Niedokrwistość Zmniejszenie hematokrytu Małopłytkowość Neutropenia Agranulocytoza Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość na lek Reakcja anafilaktyczna Obrzęk naczynioruchowy Pokrzywka Wysypka Świąd Skurcz oskrzeli Zaburzenia układu nerwowego Krwotok wewnątrzczaszkowy Zaburzenia naczyniowe Krwiak Krwotok z rany Krwotok Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Krwawienie z nosa Krwioplucie Zaburzenia żołądka i jelit Krwotok z przewodu pokarmowego Krwotok z odbytu Krwotok z żylaków odbytu Biegunka Nudności Wymioty Wrzód przewodu pokarmowego, w tym owrzodzenie przełyku Zapalenie żołądka i przełyku Choroba refluksowa przełyku Ból brzucha Niestrawność Dysfagia Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Nieprawidłowa czynność wątroby/ nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej Zwiększona aktywność enzymów wątrobowych Hiperbilirubinemia Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Krwotok śródskórny Łysienie

Częstość występowania Często Niezbyt często Niezbyt często Rzadko Częstość nieznana Częstość nieznana Niezbyt często Rzadko Rzadko Rzadko Rzadko Rzadko Częstość nieznana Rzadko Niezbyt często Niezbyt często Rzadko Niezbyt często Rzadko Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często Rzadko Rzadko Rzadko Rzadko Rzadko Rzadko Często Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często Częstość nieznana

Klasyfikacja układów i narządów / Zalecany termin

Częstość występowania

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Krwawienie dostawowe Zaburzenia nerek i dróg moczowych Krwotok w obrębie układu moczowo-płciowego, w tym krwiomocz Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Krwotok w miejscu wstrzyknięcia Krwotok w miejscu cewnikowania Krwista wydzielina Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Krwotok pourazowy Krwiak pozabiegowy Krwotok pozabiegowy Wydzielina pooperacyjna Wydzielina z rany Krwotok w miejscu nacięcia Niedokrwistość pooperacyjna Procedury medyczne i chirurgiczne Drenaż rany Drenaż po zabiegu

Niezbyt często Niezbyt często

Rzadko Rzadko Rzadko Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często Rzadko Rzadko Rzadko Rzadko

Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje krwotoczne Ze względu na farmakologiczny mechanizm działania, stosowanie dabigatranu eteksylanu może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem utajonego lub jawnego krwawienia z dowolnej tkanki lub narządu. Objawy przedmiotowe, objawy podmiotowe i nasilenie (w tym możliwość zgonu) różnią się w zależności od miejsca i stopnia lub rozległości krwawienia i (lub) niedokrwistości. W badaniach klinicznych częściej obserwowano krwawienia z błon śluzowych (np. przewodu pokarmowego, układu moczowo-płciowego) podczas długotrwałego leczenia dabigatranem eteksylanem w porównaniu z leczeniem VKA. W związku z tym, oprócz odpowiedniego nadzoru klinicznego, oznaczenia laboratoryjne hemoglobiny/hematokrytu mogą być przydatne w wykrywaniu utajonego krwawienia. Ryzyko krwawienia może być zwiększone w niektórych grupach pacjentów, np. u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek i (lub) jednocześnie leczonych lekami wpływającymi na hemostazę lub silnymi inhibitorami P-gp (patrz punkt 4.4 „Ryzyko krwotoku”). Objawami powikłań krwotocznych mogą być osłabienie, bladość, zawroty głowy, ból głowy lub niewyjaśniony obrzęk, duszność i niewyjaśniony wstrząs. W przypadku stosowania dabigatranu eteksylanu zgłaszano znane powikłania krwotoczne, takie jak zespół ciasnoty przedziałów powięziowych i ostra niewydolność nerek spowodowana hipoperfuzją oraz nefropatia związana z leczeniem przeciwzakrzepowym pacjentów z predysponującymi czynnikami ryzyka. Dlatego też przy ocenie stanu każdego pacjenta leczonego przeciwzakrzepowo należy brać pod uwagę możliwość wystąpienia krwotoku. W przypadku niekontrolowanego krwawienia dla dorosłych pacjentów dostępny jest swoisty czynnik odwracający działanie dabigatranu, idarucyzumab (patrz punkt 4.9).

W tabeli 11 przedstawiono liczbę (%) pacjentów, u których wystąpiło działanie niepożądane w postaci krwawienia w czasie leczenia we wskazaniu: pierwotna profilaktyka ŻChZZ po zabiegu endoprotezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, w dwóch kluczowych badaniach klinicznych, w zależności od dawki. Tabela 11: Liczba (%) pacjentów, u których wystąpiło działanie niepożądane w postaci krwawienia Dabigatran eteksylan 150 mg N (%)

Dabigatran eteksylan 220 mg N (%)

Enoksaparyna N (%)

Pacjenci leczeni Duże krwawienie

1 866 (100,0) 24 (1,3)

1 825 (100,0) 33 (1,8)

1 848 (100,0) 27 (1,5)

Jakiekolwiek krwawienie

258 (13,8)

251 (13,8)

247 (13,4)

Agranulocytoza i neutropenia Agranulocytoza i neutropenia były zgłaszane bardzo rzadko w okresie po dopuszczeniu dabigatranu eteksylanu do obrotu. Ponieważ działania niepożądane są zgłaszane w ramach nadzoru po wprowadzeniu leku do obrotu w populacji o nieokreślonej wielkości, nie jest możliwe wiarygodne oszacowanie częstości ich występowania. Częstość zgłaszania oszacowano na 7 zdarzeń na 1 milion pacjentolat w przypadku agranulocytozy i 5 zdarzeń na 1 milion pacjentolat w przypadku neutropenii. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania dabigatranu eteksylanu w leczeniu ŻChZZ i profilaktyce nawrotu ŻChZZ u dzieci i młodzieży oceniano w dwóch badaniach III fazy (DIVERSITY i 1160.108). Łącznie 328 dzieci i nastolatków było leczonych dabigatranem eteksylanem. Pacjenci otrzymywali dabigatran eteksylan w postaci farmaceutycznej odpowiedniej dla wieku i w dawkach dostosowanych do wieku i masy ciała. Ogółem oczekuje się, że profil bezpieczeństwa u dzieci będzie taki sam jak u osób dorosłych. Działania niepożądane wystąpiły łącznie u 26% dzieci i młodzieży leczonych dabigatranem eteksylanem z powodu ŻChZZ i w ramach profilaktyki nawrotu ŻChZZ. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli 12 przedstawiono działania niepożądane zidentyfikowane w badaniach dotyczących leczenia ŻChZZ i profilaktyki nawrotu ŻChZZ u dzieci i młodzieży. Są one uszeregowane według klasyfikacji układów i narządów i częstości występowania określonej w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 12: Działania niepożądane Częstość występowania Leczenie ŻChZZ i profilaktyka nawrotu ŻChZZ u dzieci i młodzieży

Klasyfikacja układów i narządów / Zalecany termin Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niedokrwistość Zmniejszenie stężenia hemoglobiny Małopłytkowość Zmniejszenie hematokrytu

Często Niezbyt często Często Niezbyt często

Częstość występowania Leczenie ŻChZZ i profilaktyka nawrotu ŻChZZ u dzieci i młodzieży

Klasyfikacja układów i narządów / Zalecany termin

Neutropenia Niezbyt często Agranulocytoza Częstość nieznana Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość na lek Niezbyt często Wysypka Często Świąd Niezbyt często Reakcja anafilaktyczna Częstość nieznana Obrzęk naczynioruchowy Częstość nieznana Pokrzywka Często Skurcz oskrzeli Częstość nieznana Zaburzenia układu nerwowego Krwotok wewnątrzczaszkowy Niezbyt często Zaburzenia naczyniowe Krwiak Często Krwotok Częstość nieznana Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Krwawienie z nosa Często Krwioplucie Niezbyt często Zaburzenia żołądka i jelit Krwotok z przewodu pokarmowego Niezbyt często Ból brzucha Niezbyt często Biegunka Często Niestrawność Często Nudności Często Krwotok z odbytu Niezbyt często Krwotok z żylaków odbytu Częstość nieznana Wrzód przewodu pokarmowego, w tym Częstość nieznana owrzodzenie przełyku Zapalenie żołądka i przełyku Niezbyt często Choroba refluksowa przełyku Często Wymioty Często Dysfagia Niezbyt często Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Nieprawidłowa czynność wątroby/ Częstość nieznana nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby Zwiększenie aktywności aminotransferazy Niezbyt często alaninowej Zwiększenie aktywności aminotransferazy Niezbyt często asparaginianowej Zwiększona aktywność enzymów Często wątrobowych Hiperbilirubinemia Niezbyt często Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Krwotok śródskórny Łysienie Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Krwawienie dostawowe Zaburzenia nerek i dróg moczowych Krwotok w obrębie układu moczowopłciowego, w tym krwiomocz

Niezbyt często Często Częstość nieznana Niezbyt często

Częstość występowania Leczenie ŻChZZ i profilaktyka nawrotu ŻChZZ u dzieci i młodzieży

Klasyfikacja układów i narządów / Zalecany termin Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Krwotok w miejscu wstrzyknięcia Krwotok w miejscu cewnikowania Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Krwotok pourazowy Krwotok w miejscu nacięcia

Częstość nieznana Częstość nieznana Niezbyt często Częstość nieznana

Reakcje krwotoczne W dwóch badaniach III fazy dotyczących leczenia ŻChZZ i profilaktyki nawrotu ŻChZZ u dzieci i młodzieży, łącznie u 7 pacjentów (2,1%) wystąpiło duże krwawienie, u 5 pacjentów (1,5%) klinicznie istotne krwawienie, inne niż duży incydent krwawienia, a u 75 pacjentów (22,9%) niewielkie krwawienie. Częstość występowania krwawień była ogólnie większa w najstarszej grupie wiekowej (od 12 do <18 lat: 28,6%) niż w młodszych grupach wiekowych (od urodzenia do <2 lat): 23,3%; od 2 do <12 lat: 16,2%). Duże lub ciężkie krwawienie, niezależnie od lokalizacji może prowadzić do niepełnosprawności, zagrożenia życia, a nawet śmierci. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Pracownicy służby zdrowia powinni zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

Większe niż zalecane dawki dabigatranu eteksylanu narażają pacjenta na zwiększone ryzyko krwawienia. W przypadku podejrzenia przedawkowania, testy krzepliwości mogą pomóc w określeniu ryzyka krwawienia (patrz punkty 4.4 i 5.1). Skalibrowany ilościowy test dTT lub powtarzane pomiary dTT pozwalają przewidzieć czas, w którym zostaną osiągnięte określone stężenia dabigatranu (patrz punkt 5.1), również w przypadku rozpoczęcia dodatkowych działań, np. dializy. Nadmierne działanie przeciwzakrzepowe może wymagać przerwania leczenia dabigatranem eteksylanem. Ponieważ dabigatran jest wydalany głównie przez nerki, należy utrzymywać odpowiednią diurezę. Ze względu na mały stopień wiązania z białkami dabigatran może być usuwany z organizmu za pomocą dializy; istnieją ograniczone doświadczenia kliniczne wykazujące przydatność tej metody w badaniach klinicznych (patrz punkt 5.2). Postępowanie w przypadku powikłań krwotocznych W przypadku wystąpienia powikłań krwotocznych należy przerwać leczenie dabigatranem eteksylanem i zbadać źródło krwawienia. W zależności od sytuacji klinicznej należy podjąć odpowiednie leczenie wspomagające, takie jak chirurgiczna hemostaza i uzupełnienie objętości krwi, według decyzji lekarza prowadzącego. Dla dorosłych pacjentów w sytuacjach, gdy wymagane jest szybkie odwrócenie przeciwzakrzepowego działania dabigatranu, dostępny jest swoisty czynnik odwracający

(idarucyzumab) antagonizujący farmakodynamiczne działanie dabigatranu. Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania idarucyzumabu u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.4). Można rozważyć podanie koncentratów czynników krzepnięcia (aktywowanych lub nieaktywowanych) lub rekombinowanego czynnika VIIa. Dostępne są eksperymentalne dane potwierdzające rolę tych produktów leczniczych w odwracaniu przeciwzakrzepowego działania dabigatranu, lecz dane na temat ich przydatności w warunkach klinicznych, a także na temat możliwego ryzyka nawrotu choroby zakrzepowo-zatorowej są bardzo ograniczone. Badania układu krzepnięcia mogą nie dawać wiarygodnych wyników po podaniu sugerowanych koncentratów czynników krzepnięcia. Należy zachować ostrożność podczas interpretacji tych wyników. Należy również rozważyć podawanie koncentratów płytek krwi w przypadku występowania małopłytkowości lub stosowania długo działających leków przeciwpłytkowych. Wszelkie leczenie objawowe powinno być prowadzone według uznania lekarza. W przypadku dużych krwawień należy rozważyć możliwość konsultacji ze specjalistą zajmującym się leczeniem zaburzeń krzepnięcia, w zależności od lokalnych możliwości.