Coroswera

4.1. Wskazania do stosowania

Pierwotna hipercholesterolemia/Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna Produkt leczniczy Coroswera jest wskazany, jako uzupełnienie diety i innych niefarmakologicznych metod leczenia (np. ćwiczenia fizyczne, zmniejszenie masy ciała), w leczeniu substytucyjnym u dorosłych z pierwotną hipercholesterolemią (z heterozygotyczną rodzinną i nierodzinną) lub homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, u których uzyskano odpowiednią kontrolę hipercholesterolemii stosując jednocześnie pojedyncze substancje czynne w osobnych produktach leczniczych, ale w takich samych dawkach, jak w produkcie złożonym. Zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym Produkt leczniczy Coroswera jest wskazany w celu zmniejszenia ryzyka zdarzeń sercowonaczyniowych, jako leczenie substytucyjne u dorosłych pacjentów z chorobą niedokrwienną serca (ang. coronary heart disease, CHD) oraz ostrym zespołem wieńcowym (OZW) w wywiadzie, u których uzyskano odpowiednią kontrolę choroby podczas leczenia skojarzonego rozuwastatyną i ezetymibem, przyjmowanymi jednocześnie jako osobne produkty, ale w takich samych dawkach, jak w produkcie złożonym.

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie Przed rozpoczęciem leczenia pacjent powinien stosować standardową dietę niskocholesterolową, którą należy kontynuować podczas leczenia. Zalecana dawka produktu leczniczego Coroswera to jedna tabletka na dobę. Produkt leczniczy Coroswera może być przyjmowany o dowolnej porze dnia, z posiłkiem lub niezaleznie od posiłku. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Coroswera, pacjenci powinni być skutecznie leczeni za pomocą stałych dawek poszczególnych składników produktu złożonego przyjmowanych jednocześnie. Dawkę produktu leczniczego Coroswera należy ustalić na podstawie dawek poszczególnych składników produktu złożonego przyjmowanych w momencie zmiany terapii. Produkt Coroswera nie jest wskazany w leczeniu początkowym. Włączanie leczenia lub zmiany w dawkowaniu, jeśli są potrzebne, należy przeprowadzać wyłącznie stosując substancje czynne w postaci oddzielnych leków i dopiero po ustaleniu odpowiednich dawek można przejść na produkt złożony o właściwej mocy. Jednoczesne stosowanie z sekwestrantami kwasu żółciowego Produkt leczniczy Coroswera należy stosować co najmniej 2 godziny przed lub niekrócej niż 4 godziny po podaniu leku wiążącego kwasy żółciowe (patrz punkt 4.5). Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów >70 lat zaleca się rozuwastatynę w dawce początkowej 5 mg (patrz punkt 4.4). Nie ma konieczności dodatkowego dostosowywania dawki w zależności od wieku. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek dostosowanie dawki nie jest konieczne. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <60 ml/min) zalecana początkowa dawka rozuwastatyny wynosi 5 mg. Dawki 30 mg + 10 mg oraz 40 mg + 10 mg są przeciwwskazane u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek stosowanie produktu leczniczego Coroswera w jakiejkolwiek dawce jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Dostosowanie dawki u pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby (od 5 do 6 punktów w skali Childa-Pugha) nie jest konieczne. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Coroswera u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (od 7 do 9 punktów w skali Childa-Pugha) lub ciężką (powyżej 9 punktów w skali Childa-Pugha) (patrz punkty 4.4 i 5.2). Stosowanie produktu Coroswera u pacjentów z aktywną chorobą wątroby jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Rasa U Azjatów obserwowano zwiększoną układową ekspozycję na rozuwastatynę (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). U pacjentów pochodzenia azjatyckiego zalecaną początkową dawką rozuwastatyny jest 5 mg. Dawki 30 mg + 10 mg oraz 40 mg + 10 mg są przeciwwskazane u tych pacjentów. Polimorfizmy genetyczne Wykazano, że genotypy SLCO1B1 (OATP1B1) c.521CC i ABCG2 (BCRP) c.421AA są związane ze zwiększoną ekspozycją na rozuwastatynę. U pacjentów, u których stwierdzono genotyp c.521CC lub c.421AA, zaleca się połowę zwykle stosowanej dawki, czyli maksymalnie 20 mg rozuwastatyny raz na dobę (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2). Dawkowanie u pacjentów z czynnikami predysponującymi do miopatii Zalecana początkowa dawka rozuwastatyny u pacjentów z czynnikami predysponującymi do miopatii wynosi 5 mg (patrz punkt 4.4). Dawki 30 mg + 10 mg oraz 40 mg + 10 mg są przeciwskazane u niektórych pacjentów z tej grupy (patrz punkt 4.3). Jednocześnie stosowana terapia Rozuwastatyna jest substratem różnych białek transportowych (np. OATP1B1 i BCRP). Ryzyko miopatii (w tym rabdomiolizy) jest zwiększone, gdy rozuwastatyna jest podawana jednocześnie z niektórymi produktami leczniczymi, które mogą zwiększać jej stężenie w osoczu w wyniku interakcji z tymi białkami transportującymi (np. cyklosporyna, tikagrelor i niektóre inhibitory proteazy, w tym połączenia rytonawiru z atazanawirem, lopinawirem i (lub) typranawirem; patrz punkty 4.4 i 4.5). Jeśli to możliwe, należy rozważyć zastosowanie innych produktów leczniczych, a w razie konieczności czasowo przerwać leczenie rozuwastatyną. W sytuacjach, gdy nie można uniknąć jednoczesnego podawania tych produktów leczniczych i rozuwastatyny, należy starannie rozważyć korzyści i ryzyko wynikające z jednoczesnego leczenia i modyfikację dawkowania rozuwastatyny (patrz punkt 4.5). Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego Coroswera u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Coroswera u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Sposób podawania

Podanie doustne.

4.3. Przeciwwskazania

Produkt leczniczy Coroswera jest przeciwwskazany: u pacjentów z nadwrażliwością na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. u pacjentów z czynną chorobą wątroby, w tym u pacjentów z niewyjaśnionym trwałym zwiększeniem aktywności aminotransferaz w surowicy i ponad 3-krotnym zwiększeniem ponad górną granicę normy (GGN) aktywności którejkolwiek z aminotransferaz w surowicy. u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min). u pacjentów z miopatią. u pacjentów otrzymujących jednocześnie połączenie sofosbuwiru/welpataswiru/woksylaprewiru (patrz punkt 4.5). u pacjentów otrzymujących jednocześnie cyklosporynę. w czasie ciąży i karmienia piersią oraz u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych metod zapobiegania ciąży. Produkty lecznicze Coroswera o mocach 30 mg + 10 mg oraz 40 mg + 10 mg są przeciwwskazane u pacjentów z czynnikami predysponującymi do miopatii lub rabdomiolizy. Czynniki te obejmują: umiarkowane zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny <60 ml/min) niedoczynność tarczycy dziedziczne choroby układu mięśniowego w wywiadzie pacjenta lub w wywiadzie rodzinnym działanie toksyczne na mięśnie podczas wcześniejszego leczenia innym inhibitorem reduktazy HMG-CoA lub fibratem nadużywanie alkoholu sytuacje, w których może wystąpić zwiększenie stężenia leku w osoczu pacjenci pochodzenia azjatyckiego jednoczesne stosowanie fibratów (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2)

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Wpływ na nerki U pacjentów leczonych dużymi dawkami rozuwastatyny (w szczególności 40 mg) obserwowano białkomocz, zazwyczaj pochodzenia kanalikowego, wykrywany testem paskowym, który w większości przypadków miał charakter okresowy lub przemijający. Nie stwierdzono, aby białkomocz prognozował wystąpienie ostrej lub postępującej choroby nerek (patrz punkt 4.8). Po wprowadzeniu do obrotu ciężkie działania niepożądane związane z nerkami zgłaszane są częściej po podaniu rozuwastatyny w dawce 40 mg. U pacjentów leczonych rozuwastatyną w dawce 30 mg lub 40 mg należy rozważyć ocenę czynności nerek podczas rutynowej kontroli. Wpływ na mięśnie szkieletowe U pacjentów leczonych wszystkimi dawkami rozuwastatyny, a w szczególności dawkami większymi niż 20 mg, opisywano wpływ na mięśnie szkieletowe, np. ból mięśni, miopatię i rzadko rabdomiolizę. Po wprowadzeniu ezetymibu do obrotu zgłaszano przypadki miopatii i rabdomiolizy. Większość pacjentów, u których wystąpiła rabdomioliza, przyjmowało jednocześnie statynę i ezetymib. Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki rabdomiolizy u pacjentów otrzymujących ezetymib w monoterapii oraz otrzymujących ezetymib jednocześnie z innymi produktami leczniczymi, których stosowanie zwiększa ryzyko rabdomiolizy. Jeśli na podstawie objawów mięśniowych podejrzewa się miopatię lub jeśli miopatia zostanie potwierdzona badaniem aktywności kinazy kreatynowej (ang. Creatine Kinase, CK), w którym CK >10x GGN, należy natychmiast odstawić ezetymib, każdą statynę i którykolwiek z produktów leczniczych, które pacjent jednocześnie stosuje. Wszystkich pacjentów rozpoczynających leczenie produktem Coroswera należy poinformować o ryzyku miopatii

i konieczności natychmiastowego zgłaszania jakiegokolwiek niewyjaśnionego bólu mięśni, ich tkliwości lub osłabienia (patrz punkt 4.8). W kilku przypadkach zaobserwowano, że statyny wywołują miastenię de novo lub nasilają już występującą miastenię lub miastenię oczną (patrz punkt 4.8). Jeśli nastąpi nasilenie objawów, należy przerwać stosowanie produktu Coroswera. Odnotowano nawroty choroby po podaniu (ponownym podaniu) tej samej lub innej statyny. Oznaczanie aktywności kinazy kreatynowej Aktywność kinazy kreatynowej nie powinna być oznaczana po męczącym wysiłku fizycznym lub jeśli istnieje jakakolwiek inna alternatywna przyczyna zwiększenia aktywności CK, ponieważ może to utrudniać interpretację wyników. Jeśli początkowa aktywność CK jest znacząco podwyższona (>5x GGN), pomiar należy powtórzyć w ciągu 5 do 7 dni w celu potwierdzenia wyników. Jeśli powtórne badanie potwierdzi, że wyjściowa aktywność CK ponad pięciokrotnie przekracza GGN, nie należy rozpoczynać leczenia. Przed leczeniem Produkt leczniczy Coroswera, podobnie jak inne produkty zawierające inhibitory reduktazy HMGCoA, należy przepisywać ostrożnie pacjentom, u których występują czynniki sprzyjające wystąpieniu miopatii lub rabdomiolizy po zastosowaniu rozuwastatyny. Do tych czynników należą: zaburzenia czynności nerek niedoczynność tarczycy dziedziczne choroby układu mięśniowego w wywiadzie pacjenta lub w wywiadzie rodzinnym działanie toksyczne na mięśnie podczas wcześniejszego leczenia innym inhibitorem reduktazy HMG-CoA lub fibratem nadużywanie alkoholu wiek powyżej 70 lat sytuacje, w których może wystąpić zwiększenie stężenia leku w osoczu (patrz punkty 4.2, 4.5 i 5.2) jednoczesne stosowanie fibratów W powyższych przypadkach należy rozważyć ryzyko względem możliwych korzyści wynikających z leczenia. Zalecana jest kontrola stanu klinicznego pacjenta. Jeżeli wyjściowa aktywność CK jest znacznie podwyższona (>5x GGN), nie należy rozpoczynać leczenia. Podczas leczenia Pacjentom należy zalecić niezwłoczne zgłaszanie niewyjaśnionych bólów mięśniowych, osłabienia siły mięśniowej lub skurczy, szczególnie jeśli towarzyszy im złe samopoczucie lub gorączka. U tych pacjentów należy oznaczyć aktywność CK. Leczenie należy przerwać, jeśli aktywność CK jest znacząco zwiększona (>5x GGN) lub jeśli objawy mięśniowe są znacznie nasilone i powodują dyskomfort w życiu codziennym (nawet jeśli aktywność CK jest <5x GGN). Jeśli objawy ustąpią i aktywność CK powróci do normy, można rozważyć ponowne wprowadzenie produktu leczniczego Coroswera lub innego inhibitora reduktazy HMG-CoA w najmniejszej dawce i pod ścisłą kontrolą. Brak podstaw do rutynowego kontrolowania aktywności CK u pacjentów, u których nie występują objawy. Zgłoszono bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (ang. immunemediated necrotizing myopathy, IMNM) w trakcie leczenia statynami, w tym rozuwastatyną, lub po jego zakończeniu. Cechy kliniczne IMNM to utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych oraz zwiększona aktywność kinazy kreatynowej w surowicy, utrzymująca się mimo przerwania leczenia statynami. W badaniach klinicznych nie wykazano zwiększonego wpływu na mięśnie szkieletowe u niewielkiej liczby pacjentów otrzymujących rozuwastatynę wraz z innym lekiem. Jednakże obserwowano zwiększoną częstość występowania zapalenia mięśni i miopatii u pacjentów otrzymujących inne

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Jednoczesne stosowanie przeciwskazane: Cyklosporyna: Podawanie produktu leczniczego Coroswera jednocześnie z cyklosporyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Podczas jednoczesnego stosowania rozuwastatyny i cyklosporyny wartości AUC dla rozuwastatyny były średnio 7-krotnie większe niż obserwowane u zdrowych ochotników (patrz Tabela 1). Jednoczesne stosowanie nie wpływało na stężenie cyklosporyny w osoczu. W badaniu przeprowadzonym u ośmiu pacjentów po przeszczepieniu nerki z klirensem kreatyniny >50 ml/min, otrzymujących ustaloną dawkę cyklosporyny, podanie ezetymibu w pojedynczej dawce 10 mg spowodowało 3,4-krotne (w zakresie od 2,3 do 7,9 raza) zwiększenie średniej wartości AUC ezetymibu całkowitego w porównaniu z kontrolną populacją zdrowych osób otrzymujących sam ezetymib w ramach innego badania (n=17). W innym badaniu wykazano, że w porównaniu z pacjentami z grupy kontrolnej otrzymującymi sam ezetymib, ekspozycja na całkowity ezetymib u pacjenta po przeszczepieniu nerki, z ciężką niewydolnością nerek, otrzymującego cyklosporynę i szereg innych leków była 12-krotnie większa. W krzyżowym badaniu prowadzonym w układzie naprzemiennym w 2 okresach czasu, obejmującym 12 zdrowych osób, codzienne podawanie 20 mg ezetymibu przez 8 dni wraz z pojedynczą dawką 100 mg cyklosporyny w dniu 7. powodowało zwiększenie wartości AUC cyklosporyny średnio o 15% (zakres od zmniejszenia o 10% do zwiększenia o 51%) w porównaniu z podaniem samej cyklosporyny w pojedynczej dawce 100 mg. Nie przeprowadzono kontrolowanego badania oceniającego wpływ jednoczesnego podawania ezetymibu na ekspozycję na cyklosporynę u pacjentów po przeszczepieniu nerki. Jednoczesne stosowanie niezalecane: Inhibitory proteazy: Jednoczesne stosowanie z inhibitorem proteazy może znacznie zwiększyć ekspozycję na rozuwastatynę (patrz Tabela 1), choć dokładny mechanizm tej interakcji nie jest znany. Przykładowo, w badaniu farmakokinetyki u zdrowych ochotników jednoczesne stosowanie 10 mg rozuwastatyny i złożonego produktu leczniczego zawierającego dwa inhibitory proteazy (300 mg atazanawiru i 100 mg rytonawiru) powodowało około trzykrotne zwiększenie AUC i siedmiokrotne zwiększenie Cmax rozuwastatyny w stanie stacjonarnym. Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i niektórych połączeń inhibitorów proteazy można rozważać po starannie przemyślanej modyfikacji dawki rozuwastatyny z uwzględnieniem oczekiwanego zwiększenia ekspozycji na rozuwastatynę (patrz punkty 4.2, 4.4 i Tabela 1 w punkcie 4.5). Tikagrelor: Tikagrelor wykazuje działanie inhibicyjne wobec transportera BCRP, co prowadzi do 2,6krotnego wzrostu AUC rozuwastatyny i może zwiększać ryzyko wystąpienia miopatii. Należy starannie rozważyć korzyści wynikające z profilaktyki poważnych niekorzystnych zdarzeń sercowonaczyniowych wynikających ze stosowania rozuwastatyny w kontekście potencjalnego ryzyka związanego z podwyższonym stężeniem rozuwastatyny w osoczu. Inhibitory białek transportowych: Rozuwastatyna jest substratem dla niektórych białek transportowych, w tym dla transportera wychwytu wątrobowego OATP1B1 i transportera wypływu BCRP. Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i produktów leczniczych będących inhibitorami tych białek transportowych może spowodować zwiększenie stężenia rozuwastatyny w osoczu i zwiększenie ryzyka miopatii (patrz punkty 4.2, 4.4 i Tabela 1 w punkcie 4.5).

Fibraty: Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i gemfibrozylu powodowało dwukrotne zwiększenie Cmax i AUC rozuwastatyny (patrz punkt 4.4). Na podstawie danych ze specyficznych badań interakcji nie oczekuje się istotnej farmakokinetycznej interakcji z fenofibratem, jednak może wystąpić interakcja farmakodynamiczna. Jednoczesne stosowanie inhibitorów reduktazy HMG-CoA oraz gemfibrozylu, fenofibratu, innych fibratów zwiększa ryzyko miopatii prawdopodobnie dlatego, że leki te mogą powodować miopatię w przypadku, gdy są stosowane osobno. Jednoczesne stosowanie fibratu i produktu leczniczego w dawkach 30 mg + 10 mg oraz 40 mg + 10 mg jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.4). U tych pacjentów należy rozpoczynać leczenie od dawki 5 mg. U pacjentów otrzymujących fenofibrat i ezetymib należy wziąć pod uwagę ryzyko wystąpienia kamicy żółciowej i choroby pęcherzyka żółciowego (patrz punkty 4.4 i 4.8). Jeśli u pacjenta otrzymującego ezetymib i fenofibrat istnieje podejrzenie kamicy żółciowej, wskazane jest przeprowadzenie badania pęcherzyka żółciowego i przerwanie leczenia (patrz punkt 4.8). Jednoczesne stosowanie fenofibratu lub gemfibrozylu umiarkowanie zwiększało stężenie ezetymibu całkowitego (odpowiednio około 1,5- oraz 1,7-krotnie). Nie badano jednoczesnego stosowania ezetymibu z innymi fibratami. Fibraty mogą zwiększać wydzielanie cholesterolu do żółci, co prowadzi do kamicy żółciowej. Czasami w badaniach na zwierzętach ezetymib zwiększał zawartość cholesterolu w żółci w pęcherzyku żółciowym, choć nie u wszystkich gatunków (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć ryzyka działania litogenicznego (przyspieszającego powstawanie złogów), związanego z leczeniem ezetymibem. Kwas fusydowy: Nie prowadzono badań dotyczących interakcji rozuwastatyny z kwasem fusydowym. Jednoczesne stosowanie kwasu fusydowego o działaniu ogólnoustrojowym i statyn może zwiększać ryzyko miopatii, włącznie z rabdomiolizą. Mechanizm tej interakcji (niezależnie od tego, czy jest farmakodynamiczna, farmakokinetyczna, czy i farmakodynamiczna, i farmakokinetyczna) nie został dotychczas wyjaśniony. Istnieją doniesienia o występowaniu rabdomiolizy (w tym niektóre przypadki śmiertelne) u pacjentów otrzymujących takie leczenie skojarzone. Jeśli stosowanie działającego ogólnie kwasu fusydowego jest konieczne, podawanie rozuwastatyny należy na ten czas przerwać. Patrz również punkt 4.4. Inne interakcje: Leki zobojętniające sok żołądkowy: Jednoczesne stosowanie leków zobojętniających zmniejsza szybkość wchłaniania ezetymibu, ale nie wpływa na jego biodostępność. Zmniejszonej szybkości wchłaniania nie uznaje się za klinicznie istotną. Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i zawiesiny zobojętniającej kwas żołądkowy, zawierającej wodorotlenek glinu i magnezu, powodowało zmniejszenie o około 50% stężenia rozuwastatyny w osoczu. Działanie to było mniejsze, gdy lek zobojętniający był podawany 2 godziny po podaniu rozuwastatyny. Znaczenie kliniczne tej interakcji nie było badane. Leki przeciwzakrzepowe: W badaniu z udziałem 12 zdrowych dorosłych mężczyzn jednoczesne stosowanie ezetymibu (10 mg raz na dobę) nie wpływało znacząco na biodostępność warfaryny ani na czas protrombinowy. Istnieją jednak doniesienia z okresu po wprowadzeniu ezetymibu do obrotu o zwiększeniu wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. International Normalised Ratio, INR) u pacjentów otrzymujących ezetymib razem z warfaryną lub fluindionem. Jeśli ezetymib jest dodawany do warfaryny, innego leku przeciwzakrzepowego z grupy kumaryny lub fluindionu, należy odpowiednio monitorować wartość INR (patrz punkt 4.4).

Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, rozpoczęcie leczenia rozuwastatyną lub zwiększenie jej dawki u pacjentów leczonych jednocześnie antagonistami witaminy K (np. warfaryną lub innymi lekami przeciwzakrzepowymi z grupy kumaryny) może powodować zwiększenie międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego. Odstawienie lub zmniejszenie dawki rozuwastatyny może powodować zmniejszenie INR. W takich sytuacjach pożądane jest odpowiednie monitorowanie jego wartości. Erytromycyna: Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i erytromycyny powodowało zmniejszenie o 20% wartości AUC i o 30% wartości Cmax rozuwastatyny. Przyczyną tej interakcji może być zwiększenie motoryki jelita przez erytromycynę. Enzymy cytochromu P450: Badania in vivo i in vitro wykazały, że rozuwastatyna nie hamuje i nie pobudza izoenzymów układu cytochromu P450, a ponadto jest dla nich słabym substratem. Dlatego nie są spodziewane interakcje wynikające z wpływu na metabolizm zależny od układu enzymatycznego cytochromu P450. Nie stwierdzono klinicznie istotnych interakcji rozuwastatyny z flukonazolem (inhibitor CYP2C9 i CYP3A4) ani z ketokonazolem (inhibitor CYP2A6 i CYP3A4). W badaniach przedklinicznych wykazano, że ezetymib nie indukuje enzymów cytochromu P450, uczestniczących w metabolizmie leków. Nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych między ezetymibem a lekami metabolizowanymi przez izoenzymy cytochromu P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 i 3A4 lub N-acetylotransferazę. Kolestyramina: Jednoczesne stosowanie kolestyraminy zmniejsza o około 55% średnią wartość pola pod krzywą (AUC) dla ezetymibu całkowitego (ezetymib + glukuronid ezetymibu). Interakcja ta może osłabiać skuteczność łącznego działania ezetymibu i kolestyraminy zmniejszającego stężenie cholesterolu frakcji LDL (patrz punkt 4.2). Digoksyna: Na podstawie danych z badań dotyczących swoistych interakcji, nie oczekuje się występowania klinicznie istotnych interakcji z digoksyną. Doustna antykoncepcja/hormonalna terapia zastępcza (HTZ): Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i doustnych środków antykoncepcyjnych powodowało zwiększenie wartości AUC dla etynyloestradiolu o 26%, a dla norgestrelu o 34%. Zwiększone stężenie w osoczu należy uwzględnić przy wyborze dawki doustnego środka antykoncepcyjnego. Brak dostępnych danych farmakokinetycznych dotyczących jednoczesnego stosowania rozuwastatyny i leków do HTZ, dlatego nie można wykluczyć podobnego działania. Połączenie to było jednak szeroko stosowane u kobiet w badaniach klinicznych i było dobrze tolerowane. Interakcje wymagające dostosowania dawki rozuwastatyny (patrz także Tabela 1): Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i innych produktów leczniczych, które zwiększają ekspozycję na rozuwastatynę, dawki rozuwastatyny należy zmodyfikować. Jeśli spodziewane zwiększenie ekspozycji (AUC) jest około dwukrotne lub większe, leczenie rozuwastatyną należy rozpocząć od dawki 5 mg raz na dobę. Maksymalną dawkę dobową rozuwastatyny należy dostosować tak, aby przewidywana ekspozycja na rozuwastatynę nie była większa niż uzyskiwana po podaniu rozuwastatyny w dawce dobowej 40 mg, bez wchodzących z nią w interakcję produktów leczniczych. Przykładem jest podanie 20 mg rozuwastatyny z gemfibrozylem (1,9-krotne zwiększenie ekspozycji) oraz 10 mg rozuwastatyny z połączeniem atazanawiru i rytonawiru (3,1-krotne zwiększenie ekspozycji). Jeśli zaobserwuje się, że produkt leczniczy zwiększa AUC rozuwastatyny mniej niż 2-krotnie, nie ma potrzeby zmniejszania dawki początkowej, należy jednak zachować ostrożność, podczas zwiększania dawki rozuwastatyny powyżej 20 mg.

Tabela 1. Wpływ jednocześnie stosowanych leków na ekspozycję na rozuwastatynę (AUC; w kolejności malejącego stopnia zwiększenia ekspozycji) na podstawie danych z opublikowanych badań klinicznych 2-krotny lub większy niż 2-krotny wzrost AUC rozuwastatyny Schemat dawkowania leku Schemat dawkowania powodującego interakcję rozuwastatyny Sofosbuwir/welpataswir/woksylaprewir 10 mg, dawka pojedyncza (400 mg-100 mg-100 mg) + woksylaprewir (100 mg) raz na dobę przez 15 dni Cyklosporyna w dawce od 75 mg do 10 mg OD, 10 dni 200 mg BID, 6 miesięcy Darolutamid 600 mg BID, przez 5 dni 5 mg, dawka pojedyncza Regorafenib 160 mg, OD, przez 14 dni 5 mg, dawka pojedyncza Atazanawir 300 mg/rytonawir 100 mg 10 mg, pojedyncza dawka OD, 8 dni Roksadustat 200 mg QOD 10 mg, pojedyncza dawka Welpataswir 100 mg OD 10 mg, dawka pojedyncza Momelotynib 200 mg OD, przez 6 dni 10 mg, pojedyncza dawka Tikagrelor 90 mg BID, przez 2 dni 10 mg, pojedyncza dawka Ombitaswir 25 mg/parytaprewir 5 mg, dawka pojedyncza 150 mg/rytonawir 100 mg OD/dazabuwir 400 mg BID, 14 dni Teryflunomid, Leflunomid Brak danych Grazoprewir 200 mg/elbaswir 50 mg 10 mg, dawka pojedyncza OD, 11 dni Glekaprewir 400 mg/pibrentaswir 5 mg OD, 7 dni 120 mg OD, 7 dni Lopinawir 400 mg/rytonawir 100 mg 20 mg OD, 7 dni BID, 17 dni Kampatynib 400 mg BID 10 mg, dawka pojedyncza Klopidogrel w dawce nasycającej 20 mg, pojedyncza dawka 300 mg, a następnie 75 mg na 24 godziny Tafamidis 61 mg BID w dniu 1 i 2, 10 mg, dawka pojedyncza następnie OD w dniach od 3 do 9 Fostamatinib 100 mg dwa razy/dobę 20 mg, dawka pojedyncza Gemfibrozyl 600 mg BID, 7 dni 80 mg, pojedyncza dawka Febuksostat 120 mg OD 10 mg, dawka pojedyncza Mniej niż 2-krotny wzrost AUC rozuwastatyny Schemat dawkowania leku Schemat dawkowania wchodzącego w interakcje rozuwastatyny Eltrombopag 75 mg OD, 5 dni 10 mg, pojedyncza dawka Darunawir 600 mg/rytonawir 100 mg 10 mg OD, 7 dni BID, 7 dni Typranawir 500 mg/rytonawir 200 mg 10 mg, pojedyncza dawka BID, 11 dni Dronedaron 400 mg BID Brak danych Itrakonazol 200 mg OD, 5 dni 10 mg, pojedyncza dawka Ezetymib 10 mg OD, przez 14 dni 10 mg, OD, przez 14 dni Zmniejszenie AUC rozuwastatyny

Zmiana AUC rozuwastatyny* 7,4-krotny 

7,1-krotny  5,2-krotny  3,8-krotny  3,1-krotny  2,9-krotny  2,7-krotny ↑ 2,7-krotny  2,6-krotny  2,6-krotny ↑ 2,5-krotny  2,3-krotny ↑ 2,2-krotne ↑ 2,1-krotny  2,1-krotny  2-krotny ↑ 2,0-krotny  2,0-krotny  1,9-krotny  1,9-krotny  Zmiana AUC dla rozuwastatyny* 1,6-krotny  1,5-krotny  1,4-krotny  1,4-krotny  1,4-krotny ** 1,2-krotne **

Schemat dawkowania leku Schemat dawkowania Zmiana AUC dla wchodzącego w interakcję rozuwastatyny rozuwastatyny* Erytromycyna 500 mg QID, 7 dni 80 mg, pojedyncza dawka 20%  Baicalin 50 mg TID, 14 dni 20 mg, pojedyncza dawka 47%  * Dane podane jako krotność zmiany przedstawiają prostą proporcję między ekspozycją na rozuwastatynę podczas jednoczesnego stosowania z innymi lekami a ekspozycją podczas podawania samej rozuwastatyny. Dane w % przedstawiają procentową różnicę wobec samej rozuwastatyny. Wzrost oznaczono jako „↑”, a zmniejszenie jako „↓”. ** Przeprowadzono szereg badań interakcji dla różnych dawek rozuwastatyny, w tabeli ukazano najbardziej istotną proporcję. AUC = pole pod krzywą; OD = raz na dobę; BID = dwa razy na dobę; TID = trzy razy na dobę; QID = cztery razy na dobę; QOD = co drugi dzień Następujące produkty lecznicze/skojarzenia produktów leczniczych nie miały klinicznie istotnego wpływu na współczynnik AUC rozuwastatyny podczas jednoczesnego podawania: Aleglitazar 0,3 mg przez 7 dni; Fenofibrat 67 mg trzy razy/dobę, przez 7 dni; Flukonazol 200 mg raz/dobę, przez 11 dni; Fosamprenawir 700 mg/rytonawir 100 mg dwa razy/dobę, przez 8 dni; Ketokonazol 200 mg dwa razy/dobę, przez 7 dni; Ryfampina 450 mg raz/dobę, przez 7 dni; Sylimaryna 140 mg trzy razy/dobę, przez 5 dni. W badaniach klinicznych dotyczących interakcji ezetymib nie wpływał na farmakokinetykę dapsonu, dekstrometorfanu, digoksyny, doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiol i lewonorgestrel), glipizydu, tolbutamidu lub midazolamu, gdy był podawany jednocześnie z tymi produktami leczniczymi. Cymetydyna, podawana w skojarzeniu z ezetymibem nie wpływała na jego biodostępność. Dzieci i młodzież: Badanie dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Zakres interakcji u dzieci i młodzieży nie jest znany.

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Stosowanie produktu leczniczego Coroswera w okresie ciąży i karmienia piersią jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Ciąża Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować odpowiednie metody zapobiegania ciąży. Ze względu na to, że cholesterol i inne produkty jego biosyntezy mają zasadnicze znaczenie dla rozwoju płodu, potencjalne ryzyko wynikające z zahamowania reduktazy HMG-CoA przeważa nad korzyścią z leczenia w okresie ciąży. Badania na zwierzętach dostarczają ograniczoną ilość danych dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas stosowania tego produktu leczniczego, leczenie należy natychmiast przerwać. Nie ma dostępnych danych klinicznych dotyczących stosowania ezetymibu w czasie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały, aby ezetymib stosowany w monoterapii miał bezpośredni bądź pośredni szkodliwy wpływ na przebieg ciąży, rozwój zarodka lub płodu, przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). Karmienie piersią Ograniczone dane pochodzące z opublikowanych doniesień wskazują, że zarówno rozuwastatyna, jak i ezetymib są w małych ilościach obecne w mleku kobiet karmiących. Z uwagi na mechanizm działania rozuwastatyny, istnieje potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt. Produkt leczniczy Coroswera jest przeciwwskazany do stosowania w okresie karmienia piersią.

Płodność Nie ma dostępnych danych z badań klinicznych dotyczących wpływu ezetymibu na płodność u ludzi. Ezetymib nie wpływał na płodność samic lub samców szczura, natomiast rozuwastatyna wykazywała działanie toksyczne na jądra u małp i psów (patrz punkt 5.3).

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań wpływu rozuwastatyny lub ezetymibu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak podczas wykonywania tych czynności należy brać pod uwagę możliwość wystąpienia zawrotów głowy.

4.8. Działania niepożądane

-

Bardzo często ( 1/10) Często ( 1/100 do < 1/10) Niezbyt często ( 1/1 000 do < 1/100) Rzadko ( 1/10 000 do < 1/1 000) Bardzo rzadko (< 1/10 000) Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Działania niepożądane obserwowane podczas stosowania rozuwastatyny są na ogół łagodne i przemijające. W kontrolowanych badaniach klinicznych mniej niż 4% pacjentów otrzymujących rozuwastatynę przerwało udział w badaniu z powodu działań niepożądanych. Profil działałań niepożądanych rozuwastatyny jest oparty na danych uzyskanych w badaniach klinicznych oraz szerokiego doświadczenia zdobytego po wprowadzeniu produktu do obrotu. Działania niepożądane ezetymibu obserwowano z wiekszą częstością u pacjentów leczonych ezetymibem w monoterapii (N=2396) niż w grupie placebo (N=1159) lub u pacjentów jednocześnie przyjmujących ezetymib i statynę (N=11308) w porównaniu do pacjentów stosujących statynę w monoterapii (N=9361). Po wprowadzeniu produktu do obrotu działania niepożądane dotyczące ezetymibu zgłaszano u pacjentów stosujących ezetymib w monoterapii lub w skojarzeniu ze statyną. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela 2. Działania niepożądane na podstawie danych z badań klinicznych i po wprowadzeniu do obrotu Klasyfikacja układów i narządów wg MedDRA Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zaburzenia układu immunologicznego

Zaburzenia endokrynologiczne Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zaburzenia psychiczne

Częstość występowania Działania niepożądane Małopłytkowość

Rozuwastatyna Ezetymib Rzadko

Reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy Reakcje nadwrażliwości, w tym wysypka, pokrzywka i wstrząs anafilaktyczny

Częstość nieznana

Rzadko –

Częstość nieznana

Cukrzyca1

Często

–

Zmniejszenie apetytu

–

Niezbyt często

Depresja

Częstość nieznana

Częstość nieznana

Zaburzenia układu nerwowego

Ból głowy

Często

Zawroty głowy

Często

Polineuropatia Utrata pamięci Zaburzenia snu (w tym bezsenność i koszmary senne)

Bardzo rzadko Bardzo rzadko Częstość nieznana Częstość nieznana

Parestezje

–

Neuropatia obwodowa

Częstość nieznana Częstość nieznana

Miastenia Zaburzenia oka Zaburzenia naczyniowe Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zaburzenia żołądka i jelit

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Miastenia oczna Uderzenia gorąca, nadciśnienie tętnicze

– Częstość nieznana Częstość nieznana

Kaszel Duszność Zaparcie

Często

Nudności

Często

Ból brzucha

Często

Zapalenie trzustki

Rzadko

Biegunka

Częstość nieznana

Suchość w jamie ustnej

–

Zapalenie błony śluzowej żołądka

–

Wzdęcia z oddawaniem wiatrów Niestrawność, refluks żołądkowoprzełykowy Zwiększenie aktywności aminotransferaz Żółtaczka

–

Zapalenie wątroby

Bardzo rzadko

Kamica żółciowa

–

Zapalenie pęcherzyka żółciowego

–

Świąd

Niezbyt często

– Rzadko Bardzo rzadko

Niezbyt często

Wysypka

Niezbyt często

Pokrzywka Zespół Stevensa-Johnsona

Częstość nieznana

Często Częstość nieznana – – – – Niezbyt często – – Niezbyt często Niezbyt często Częstość nieznana Częstość nieznana Niezbyt często Często Niezbyt często Często Niezbyt często Niezbyt często Często Niezbyt często – – Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często –

Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej

Rumień wielopostaciowy

–

Reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS) Bóle mięśni

Częstość nieznana Często

Miopatia (w tym zapalenie mięśni)

Rzadko

Rabdomioliza

Rzadko

Bóle stawów

Bardzo rzadko

Często Częstość nieznana Częstość nieznana Niezbyt często

Zaburzenia ścięgien, niekiedy powikłane zerwaniem

Częstość nieznana Częstość nieznana

Ból pleców

–

Osłabienie mięśni

–

Ból w kończynie

–

Skurcze mięśni, ból szyi

–

Zespół toczniopodobny

Rzadko

Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często –

Zerwanie mięśnia

Rzadko

–

Krwiomocz

Bardzo rzadko

–

Ginekomastia

Bardzo rzadko

–

Astenia

Często

Niezbyt często

Obrzęk

Częstość nieznana

–

Obrzęk obwodowy

–

Zmęczenie

–

Ból w klatce piersiowej, ból

–

Immunozależna miopatia martwicza

Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Częstość nieznana

– –

Niezbyt często Często Niezbyt często

Badania diagnostyczne

Zwiększenie aktywności AlAT i (lub) – Często AspAT Zwiększenie stężenia kinazy kreatynowej (CK) we krwi, zwiększenie Niezbyt aktywności gamma– często glutamylotransferazy, nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby Częstość zależy od obecności lub braku czynników ryzyka (stężenie glukozy na czczo ≥5,6 mmol/l, BMI >30 kg/m2, zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie tętnicze w wywiadzie). Opis wybranych działań niepożądanych Tak jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, częstość występowania działań niepożądanych związanych ze stosowaniem rozuwastatyny zwykle zależy od dawki. Wpływ na nerki

U pacjentów leczonych rozuwastatyną obserwowano białkomocz wykrywany testem paskowym, głównie pochodzenia kanalikowego. Zwiększenie ilości białka w moczu (od „brak” lub „ślad” do „+ +” albo więcej) stwierdzano na pewnym etapie leczenia u mniej niż 1% pacjentów otrzymujących dawki 10 mg i 20 mg oraz u około 3% pacjentów leczonych dawką 40 mg. U pacjentów otrzymujących dawkę 20 mg zwiększenie ilości białka było mniejsze: od „brak” lub „ślad” do „+”. W większości przypadków białkomocz zmniejsza się lub samoistnie przemija podczas leczenia. Dane z badań klinicznych i doświadczenia po wprowadzeniu produktu do obrotu nie wykazały związku przyczynowego między białkomoczem a ostrą lub postępującą chorobą nerek. U pacjentów leczonych rozuwastatyną obserwowano krwiomocz, a dane z badań klinicznych wykazały niewielką częstość jego występowania. Wpływ na mięśnie szkieletowe U pacjentów leczonych rozuwastatyną we wszystkich dawkach, ale szczególnie w dawkach większych niż 20 mg, opisywano wpływ na mięśnie szkieletowe, np. bóle mięśni, miopatię (w tym zapalenie mięśni) oraz rzadko rabdomiolizę z ostrą niewydolnością nerek lub bez niej. U pacjentów otrzymujących rozuwastatynę obserwowano zależne od dawki zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK). W większości przypadków było ono łagodne, bezobjawowe i przemijające. Jeśli aktywność kinazy kreatynowej zwiększy się do wartości >5x GGN, leczenie należy przerwać (patrz punkt 4.4). Wpływ na wątrobę Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, u niewielkiej liczby pacjentów leczonych rozuwastatyną obserwowano zależne od dawki zwiększenie aktywności aminotransferaz. W większości przypadków było ono łagodne, bezobjawowe i przemijające. W przypadku stosowania niektórych statyn opisywano następujące działania niepożądane: Zaburzenia seksualne Wyjątkowe przypadki śródmiąższowej choroby płuc, szczególnie w przypadku długotrwałej terapii Częstość zgłaszania rabdomiolizy, ciężkich zdarzeń dotyczących nerek i ciężkich zdarzeń dotyczących wątroby (głównie zwiększona aktywność aminotransferaz) jest większa po podaniu rozuwastatyny w dawce 40 mg. Wyniki badań laboratoryjnych W kontrolowanych badaniach klinicznych z zastosowaniem ezetymibu w monoterapii częstość klinicznie istotnego zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy (AlAT i (lub) AspAT ≥3x GGN) była podobna dla ezetymibu (0,5%) i placebo (0,3%). W badaniach z zastosowaniem leczenia skojarzonego częstość ta wynosiła 1,3% u pacjentów otrzymujących jednocześnie ezetymib i statynę oraz 0,4% u pacjentów leczonych samą statyną. Zmiany te były zwykle bezobjawowe, nie wiązały się z zastojem żółci i powracały do wartości wyjściowych po przerwaniu leczenia lub podczas dalszej terapii (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych aktywność CK >10x GGN zgłaszano u 4 z 1674 (0,2%) pacjentów otrzymujących sam ezetymib, u 1 z 786 (0,1%) pacjentów otrzymujących placebo, u 1 z 917 (0,1%) pacjentów otrzymujących jednocześnie ezetymib i statynę oraz u 4 z 929 (0,4%) pacjentów otrzymujących samą statynę. Nie odnotowano częstszego występowania miopatii lub rabdomiolizy u pacjentów otrzymujących ezetymib w porównaniu z odpowiednim kontrolnym ramieniem badania (placebo lub sama statyna) (patrz punkt 4.4). Dzieci młodzież

W trwającym 52 tygodnie badaniu klinicznym z udziałem dzieci i młodzieży zaobserwowano większą częstość występowania zwiększonej aktywności kinazy kreatynowej (>10x GGN) i objawów ze strony mięśni po wysiłku fizycznym lub zwiększonej aktywności fizycznej, w porównaniu do osób dorosłych (patrz punkt 4.4). W badaniu z udziałem dzieci (w wieku 6 do 10 lat) z heterozygotyczną rodzinną lub nierodzinną hipercholesterolemią (n=138), u 1,1% pacjentów (1 pacjent) leczonych ezetymibem obserwowano podwyższenie aktywności AlAT i (lub) AspAT (≥3x GGN) w porównaniu z 0% w grupie placebo. Nie odnotowano zwiększenia aktywności CK (≥10x GGN). Nie zaobserwowano przypadków miopatii. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

W przypadku przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe i podtrzymujące. Rozuwastatyna Należy monitorować czynność wątroby i aktywności CK. Hemodializa nie jest w tym przypadku skutecznym sposobem leczenia. Ezetymib W badaniach klinicznych wykazano, że ezetymib podawany w dawce 50 mg/dobę 15 zdrowym osobom przez okres do 14 dni lub w dawce 40 mg/dobę 18 pacjentom z pierwotną hipercholesterolemią przez okres do 56 dni był zasadniczo dobrze tolerowany. U zwierząt nie obserwowano toksyczności po zastosowaniu ezetymibu w pojedynczych dawkach doustnych wynoszących 5 000 mg/kg mc. u szczurów i myszy oraz 3 000 mg/kg mc. u psów. Zgłoszono kilka przypadków przedawkowania ezetymibu. Większość z nich nie wiązała się z wystąpieniem działań niepożądanych, a działania niepożądane, które zgłoszono, nie były ciężkie.