Lipegis

4.1. Wskazania do stosowania

Pierwotna hipercholesterolemia Lipegis, stosowany jednocześnie z inhibitorem reduktazy HMG-CoA (statyną), jest wskazany jako terapia wspomagająca dietę u chorych z pierwotną (heterozygotyczną rodzinną lub nierodzinną) hipercholesterolemią, u których sama statyna nie zapewnia odpowiedniej kontroli stężenia cholesterolu. Lipegis stosowany w monoterapii zaleca się jako środek wspomagający dietę u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią (heterozygotyczną rodzinną lub nierodzinną), u których stosowanie statyny jest niewskazane bądź lek ten nie jest tolerowany. Zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym Lipegis, dołączany do prowadzonej terapii statyną lub włączany jednocześnie ze statyną, jest wskazany w celu zmniejszania ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych (patrz punkt 5.1) u pacjentów z chorobą wieńcową i z wywiadem ostrego zespołu wieńcowego. Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna (Homozygous Familial Hypercholesterolaemia; HoFH) Lipegis stosowany jednocześnie ze statyną, jest wskazany jako terapia wspomagająca dietę u chorych z HoFH. U pacjentów można stosować również inne metody leczenia (np aferezę LDL).

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

U pacjentów należy zastosować odpowiednią dietę zmniejszającą stężenie lipidów we krwi i kontynuować ją podczas leczenia produktem Lipegis. Dawkowanie Zalecana dawka to jedna tabletka 10 mg leku Lipegis na dobę.

W przypadku stosowania produktu Lipegis w skojarzeniu ze statyną należy stosować zalecaną dawkę początkową lub kontynuować leczenie już ustaloną wyższą dawką danej statyny. Należy zapoznać się z zaleceniami dotyczącymi stosowania odpowiedniej statyny. Stosowanie u pacjentów z chorobą wieńcową i wywiadem ostrego zespołu wieńcowego W celu dodatkowego zmniejszenia występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych u pacjentów z chorobą wieńcową i wywiadem ostrego zespołu wieńcowego Lipegis 10 mg można stosować łącznie ze statyną o udowodnionym korzystnym wpływie na zdarzenia sercowo-naczyniowe. Jednoczesne stosowanie leków wiążących kwasy żółciowe Lipegis należy przyjmować co najmniej 2 godziny przed lub co najmniej 4 godziny po podaniu leku wiążącego kwasy żółciowe. Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Rozpoczynanie leczenia musi odbywać się pod nadzorem specjalisty. Dzieci i młodzież ≥6. roku życia: Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności leku Lipegis u dzieci od 6. do 17. roku życia. Obecnie dostępne dane przedstawiono w punktach 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2, ale sformułowanie zaleceń dotyczących dawkowania nie jest możliwe. W przypadku stosowania leku Lipegis jednocześnie ze statyną należy zapoznać się z informacją dotyczącą dawkowania tej statyny u dzieci. Dzieci w wieku <6 lat: Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności ezetymibu u dzieci poniżej 6. roku życia. Żadne dane nie są dostępne. Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności modyfikacji dawki leku u pacjentów z łagodnym upośledzeniem czynności wątroby (od 5 do 6 punktów wg skali Child-Pugh). Nie zaleca się stosowania produktu Lipegis u pacjentów z umiarkowaną (od 7 do 9 punktów wg skali Child-Pugh) lub ciężką (>9 punktów wg skali Child-Pugh) niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Sposób podawania Preparat jest przeznaczony do stosowania doustnego. Lipegis może być stosowany o dowolnej porze dnia, z posiłkiem lub bez.

4.3. Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. W przypadku stosowania produktu Lipegis jednocześnie ze statyną należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego danego leku. Leczenie produktem Lipegis w połączeniu ze statyną jest przeciwwskazane u kobiet w ciąży i karmiących piersią. Stosowanie produktu Lipegis jednocześnie ze statyną jest przeciwwskazane u pacjentów z czynną chorobą wątroby lub niewyjaśnionym trwałym zwiększeniem stężenia aminotransferaz w surowicy.

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

W przypadku stosowania produktu Lipegis w połączeniu ze statyną należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego danego leku. Enzymy wątrobowe W kontrolowanych badaniach klinicznych przeprowadzonych u pacjentów przyjmujących ezetymib w skojarzeniu ze statyną, obserwowano zwiększone stężenie aminotransferaz (co najmniej 3-krotnie przekroczona górna granica normy). W przypadku stosowania leku Lipegis w skojarzeniu ze statyną zaleca się przeprowadzenie testów czynnościowych wątroby na początku leczenia, w sposób zgodny z zaleceniami dotyczącymi stosowania statyny (patrz punkt 4.8). W badaniu IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT) 18144 pacjentów z chorobą wieńcową, po przebytym ostrym zespole wieńcowym, zostało losowo rozdzielonych do grupy otrzymującej ezetymib/symwastatynę 10/40 mg dziennie (n = 9067) lub do grupy otrzymującej symwastatynę 40 mg dziennie (n = 9077). W okresie obserwacji, którego mediana wynosiła 6,0 lat, częstość występowania zwiększonej aktywności transaminaz (≥ 3x górna granica normy) po włączeniu leczenia wyniosła 2,5% w grupie ezetymibu/symwastatyny i 2,3% w grupie symwastatyny (patrz punkt 4.8). W kontrolowanym badaniu klinicznym, w którym ponad 9000 pacjentów z przewlekłą chorobą nerek zostało losowo rozdzielonych albo do grupy leczonej ezetymibem 10 mg w połączeniu z symwastatyną 20 mg dziennie (n = 4650), albo do grupy otrzymującej placebo (n = 4620) (mediana okresu obserwacji 4,9 lat) częstość występowania nowych przypadków zwiększenia aktywności transaminaz (> 3 razy ponad górną granicę normy) wynosiła 0,7% w grupie leczenia skojarzonego ezetymibem i symwastatyną w porównaniu z 0,6% w grupie placebo (patrz punkt 4.8). Mięśnie szkieletowe Po wprowadzeniu ezetymibu do obrotu odnotowano przypadki wystąpienia miopatii oraz rabdomiolizy. Większość pacjentów, u których stwierdzono rabdomiolizę, przyjmowało statynę w skojarzeniu z ezetymibem. Rabdomiolizę odnotowywano jednak bardzo rzadko w przypadku stosowania ezetymibu w monoterapii, a także podczas stosowania ezetymibu jednocześnie z innymi środkami o znanym działaniu zwiększającym ryzyko jej wystąpienia. Jeżeli istnieje podejrzenie miopatii oparte na objawach ze strony mięśni, bądź jest ona potwierdzona przez wynik badania stężenia fosfokinazy kreatynowej (CPK, ang. creatine phosphokinase), w którym górna granica normy przekroczona jest ponad 10-krotnie, należy natychmiast przerwać leczenie ezetymibem, jakąkolwiek statyną oraz innymi środkami stosowanymi jednocześnie z tymi lekami. Podczas rozpoczynania terapii z zastosowaniem ezetymibu należy poinformować pacjentów o ryzyku wystąpienia miopatii oraz konieczności natychmiastowego zgłaszania jakiegokolwiek niewyjaśnionego bólu mięśni, ich tkliwości lub osłabienia (patrz punkt 4.8). W badaniu IMPROVE-IT 18 144 pacjentów z chorobą wieńcową, po przebytym ostrym zespole wieńcowym, zostało losowo rozdzielonych do grupy otrzymującej ezetymib/symwastatynę 10 mg/40 mg dziennie (n = 9067) lub do grupy otrzymującej symwastatynę 40 mg dziennie (n = 9077). W okresie obserwacji, którego mediana wynosiła 6,0 lat, częstość występowania miopatii wyniosła 0,2% w grupie ezetymibu/symwastatyny i 0,1% w grupie symwastatyny, przy czym miopatię zdefiniowano jako niewyjaśnione osłabienie lub ból mięśni ze zwiększeniem stężenia CK w surowicy ≥10 razy ponad górną granicę normy lub jako stwierdzenie w 2 kolejnych pomiarach zwiększenia stężenia CK ≥ 5 i <10 razy ponad górną granicę normy. Częstość występowania rabdomiolizy wyniosła 0,1% w grupie ezetymibu/symwastatyny i 0,2% w grupie symwastatyny, przy czym rabdomiolizę zdefiniowano jako niewyjaśnione osłabienie lub ból mięśni ze zwiększeniem stężenia CK ≥10 razy ponad górną granicę normy i cechami uszkodzenia nerek, zwiększenie stężenia CK w 2 kolejnych pomiarach ≥ 5 razy i < 10 razy ponad górną granicę normy z cechami uszkodzenia nerek lub zwiększenie stężenia CK ≥ 10 000 j.m./l bez cech uszkodzenia nerek (patrz punkt 4.8).

W badaniu klinicznym, w którym ponad 9000 pacjentów z przewlekłą chorobą nerek zostało losowo rozdzielonych albo do grupy leczonej ezetymibem 10 mg w połączeniu z symwastatyną 20 mg dziennie (n = 4650), albo do grupy otrzymującej placebo (n = 4620) (mediana okresu obserwacji 4,9 lat) częstość występowania nowych przypadków miopatii/rabdomiolizy wynosiła 0,2% w grupie leczenia skojarzonego ezetymibem i symwastatyną w porównaniu z 0,1% w grupie placebo (patrz punkt 4.8). Zaburzenia czynności wątroby Brak danych dotyczących skutków zwiększonej ekspozycji na ezetymib u osób z umiarkowanym lub ciężkim upośledzeniem czynności wątroby, nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Lipegis w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Skuteczność i bezpieczeństwo ezetymibu u pacjentów w wieku od 6 do 10 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną i nierodzinną oceniono w 12-tygodniowym kontrolowanym placebo badaniu klinicznym. W tej grupie wiekowej nie badano efektów stosowania ezetymibu w okresach dłuższych niż 12 tygodni (patrz punkty 4.2, 4.8, 5.1 i 5.2). Nie badano ezetymibu u pacjentów poniżej 6. roku życia (patrz punkty 4.2 i 4.8). Skuteczność i bezpieczeństwo ezetymibu podawanego jednocześnie z symwastatyną u pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku od 10 do 17 lat oceniano w kontrolowanym badaniu klinicznym obejmującym dojrzewających chłopców (faza II lub wyższa wg Tannera) i dziewczynki będące co najmniej rok po pierwszej miesiączce. W tym ograniczonym kontrolowanym badaniu klinicznym nie stwierdzono wykrywalnego wpływu leku na wzrost lub dojrzewanie płciowe u dojrzewających chłopców i dziewcząt ani żadnego wpływu na długość cyklu menstruacyjnego u dziewcząt. Nie badano jednak wpływu ezetymibu na wzrost i dojrzewanie płciowe w okresie leczenia > 33 tygodni (patrz punkty 4.2 i 4.8). Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności ezetymibu podawanego jednocześnie z symwastatyną w dawkach powyżej 40 mg dziennie u młodzieży w wieku od 10 do 17 lat. Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności ezetymibu podawanego jednocześnie z symwastatyną u pacjentów pediatrycznych w wieku <10 lat (patrz punkty 4.2 i 4.8). Nie badano czy długotrwałe leczenie ezetymibem pacjentów poniżej 17 roku życia wpływa na redukcję chorobowości i śmiertelności w wieku dorosłym. Fibraty Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności działania ezetymibu stosowanego jednocześnie z fibratami. Jeżeli u pacjentów przyjmujących Lipegis i fenofibrat istnieje podejrzenie kamicy żółciowej, zalecane jest przeprowadzenie badań pęcherzyka żółciowego oraz przerwanie leczenia (patrz punkty 4.5 i 4.8). Cyklosporyna Należy zachować ostrożność na początku stosowania preparatu Lipegis u pacjentów przyjmujących cyklosporynę. Należy monitorować stężenie cyklosporyny u pacjentów przyjmujących Lipegis oraz cyklosporynę (patrz punkt 4.5). Leki przeciwzakrzepowe W przypadku stosowania produktu Lipegis jednocześnie z warfaryną, innym lekiem przeciwzakrzepowym z grupy pochodnych kumaryny lub fluindionem, zaleca się monitorowanie wartości Międzynarodowego Współczynnika Znormalizowanego (INR) (patrz punkt 4.5). Sód

Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

W badaniach przedklinicznych wykazano, iż ezetymib nie indukuje metabolizujących leki enzymów cytochromu 450. Nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych pomiędzy ezetymibem oraz lekami metabolizowanymi przez enzymy cytochromu P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 i 3A4 lub N-acetylotransferazę. W badaniach dotyczących interakcji klinicznych stwierdzono brak wpływu ezetymibu na farmakokinetykę dapsonu, dekstrometorfanu, digoksyny, doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiol i lewonogestrel), glipizydu, tolbutamidu lub midazolamu podczas jednoczesnego stosowania tych leków. Cymetydyna podawana jednocześnie z ezetymibem nie miała wpływu na jego biodostępność. Leki zobojętniające kwas solny Jednoczesne stosowanie leków zobojętniających kwas solny zmniejsza szybkość wchłaniania ezetymibu, jednak nie ma wpływu na jego biodostępność. Zmniejszona szybkość wchłaniania nie jest uważana za klinicznie istotną. Cholestyramina Jednoczesne stosowanie cholestyraminy zmniejsza średnią wartość pola pod krzywą (AUC) dla całkowitego ezetymibu (substancja macierzysta + glukuronian ezetymibu) o ok. 55 %. W wyniku tej interakcji redukcja stężenia cholesterolu LDL po jednoczesnym zastosowaniu ezetymibu i cholestyraminy może ulec osłabieniu (patrz punkt 4.2). Fibraty Należy wziąć pod uwagę ryzyko wystąpienia kamicy żółciowej lub choroby pęcherzyka żółciowego u pacjentów przyjmujących fenofibrat i Lipegis (patrz punkty 4.4 i 4.8). Jeżeli u pacjentów przyjmujących Lipegis i fenofibrat istnieje podejrzenie kamicy żółciowej, zalecane jest przeprowadzenie badań pęcherzyka żółciowego oraz przerwanie leczenia (patrz punkt 4.8). Jednoczesne stosowanie fenofibratu lub gemfibrozylu nieznacznie zwiększa całkowite stężenie ezetymibu (odpowiednio ok. 1,5 i 1,7 razy). Nie przeprowadzono badań dotyczących jednoczesnego stosowania ezetymibu z innymi fibratami. Fibraty mogą zwiększać wydzielanie cholesterolu do żółci, co prowadzi do kamicy żółciowej. W badaniach przeprowadzonych na zwierzętach ezetymib zwiększał stężenie cholesterolu w żółci zawartej w pęcherzyku żółciowym, jednak nie u wszystkich gatunków zwierząt (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć ryzyka litogennego działania ezetymibu. Statyny Nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych podczas jednoczesnego stosowania ezetymibu z atorwastatyną, symwastatyną, prawastatyną, lowastatyną, fluwastatyną lub rozuwastatyną. Cyklosporyna W badaniu przeprowadzonym u ośmiu pacjentów po przeszczepie nerki z klirensem kreatyniny powyżej 50 ml/min, otrzymujących stałą dawkę cyklosporyny, po podaniu pojedynczej dawki 10 mg ezetymibu stwierdzono 3,4-krotne (w zakresie 2,3 - 7,9 razy) zwiększenie średniej wartości AUC całkowitego ezetymibu w porównaniu z kontrolną populacją zdrowych pacjentów z innego badania (n = 17), otrzymujących ezetymib w monoterapii. W kolejnym badaniu, u pacjenta po przeszczepie nerki, z ciężkim upośledzeniem czynności nerek, otrzymującego cyklosporynę i wiele innych leków, stwierdzono 12-krotnie większą ekspozycję na całkowity ezetymib w porównaniu z pacjentami z grupy kontrolnej, otrzymującymi ezetymib w monoterapii. W dwuokresowym badaniu

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Stosowanie leku Lipegis w połączeniu ze statyną jest przeciwwskazane w okresie ciąży i karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego odpowiedniej statyny. Ciąża Lipegis może być podawany kobietom w ciąży jedynie w przypadku bezwzględnej konieczności. Brak danych klinicznych dotyczących stosowania ezetymibu w czasie ciąży. Badania przeprowadzone na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego bądź pośredniego szkodliwego wpływu ezetymibu stosowanego w monoterapii na przebieg ciąży, rozwój zarodka i (lub) płodu, przebieg porodu lub rozwój noworodka (patrz punkt 5.3). Karmienie piersią Nie należy stosować leku Lipegis w okresie karmienia piersią. Stwierdzono, iż ezetymib jest wydzielany do mleka karmiących szczurów. Nie wiadomo, czy ezetymib jest wydzielany do mleka kobiecego. Płodność Nie ma dostępnych żadnych danych z badań klinicznych dotyczących wpływu ezetymibu na płodność u ludzi. Ezetymib nie miał wpływu na płodność samców i samic szczura (patrz punkt 5.3).

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu preparatu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Odnotowano jednak przypadki wystąpienia zawrotów głowy w trakcie stosowania leku, co należy wziąć pod uwagę podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania urządzeń mechanicznych.

4.8. Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie reakcji niepożądanych (badania kliniczne i doświadczenie po wprowadzeniu leku do obrotu)

W badaniach klinicznych trwających do 112 tygodni, 2396 pacjentom podawano ezetymib w dawce 10 mg na dobę w monoterapii, 11 308 pacjentom w połączeniu ze statyną oraz 185 pacjentom w połączeniu z fenofibratem. Działania niepożądane były zwykle łagodne i przemijające. Całkowita częstość występowania działań niepożądanych była podobna w grupach pacjentów przyjmujących ezetymib i w grupach przyjmujących placebo. Podobnie, liczba pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu działań niepożądanych była porównywalna w grupie przyjmującej ezetymib i placebo. Ezetymib stosowany w monoterapii lub w połączeniu ze statyną Niżej wymienione działania niepożądane obserwowano u pacjentów leczonych ezetymibem (n = 2396) z częstością większą niż podczas stosowania placebo (n = 1159) jak również u pacjentów leczonych ezetymibem w połączeniu ze statyną (n = 11308) z częstością większą niż podczas stosowania samej statyny (n = 9361). Po wprowadzeniu do obrotu informacje na temat reakcji niepożądanych uzyskiwano z doniesień dotyczących stosowania samego ezetymibu lub ezetymibu w połączeniu ze statyną. Działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych ezetymibu (w monoterapii lub w skojarzeniu ze statyną) lub zgłoszone po wprowadzeniu ezetymibu do obrotu, w monoterapii lub w skojarzeniu ze statyną wymieniono w Tabeli 1. Objawy te przedstawiono według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstość występowania działań niepożądanych określono następująco: bardzo często (>1/10), często (>1/100 do <1/10), niezbyt często (>1/1000 do <1/100), rzadko (>1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (nie może być ustalona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1 Działania niepożądane Klasyfikacja narządów i układów Częstość występowania Zaburzenia krwi i układu chłonnego Częstość nieznana Zaburzenia układu immunologicznego Częstość nieznana

Działanie niepożądane małopłytkowość nadwrażliwość, w tym wysypka; pokrzywka; wstrząs anafilaktyczny i obrzęk naczynioruchowy

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Niezbyt często zmniejszony apetyt Zaburzenia psychiczne Częstość nieznana Depresja Zaburzenia układu nerwowego Często ból głowy Niezbyt często Parestezje Częstość nieznana zawroty głowy Zaburzenia naczyniowe Niezbyt często uderzenia gorąca; nadciśnienie Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często Kaszel Częstość nieznana Duszność Zaburzenia żołądka i jelit Często ból brzucha; biegunka; wzdęcia Niezbyt często dyspepsja; refluks żołądkowo-przełykowy; nudności; suchość w jamie ustnej; zapalenie błony śluzowej żołądka Częstość nieznana zapalenie trzustki; zaparcia Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Częstość nieznana zapalenie wątroby; kamica żółciowa; zapalenie pęcherzyka żółciowego

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często świąd; wysypka; pokrzywka Częstość nieznana rumień wielopostaciowy Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często ból mięśni Niezbyt często ból stawów; skurcze mięśni; ból szyi; ból pleców, osłabienie mięśni; ból kończyn Częstość nieznana miopatia/rabdomioliza (patrz punkt 4.4) Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często Zmęczenie Niezbyt często ból w klatce piersiowej; ból; osłabienie; obrzęk obwodowy Badania diagnostyczne Często zwiększenie aktywności ALAT i/lub ASPAT Niezbyt często zwiększenie aktywności CPK we krwi; zwiększenie aktywności gammaglutamylotransferazy; nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby Stosowanie ezetymibu w połączeniu z fenofibratem: Zaburzenia żołądka i jelit: ból brzucha (często). W wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym, przeprowadzonym u pacjentów z mieszaną hiperlipidemią, 625 pacjentów leczonych było przez okres do 12 tygodni, a 576 pacjentów do 1 roku. Spośród pacjentów otrzymujących ezetymib w połączeniu z fenofibratem, 172 ukończyło leczenie trwające 12 tygodni, zaś 230 (w tym 109 otrzymujących ezetymib w monoterapii w ciągu pierwszych 12 tygodni) ukończyło leczenie trwające 1 rok. Badanie nie miało na celu porównania badanych grup pod względem występowania rzadkich działań niepożądanych. Wskaźniki występowania (przedział ufności 95%) klinicznie istotnego zwiększenia (> 3 razy powyżej górnego zakresu wartości prawidłowych, kolejno) aminotransferaz w surowicy wynosiły 4,5% (1,9; 8,8) oraz 2,7% (1,2; 5,4), odpowiednio dla fenofibratu w monoterapii oraz ezetymibu w skojarzeniu z fenofibratem, w dawkach dostosowanych do odpowiedzi na leczenie. Częstość cholecystektomii wynosiła 0,6% (0,0; 3,1) oraz 1,7% (0,6; 4,0), odpowiednio dla fenofibratu w monoterapii oraz ezetymibu w połączeniu z fenofibratem (patrz punkty 4.4 i 4.5). Dzieci i młodzież (od 6 do 17 lat) W badaniu obejmującym pacjentów pediatrycznych (w wieku od 6 do 10 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną i nierodzinną (n = 138) zwiększenie aktywności ALAT i/lub ASPAT (≥ 3 x górna granica normy) obserwowano u 1,1% (1 pacjent) pacjentów leczonych ezetymibem w porównaniu z 0% w grupie placebo. Nie stwierdzano zwiększenia aktywności CPK (≥ 10 x górna granica normy). Nie opisywano przypadków miopatii. W oddzielnym badaniu obejmującym młodocianych pacjentów (od 10 do 17 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (n = 248) wzrost ALAT i/lub ASPAT (≥3 x górna granica normy) obserwowano u 3% (4 pacjentów) w grupie ezetymibu/symwastatyny w porównaniu z 2% (2 pacjentów) w grupie monoterapii symwastatyną; w odniesieniu do wzrostu CPK (≥ 10 x górna granica normy) analogiczne odsetki wynosiły odpowiednio 2% i 0%. Nie odnotowano żadnego przypadku miopatii. Badania te nie były zaplanowane do porównania rzadkich reakcji niepożądanych. Pacjenci z chorobą wieńcową i wywiadem ostrego zespołu wieńcowego W badaniu IMPROVE-IT (patrz punkt 5.1) z udziałem 18144 pacjentów leczonych albo ezetymibem/symwastatyną 10 mg/40 mg (n = 9067; u 6% z nich dawkę ezetymibu/symwastatyny zwiększono do 10 mg/80 mg), albo symwastatyną 40 mg (n = 9077; u 27% dawkę symwastatyny

zwiększono do 80 mg) profile bezpieczeństwa leków w okresie obserwacji, którego mediana wynosiła 6,0 lat, były podobne. Częstość odstawiania leku z powodu zdarzeń niepożądanych wyniosła 10,6% w grupie leczonej ezetymibem/symwastatyną i 10,1% w grupie leczonej symwastatyną. Częstość występowania miopatii wyniosła 0,2% w przypadku ezetymibu/symwastatyny i 0,1% w przypadku symwastatyny, przy czym miopatię zdefiniowano jako niewyjaśnione osłabienie lub ból mięśni ze zwiększeniem stężenia CK w surowicy ≥10 razy ponad górną granicę normy lub jako stwierdzenie w 2 kolejnych pomiarach zwiększenia stężenia CK ≥ 5 i <10 razy ponad górną granicę normy. Częstość występowania rabdomiolizy wyniosła 0,1% w grupie ezetymibu/symwastatyny i 0,2% w grupie symwastatyny, przy czym rabdomiolizę zdefiniowano jako niewyjaśnione osłabienie lub ból mięśni ze zwiększeniem stężenia CK ≥10 razy ponad górną granicę normy i cechami uszkodzenia nerek, zwiększenie stężenia CK w 2 kolejnych pomiarach ≥5 razy i <10 razy ponad górną granicę normy z cechami uszkodzenia nerek lub zwiększenie stężenia CK ≥10 000 j.m./l bez cech uszkodzenia nerek. Częstość występowania zwiększonej aktywności transaminaz po włączeniu leczenia (≥3 razy ponad górną granicę normy) wyniosła 2,5% w grupie ezetymibu/symwastatyny i 2,3% w grupie symwastatyny (patrz punkt 4.4). Objawy niepożądane związane z pęcherzykiem żółciowym zgłaszało 3,1% pacjentów przydzielonych do leczenia ezetymibem/symwastatyną i 3,5% pacjentów przydzielonych do leczenia symwastatyną. Częstość hospitalizacji związanej z cholecystektomią wyniosła 1,5% w obu grupach badania. Nowotwór (zdefiniowany jako każdy nowy przypadek nowotworu złośliwego) zdiagnozowano w trakcie badania odpowiednio u 9,4% i 9,5% pacjentów. Pacjenci z przewlekłą chorobą nerek W badaniu Study of Heart and Renal Protection (SHARP) (patrz punkt 5.1) obejmującym ponad 9000 pacjentów otrzymujących codziennie albo preparat złożony zawierający 10 mg ezetymibu i 20 mg symwastatyny (n = 4650), albo placebo (n = 4620) profile bezpieczeństwa były porównywalne w okresie obserwacji o medianie 4,9 lat. W badaniu tym rejestrowano jedynie ciężkie zdarzenia niepożądane i przypadki przerywania leczenia z powodu jakichkolwiek zdarzeń niepożądanych. Wskaźniki przerywania leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych były porównywalne (10,4% u pacjentów leczonych ezetymibem w skojarzeniu z symwastatyną, 9,8% u pacjentów otrzymujących placebo). Częstość występowania miopatii/rabdomiolizy wynosiła 0,2% u pacjentów leczonych ezetymibem w skojarzeniu z symwastatyną i 0,1% u pacjentów otrzymujących placebo. Do zwiększenia aktywności transaminaz (>3 x górna granica normy) doszło u 0,7% pacjentów leczonych ezetymibem w połączeniu z symwastatyną w porównaniu z 0,6% pacjentów otrzymujących placebo (patrz punkt 4.4). W tym badaniu nie stwierdzono istotnego statystycznie zwiększenia częstości występowania określonych wcześniej zdarzeń niepożądanych, takich jak nowotwory (9,4% w grupie ezetyminu z symwastatyną, 9,5% w grupie placebo), zapalenie wątroby, cholecystektomia lub powikłania kamicy żółciowej czy zapalenie trzustki. Wpływ na wyniki badań diagnostycznych W kontrolowanych badaniach klinicznych, w których ezetymib stosowano w monoterapii, częstość występowania klinicznie istotnego zwiększenia aminotransferaz w surowicy (AlAT i (lub) AspAT ≥3 razy powyżej górnego zakresu wartości prawidłowych, kolejno) była zbliżona w grupach pacjentów przyjmujących ezetymib (0,5%) oraz placebo (0,3%). W badaniach, w których produkty lecznicze stosowano w skojarzeniu, wzrost aminotransferaz w surowicy wystąpił u 1,3% pacjentów w grupie przyjmującej ezetymib w skojarzeniu ze statyną oraz 0,4% pacjentów w grupie przyjmującej wyłącznie statynę. Zwiększenia aktywności enzymów przebiegało zwykle bez objawów, nie było związane z cholestazą i powracało do początkowych wartości po zakończeniu leczenia lub w trakcie jego trwania (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych obserwowano ponad 10-krotne zwiększenie stężenia fosfokinazy kreatynowej (CPK) w stosunku do górnej granicy wartości prawidłowych u 4 z 1 674 (0,2%) pacjentów przyjmujących ezetymib w monoterapii w porównaniu z 1 z 786 (0,1%) pacjentów przyjmujących placebo, a także u 1 z 917 (0,1%) pacjentów przyjmujących ezetymib w połączeniu ze statyną w porównaniu z 4 z 929 (0,4%) pacjentów przyjmujących statynę w monoterapii. Nie stwierdzono zwiększenia liczby przypadków miopatii lub rabdomiolizy związanych ze stosowaniem ezetymibu w porównaniu z grupą kontrolną (pacjenci przyjmujący placebo lub statynę w monoterapii) (patrz punkt 4.4).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem: Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

W badaniach klinicznych, w których dawkę dobową 50 mg ezetymibu podawano 15 zdrowym ochotnikom w okresie do 14 dni, bądź też dawkę dobową 40 mg ezetymibu podawano 18 pacjentom z pierwotną hipercholesterolemią w okresie do 56 dni, ezetymib był zazwyczaj dobrze tolerowany. W badaniach przeprowadzonych na zwierzętach nie obserwowano działania toksycznego po przyjęciu ezetymibu w postaci pojedynczej dawki doustnej 5 000 mg/kg u szczurów i myszy oraz 3 000 mg/kg u psów. Odnotowano kilka przypadków przedawkowania ezetymibu: większość z nich nie była związana z występowaniem działań niepożądanych. Odnotowane działania niepożądane nie były poważne. W przypadku przedawkowania leku należy zastosować leczenie objawowe i wspomagające.